Твердая нейроэндокринная карцинома молочной железы: маммографические и сонографические особенности в тринадцати случаях
Это исследование предназначалось для определения и количественного определения характеристик маммографии и сонографии в 13 случаях твердой нейроэндокринной карциномы молочной железы (NEBC) и для анализа связи радиологических данных с клиническими и гистопатологическими данными. Были проанализированы клинические данные и результаты визуализации 13 женщин с гистологически подтвержденным твердым NEBC. Данные визуализации были оценены двумя радиологами для консенсуального диагноза. Все пациенты представлены одной ощутимой массой; только 1 случайная боль в груди, а 5 жаловались на сброс жидкости. У 7 пациентов массы были прочными и мобильными. Региональный метастаз лимфатических узлов отмечен у всего 1 пациента. Для 10 пациентов, которым была выполнена маммография, у 6 была масса, у 1 были кластерные небольшие узлы с кластеризованными пункционными микрокальцификациями, у 2 была асимметричная фокальная плотность, а у 1 была утиная пункционная кальцификация. Большинство масс имели неправильную форму с нечеткими или микроразрушенными краями. Для 9 пациентов, подвергшихся ультрасонографии (США), было изображено 9 масс, все из которых были гипоэхоактивны, в основном с неправильной формой и без акустических явлений. Также были выявлены различные типы акустических явлений. Один пациент развивал отдаленные метастазы во время наблюдения. NEBC имеет множество презентаций, но в основном он наблюдается на маммограммах как плотная, нерегулярная масса с нечеткими или микроразмерными полями. Сонографически он обычно представляет собой нерегулярную, гетерогенно гипоэхогенную массу с нормальной передачей звука. Истории выпадения ниппелей и кальцификации, наблюдаемые с использованием изображений, не редки.
Нейроэндокринная карцинома молочной железы (NEBC) — редкая опухоль с неясным гистогенезом. В 1977 году было зарегистрировано 8 случаев опухолей молочной железы с аргирофилией и цитоплазматическими плотными сердечниками, которые впервые были классифицированы как NEBC [1]. В 2003 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала нейроэндокринные опухоли груди как таковые с иммуногистохимической экспрессией одного или нескольких маркеров [нейрон-специфической энолазы (NSE), хромогранина A (CgA) и синаптофизина (Syn)] in at менее 50% опухолевых клеток [2]. Нейроэндокринные опухоли включают твердую нейроэндокринную карциному, атипичную карциноидную опухоль, карциному мелких клеток / овес и крупную клеточную нейроэндокринную карциному [2]. Ранее сообщаемыми случаями твердой нейроэндокринной карциномы были отдельные случаи заболевания или небольшие серии, описывающие главным образом клинико-патологические и иммуногистохимические особенности этой опухоли [3] — [6]. В этой статье мы сообщали о маммографических и сонографических результатах этой редкой опухоли и относились к радиологическим проявлениям с клиническими и гистопатологическими сообщениями.
Образцы патологически подтвержденного твердого NEBC были получены из Ракового центра Университета Сунь Ят-сена в соответствии с руководящими принципами институционального обзора и были рассмотрены. Пациенты проходили лечение в период с марта 2004 года по июль 2010 года. Были проанализированы истории болезни, результаты физического обследования, лечение, наблюдения, результаты первичной визуализации (маммографические и ультрасонографические) и результаты гистопатологии.
Маммография с двумя рутинными позициями (краниокаудальная и медиолатеральная наклонная) была выполнена с использованием Senographe DS (General Electric, США) или MUG-100A (Toshiba Cooperation, Япония). Все маммограммы были проанализированы двумя радиологами, специализирующимися на картировании груди, с информацией из гистопатологических диагнозов, но не от физического обследования или сонографических записей. В соответствии с критериями, установленными Американской коллегией радиологии «Система отчетности и данных о грудном вскармливании» (BI-RADS) [7], были проанализированы следующие маммографические признаки: паренхимальные модели, массовые характеристики (форма, маржа, плотность, размер и местоположение) , наличие и тип микрокальцификации, связанные с этим искажения архитектуры и изменения кожи.
Сонография была выполнена с использованием Siemens Acuson Sequoia 512 (Siemens Ultrasound, Mountain View, CA) с линейным преобразователем 15L8 (7,0-14,0 МГц). Оригинальные сонографические отпечатки и записи каждого пациента были просмотрены после маммограмм. Каждая сонограмма оценивалась по форме поражения, марже, текстуре эха, эхогенности и заднему акустическому явлению в соответствии с критериями BI-RADS [8].
Секции тканей опухолей и лимфатических узлов у этих пациентов были проанализированы двумя патологами для консенсуального диагноза. Ткани фиксировали в 10% формальдегиде и регулярно обрабатывали. Гистологические и иммуногистохимические исследования проводились на парафиновых срезах по критериям ВОЗ для диагностики NEBC: более 50% инвазивных опухолевых клеток имели цитоплазматическую иммунореактивность для NSE, Syn или CgA. Иммуногистохимические маркеры в этом исследовании включали NSE, Syn, CgA, рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR), HER2 (CerbB-2) и Ki-67. Индекс Ki-67 был получен путем расчета процента положительных опухолевых клеток. Оценка Ki-67 определялась как ноль (≤ 10%), низкий (10% -25%), средний (25-50%) и высокий (≥ 50%). Положительные результаты NSE, Syn или CgA определялись как доля более 50% опухолевых клеток с положительным окрашиванием. Затем маммографические и сонографические данные сравнивались с результатами гистопатологии. Информация о статусе лимфатических узлов была получена после послеоперационных патологических сообщений.
Обследование опухолей (CEA и CA153), маммография грудной клетки, рентгенография грудной клетки, ультрасонография брюшной и тазовой области проводились каждые три месяца в первые два года после начальной терапии каждые шесть месяцев в течение следующих двух лет и каждый год после этого Август 2011 г. Магнитно-резонансная томография мозга (МРТ) и компьютерная томография всего тела (КТ) не проводились регулярно.
Были собраны образцы от 13 пациентов с NEBC. Клинические характеристики 13 пациентов приведены в таблице 1.
Все пациенты были женщинами. Их возраст варьировался от 36 до 78 (медиана, 53) года на момент постановки диагноза. Все пациенты отрицали большинство факторов риска развития рака молочной железы, таких как семейная история рака молочной железы, аннулирование, раннее менархе (возраст 55 лет) или поздняя беременность (возраст> 30 лет). Продолжительность истории симптомов варьировалась от 1 недели до 5 лет. У каждого пациента была ощутимая масса. Только 1 испытывала случайную боль в груди, а 5 жаловались на кровоточивость жидкости; другие отрицали дискомфорт.
Физические обследования показали, что у 7 пациентов была мобильная твердая масса, у 3 была неподвижная твердая масса, у 1 была мобильная цепкая масса, у 1 была неподвижная цепкая масса, а у 1 была подвижная мягкая масса. Из 13 масс 5, расположенных в левом верхнем внешнем квадранте, 2 в правом верхнем внешнем квадранте, 2 в левом нижнем внутреннем квадранте, 2 в области ретро-ареолы, 1 в правом верхнем внутреннем квадранте и 1 в левый верхний квадрант. Среди 13 пациентов 4 прошли маммографию, 3 прошли ультрасонографию и 6 пациентов прошли оба. Расположение очагов подтверждено маммографией и ультрасонографией.
Все пациенты подверглись модифицированной радикальной мастэктомии с эндокринной терапией. Зазор в аккрелярном лимфоузле выполнялся у 7 пациентов. Для пациентов моложе 60 лет также применяли адъювантную химиотерапию.
