Форум Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева, СПб, ул. Бехтерева, д.3, тел: +7 (812) 670-02-20
Сообщение Мара » 05 фев 2012, 16:55
Я Мара из Армении, меня 25. У меня эпилепсия и киста головного мозга. Пожалуйста дайте Ваш совет.
Это история моего болезнья: первый эпи приступ у меня был 8 лет назад, утром на улице когда поехала в школу. Мы ничего не западозрили и никто нам не сказал что это может быть эпилепсия. Потом почти один год ничего не было, а на следуюшем году еще один приступ был опять утром. Один знакомый терапевт скозала что принимай Бензонал. Я так и сделала и почти 2 года приняла Бензонал. Приступы были 5-6 раза в год. И мы решили по совету этого терапевта пройти ЭЭГ. Это был 2005 год. ЭЭГ картина (30 мин) патологически отклонена по налияию генерализовонного залпа пик-волна, частотах 3 Гц, на гипервентиляции, патторнам острых волн в затылочных отводоннях (в момент ЭЭГ я получила 200г Бензонал). Тогда мне рекомендовали принимать Депакин хроно, но я прочла лист побочных эфектов и по своей воле откозалася принимать Депакин и продолжила принимать Бензонал. Потом была у многих специалистов но все говорили принимай таблетки как Депакин, Суксилеп, Клоназепам, Кепра т.л.
С сентября 2006 года до май 2009 (по рекомендации врача) я принимала карбамазепин, диакарб (раз в неделю или раз в каждые две недели, раз в месяц ) и один который начинался с Л (точно не помню). В этот период приступов не был, и мой врачь постепенно уменшил дозы (1/4). Но только один день я не приняла таблетки, как приступ началось. Я понимаю что это не лечение (когда принимаешь таблетки нет, когда не принимаещь есть), поэтому три месяцов спустя я больше не хотела увидеть этих тоблеток и не принимола никаких. Приступов был 2-3 раза в месяц, или 3 раза на 2 месяц. И так один год я не приняла таблетки. У меня бывают не только большие эпилептические приступы но и маленькие приступы, которые бывают каждый день по 15-20 раз. Во время больших приступов, я кричу, пен из за рта идет, кусаю язык. Большой приступ длится 3 мин. А маленькие приступы никто и не замечает (мозг просто отключается на 7-10 секунд). Хочу также отметить, что больших приступов бывают только УТРОМ когда просипаюсь в промежутке 40-50 минут. После большого приступа несколько чясов спустя сильная мышечная боль несколько дней (как после физкультуры). У меня мозг в порядке (в 2011 году второй институт кончила), но эти приступы влияют на помять. Когда принимаю таблетки, у меня сонливость весь день.
С сентября 2009 до сентябрь 2010, я никоких препаратов не принемала (по своей воле). В 2010 году один невролог посоветовал сделать МРТ, который покозал что у меня есть киста головного мозга. Заключение такая- МР картина основных изменеий головного мозга оставляет впечатление кисты шишковидного тела, без признаков нарушения ликвородинамики. Мой невролог сказал что мои эпи приступы могут быть связаны с кистой, и мои МРТ картинки смотрели почти все неврохирурги Армении- отец даже покозал известным неврохирургом из Москвы, но все говорят нет связи между моей кистой и эпи приступами. Не рекомендуют операцию, потому-что это бизабидная киста. Говорят если у тебя нет сильных головных болей, головокружений, и других симптомов (каких у меня нет), то нельза оперировать. Только мой невролог говорит что киста мешает ликвородинамики когда я просыпаюсь поэтому приступы бывают только утром. Размеры кисты такавы- на саггитальных срезах до 14 мм, на корональных до 12 мм, на аксиальных до 14 мм.
