Меню Рубрики

Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия при раке молочной железы

Неоадъювантная терапия – это введение лекарственных препаратов до основного лечения. Такая практика широко распространена в онкологии. Чаще всего имеется в виду курс химиотерапии перед хирургическим вмешательством. Но бывают и другие варианты. Например, при раке простаты проводят радикальную лучевую терапию, а до нее в качестве неоадъювантного лечения назначают гормональные препараты.

Курс химиопрепаратов перед операцией помогает решать важные задачи:

  • Сократить размеры опухоли , чтобы ее было проще удалить.
  • Перевести неоперабельный рак в операбельный . На фоне введения химиопрепаратов опухоль может сократиться настолько, что операция станет в принципе возможной.
  • Сократить объем хирургического вмешательства . Например, при раке молочной железы неоадъювантная химиотерапия помогает избежать мастэктомии – удаления всей груди, и ограничиться лампэктомией – органосохраняющей операцией, во время которой удаляют только опухоль и окружающие ткани.
  • Уничтожить микрометастазы . Если отдаленные метастазы не обнаружены во время обследования, это еще не говорит о том, что их нет. Они могут иметь микроскопические размеры, из-за этого их не удается выявить. Химиопрепараты помогают их уничтожить и тем самым предотвратить рецидив в будущем. Это особенно актуально при опухолях с высоким метастатическим потенциалом.

к.м.н ведущий хирург-онколог, химиотерапевт, зав.отделения онкологии

«Неоадъювантная химиотерапия помогает снизить риск рецидива после хирургического лечения, повысить выживаемость, улучшить прогноз в долгосрочной перспективе и ускорить восстановление пациента после операции. Однако, не стоит забывать о том, что химиопрепараты обладают побочными эффектами, есть риск, что они ухудшат состояние пациента, и хирургическое лечение станет временно невозможным. Правильное назначение неоадъювантного лечения, в соответствии с современными протоколами, позволяет добиться максимальной эффективности с минимальными рисками ».

Адъювантную терапию проводят после хирургического вмешательства. По большей части она выполняет ту же задачу, что и неоадъювантная – уничтожить раковые клетки, которые не были удалены из организма во время операции, и предотвратить рецидив.

В одних случаях больше пользы приносит курс химиопрепаратов до удаления опухоли, в других – после. Некоторым пациентам химиотерапия показана и до, и после операции. Иногда препараты сочетают с лучевой терапией – такой лечение называется химиолучевым. Оно более эффективно уничтожает раковые клетки, но грозит более выраженным побочными эффектами. Актуальные рекомендации прописаны в протоколах лечения онкологических заболеваний. В отношении некоторых типов рака все еще ведутся дискуссии о том, дает ли преимущества адъювантное или неоадъювантное лечение. Проводятся новые исследования, которые помогают определиться с оптимальной лечебной тактикой при разных стадиях тех или иных типов рака.

Зачастую для неоадъювантной терапии применяют комбинацию из двух или более препаратов с разным механизмом действия – это помогает эффективнее уничтожать раковые клетки. Пациенту и его родственникам стоит заранее поговорить с врачом о том, какие химиопрепараты планируется применять в конкретном случае, в каком режиме их будут вводить, какие возможны побочные эффекты, как их предотвратить, и как с ними бороться в случае возникновения.

Препараты вводят внутривенно или принимают в виде таблеток, капсул. Так как химиотерапия повреждает не только раковые, но и здоровые клетки, и обладает серьезными побочными эффектами, лекарства нельзя вводить ежедневно в течение длительного времени – организм не успевает восстанавливаться. Неоадъювантную терапию проводят циклами: после введения препаратов делают перерыв – организму дают «передышку». Продолжительность цикла может быть разной, обычно она кратна одной неделе. Полный курс лечения состоит из нескольких циклов, обычно в случае с неоадъювантной терапией он продолжается 3–6 месяцев.

Можно ли проводить операцию сразу после химиотерапии? Как правило, нужно сделать перерыв, чтобы организм восстановился. В противном случае химиопрепараты могут затруднить заживление раны, пациенты хуже переносят вмешательство. Между последним циклом и операцией может пройти несколько недель. Это зависит от типов препаратов, от того, насколько хорошо перенес их пациент.

Помимо химиопрепаратов, в качестве неоадъювантной терапии может применяться облучение, таргетные препараты, гормональные препараты, иммунотерапия. Это зависит от характеристик злокачественной опухоли в каждом конкретном случае.