Маммографические находки твердых NEBC у 10 пациентов приведены в таблице 2. На маммографии паренхиматозные картины груди были рассеяны фиброгландиальной плотностью у 7 пациентов, почти полностью жирной у 2 пациентов и гетерогенной плотности у 1 пациента. Маммография выявила, что у 6 пациентов были одиночные массы [4 были неправильной формы, а 2 были округлыми до яйцевидных (рис. 1А); 3 с нечеткими полями и 3 с микроразмерными полями]; 1 были сгруппированы небольшие узлы с нечеткими краями и пунктирной кальцификацией (рис. 2А); 2 имела фокальную асимметрию (1 с пункционной кальцификацией) без признаков твердой массы; и 1 имела изолированную кальцификацию без признаков твердой массы. Все поражения имели высокую плотность. Размер варьировался от 10 до 40 мм (в среднем 26 мм).
МРМ, модифицированная радикальная мастэктомия; С, химиотерапия; E, эндокринная терапия; MFS, выживаемость без метастазов. Данные региональных лимфатических узлов представлены как количество положительных лимфатических узлов / количество лимфатических узлов, пораженных лимфаденопатией. Шесть пациентов не проходили лимфаденопатию.
Числа всех случаев идентичны номерам в таблице 1. L, слева; R, справа; UOQ, верхний внешний квадрант; LIQ, нижний внутренний квадрант; UIQ, верхний внутренний квадрант; РЕТРО, район ретро-ареолы; UQ, верхний квадрант. Фокальная асимметрия определяется как асимметрия плотности ткани с аналогичной формой на двух видах, но полностью отсутствует границами и видимость истинной массы [7]. bМаммография выявила только одиночную кальцификацию у пациента № 6.
Сонографические данные твердых NEBC у 9 пациентов приведены в таблице 3. При сонографии все массы были гипоэхоактивными (рис. 1В, 2В). Семь были неправильной формы: 4 с нечеткими краями и без акустических явлений; 1 со спиральными краями и без акустических явлений; 1 с микроволоконными краями и задней акустической тенью; 1 с описанными полями и без акустических явлений. У двух была округло-яйцевидная форма с описанными краями и последующим акустическим усилением. У пяти масс была разнородная текстура эха: у 4 были кальцификации, тогда как у 1 было кистозное изменение. Другие 4 массы имели однородную текстуру эха.
A, краниокаудальная маммограмма левой груди показывает 20-мм круглую массу с нечеткими краями (стрелка). B, сканирующая сканирующая плоскостная сканирование показывает 18-мм, круглую, гипоэхогенную, сплошную массу с последующим усилением (стрелка). C, на микрофотографии (HE) показаны множественные образования розеток и расширение каналов (стрелка) компонентов in situ и инвазивных компонентов с промежуточной фиброваскулярной тканью. D, микрофотография (анти-CgA) демонстрирует выраженную позитивность хромогранина A.
A, краниокаудальная маммограмма правой груди показывает аномальную плотность (стрелку), состоящую из нескольких кластеризованных конкреций с нечеткими краями и скопленных пункционных кальцификаций. B, сканирующая сканирующая плоскостная сканирование показывает нерегулярную, гипоэхогенную, сплошную массу с неоднородной текстурой эха и нормальной звуковой передачей (стрелка). C, на микрофотографии (ОН) показано четкое образование розетки (стрелка), состоящее из удаленных расположенных ячеек с одинаковым размером и круглыми или шпиндельными ядрами. D, микрофотография (анти-NSE) демонстрирует заметную положительную реакцию NSE.
У 5 пациентов была проведена предоперационная биопсия легкой аспирации иглой (FNA). Один из них был подозрительным для внутриутробной карциномы, 1 был подозрительным для карциномы протоков, 1 был отрицательным, а 2 считались инвазивной протоковой карциномой. Все пациенты подверглись модифицированной радикальной мастэктомии с эндокринной терапией. Зазор в аккрелярном лимфоузле выполнялся у 7 пациентов. Для пациентов моложе 60 лет также применяли адъювантную химиотерапию.
Числа всех случаев идентичны номерам в таблице 1.
Гистопатологическое обследование показало как in situ, так и инвазивные компоненты у всех пациентов. При грубом патологическом исследовании опухоли были бледно-серыми или коричневатыми и твердыми или хрупкими, с преимущественно нерегулярными краями. Гистологически опухолевые клетки были среднего размера, в основном плазмацитоида или веретено с обильной эозинофильной цитоплазмой и имели округлые до яйцевидных ядер. Размер клеток был относительно однородным. Клетки были расположены в гнездах, аденоидоподобных и cribriform формациях. Псевдорешетки наблюдались в большинстве опухолей (рис. 1C, 2C).
Иммуногистохимическое исследование показало высокий (≥ 50%), средний (25% -50%), низкий (10% -25%) и отсутствие (≤ 10%) Ki-67 иммуноокрашивания в 2, 3, 5 и 3 NEBC, соответственно. Семь пациентов были высокоположительными для всех трех нейроэндокринных маркеров, 3 для NSE и Syn, 1 для CgA и Syn, 1 для NSE и 1 для CgA (рис. 1D, 2D). Все пациенты были положительными для ER и PR и отрицательными для CerbB-2. Только один пациент продемонстрировал метастазы региональных лимфатических узлов.
К августу 2011 года 12 пациентов наблюдались в течение 41-99 месяцев, медиана составила 67,5 месяца; 1 была потеряна после того, как она закончила начальную терапию. Никакого рецидива не было найдено. CEA был изменен с отрицательного на слабоположительный у 1 пациента, у которого метастазы были обнаружены в печени и костях ПЭТ-CT через 21 месяц после лечения. Этот пациент умер от дисфункции печени через 25 месяцев после диагноза метастазов в печени. Остальные 11 пациентов были живы и свободны от метастазов.
Первичный NEBC был недавно признан как отдельная сущность, и, как полагали, он возник из эндокринной дифференциации карциномы молочной железы, а не из ранее существовавших эндокринных клеток в груди [9]. Однако гистогенез остается неясным. В 2003 году Всемирная организация здравоохранения установила диагностические критерии для первичных NEBC как опухолей, которые проявляют морфологические признаки, подобные тем, которые имеют нейроэндокринные опухоли как желудочно-кишечного тракта, так и легких, и которые экспрессируют нейроэндокринные маркеры в более чем 50% опухолевых клеток [2]. Из-за этих недавно определенных критериев трудно определить фактическую распространенность NEBC путем изучения литературы. Guenhan-Bilgen и др. [10] заявили, что распространенность была только 0,27% в серии из 1845 гистопатологически доказанных карцином груди. Нейроэндокринные опухоли включают твердую нейроэндокринную карциному, атипичные карциноидные опухоли, карциному мелких клеток / овес и крупную клеточную нейроэндокринную карциному [2]. NEBC чаще встречается у пожилых женщин, и большинство пациентов находятся в возрасте от 60 до 70 лет [3]. Сообщалось также о заболевании у мужчин [11]. Наши пациенты были все женщины со средним возрастом 53 года (диапазон от 36 до 78 лет) на момент постановки диагноза. У всех пациентов была 1 осязаемая масса; 1 жаловался на случайную боль в груди, а у 5 был параллельный кровопролитный разряд сосков. Все пациенты отрицали большинство факторов риска рака молочной железы и карциноидного синдрома.
Гистологически, за исключением NEBC с небольшими клетками, большинство NEBC обычно состоят из однородной популяции клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой и круглыми ядрами с очерченным (солевым и перцем) хроматином. Возможно, они растут в гнездах и напоминают карциномы молочной железы протоков или растут в пряди и напоминают лобулярные карциномы молочной железы [12]. Сообщалось, что нейроэндокринные маркеры являются наиболее важной функцией диагностики [4]. Кроме того, сходство морфологии NEBC с нейроэндокринными опухолями из других клеток происхождения затрудняет их отличать от метастазов с других сайтов [4]. Однако внутривенные компоненты могут поддерживать возможность рождения молочной железы [13], [14]. Все наши случаи имели компоненты in situ, которые подтвердили диагноз первичного NEBC.