В марте 2011 года я пошла к другому эпилептологу и она сказала что надо сделать ЭЭГ видео мониторинг (мне никогда не говорили до этого что надо сделать видео ЭЭГ, сделали сотних простых ЭЭГ на 30 мин). ЭЭГ видео мониторинг длилась 5 часов 15 минут (с 10 am часов до 4.15pm один час перерыв дали). В этот день я всю ночь не спала и утром пошла на видео мониторинг. Эта мой врач-эпилептолог писала:
ДИАГНОЗ: Ювенильная миоклоническая эпилепсия
ЛЕЧЕНИЕ: Депакин хроно 450 мг/с
СОСТОЯНИЕ ПАЦИЕНТА: состояние активного и пассивного бодрствования и физиологического сна (после депривации).
ЭЭГ БОДРСТВОВАНИЯ: Основной ритм представлен несколько дезорганизованной альфа активностью частотой 9-10 Гч, реакция активации достаточна, зональные распределения сохранены. На всем протяжении записи регистрируется выраженная пароксизмальная активность в виде постаянно повторяющихся паттернов билатерально синхронных вспышек (частотой 0.5-1 Гц, протяженностью 0.5- 1 сек) и продолжительных 3 Гц разрядов «пик, полипик-волн» протяженностью до 8-9 сек., с устойчивым фокусом и амплитудным доминированием в лобном области. Протяженные разряды сопровождаются клиническами приступами отключений с миоклониями глазных яблок и век на видео.
ЭЭГ СНА: Зарегистрированны все стадии сна. Фоновая запись сна искажается выраженной пароксизмальной активностью. На всех стадиях, начиная с фазы дремоты, легкого, глубокого сна, оцобенно в фазе пробуждения, регистрируются неоднократные клинические приступы на видео с соответствующими вышеописанными ЭЭГ- коррелянтами.
Гипервентиляция в течении 3-х мин: Дыхательные усилия неадекватные, тест неоднократно препывается ис-са клинического приступа с соответствующими ЭЭГ-изменениями. Пароксизмальная активность заметно нарастает по индексы.
Фотостимуляция: Выраженная фотосенситивность в виде учащения а заметного протяжения пароксизмальных разрядов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: ЭЭГ изменения по типу генерализованной миоклонической эпилепсии.
РЕКОМЕНДАЦИИ: 1. Повысить дозу Депакин хроно до 1500 мг/с под контролем уровня в крови;
2. В случае неэффективности монотерапии ключить в лечение второй противосудорожный препарат- Суксилеп до 1500 мг/с.
Она еще сказала, что моя голова слишком активная и в таком виде брачная жизнь мне не к стати. Мне еще нелеьзя беременеть потому- что ребенок не будет здоров из-за моих отключений которые происходят очень часто. Сказала что давай подождем немного пока мозг немного пассивнет. Она добавила, что мой мозг проктически не отдыхает во сне, что встречается очень редко. Я спросила а как же я учусь, а она ответила ну преставь если у тебя не был бы этих активных точек.
По ее рекомендации я начала принимать Депакин хроно (300 мг) 1200 мг/с (2 таблетки утром, 2 вечером перед сном). После 2.5 месяцев применеия такой дозы у меня был двух больших приступов и несколько дней спустя наяались волосы падать, задержка месячного на 20 дней. Я пошла к этому же эпилептологу и она сказала ято это из-за Депакина, и рекомендавала снижать дозу до 1 таблетки утром и 1.5 вечером. На сегоднешний день (уже 5 месяцев) я принимаю такие дозы (волосы же подают и все нормально с месячным. (Сделала анализ на вальпроевую кислоту в крови, которая 111.8)
Хочу также отметить, что в 08.июль, 2011 я прошла следуюший ЭЭГ (в этот момент я все еше принимала Депакин хроно с дозировкой 1200мг/с). И это описание ЭЭГ
ФОНОВАЯ АКТИВНОСТЬ:
АЛЬФА РИТМ: представлена довольно организованной модулированной альфа активностью частотой 9-11 Гц.