В России есть клиники, которые используют современные препараты и следуют международным протоколам – израильским, американским, европейским. Свяжитесь с нами, и мы подберем для вас подходящую клинику, посоветуем хорошего онколога, химиотерапевта.

Мы сотрудничаем с крупнейшими онкоцентрами страны.

источник

ТАКСОЛ В АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Адъювантной терапией, в частности, рака молочной железы, принято считать комплекс дополнительных лечебных мероприятий направленных на уничтожение микрометастазов после хирургического удаления первичного опухолевого очага. Подобный подход базируется на том, что даже после проведения эффективного локального лечения у многих пациенток со времель нем развивается метастатическое поражение, а успехи в развитии местного воздействия не уменьшают частоту появления отдалённых метастазов [1].

Клиническое изучение противоопухолевых лекарственных препаратов проводится в определённой последовательности. Эффективность каждого нового препарата начинает оцениваться в монохимиотерапии больных распространёнными стадиями опухолевого процесса после отсутсвтия эффекта от уже проведенного лечения (фаза I —> фаза II -> фаза III).

При получении обнадёживающих результатов исследования, препарат изучается в монорежиме у больных распространёнными стадиями опухолевого поражения в качестве терапии первой линии (фаза II -> фаза III).

Если получены данные о выраженной противоопухолевой активности, новый препарат изучается в комбинациях с другими, активными при данной локализации противоопухолевыми агентами, у больных распространёнными стадиями заболевания в качестве терапии второй и первой линии (фаза I —> фаза II —> Фаза III).

Если полученная эффективность и переносимость новых лекарственных комбинаций не только в качестве химиотерапии второй линии, но и, прежде всего, в качестве химиотерапии первой линии заслуживает должного внимания, для нового препарата Срывается перспектива изучения в режимах адъювантного и неоадъювантного лечения. Этот путь клинического изучения у больных раком молочной

железы прошёл и Таксол (паклитаксел) — первый и самый изученный препарат из группы таксанов. Препарат растительного происхождения, исходно был получен из коры тихоокеанского тиса, однако в настоящее время используется полусинтетический Таксол (паклитаксел), выпускаемый компанией Бристол-Майерс Сквибб.

Эффективность Таксола при раке молочной железы впервые отмечена в 1991 году. В 1994 году Таксол был разрешён к применению в качестве монотерапии больных метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдались рецидивы или прогрессирование заболевания после химиотерапии с включением антрациклинов, в частности, доксорубицина. В 1999 году в США Таксол разрешён для адъювантной терапии рака молочной железы.

Ключевыми данными, которые обосновывают применение Таксола для адъювантной терапии, является высокая противоопухолевая активность препарата, применяемого индивидуально, отсутствие перекрёстной резистентности с антрациклинами и другими активными противоопухолевыми препаратами и перспектива нахождения более эффективных комбинаций.

С тех пор как Bonadonna G. выполнил свое оригинальное исследование, оценивающее комбинацию циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила (CMF) в качестве адъювантной терапии при раке молочной железы — увеличение общей и безрецидивной выживаемости обозначились основной её целью.

Одним из современных подходов к лечению больных раком молочной железы является использование ключевых прогностических факторов при выборе тактики лечения и оценке индивидуального прогноза. Некоторые показатели (например, р53, HER-2 neu) становятся обещающими дополнениями к существующим основным факторам прогноза, которые применяются на сегодняшний день и включают размер опухоли, состояние подмышечных лимфатических узлов, состояние гормональных рецепторов и степень дифференцировки опухоли, а также возраст и состояние овариальной функции больной. Оценка множества других исследовательских маркеров клеточного цикла находится на ранних стадиях и требует дальнейшего изучения и утверждения [2].

Особенно интересна роль HER-2 neu в качестве прогностического фактора. Оценка этого белка по значению, по-видимому

будет аналогична оценке рецепторов эстрогена и прогестерона. Моментом, затрудняющим использование этого маркера является отсутствие единой методики его определения. Различия зависящие от метода определения экспрессии HER-2 neu, осложняют подтверждение прогностической ценности данного маркера и затрудняют интерпретацию его предсказательной ценности. Например, считалось, что гиперэкспрессия HER-2 neu предсказывает недостаток ответа на CMF, но более обширные исследования впоследствии подвергли сомнению первоначальные данные [3]. Возможно, уровень экспрессии HER-2 neu предсказывает ответ на многие химиопрепараты, особенно на антрациклины.