Хотя диагноз NEBC возможен или может быть заподозрен в биопсии FNA [4], FNA часто неадекватна, и результаты могут быть неверно истолкованы как аденокарцинома [12]. Более того, по сообщениям, карциноидный кризис спровоцирован FNA [15]. В наших случаях биопсии FNA были получены у 5 пациентов. Ни у кого не было признаков вдохновенного карциноидного кризиса, и никто не был идентифицирован как NEBC от FNA.
Как описано выше, NEBCs обычно сообщаются на основании клинико-патологических особенностей [3] — [6]. До сих пор сообщались только отдельные случаи или небольшие серии твердых NEBC с их характеристиками изображения [10], [14], [16]. Fujimoto и др. [16] описали случай, когда поражения были относительно однородными на сонограммах, но имели неправильную форму и частично нечеткие поля. Также было зафиксировано небольшое усиление задней акустики. Gunhan-Bilgen и др. [10] сообщили 5 случаев твердого папиллярного NEBC со средним размером поражения 22 мм. Маммографически, форма масс была круглой у 4 пациентов и нерегулярной в 1. Поляки были spiculate у 2 пациентов, расплывчатые у 1 пациента, микролофулированные у 1 пациента и частично скрытые у 1 пациента. Сонографически у 4 пациентов были гипоэхогенные массы с однородной текстурой эха и без акустических явлений.
Здесь мы описываем особенности формирования изображения 13 случаев твердого NEBC. Насколько нам известно, это отчет с самой большой серией этой очень редкой опухоли с обширными маммографическими, сонографическими и клинико-патологическими данными. Маммографически наши пациенты обычно появляются с нерегулярной массой с нечеткими или микроволоконными полями. Когда ткань груди является гетерогенно или чрезвычайно плотной, маммография имеет относительно низкую точность. Маммограмма пациента № 6 показала только одиночную кальцификацию, тогда как сонография выявила массу у этого пациента. Сонографически они имели нерегулярные или округло-яйцевидные гипоэхогенные массы, которые проявляли преимущественно гетерогенную текстуру эха с описанными полями и нормальную передачу звука.
Сонографические и маммографические данные тех же пациентов были в значительной степени последовательными. Эти данные могут частично относиться к интрадуктальной картине роста и инвазивности NEBC в окружающей ткани, которые были идентифицированы гистопатологически. Кальцификация была обнаружена у 4 из 13 пациентов, что было аналогично предыдущим сообщениям [3], [17]. В 1983 году Уэйд и др. [18] сообщил первый случай с описанными особенностями изображения, в которых поражение имело как твердые, так и кистозные компоненты на ультразвуковых тонах. Кистозные изменения были также обнаружены у 1 наших пациентов. Кроме того, задняя акустическая тень была обнаружена у 1 пациента, о чем ранее не сообщалось.
Радиологически NEBC необходимо дифференцировать от различных инвазивных карциномов молочной железы, таких как инвазивная дольковая карцинома (ILC) и инвазивная протоковая карцинома, а не в других случаях (IDC-NOS). Эти типы карциномы молочной железы проявляют нерегулярную или угловатую массу с неопределенными границами, которые являются гипоэхогенными с гетерогенным внутренним эхом на ультрасонограммах. Для ILC функции дифференциации могут включать в себя мультифокальность, трудности клинического обнаружения, заднюю акустическую тень и изоденту или гипотензию [19]. Для IDC-NOS ключевыми признаками являются косые черты [20], в то время как эта особенность не наблюдалась в NEBC в этом исследовании. Тем не менее, в этом исследовании, при ограниченном числе случаев, NEBC не проявлял особой внешности, которая могла отличить его от других видов рака молочной железы.
Сообщается, что NEBC демонстрирует сильную положительную реакцию ER и PR и отрицательность CerbB-2 [6], [21], что согласуется с нашими наблюдениями. Ki-67 широко известен как важный прогностический фактор в других раках молочной железы и гастроэнтероанкреатических нейроэндокринных опухолях [22], [23]. В нашем исследовании иммуноокрашивание Ki-67 наблюдалось в 10 NEBC. Однако ни число пациентов, ни период наблюдения нашего исследования не были достаточными, чтобы сделать надежные выводы по этому вопросу.
В более ранних исследованиях было установлено, что NEBC не отличается от других карциномов молочной железы в отношении его прогноза [5], [6]. Одно недавнее когортное исследование инвазивной карциномы молочной железы, отобранное для того, чтобы сочетаться с NEBC, показало, что NEBC показал более агрессивный курс, чем инвазивная протоковая карцинома, и что региональный метастаз лимфатических узлов показал тенденцию к прогнозированию плохой общей выживаемости [24]. Все случаи в нашей серии были твердым подтипом, который считался хорошо дифференцированной опухолью [4]. В нашей серии, за исключением пациентов, с которыми мы потеряли контакт, и пациента, умершего от отдаленных метастазов, пациенты были живы и не имели клинических доказательств других метастазов или сосуществующих опухолей в течение периода наблюдения, по крайней мере, 41 месяц ( самый длинный — 89 месяцев). Пациент, который умер через 25 месяцев после диагноза метастазов в печени, был единственным, у кого был метастаз в лимфатических узлах во время первоначального диагноза с помощью NEBC.
В заключение, NEBC имеет множество презентаций, но обычно он наблюдается на маммограммах как плотная, нерегулярная масса с нечеткими или микроразмерными полями. Сонографически он обычно представляет собой нерегулярную, гетерогенно гипоэхогенную массу с нормальной передачей звука. Более того, наше исследование показывает, что NEBC может не иметь уникального внешнего вида, чтобы отличить его от других видов рака молочной железы исключительно с помощью маммографического или сонографического скрининга.
Мы выражаем нашу благодарность г-ну Ганг Жен и г-же Цинцюань Лю за их тщательную помощь в пересмотре рукописи.
источник
Среди многообразия злокачественных опухолей выделяется группа новообразований различной локализации, способных синтезировать биогенные амины и многочисленный класс пептидных гормонов, источником которых являются клетки диффузной эндокринной системы – нейроэндокринные опухоли (НЭО). Несмотря на то, что НЭО относят к классу редких опухолей, их встречаемость ежегодно увеличивается. Проблема НЭО стоит чрезвычайно остро, о чем свидетельствует мировая статистика: за последние 30 лет частота выявления НЭО увеличилась в 5 раз [10]. Это обусловлено тем, что нейроэндокринные опухоли становятся все более распространенными из-за действительного увеличения случаев заболевания ими, а также благодаря улучшению диагностики данного вида злокачественных новообразований. При этом наличие очагов с эндокринной дифференцировкой, а также обнаружение эндокринных маркеров в единичных, рассеянных опухолевых клетках не является основанием для причисления данной опухоли к НЭО. К основным типам НЭО следует отнести эпителиальные новообразования, которые происходят из клеток диффузной эндокринной системы, способных продуцировать пептидные гормоны и биологически активные амины, в которых экспрессия нейроэндокринных маркеров (НЭМ) выявляется более чем в 50 % клеток всей клеточной популяции.
Диагностика НЭО является достаточно сложной. В 12 % случаев НЭО оказываются клинически нефункционирующими, длительно существуют без характерной симптоматики и почти в 60 % случаев выявляются на стадиях, когда уже имеются отдаленные метастазы [3, 4]. При этом гормонально обусловленные (карциноидный) синдромы встречаются исключительно редко, в основном при парадоксальном повышении уровня нейроэндокринных маркеров, таких как хромогранин А, в крови. В настоящее время дискуссионными остаются вопросы о клинико-морфологических характеристиках и особенностях биологического поведения этих новообразований.