РЕАКЦИЯ АКТИВАЦИИ: достаточна
ЗОНАЛЬНЫЕ РАЗЛИЧИЯ: сформированы
БЕТА АКТИВНОСТЬ: в передних отведениях
МЕДЛЕННЫЕ ВОЛНЫ: преимущественно дельта диапазона
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАГРУЗКИ:
ФОТОСТИМУЛЯЦИЯ НА ЧАСТОТАХ 3-27 Гц, ФОНОСТИМУЛЯЦИЯ НА ЧАСТОТАХ 3-27 Гц.: без изменений в фоновой записи
ГВ ДО 3-х МИН: на третьей мин. ГВ регистрируется паттерн разрядов высокоА 3 Гц. «пик-волной активности», протяженностью более 8 сек, без клинических коррелянтов.
ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ: представлена выраженной пароксизмальной активностью в виде однократного паттерна билатерального продолжительного разряда 3 Гц. «пик-волн» с фокусом в лобной области, протяженностью до 8 и более сек, с фокусом в лобной области на 3-ей мин.ГВ. В фоновой записи пароксизмальных феноменов не зарегистрированно.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: ЭЭГ изменения по типу генерализовонной миоклонической абсасной эпилепсии.
Последний приступ был 5 дней назад утром. Пожалуйста предскожите, что мне излечит от эпилепсии на 100 %-ов.
источник
Проведение лечения кисты головного мозга без операции является сложным и долгим. Оно зависит от точного диагностирования патологического образования, уровня его развития, локализации и степени. Выявить кисту могут у взрослых и детей, вне зависимости от возраста и пола. Поэтому стоит рассмотреть, как именно выявляют патологию, как ее вылечить, если не будет проводиться операция.
Для назначения правильного лечения, киста головного мозга должна быть диагностирована. Для этого используют различные методы обследования, которыми являются:
Такие способы позволяют выявить кисту, представляющую собой своеобразный пузырь, наполненный жидкой массой. От локализации образование зависит то, как оно будет проявляться. Чаще всего патология имеет бессимптомную форму.
Лечить кистозную патологию медикаментами можно только в том случае, когда она не прогрессирует и не угрожает жизни и здоровью пациента. В остальных случаях применяется оперативное вмешательство.
Для рассасывающего воздействия на кисту используют Лонгидазу, а также Карипаин. Они позволяют устранить спайки мозговых оболочек.
При появлении инфекционного, а также аутоиммунного процесса требуется сначала найти в организме все эти воспалительные очаги и устранить их. Для правильного выбора противоинфекционного лечения, а также использования иммуномодуляторов, необходимо провести анализы крови на определение типа инфекции, а также иммунного статуса.
Если киста головного мозга спровоцировала нарушения кровообращения, то в крови также будет нужно уменьшить концентрацию холестерина. К тому же требуется восстановить артериальное давление. Курс лечения будет заключаться в использовании совместно нескольких типов препаратов, таких, как Ноотропы и Антиоксиданты.
Когда киста головного мозга не увеличивается в размерах и никак себя не проявляет — то операция не требуется, равно как и и серьезное медикаментозное лечение. Можно использовать народные средства. Такая терапия основывается на использовании в домашних условиях разных типов отваров и настоев.
Для приготовления стоит использовать следующие рецепты:
- Берется 1 ст. л. дрожжей, которые нужно размешать в 3 л теплой воды, а после добавить еще и 40 г. девясила. Оставить смесь на несколько суток в темном месте, чтобы оно выдержалось. Использовать данное средство нужно 4 раза в день по полстакана в течение 3 недель;
- Из свежих лопухов необходимо выжать сок. Его по 15 г нужно употреблять утром, а также вечером перед сном. Курс приема составляет несколько месяцев;
- Также можно использовать масляный раствор болиголова, который нужно будет закапывать в нос. Чтобы его сделать, необходимо 50г семян вмешать с 0.5 литрами оливкового масла и оставить настаиваться 21 день. После этого смесь нужно процедить и по 3 раза каждый день нужно проводить закапывание носа 2 каплями такого средства.