Применение новых препаратов, активных при распространённом процессе, в качестве адъювантного лечения у больных с микрометастазами обладает потенциалом для увеличения уровней излечения.

Явится ли Таксол идеальной формой включения таксанов в режимы адъювантной терапии — покажет время. Однако в настоящий момент именно Таксол привлекает к себе наибольшее внимание в качестве компонента послеоперационной, адъювантной химиотерапии. Из-за потенциально перекрывающихся профилей токсичности в большинстве проведенных до настоящего времени исследований использовались схемы последовательного применения препаратов, что явилось новым направлением клинической химиотерапии.

Эти исследования направлены на определение роли Таксола в сочетании со стандартными адъювантными схемами, а также на получение ответов на вопросы о целесообразности последовательной терапии по сравнению с комбинированной терапией и Дозовой интенсификацией [4].

Этот подход также основан на преимуществах последовательной терапии, выявленных в более ранних исследованиях по 3-й Фазе, проведенных группой CALGB и Национальным институтом Рака (NCI) в Милане [5, 6]. Проведенное исследование INT-0148

означило последовательное назначение препаратов в качественного подхода к химиотерапии. Последовательное назначения препаратов повышает интенсивность химиотерапии путём назначения оптимальных доз одной схемы в течение нескольких курсов с последующими оптимальными дозами второй схемы. В теории, последовательное назначение схем уменьшает количе-

ство опухолевых клеток и предотвращает возобновление роста клеток остаточной опухоли между дозами путём достижения остаточных концентраций каждого препарата за более короткие промежутки времени [7]. Результаты исследования по адъювантной терапии, выполненного в Милане, подтвердили эту теорию, показав, что последовательное назначение доксорубицина и CMF было более эффективно, чем те же препараты в той же дозе, введенные по другой схеме [8].

Одними из первых исследований Таксола в адъювантной терапии были два исследования, начатые в Онкологическом центре Слоун Кеттеринг (MSKCC), а также в группе CALGB. В обоих исследованиях оценивалась возможность использования повышающихся доз обычно применяемых препаратов доксорубицина (А) и циклофосфамида (С), а также возможность применения Таксола в монотерапии. Режим, применявшийся в онкологическом центре Слоун Кеттеринг (MSKCC), был спланирован как продолжение проводившегося ранее исследования по последовательному применению доксорубицина и циклофосфамида [9];

в исследовании, проводившемся группой CALGB, А и С применялись одновременно в высоких дозах.

Исследование MSKCC, проводившееся с марта 1993 по июнь 1994 года, включало 42 больные раком молочной железы с поражением 4 или более лимфатических узлов. Все пациентки относились к группе повышенного риска. В послеоперационном периоде больные получали три курса доксорубицина в дозе 90 мг/м2 раз в две недели, затем три курса Таксола в дозе 250 мг/м2 (24-часовая инфузия один раз в две недели), после этого три курса циклофосфамида в дозе 3000 мг/м2 один раз в две недели. Таким образом, больные получали девять доз химиотерапевтических агентов на протяжении 18 недель с поддержкой гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) в дни с 3-го по 10-й каждого из курсов лечения. Отмечалась значительная, но потенциально приемлемая токсичность, чаще других побочных проявлений наблюдались нейтропеническая лихорадка и анемия. Летальных исходов не было, не было также признаков развития застойной сердечной недостаточности [10] На четырёхлетний период наблюдения выживаемость без признаков заболевания этой группы больных (в среднем имевших восемь поражённых лимфатических узлов) составляла 78% [11] Во втором исследовании, выполнявшемся группой CALGB.

172 больные с первично-операбельным раком молочной железы

поражением подмышечных лимфатических узлов) получали комбинацию АС (75 мг/м2 доксорубицина и 2000 мг/м2 циклофос-фамида одновременно) раз в три недели на протяжении пяти курсов с поддержкой Г-КСФ; после этого применялся Таксол (175 мг/м2, 3-часовая инфузия, раз в три недели, всего 4 курса). Токсичность была значительной, и 42 больные досрочно прекратили участие в исследовании, причём в одном случае имел место летальный исход, связанный с токсическими явлениями [12].

Исследования, направленные на определение роли Таксола в сочетании со стандартными адъювантными схемами химиотерапии, а также на получение ответов на вопросы о преимуществах последовательной химиотерапии по сравнению с комбинированной терапией и дозовой интенсификацией, продолжаются.