Для выявления нейроэндокринной дифференцировки опухолевых элементов применяется импрегнационный метод серебрения по Гримелиусу, в результате которого положительно окрашенными, аргирофильными, считаются только клетки с четким, зернистым, темным окрашиванием. Однако некоторые раки могут симулировать строение НЭО, при этом плотные гранулы мукопротеинов в цитоплазме трудно отличимы от нейроэндокринных гранул не только при проведении гистохимических реакций, поскольку могут давать положительную аргирофильную реакцию, но и при электронно-микроскопическом исследовании [7]. Следует отметить, что количество нейроэндокринных клеток при опухолевом росте выше, чем в норме и при гиперпластических процессах. В последние годы большое внимание уделяется различным молекулярным и клеточным маркерам, характеризующим фундаментальные биологические свойства опухоли [2, 5]. Большую значимость приобретает не морфологическое типирование, а иммуногистохимическое определение тех или иных маркеров [1, 6].
Морфофункциональный профиль молочной железы определяется наличием двух клеточных дифферонов: эпителиоклеточного и инкреторных гранулоцитов, апудоцитов (нейроэндокринных аргирофильных и хромагранин А-реактивных клеток), которые в норме располагаются между миоэпителиальными клетками и пластом эпителиальных клеток и осуществляют синтез биогенных аминов и полипептидных гормонов. Наличие различных комбинаций опухолевых производных двух дифферонов позволяет предполагать их общее происхождение из полипотентной стволовой клетки. В пользу возможности подобной двойной дифференцировки свидетельствует и наличие в опухолевых клетках НЭРМЖ рецепторов стероидных гормонов (50 % клеток в мелкоклеточных НЭРМЖ и большинство клеток при высокодифференцированных НЭРМЖ). Классификация WHO (World Health Organization Classification of Tumors) относит к НЭРМЖ только случаи с экспрессией нейроэндокринных маркеров в более чем 50 % клеточной популяции.
Первичный нейроэндокринный рак молочной железы (НЭРМЖ) – это группа НЭО редкой локализации, не имеющая значительных морфологических отличий от опухолей APUD-системы других органов, встречается в 2–5 % всех раков молочной железы, чаще в возрасте 60–70 лет [8]. Следует отметить, что до настоящего времени не существует общего соглашения о стандартах лечения НЭРМЖ. Считается, что НЭРМЖ имеют более благоприятный прогноз, чем раки молочной железы, не содержащие апудоцитов, и при обычном лечении даже низкодифференцированных мелкоклеточных НЭРМЖ безрецидивный период составляет 33–48 месяцев. В то же время прогноз НЭРМЖ во многом зависит от уровня дифференцировки опухоли. Если исключить мелкоклеточные раки, то почти 45 % этих опухолей хорошо дифференцированы, 40 % имеют умеренную дифференцировку и только 15 % – плохо дифференцированы. Продукция слизи, наличие рецепторов к эстрогену и прогестерону в нейроэндокринной опухоли являются благоприятным прогностическим признаком.
Ведущими экспертами был разработан минимальный набор универсальных данных, необходимых для морфологического заключения. Для диагностики НЭРМЖ во всем мире рекомендуют и традиционно используют панель антител: 3–4 маркера для гистологического типирования опухоли и 1 прогностический, характеризующий пролиферативную активность опухоли. Основными диагностическими ИГХ-маркерами, рекомендованными для практического применения, являются маркеры, ассоциированные с секреторными гранулами: хромогранин А (СhromА), который считается одним из наиболее характерных неспецифических маркеров нейроэндокринной дифференцировки, связанный с плотными эндокринными гранулами (LDCV), и синаптофизин (Synap) – маркер мелких везикул с нейротрансмиттерами (SLMV). Остальные маркеры, такие как CD56 (NCAM), PGP9,5 и NSE, обладают высокой чувствительностью, но не являются достаточно специфичными. В последнее время изучают новые антигены, которые являются эффективными нейроэндокринными маркерами: VMAT1 и VMAT2, NESP55, SV2. Кроме того, обязательно уточняется степень злокачественности с учетом пролиферативной активности опухолевых клеток (индекс Ki-67).
Цель исследования – провести анализ данных иммуногистохимических исследований НЭРМЖ, выполненных за период 2007–2011 гг. в лаборатории патоморфологии ФГБУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем» СО РАМН.
Материалы и методы исследования
За 5-летний период (2007–2011 гг.) проведено исследование 621 случая РМЖ у пациенток, которым выполняли оперативное лечение и/или диагностические пункционные биопсии в ГБУ РС (Я) «Якутский республиканский онкологический диспансер», 2-м хирургическом отделении и отделении общей рентгенодиагностики ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 1 – Национальный центр медицины», с цитологической, морфологической и иммуногистохимической верификацией диагноза.
Гистологическая обработка материала проводилась по общепринятым методикам. Использовали серийные срезы толщиной 3–5 µ. Для морфологического анализа препараты окрашивали гематоксилином и эозином.
При иммунофенотипировании клеток первичной опухоли были использованы следующие моноклональные и поликлональные антитела: PCK (PanCytokeratin 5/6/8/18 (clone 5D3fndLP34) – панцитокератин, EMA (clone GP 1.4) – эпителиально-мембранный антиген, нейроэндокринные маркеры (НЭМ): CromA (LK2H10) – хромагранин А, Synap (Polyclonal) – синаптофизин, NSE 2 (Polyclonal) – нейрон-специфическая энолаза, CD56/NCAM (clone 1213C3), Ki-67(clone MB67) (фирма-производитель «Diagnostic ByoSystems»), ER (clone 1D5) – антитела к рецепторам эстрогена, PgR (clone PgR 636) – антитела к рецепторам прогестерона (фирма-производитель «Dako»).
Демаскировка антигенных детерминант на депарафинированных, обезвоженных срезах проходила под давлением в растворе Epitop Retrieval Solution (0,01 М цитратный буфер, pH 6,0) в течение 3 минут с момента закипания. Затем срезы охлаждали 30 минут и промывали в фосфатно-солевом буфере (рН = 7,4). Срезы с первичными моно- и поликлональными антителами инкубировали 40–60 минут. Иммунное окрашивание проводилось непрямым иммунопероксидазным методом. Для визуализации антигенреактивных клеток использовали тест-системы Super Sensitive Polymer – HRP Detection System (фирма-производитель «BoiGenex») и NovoLink Polymer Detection System (фирма-производитель «Novocastra»). Срезы обрабатывали хромогенным субстратом (3,3-диаминбензидин) с последующим докрашиванием гематоксилином в течение 3 минут. Антигенпозитивные клетки идентифицировали по их коричневому ядерному, мембранному и/или цитоплазматическому окрашиванию на светооптическом уровне.
При иммунофенотипировании опухолевых клеток результаты реакций оценивали полуколичественным методом, с учетом уровня диссоциации в количестве окрашенных клеток и интенсивности окрашивания по каждому маркеру отдельно от 1 до 3 баллов. Определение уровня пролиферативной активности опухолевых клеток проводили на основе индекса Ki-67 (низкая – до 2, средняя – до 20 и высокая – более 20) как частоты окрашенных ядер при анализе 2000 опухолевых клеток в областях наибольшей пролиферативной активности.
Результаты всех исследований были занесены в специально созданную базу данных. Статистический анализ данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета программ «Статистика для Windows» (StatSoft Inc., 1996, Version 5,0).
Результаты исследования и их обсуждение
Проведен анализ антигенных характеристик в опухолях 21 пациенток с первичным НЭРМЖ (Т2-4N0-1M0-1), что составило 3,4 % от общего числа исследований РМЖ. Средний возраст обследованных составлял 68,1 ± 6,9 лет, из них 16 (72,2 %) были старше 60 лет. Локальная стадия НЭРМЖ (T1-3N0M0) установлена в 7 случаях (33,3 %), локорегиональная стадия (T1-3N1-2M0) в 7 случаях (33,3 %). Первичная опухоль чаще локализовалась в правой молочной железе (15 больных; 71,4 %), чем в левой железе (6 больных; 28,6 %). Количество диагностированных случаев НЭРМЖ увеличилось в 2011 г. в сравнении с 2007 г. в 8 раз.