Также кисту головного мозга в легкой форме можно вылечить, если использовать средства в виде травяных сборов:
- Необходимо взять траву пустырника, шиповник, а также такие травы, как лабазник и болотный сушениц. Всех их нужно смешать в одинаковых пропорциях, после чего залить полулитрами кипятка и укутав бутыль, оставить его на ночь. В среднем в сутки необходимо выпивать такой жидкости примерно два стакана, которые можно разделить на 4 порции. Общий кур лечения составляет 40 дней;
- В качестве лечебного средства могут быть использованы плоды японской софоры. Для этого необходимо взять их 100 г, смешать с таким же количеством цветы донника, а также травой герани луговой. Все это нужно перемешать и взяв 30 г такой сухой смеси заварить их в 400г воды. Оставить настоятся порядка 5 часов, после чего процедить настой, используя марлю и принимать по одной рюмке до еды;
- Еще один рецепт настоя, заключается в том, чтобы взять боярышник, чистотел, пустырник, смешать их с майской крапивой и рябиной в равных размерах. После этого залить полулитрами кипятка и дать настоятся. Для употребления полученное средство делится на 5 ежедневных приемов по 100 г;
- Можно использовать еще напиток, сделанный на пяти травах, который нужно будет употреблять в течение 14 дней. В его состав входит шалфей, мелисса, подорожник, а также ягоды рябины и трава валерианы. Смешать все в единую смесь, после чего залить кипятком, дав, настоятся. Можно добавлять некоторые другие травы, но в пределах разумного.
Стоит также использовать для питья отвар, сделанный из ромашки и шиповника. Он будет оказывать на организм пациента тонизирующее действие. И при такой патологии стоит полностью отказаться от кофе.
Травы для отваров, снижающих артериальное давление, можно приобрести в любой аптеке. К таким растениям относится спаржа, бузина, фиалка и даже полевой хвощ. Применять такие средства рекомендуется по нескольку раз в неделю. Это позволит нормализовать давление.
Важно, чтобы каждый этап любого из видов лечения проходил строго под контролем врача. Это обусловлено тем, что киста является непредсказуемым образованием, из-за чего за ней регулярно нужно следить.
источник
| Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения | 1 фл. |
| активное вещество: | |
| вальпроат натрия | 400 мг |
| вспомогательные вещества: в 1 амп. с растворителем содержится вода для инъекций — 4 мл |
Препарат: спрессованная пористая масса от белого до почти белого цвета. Допускается наличие отдельных фрагментов массы.
Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость.
Вальпроевая кислота обладает противосудорожным действием и эффективна при различных формах эпилепсии. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют в пользу существования двух механизмов противосудорожного действия препарата Депакин ® .
Первый — это прямое фармакологическое действие, связанное с концентрацией вальпроевой кислоты в плазме крови и тканях головного мозга, которая воздействует на ГАМКергическую систему, вызывая повышение концентрации ГАМК в ЦНС и активируя ГАМКергическую передачу.
Второй — по-видимому, является непрямым фармакологическим действием, связанным с остающимися в головном мозге метаболитами вальпроевой кислоты либо с изменениями в нейротрансмиттерах, или прямым воздействием на клеточные мембраны.
Биодоступность вальпроевой кислоты при в/в введении составляет 100%. Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата). При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации вальпроевой кислоты свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.
При курсовом приеме препарата Css в сыворотке крови достигается в течение 3–14 дней.
Vd зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста — 0,13–0,19 л/кг.
Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95 %), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%.
При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками) фракции вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1— окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и антагонисты витамина К.
Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.
Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.
T1/2 составляет 15–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. T1/2 у детей старше 2-месячного возраста приближается к таковому у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдается увеличение T1/2 вальпроевой кислоты до 30 ч.
Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).
Особенности фармакокинетики при беременности
При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.
Инъекционная лекарственная форма вальпроевой кислоты показана для временного замещения ее пероральных лекарственных форм, применение которых временно невозможно.
генерализованные эпилептические приступы: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
парциальные эпилептические приступы: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).
профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима.
повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия или вальпромиду или какому-либо из компонентов препарата;
тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), (например, синдром Альперса-Хуттенлохера) и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей младше 2-летнего возраста (см. «Особые указания»);
пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. «Особые указания»);
геморрагический диатез, тромбоцитопения;
комбинация с препаратами зверобоя продырявленного (см. «Взаимодействие»).
С осторожностью: дети до 3-летнего возраста из-за повышенного риска поражения печени (см. «Особые указания»); одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); пациенты с почечной недостаточностью (требуется коррекция доз); пациенты с заболеваниями печени и поджелудочной железы в анамнезе; беременность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»); врожденные ферментопати; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); гипопротеинемия; одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС , производные фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО , антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. «Взаимодействие »); одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты); одновременное применение топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности. Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии может представлять особый риск как для матери, так и для плода, в связи с возможностью летального исхода.
Риск, связанный с применением препарата Депакин ® во время беременности. Экспериментальные исследования по репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.
Врожденные пороки развития. Имеющиеся клинические данные продемонстрировали бóльшую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и ССС , гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5; 2,3; 2,3 и 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.
Данные метаанализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% ДИ: 8,16–13,29%). Этот риск является бóльшим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2–3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.
Нарушения психического и физического развития. Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности.
Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30–40% таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.
Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроевой кислоты, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.
Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутистических расстройств (приблизительно 3–5-кратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности. Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).
Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.
В связи с вышеизложенным, препарат Депакин ® не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, т.е. его применение возможно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.
Вопрос о необходимости применения препарата Депакин ® или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат Депакин ® , планирует беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин ® .
Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.
Если женщина с эпилепсией планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой. Вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Депакин ® все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм.
Дополнительно, по возможности еще до наступления беременности, следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты. Следует проводить постоянную ( в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное УЗИ .
Риск для новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму). Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время III триместра беременности.
Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).
Фертильность. В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. «Побочные действия»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность (см. «Побочные действия»). Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.
Период грудного вскармливания. Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1–10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.
Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин ® , но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.
Для указания частоты развития нежелательных реакций (НР) используется классификация ВОЗ : очень часто ≥10%; часто ≥1 и ПВ , АЧТВ , тромбинового времени, МНО — см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Особые указания»).
Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения клинического и лабораторного обследования.
Лабораторные и инструментальные данные: редко — дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение, которое может возникать через несколько минут после в/в инъекции и исчезать спонтанно в течение нескольких минут; нечасто — кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия; редко — обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна — седация.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — обратимая и необратимая глухота.
Со стороны органа зрения: частота неизвестна — диплопия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота (наблюдалась через несколько минут после в/в введения препарата с ее спонтанным исчезновением через несколько минут); часто — рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии; нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 мес лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы, см. «Особые указания»); частота неизвестна — спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. Со стороны половых органов и молочной железы и Со стороны эндокринной системы), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. Со стороны эндокринной системы), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры, изменение цвета, ненормальный рост (исчезновение волнистости и курчавости или наоборот, появление курчавости у лиц с изначально прямыми волосами); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — уменьшение МПКТ, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин ® . Механизм влияния препаратов Депакин ® на метаболизм костной ткани не установлен; редко — системная красная волчанка (см. «Особые указания»), рабдомиолиз (см. С осторожностью, «Особые указания).
Со стороны эндокринной системы: нечасто — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редко — гипотиреоз (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко — гипераммониемия (могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые могут не требовать прекращение лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии и других неврологических симптомов), которая требовала прекращение приема вальпроевой кислоты и проведение дополнительного обследования (см. «Особые указания»), ожирение.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.
Со стороны сосудов: часто — кровотечения и кровоизлияния (см. «Особые указания» и «Применение при беременности и кормлении грудью»); нечасто — васкулит.
Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто — гипотермия, нетяжелые периферические отеки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — поражения печени (отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, таких как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени (см. «Особые указания»).
Со стороны половых органов и молочной железы: часто — дисменорея, нечасто — аменорея; редко — мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна — нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.