Применение системной адъювантной терапии цитостатиками в целом улучшает уровни выживаемости у больных первичным раком молочной железы примерно на 20% по сравнению с одной лишь операцией [13]. По данным мета-анализа 1998 года попытки дальнейшего улучшения выживаемости путём применения новых препаратов или применения новых схем комбинированного лечения увенчались лишь скромным успехом [14]. В дальнейшем в качестве альтернативной тактики во многих исследованиях изучалась интенсификация существующих методов лекарственной терапии путём увеличения дозы, дозовой интенсивности или последовательного применения схем и препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью, таких как Таксол.

Следствием явилось исследование, выполненное Cancer and Leukemia Group B (CALGB 9344), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG C9344), North Central Cancer Treatment Group (NCCTG 94-30-51) и Southwest Oncology Group (SWOG 9410). Данное исследование, наиболее часто обозначающееся как CALGB 9344, оценивало и увеличение дозы стандартной схемы химиотерапии с включением антрациклинов, и последовательное Добавление Таксола [15]. Первое сообщение по ходу этого ис-следования в 1998 году на 34-й ежегодной конференции American Society of Clinical Oncology (ASCO) показало значительое преимущество в выживаемости в целом у больных, получавших Таксол после стандартной адъювантной химиотерапии [6]. Данные по этим результатам со средним периодом наблюдения

более 30 месяцев подтвердили эффективность Таксола после антрациклин-содержащей адъювантной химиотерапии и привели к официальному одобрению в США препарата Таксол (паклитаксел) производства компании Бристол-Майерс Сквибб для адъювантного лечения больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов после стандартной химиотерапии по схеме, содержащей доксорубицин. В этом клиническом исследовании был показан благоприятный эффект в отношении безрецидивной и общей выживаемости во всей популяции больных с опухолями с положительными и отрицательными рецепторами стероидных гормонов, но особенно выражен был эффект у больных с отрицательными рецепторами стероидных гормонов в опухоли — РЭ- и РП- (средний период наблюдения 30 месяцев) [16].

Исследование CALGB 9344 на сегодняшний день является самым обширным выполненным исследованием по адъювантной химиотерапии рака молочной железы.

В то время, когда планировалось это исследование, в адъювантной химиотерапии рака молочной железы преимущественно использовались схемы CMF, AC, CAF, а Таксол (паклитаксел) был новым многообещающим препаратом с клинически доказанным отсутствием перекрёстной резистентности к доксорубицину. Была продемонстрирована активность Таксола при метастатическом раке молочной железы, включая активность у больных с антрациклин-резистентным заболеванием [17]. Поэтому Таксол был определён как оптимальный препарат для объединения со схемой АС, причём было важно, чтобы добавление Таксола не подвергало риску интенсивность дозы существующей схемы АС.

Целью исследования являлась оценка эффективности и переносимости 4 курсов Таксола, назначенного после АС-терапии, по сравнению с одной лишь схемой АС, а также оценка эффективности и переносимости увеличения дозы доксорубицина и последующего добавления Таксола [16].

В исследование CALGB 9344 включено 3170 больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, которым ранее была выполнена мастэктомия или секторальная резекция плюс аксиллярная лимфодиссекция. Больные стратифицированы в соответствии с числом пораженных лимфатических узлов (1-3, 4-9, или 10+). Затем больные были рандомизированы Д^ получения циклофосфамида (600 мг/м2) плюс 1 из 3 доз

доксорубицина (60, 75 или 90 мг/м2) каждые 3 недели в течение

Более высокие дозы доксорубицина (75 и 90 мг/м2) были разделелены и вводились в течение 2 последовательных дней, чтобы избежать токсичности, связанной с дозовой интенсивностью. Больным, получавшим 90 мг/м2, профилактически вводили гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и ципоофлоксацин. После АС-терапии больные получали Таксол или не получали дополнительного лечения. Таксол назначался в дозе 175 мг/м2 путём 3-часовой инфузии каждые 3 недели в течение 4 курсов, каждый курс с предшествующей стандартной премедикацией.

Больные с положительными рецепторами стероидных гормонов в опухоли ежедневно получали лечение тамоксифеном в дозе 20 мг в течение 5 лет после химиотерапии. Всем больным, которым по окончании всех курсов химиотерапии была выполнена секторальная резекция, рекомендована локальная лучевая терапия. Лучевая терапия проводилась в соответствии со стандартной практикой.