Экспрессия NSE была выявлена в 100 % наблюдений, при этом в 16 случаях (76,2 %) отмечен высокий уровень содержания антигена (2–3 балла).
Остальные маркеры встречались значительно реже: Synap – в 7 случаях (23,8 %), ChromA – в 12 случаях (57,1 %), CD56/NCAM – в 8 случаях (38,1 %). При этом наличие только NSE было установлено в 6 случаях (28,6 %). В остальных наблюдениях имелась коэкспрессия NSE c одним НЭМ в 4 случаях (19 %), с двумя НЭМ – в 5 случаях (23,8 %), и в 6 случаях выявлена коэкспрессия всех четырех НЭМ (28,6 %). Все исследованные НЭРМЖ характеризовались низкой степенью пролиферативной активности: индекс Ki-67 составил 1–2 %.
При исследовании эпителиальных маркеров PCK и EMA установлено, что экспрессия PCK в большинстве случаев отсутствовала или была слабо выражена (14 случаев; 66,7 %) и определялась в виде мозаичной и «dot-like» реакции. В то же время EMA регистрировалась чаще (16 случаев; 76,2 %) и была более выраженной и мономорфной.
Исследование рецепторов стероидных гормонов ER и PgR показало, что в 12 случаях (57,1 %) опухолевые клетки имели рецепторы обоих гормонов.
Приводим описание двух собственных наблюдений.
Пациентка Д., 54 года. Опухоль диаметром 3,5 см в виде четко ограниченного узла округлой формы, плотно-эластичной консистенции, локализовалась в нижнем внутреннем квадранте левой молочной железы. Проведена диагностическая пункционная биопсия. При гистологическом исследовании опухоль была представлена полями солидного роста лимфоцитоподобных, относительно мономорфных клеток с гиперхромными ядрами с различным содержанием хроматина, узкой цитоплазмой. Клеточные поля были пронизаны тонкостенными синусоидными сосудами с образованием перицитарных структур типа псевдорозеток. При проведении ИГХ исследования опухолевые клетки экспрессировали виментин (Vim), эпителиально-мембранный антиген (EMA), с гиперэкспрессией маркера нейроэктодермальной ткани (S100), нейронспецифической энолазы (NSE) при негативной реакции к панцитокератину (PanCK). В цитоплазме опухолевых клеток выявлена экспрессия нейроэндокринных маркеров: хромагранина (ChromA) и синаптофизина (Synap) в виде пылевидного и мелкозернистого цитоплазматического окрашивания во всех опухолевых клетках. Поставленный патоморфологический диагноз «Нейроэндокринный мелкоклеточный рак молочной железы (ICD-O codes 8041/3)» был подтвержден при морфологическом и повторном ИГХ исследовании удаленной молочной железы. При этом установлено отсутствие в опухолевых клетках рецепторов стероидных гормонов – эстрогена (ER) и прогестерона (PgR).
Пациентка В., 68 лет. Опухоль размерами 4,0×3,0×2,5 см, каменистой плотности, с нечеткой, фестончатой границей, локализовалась в верхне-наружном квадранте правой молочной железы. При гистологическом исследовании опухоль представлена полями гиперхромных, округлых клеток небольших размеров, с узкой цитоплазмой, разделенных между собой прослойками фиброзной ткани, растущих в виде солидных клеточных комплексов округлой и неправильной формы, с розеткоподобными структурами. В периферических отделах имеется инфильтрирующий рост в виде трабекул и тяжей, местами напоминающими скирр. ИГХ исследование выявило гиперэкспрессию всеми опухолевыми клетками следующих антител: Vim, EMA, S100, NSE, а также примерно в 10 % клеток PanCK. Выявлена цитоплазматическая экспрессия большинством клеток опухоли только синаптофизина (Synap) при негативной реакции на хромагранин А (ChromA). В отличие от первого случая, большинство опухолевых клеток были ER- и PgR-позитивными. Патоморфологический диагноз «Нейроэндокринный мелкоклеточный рак молочной железы (ICD-O codes 8041/3)».
В результате проведенного морфологического и иммуногистохимического исследования установлено увеличение частоты диагностики НЭРМЖ за 5 лет наблюдения в 8 раз, что находится в соответствии с современными данными литературы [8, 9]. НЭРМЖ встречается в 3,4 % всех раков молочной железы и достоверно чаще у женщин в возрасте старше 60 лет. Анализ полученных данных свидетельствует, что НЭРМЖ при различной локализации, макроскопической картине и ИГХ профиле панцитокератинов и стероидных гормонов имеет четко выраженную экспрессию нейроэктодермальных и нейроэндокринных маркеров в различной комбинации, с высокой специфичностью NSE (100 %) и ChromA (57,1 %).
Таким образом, рак молочной железы является гетерогенным заболеванием, которое существенно различается по клиническому течению, морфологическому и молекулярному строению опухолевых элементов, что требует различных подходов к его диагностике с оптимизацией клинико-морфологического исследования и проведением иммуногистохимической верификации. НЭРМЖ образуют редкую и гетерогенную группу опухолей. ИГХ исследование выявляет гормонсекретирующие элементы и их долю в опухолевом пуле и позволяет дифференцировать НЭРМЖ от других форм рака молочной железы, в том числе и при исследовании пункционного биоптата.
Авдалян А.М., д.м.н., заведующий лабораторией молекулярной диагностики Алтайского филиала ФГБУ Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина РАМН, г. Барнаул;
Горчаков В.Н., д.м.н., профессор, заведующий лабораторией функциональной морфологии лимфатической системы, ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, г. Новосибирск.
источник
Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!
Несмотря на то, что частота заболевания нейроэндокринным раком увеличивается, эта разновидность злокачественных новообразований все еще плохо изучена. Диагностика на ранней стадии значительно увеличивает шансы пациента на выздоровление, но распознать этого скрытого убийцу не удается годами, а обнаруживается он только тогда, когда болезнь начала активно прогрессировать и коэффициент выживаемости катастрофически падает.
Выявление нейроэндокринных опухолей — очень сложная задача, а ставшая закономерной в их диагностировании задержка в 5-7 лет часто дает возможность раку метастазировать (распространяться), превращая большую часть опухолей в неизлечимые.
Согласно последним исследованиям, приблизительно 1 из 20 000 человек заболевает одной из форм нейроэндокринных опухолей. Несмотря на это, большое количество медицинских работников не имеют или имеют очень небольшой опыт работы с этой группой рака. Частота возникновения данного недуга катастрофически увеличивается. За последние 30 лет заболеваемость увеличилась в 5 раз и по прогнозам специалистом будет сохранять тенденцию к росту.
Недавняя смерть Стива Джобса, бывшего исполнительного директора компании «Apple», освещенная средствами массовой информации, подчеркнула необходимость повышения информированности и понимания нейроэндокринных опухолей. У Джобса была нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы — медленно растущий и редкий вид рака, который часто путают с более стремительным раком поджелудочной железы, которым, по информации многих источников, он и болел.
«Нейроэндокринные опухоли становятся все более распространенными из-за действительного увеличения случаев заболевании ими, а также благодаря улучшению диагностики данного вида злокачественных опухолей», — подтверждает профессор Медицинского научно-исследовательского университета Витватерзранд (Витц) Жозе М. Рамос. «Например, коэффициент заболеваемости в США на настоящий момент достиг 5.6 -6.2 на 100 000 человек, в то время как в 1970х гг. он равнялся 1.1».
Нейроэндокринная опухоль – группа редких, как правило, медленно растущих видов рака, которые, по мнению специалистов, развиваются из нейроэндокринных клеток, разбросанных по всему организму. Данный тип недуга может поразить любую часть организма, но чаще всего пищеварительную систему, поджелудочную железу и легкие. «Около 60% нейроэндокринных опухолей возникает в желудочно-кишечном тракте, — утверждает профессор Рамос, — 27% — в легких, а оставшийся процент в таких частях организма, как яичники, яички, грудь и простата».