Нарушения психики: часто — состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность**, ажитация**, нарушение внимания**; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко — поведенческие расстройства**, психомоторная гиперактивность**, нарушения способности к обучению**; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).
*Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или уменьшении его дозы. Бóльшая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
**Нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.
Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты
Нейролептики, ингибиторы МАО , антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО , антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости коррекция доз.
Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.
Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости — определение плазменных концентраций фенобарбитала.
Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.
Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.
Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией при необходимости дозы карбамазепина.
Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости коррекция (снижение) дозы ламотриджина.
Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.
Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.
Оланзапин. Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.
Руфинамид. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в этой популяции.
Пропофол. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.
Нимодипин (для приема внутрь и (по экстраполяции) раствор для парентерального введения). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение нимодипина с вальпроевой кислотой может увеличивать плазменные концентрации нимодипина на 50% (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).
Темозоломид. Одновременное применение темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабо выраженному, но статистически значимому снижению клиренса темозоломида.
Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферментные системы печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.
Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).
Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50% и соответственно увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.
Мефлохин. Ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном использовании возможно развитие эпилептического припадка.
Препараты зверобоя продырявленного. При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.
Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота). В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.
Непрямые антикоагулянты (включая варфарин и другие производные кумарина). При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.
Циметидин, эритромицин. Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).
Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем). Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами, приводящее к 60–100% снижению концентрации вальпроевой кислоты в крови за 2 дня одновременной терапии, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.
Рифампицин. Может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.
Ингибиторы протеаз. Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.
Колестирамин. Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.
С топираматом. Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, получающие одновременно эти два препарата, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.
С кветиапином. Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.
С эстроген-прогестогенными препаратами. Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать микросомальные ферменты печени и вследствие этого не уменьшает эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, пользующихся гормональными способами контрацепции.
С этанолом и другими потенциально гепатотоксичными препаратами. При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.
С клоназепамом. Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.
С миелотоксичными лекарственными препаратами. При их одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.
Простая замещающая терапия (например перед хирургическим вмешательством). Через 4–6 ч после последней пероральной дозы проводится в/в введение препарата, разведенного раствором натрия хлорида для инъекций (0,9%); или в виде непрерывной инфузии ранее применявшейся дозы в течение суток; или в виде 4 инфузий продолжительностью по 1 ч (в этом случае с каждой инфузией вводится 1/4 ранее применявшейся суточной дозы). Обычная средняя доза составляет 20–30 мг/кг/сут.
Ситуации, требующие быстрого достижения и поддержания эффективной концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. В/в болюсное введение препарата в дозе 15 мг/кг в течение 5 мин; затем введение продолжают в виде постоянной в/в инфузии со скоростью 1 мг/кг/ч, с постепенной коррекцией скорости введения для обеспечения концентрации вальпроевой кислоты в крови около 75 мг/л. Далее скорость введения изменяют в зависимости от клинической картины.
После прекращения инфузии переход на лечение пероральными формами препарата Депакин ® может происходить с применением прежней дозы или дозы, скорректированной с учетом клинического состояния пациента.
Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины
Предупреждение для пациенток женского пола. В случае наступления беременности препараты вальпроевой кислоты могут причинить серьезный вред будущему ребенку. Всегда следует применять эффективные способы контрацепции во время лечения. Если пациентка планирует беременность или забеременела, необходимо немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
Лечение препаратами Депакин ® следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать отношение польза/риск. Предпочтительным является применение препаратов Депакин ® в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум на 2 разовые дозы.
Пациенты пожилого возраста. Хотя у этой группы пациентов имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
Почечная недостаточность, и/или гипопротеинемия. У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (комбинации свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Симптомы: клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением АД и сосудистым коллапсом/шоком. Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.
Лечение: неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка в случае приема внутрь содержимого флакона с лиофилизатом или раствора для в/в введения, если после этого прошло не более 10–12 ч. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным назначение активированного угля, в т.ч. его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы, поддержание эффективного диуреза, проведение симптоматической терапии. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.