Нейроэндокринные клетки находятся в дыхательных путях, пищеварительном тракте и железах внутренней секреции: надпочечниках, поджелудочной, щитовидной и питуитарной (гипофиз) железах. Нейроэндокринный рак развивается, когда эти клетки начинают бесконтрольно делиться, образовывая патологическую ткань или опухоль.
Профессор Рамос указывает на непредсказуемое поведение нейроэндокринных опухолей, как на еще одну причину, препятствующую правильному диагностированию. «Поведение нейроэндокринных опухолей может варьироваться от очень медленного роста до крайней агрессии», — отмечает он. «Современная патология имеет возможности правильно диагностировать большинство таких злокачественных новообразований благодаря наличию особых «маркеров», поэтому если не использовать эти маркеры, нейроэндокринную опухоль могут диагностировать как другой вид рака».
Третьей причиной, по мнению профессора Рамоса, является то, что симптомы, как правило, схожи с другими более распространенными заболеваниями. «Если симптомы всё же проявились, их спектр весьма разнообразен: от усталости и расстройства пищеварения до болей в животе, гиперемии, диареи и учащенного пульса. На основании этих симптомов могут поставить следующее диагнозы: аллергия, тревожность, астма, приступы паники, слизистый колит (синдром раздражённой толстой кишки) или менопауза».
Именно такая ситуация сложилась у Джохана Петруса, который прожил 10 лет с симптомами опухоли, пока ему поставили верный диагноз. «Я страдал от приливов крови, сопровождавшихся сыпью и покраснением глаз, — говорит он, – на основании которых мне сначала диагностировали заболевание кожи, а потом аллергию. И только совершенно случайно, когда я пошел забрать лекарства для жены, доктор, увидев меня, испугался — настолько серьёзны были симптомы в тот момент. Он направил меня к специалисту и в конечном итоге у меня обнаружили энтеродерматокардиопатический синдром».
«Тот факт, что большое количество раковых новообразований этого типа не имеют специфических симптомов, очень усложняет их правильное диагностирование», — соглашается профессор Рамос. — Хотя такие расстройства здоровья, как необъяснимая потеря веса, постоянная или периодическая боль в животе, приливы, диарея, учащение пульса или пониженный уровень сахара в крови должны стать причиной для проведения дальнейшего обследования. Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на то, что эти симптомы являются распространенными и редко указывают на наличие нейроэндокринных опухолей, врачи обязательно должны знать о наличии такой группы рака и учитывать её, когда они сталкиваются с пациентами, страдающими от постоянных и необъяснимых вышеперечисленных недомоганий».
Лечение нейроэндокринного рака зависит от размера и расположения опухоли, степени метастазирования (распространения рака) и общего состояния здоровья пациента. Существуют различные методы лечения, включая оперативное вмешательство, инъекции аналога соматостина (гормонотерапия), эмболизация (закупорка) печеночной артерии или ЭПА (в случае, если опухоль распространилась на печень), химиотерапия и радионуклидная терапия (терапия с использованием несущих радионуклиды гормонов).
«Последние пять лет были очень интересными и плодотворными по части контроля и лечения нейроэндокринного рака», — говорит с энтузиазмом профессор Рамос. «Сейчас существует большое количество методов лечения, включая новый подход к оперативному вмешательству, направленная медикаментозная терапия, гормональные блокеры и направленная радиотерапия. Они позволяют нам лучше лечить симптомы, а также повысить уровень выживаемости больных».
Анализы крови помогают врачам диагностировать нейроэндокринный рак. «Анализы крови, несомненно, содействуют распознаванию данного вида злокачественных опухолей, но, к сожалению, еще не существует анализа, который с уверенностью может обнаруживать этот недуг и с такой точностью, чтобы его можно было применять для массового обследования населения с целью диагностирования», — предупреждает профессор.
Профессор Рамос также обращает наше внимание на то, что только хирургическая резекция или удаление могут излечить больного. Хотя и другие разнообразные способы лечения (обычно в комбинации друг с другом) показали свою эффективность в установлении контроля над течением болезни. «От этого коварного недуга, находящегося на ранней стадии, может излечить удаление всей опухоли», — подтверждает он, – поэтому так важна ранняя и правильная диагностика. И даже если рак нельзя вылечить, вполне возможно обеспечить продолжительную и качественную жизнь».
Кроме того, профессор Рамос считает, что пациенты должны быть настроены оптимистично и не терять надежды. «Нигилистический подход даже в случае прогрессирующей, неизлечимой болезни неправильный, — заключает он, — так как сейчас существует множество способов лечения, которые могут подарить годы полноценной жизни и избавить от симптомов».
Автор: Пашков М.К. Координатор проекта по контенту.
источник
В Европейской клинике ведёт консультативный приём и выполняет операции известный российский хирург-маммолог, доктор медицинских наук Сергей Михайлович Портной (автор более 300 печатных работ, член правления Российского общества онкомаммологов, автор трех патентов на изобретения).
Сергей Михайлович выполняет весь объем оперативных вмешательств на молочной железе, включая органосохраняющие и реконструктивные пластические операции.
Карцинома молочной железы — одно из названий рака, в это понятие включено большое число разных морфологических — клеточных вариантов злокачественного процесса, к которым применимы общие лечебные подходы. Ежегодно заболевание диагностируется у 65–65 тысяч россиянок, и вопреки сложившемуся мнению, это болезнь зрелых женщин — средний возраст больных чуть старше 61 года.
Скорость роста опухолевой ткани очень индивидуальна, но в среднем до объёма в кубический сантиметр опухоль может расти почти десятилетие. На протяжении своей жизни раковая опухоль постоянно изменяется, стремясь максимально защититься от лечебных «посягательств».
В процессе самосовершенствования злокачественные клетки синтезируют молекулы, облегчающие распространение метастазов, и приобретают новые способности по внедрению в окружающие ткани. Этот процесс называется «инвазия». Инвазия начинается с момента прорыва базальной мембраны, разделяющей эпителий от подлежащих тканей.
По степени внедрения в окружающие ткани карцинома молочной железы может быть:
- Неинвазивной — это рак in situ, то есть на одном месте, когда клетки располагаются в поверхностном слое слизистой оболочки, но не внедряются вглубь.
- Микроинвазивной — внедрившиеся в глубину не более 1 мм, и это максимально, но уже случилось главное — пробита базальная мембрана, когда клеточная колония превысит 1 мм — это 1 стадия рака.
- Инвазивной — раковые комплексы разрушили базальную мембрану слизистой и расползаются в окружающие ткани.
Инвазивная карцинома способна разрушать и метастазировать, карцинома in situ тоже растёт, но инвазия в другие ткани на этом этапе жизни невозможна. Неизвестно, способен ли рак «на месте» стать «настоящим» инвазивным, но такая возможность не исключается, как и одновременное или последовательное развитие в молочной железе неинвазивной и инвазивной опухоли.
- Рак in situ может появиться в протоке или дольке железы, отсюда его разделение на внутрипротоковый и дольковый варианты, каждый имеет отличительные особенности и лечатся они неодинаково.
- Рак in situ не обязательно микроскопический, иногда встречаются узлы по несколько сантиметров в диаметре, а некоторые опухоли имеют обещающую много неприятностей агрессивность. Недавно открылась и способность неинвазивной карциномы к формированию метастазов, правда, чрезвычайно редко — в 1–3% случаев.
Внутрипротоковый или дуктальный рак in situ в специальной литературе обозначается аббревиатурой DCIS. В каждом третьем случае он развивается сразу в нескольких очагах — мультицентрично. Такая форма не опасна для жизни, хоть выделяют высоко агрессивный вид — низкодифференцированная in situ через несколько лет существования без лечения вполне может обрести способности к инвазии в окружающие ткани.
Как правило, DCIS проявляется симптомами — кровянистыми выделениями из соска, есть специальный термин — «кровоточащая молочная железа», отражающий её основной, но не обязательный клинический признак. Могут беспокоить боли и припухлость. При размере больше сантиметра DCIS можно прощупать. При маммографии патологию визуализируют по глыбкам кальция и уплотнению тканей.
Лечение серьёзное, как при «настоящем» инвазивном раке, то есть обязательна операция. Возможна и небольшая резекция, и удаление сектора — лампэктомия, и полное удаление — мастэктомия. Во время хирургического вмешательства лимфатические узлы должны обследоваться на наличие раковых эмболов. Главная неприятность — 30% вероятность рецидива, поэтому небольшая операция дополняется лучевой терапией, после мастэктомии облучение не требуется.
При наличии позитивных рецепторов половых гормонов возможна профилактическая гормональная терапия, поскольку вероятность развития в будущем «обычного» рака у таких женщин выше. Гормональная терапия, как предполагают, снижает эту возможность.
Прогноз очень благоприятный, этот вид ракового поражения не угрожает женщине смертью.
Дольковая или лобулярная карцинома in situ (LCIS) возникает уже не в протоке, а в железистой дольке, из которых состоит молочная железа. У половины женщин атипические новообразования одновременно возникают в нескольких дольках, в каждом третьем случае — в обеих железах. Это заболевание молодых женщин, большинство пациенток 45-летние.
LCIS чаще никак не проявляется, не прощупывается и плохо видна на маммограмме, потому что в её сосудах не откладывается кальций, что характерно для злокачественных процессов. До внедрения в практику МРТ молочных желез, дольковый in situ находили почти случайно, когда делали биопсию железы по поводу фиброзно-кистозной мастопатии или других заболеваний груди.
Лечение LCIS — операция секторальная резекция, но чаще прибегают к удалению всей груди, при очагах in situ с обеих сторон выполняют двухстороннюю подкожную мастэктомию. Вероятность последующего развития инвазивного рака у женщины на порядок выше, примечательно, что у 73% возникают не дольковые, а протоковые раки и не обязательно в той же груди.
Раковые комплексы находят в лимфоузлах у 1–2% женщин, поэтому во время операции анализируется состояние «сигнального» лимфоузла, если он поражён — удаляют весь коллектор. При чувствительности к гормонам не исключена гормональная терапия, преимущественно для возможности развития инвазивного рака.
Подавляющее большинство злокачественных процессов в молочной железе относится к инвазивному раку, то есть обладающему способностями к распространению вглубь тканей и в крови и лимфе по всему организму, обычно их называют инфильтрирующим раком. Выделяются почти два десятка клеточных вариантов: железистый, медуллярный, тубулярный, аденокистозный и прочие. Нередко невозможно разобрать клеточную структуру, что обозначают как неклассифицированная карцинома, она же неспецифическая, скирозный рак и ещё несколько названий.
Морфологическая классификация громоздка, из практических соображений все гистологические типы разделяют по чувствительности к лечению, а конкретно — реагирующие на гормональные препараты или не чувствительные к ним. Так медуллярный тип устойчив к гормональным препаратам, а криброзный наоборот.
В клинике часто используется классификация с выделением узловой формы и воспалительной или маститоподобной, она же инфильтративно-отёчная, при которой изначально сомнительна возможность радикальной операции, поэтому на первом этапе проводится химиотерапия.
Злокачественный процесс возникает либо в дольке, либо в протоке, в части случаев при микроскопии это удаётся установить, тогда в гистологическом анализе указывается внутрипротоковая/дуктальная или лобулярная/дольковая инфильтрирующая карцинома.
Большее значение для прогноза и выбора лечения имеет степень дифференциации раковых клеток, то есть их агрессивность.
Известно, чем больше раковые клетки отличаются по своему строению от нормальной клетки молочной железы, тем агрессивнее их поведение.
Очень похожие на нормальную ткань злокачественные новообразования называют высокодифференцированными и обозначают их литерой «G1», соответственно низкодифференцированный тип — «G3», а промежуточный — умеренно дифференцированный «G2». Совсем утратившую структурную и функциональную связь с нормальной тканью обозначают как недифференцированная опухоль и литерой «G4», а невозможность определения — «Gх».
Каждый клиницист знает, что протоковая инвазивная карцинома G3 или инфильтрирующая дольковая карцинома G4 обещают быструю прогрессию процесса при высокой чувствительности к лекарствам и скором формировании устойчивости к ним, поэтому целесообразна активная химиотерапия. Пациентки с G1 или G2 имеют лучший прогноз после операции и вероятна хорошая реакция на гормональное воздействие.
Совершенствование лечебных подходов и новые лекарственные препараты изменяют запросы к морфологическому исследованию, так в последнее десятилетие выбор лечебной тактики ориентирован на биологический подтип рака, учитывающий дифференцировку, ген изначальной устойчивости к лекарствам HER2, гормональные рецепторы и другие клеточные прогностические маркёры, выделяя: А и В люминальные, нелюминальный и базальноподобный типы. Для оптимального подбора химиотерапии опухоль подвергают анализу на 21 ген.
Не исключено, что через некоторое время будут найдены дополнительные и более важные маркеры ответа на лечение, сегодня главное, чтобы специалисты онкологической клиники были в курсе инноваций и имели весь спектр лекарственных средств для проведения оптимальной и индивидуальной терапии рака молочной железы.
источник
Гистологическое строение опухоли из нейроэндокринных клеток одинаковое независимо от органа поражения.
Они могут иметь типичный карциноидный или недифференцированный вид.
В раке недифференцированного нейроэндокринного типа отмечают способность к слизепродуцированию, что может затруднить диагностику этого гистологического варианта.
Выявление белков-маркеров, характерных для нейроэндокринной дифференцировки, в отдельных клетках рака не дает оснований для выделения такого случая в группу нейроэндокринных опухолей. Для постановки диагноза необходимо доказать продукцию нейроэндокринных гранул у 50% и выше клеточной популяции рака.
Нейроэндокринные опухоли диагностируют у 2-5% пациенток с раком молочной железы (РМЖ). В клинике нейроэндокринного рака крайне редко отмечают проявление синдрома нейроэндокринной секреции, в то же время при лабораторных исследованиях определяют повышенный уровень в крови хромогранина А.
В зависимости от вида роста и степени анаплазии клеток выделяют солидный нейроэндокринный рак, мелко/овсяноклеточный рак, нейроэндокринный крупноклеточный рак.
Солидный нейроэндокринный рак характеризуется сплошным типом роста с гнездными или трабекулярными структурами, с тонкими фиброваскулярными перегородками. Редко можно отметить образование структур типа розеток или палисадов. В соседних участках можно видеть внутрипротоковый папиллярный или дольковый рак. Митотическая активность клеток возрастает в альвеолярных участках рака.
Мелко/овсяноклеточный РМЖ по морфологической характеристике и иммунофенотипу неотличим от мелко/овсяноклеточного рака легкого. Часто отмечают метастазирование по ходу лимфатических сосудов.
Нейроэндокринный крупноклеточный рак построен из крупного или среднего размера клеток, расположенных хаотично. В опухоли выражен полиморфизм клеток и высокий уровень митотической активности.
Окраска по Гримелиусу выявляет аргирофильные гранулы, однако при оценке этой реакции необходимо учитывать только клетки с темными гранулами. Доказательством нейроэндокринной дифференцировки является позитивная реакция с антителами, выявляющими хромогранин и синаптофизин.
Для недифференцированных форм рака характерен хромогранин А, для более зрелых опухолей — хромогранин Б. Только 16% случаев нейроэндокринного рака дают окраску на синаптофизин. Мелкоклеточные варианты в 100% случаев экспрессируют нейронспецифическуто энолазу, но только в 50% — хромогранин А и синаптофизин, в 20% — стиреоидтрансформирующий фактор-1 (TTF-1).