Перед началом применения препарата Депакин ® и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.
Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости — и повторное клиническое и лабораторное обследование.
Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.
Предрасполагающие факторы. Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются лица, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов; дети младше 3-летнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (т.к. салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).
После 3-летнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 мес лечения, чаще всего между 2-й и 12-й нед лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.
Симптомы, указывающие на возможное поражение печени. Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше):
— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;
— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.
Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.
Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом и затем периодически в течение первых 6 мес лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Депакин ® . С целью предосторожности, в случае если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.
Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, развивавшиеся независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.
Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено и начато соответствующее лечение.
Суицидальные мысли и попытки
Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей или попыток у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты ( в т.ч. увеличение этого риска на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, принимающих препарат Депакин ® , следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей или попыток, а в случае их возникновения необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.
Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).
Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них
Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК , а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальная, миоклоническая), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG) (см. «Противопоказания»).
Парадоксальное увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог
Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой кислоты у некоторых пациентов наблюдалось вместо улучшения обратимое увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог. В случае усиления судорог пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом (см. «Побочные действия»).
Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины
Препарат Депакин ® не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей, которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты. Следует тщательно переоценивать соотношение пользы и риска в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости и в срочном порядке — в случае планирования или наступления беременности у женщины, принимающей вальпроевую кислоту.
Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции и быть проинформированы о рисках, связанных с приемом препарата Депакин ® во время беременности (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен предоставить пациентке всестороннюю информацию о рисках, связанных с приемом препарата Депакин ® во время беременности.
В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том, что пациентка понимает:
— природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности, в частности рисков тератогенного действия, а также нарушений психического и физического развития ребенка;
— необходимость использования эффективной контрацепции;
— необходимость регулярного пересмотра лечения;
— необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что забеременела, или предполагает возможность наступления беременности. Женщину, планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно, перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку зачатия (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку соотношения пользы и рисков от лечения препаратом.
У детей младше 3-летнего возраста рекомендуется применение препарата в монотерапии и в рекомендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует взвешивать соотношение потенциальной пользы и риска поражения печени и развития панкреатита при применении вальпроевой кислоты.
У детей младше 3 лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском токсического воздействия на печень.
Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.
Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины). При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследование метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. «Противопоказания»).
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. «Противопоказания»).
Пациенты с системной красной волчанкой
Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин ® нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.
Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения и необходимо принять меры, в основном назначить диету, для сведения этого явления к минимуму.
Пациенты с сахарным диабетом
Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.
Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека ( ВИЧ )
В исследованиях in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro , для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.
Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II
Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.
Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата Депакин ® с бензодиазепинами (см. «Взаимодействие»).
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 400 мг (в комплекте с растворителем). По 400 мг лиофилизата во флаконах бесцветного стекла (тип I), укупоренных каучуковой пробкой, закатанной алюминиевым колпачком с пластиковой крышечкой типа flip-off. По 4 мл растворителя в ампулах бесцветного стекла (тип I) с линией разлома и дополнительным кольцом на верхней части ампулы.
По 1 фл. и 1 амп. в пластиковой контурной ячейковой упаковке без покрытия (поддон). По 1 поддону помещают во внутреннюю картонную пачку. По 4 внутренние картонные пачки в картонной пачке.
1. Санофи С.п.А., Италия (для лиофилизата). Sanofi S.p.A., Italy. Loc. Valcanello, 03012 Anagni (FR), Italy.
2. ХИНОИН Завод Фармацетических и Химических продуктов ЗАО, Венгрия (для растворителя). CHINOIN Pharmaceutical and Chemical Works Private Co. Ltd.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. САНОФИ-АВЕНТИС ФРАНС, Франция.
Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.
Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.
Хранить в недоступном для детей месте.
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 400 мг — 3 года. растворитель — 5 лет. Срок годности комплекта соответствует наименьшему сроку годности компонента, входящего в комплект.
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 400 мг — Лиофилизат — 3 года; растворитель — 5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
источник