Иногда трудно бывает отличить первичную нейроэндокринную опухоль молочной железы от метастаза. Для первичного поражения молочной железы типичным является позитивная реакция опухолевых клеток к цитокератину 7 и негативная к цитокератину 20, также характерно наличие в близлежащих тканях внутрипротокового рака.
Важна также информация о наличии рецепторов эстрогена и прогестерона в ядрах клеток рака. При нейроэндокринных раках в 100% клеток сохраняется экспрессия Е-кадгерина, что позволяет дифференцировать его от долькового рака.
Прогноз зависит исключительно от степени атипии клеток, причем следует учитывать, что мелкоклеточные варианты всегда рассматривают как недифференцированные (фото 72).
Фото 72. Нейроэндокринный (овсяноклеточный) рак молочной железы из мелких клеток, недифференцированный тип. Гематоксилин-эозин, х 100
Специфических генных аномалий при нейроэндокринных раках не выявлено.
Это форма РМЖ с более благоприятным прогнозом. Составляет 1-2% в структуре рака молочной железы. Термин не следует использовать для определения инвазивного РМЖ, утратившего папиллярное строение в своем инвазивном компоненте, даже при условии сохранения его в небольших неинвазивных участках рака. Среди пациенток с этим раком преобладают женщины в постменопаузальный период.
Опухоль характеризуется прежде всего мягкой консистенцией, но не такой как консистенция медуллярного рака. Структура опухоли более рыхлая, напоминающая рак мочевого пузыря. В случае внутрикистозной локализации опухоли можно четко выявить папиллярный тип роста.
Характерным микроскопическим признаком данной опухоли является образование сосочковых структур. Это классические папиллярные структуры, более грубые или более нежные в зависимости от степени развития стромы. По периферии инвазивного папиллярного рака отмечают поля солидного роста.
У клеток опухоли апокриновый тип строения с более или менее выраженной цитоплазмой. В Уз случаев выявляют инвазию лимфатических сосудов. В 23% случаев отмечено вовлечение в опухолевый процесс кожи или соска, но без педжетоидной трансформации.
Результаты разных исследований отмечают разную выживаемость. Достоверно прогнозировать клиническое течение рака только на основании гистологического строения опухоли невозможно, и лишь наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах позволяет создать предварительную картину выживаемости (фото 73-75).
Фото 73. Инвазивный папиллярный рак молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 100
Фото 74. Инвазивный папиллярный рак молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 100
Фото 75. Инвазивный папиллярный рак молочной железы. Гематоксилин-эозин, х 100
Характеризуется наличием мелких гнезд опухолевых клеток, лежащих в ячейках светлой стромы. Анализ показывает большую склонность к инвазии стенки сосудов.
Частота заболеваемости этим видом рака составляет менее 2%, хотя в 3-6% случаев инвазивного РМЖ также можно выявить участки микропапиллярного роста.
Типичным является расположение мелких желез как бы в пустоте, клеточный полиморфизм слабо выражен, нехарактерны некрозы и лимфоидная инфильтрация стромы (фото 76).
Фото 76. Инвазивный микропапиллярный рак молочной железы. Опухолевые клетки с признаками апокринизации. Гематоксилин-эозин, х 200
Довольно часто в инвазивном микропапиллярном раке выявляют инвазию стенки сосудов (60%). В 72-77% первично выявленного рака отмечают наличие метастазов в периферических лимфатических узлах (фото 76).
Л.М. Захарцева, М.В. Дятел, А.В. Григорук
источник
Д-р Равит Гева — заведующая Центром опухолей пищеварительной системы и научно-исследовательским отделом Онкологического института в больнице «Ихилов».
Нейроэндокринные опухоли ранее считались редким заболеванием, трудно диагностируемым и трудно поддающимся лечению. В последние годы были разработаны новые методы терапии, позволяющие продлить жизнь больного на значительный срок.
Нейроэндокринные опухоли — злокачественные новообразования, первичный очаг которых базируется в органах эндокринной системы. Речь идет о железах, вырабатывающих гормоны — вещества, регулирующие деятельность организма. Злокачественные нейроэндокринные опухоли выявляются приблизительно у 2% онкологических больных в Израиле. В стране ежегодно регистрируется около 350 новых случаев. Статистика заболеваний данной группы у мужчин и женщин одинаковая. Подобные опухоли могут развиться в любом возрасте.
Нейроэндокринные опухоли характеризуются по двум главным признакам; они же и определяют тактику лечения. Первый фактор — орган, в котором образовалась опухоль; второй — показатель скорости деления клеток, так называемый KI 67.
Большинство нейроэндокринных опухолей берут свое начало в желудочно-кишечном тракте. Данные новообразования подразделяются на два типа, в зависимости от источника опухолевого процесса — в кишечнике или в поджелудочной железе. У немногих пациентов развитие заболевания ассоциируется с генными мутациями, такими как MEN1 и MEN2.
Раньше считалось, что речь идет о редком виде рака. Сейчас, ввиду совершенствования методов диагностики, число выявляемых ежегодно случаев нейроэндокринные опухолей возрастает. Симптомы болезни неспецифичны — это составляет определенную сложность для диагностики на ранней стадии. В этой связи часто диагноз ставится лишь тогда, когда уже идет активный процесс метастазирования, и полное излечение невозможно. Среди возможных проявлений — румянец, свистящие хрипы, кожная сыпь, понос, боли в животе и др.
Основной метод лечения данного заболевания — хирургический.
В случае неоперабельной опухоли мы предлагаем другие варианты лечения, в том числе химиотерапия, облучение, радиоактивная терапия и биологическая терапия (или иммунотерапия) интерфероном. Нейроэндокринные клетки, равно как и клетки нейроэндокринных опухолей, имеют рецепторы к соматостатину — гормону, в норме синтезирующемуся в организме и подавляющему выделение различных других гормонов.
В настоящее время существуют лекарства, являющиеся аналогами соматостатина. Речь идет о препаратах под названием Somatuline и Sandostatin. Данная медикаментозная терапия показана пациентам, которые не могут быть излечены путем операции и у которых показатель KI67 достаточно низкий. Терапия аналогами соматостатина показана приблизительно 70% пациентов с нейроэндокринными опухолями. Этим больным, у которых выявлена экспрессия рецепторов к соматостатину, в качестве первой линии может быть назначена терапия радиоактивным изотопом.
До последних лет основной целью терапии аналогами соматостатина считалось облегчение симптомов заболевания, обусловленных повышенной продукцией гомонов опухолями. Исследование PROMID было первым, которое продемонстрировало преимущество терапии аналогами соматостатина (Sandostatin).
Исследование CLARINET, материалы которого были представлены на конференции Американской ассоциации по изучению нейроэндокринных опухолей (ENET), показало следующее: терапия препаратом Somatuline тормозит дальнейшее развитие опухоли и, тем самым, дает пациентам дополнительный срок жизни без прогрессирования заболевания. Исследование проводилось в 14 медицинских центрах в разных странах в течение двух лет; в нем приняли участие 200 испытуемых с нейроэндокринными опухолями в ЖКТ и поджелудочной железе. По прошествии двух лет, более чем у половины испытуемых, получавших Somatuline, прогрессирования заболевания не было. Что же касается контрольной группы, получавшей плацебо, у половины испытуемых по прошествии 18 месяцев опухолевый процесс прогрессировал. Результаты исследования весьма обнадеживают: они доказывают, что сравнительно легкое лечение позволяет надолго отсрочить прогрессирование заболевания у пациентов с нейроэндокринными опухолями системы пищеварения.
Результаты исследований подтверждают информацию, которой мы располагаем, а именно, что на сегодняшний день благодаря существующим препаратам больные с нейроэндокринными опухолями могут рассчитывать на многие годы полноценной жизни. Огромное значение имеет ранняя диагностика и немедленное предоставление адекватного лечения, учитывающего общее состояние больного и специфические параметры опухоли. Своевременно принятые меры помогут сохранить приемлемое качество жизни на годы, превратить скоротечный недуг в хроническое вялотекущее заболевание.
источник