Критериями включения больных являлись: операбельность, гистологическая верификация рака молочной железы, гистологическое доказательство поражения подмышечных лимфатических узлов, performance status 65 лет

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Читайте также:  Рак груди 3 степени последствие

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

  • уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
  • уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
  • определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
  • увеличение общей и безрецидивной выживаемости
  • оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник

В.Ф. Семиглазов
НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург

В течение многих столетий (с первых документированных описаний в папирусе Edwin Smith) рак молочной железы (РМЖ) рассматривался как исключительно местное заболевание. Даже в конце XIX века W. Halsted относил опухоли около 8 см с одиночными метастазами в подмышечных лимфатических узлах к ранним операбельным формам РМЖ. Прогресс в результатах лечения РМЖ в значительной мере связан с эволюцией взглядов о природе заболевания от механистической «центробежной» модели Halsted до биологической «системной» модели Фишера с уточнениями и дальнейшим развитием ее в последние годы Norton и Baum. И все же главной составляющей, обеспечившей определенное сокращение смертности от РМЖ в ряде стран, стал тотальный маммографический скрининг. Именно многолетний анализ демографических последствий тотального маммографического скрининга позволил уточнить биологическую гипотезу Фишера, опровергнув ряд ее положений об изначальной системности РМЖ.. Tabar (1998) и ряд других исследователей (В.Ф. Семиглазов, А.Г. Веснин, В.М. Моисеенко) доказали существование локальных инвазивных форм РМЖ, излечимых одними хирургическими методами. Скрининг также сыграл решающую роль в хирургических принципах лечения в сторону значительного уменьшения объема вмешательства как на молочной железе (вплоть до секторальной резекции), так и на зонах регионарного метастазирования (удаление только сигнальных [sentinental] лимфатических узлов при N0).

Сейчас есть основание утверждать, что онкологи научились проведению адекватного местного лечения, так как в худшем случае частота местно-регионарных рецидивов не превышает 10% даже при ША стадии РМЖ. Но клиническая онкология еще не располагает эффективными лекарственными средствами и схемами системного контроля заболевания, так как даже при клинически ранних операбельных формах РМЖ не менее 40% больных погибают от отдаленных метастазов, несмотря на проведенную химиотерапию или гормонотерапию.

Существуют тысячи публикаций, посвященных адъювантной химиотерапии РМЖ, порой опровергающих друг друга. Возможно, поэтому мировое онкологическое сообщество согласилось с тем, что наиболее достоверно и объективно отражает состояние и пределы химиотерапии мета-анализ (или макро-анализ) всех рандомизированных клинических испытаний, представляемый в конечном итоге в виде Общего обзора Оксфордского университета 1 раз в 5 лет. В основном с учетом результатов этого анализа и данных крупных многоцентровых исследований, проводимых в рамках EORTC, NSABP, формируются 3-летние стандарты адъювантного лечения в Сан-Галлене (Швейцария), пригодные для западных стран. Очередной Обзор Оксфордского университета приходится на сентябрь 2000 г., а очередные Сан-Галленовские стандарты будут приняты в феврале 2001 г. Поэтому мы пока ориентируемся на стандарты 1998 г. Институт онкологии им. Н.Н. Петрова принимает участие в мета-анализе Оксфордского университета в течение 15 лет (с 1985 г.), регулярно представляя данные почти на 1000 больных РМЖ, участвующих в различных клинических рандомизированных испытаниях адъювантного лечения РМЖ.

Оксфордский общий обзор всех рандомизированных испытаний адъювантной химиотерапии, казалось бы, с предельной точностью установил активность комбинированной химиотерапии при ранних формах РМЖ (табл.1).

Вместе с тем, многие вопросы химиотерапии остаются без ответа. Какой режим адъювантной химиотерапии является оптимальным на сегодняшний день? Какими способами можно увеличить эффективность химиотерапии? Величина приемлемой токсичности адъювантной химиотерапии?

Таблица 1.
Эффективность адъювантной химиотерапии ранних стадий РМЖ по данным Оксфордского мета-анализа (Lancet, 1988).

Пропорциональное (относительное) сокращение
Рецидивирования (%) Смертности (%)
Все возрастные группы 23.8 15.2
Моложе 40 лет 37 27
40-49 лет 34 27
50-59 лет 22 14
60-69 лет 18 8

Стандартное адъювантное системное лечение РМЖ включает гормонотерапию и химиотерапию. Иммунотерапевтические подходы, включая применение вакцин, находятся все еще в стадии разработок, тем не менее, иммунотерапия может оказаться важным компонентом адъювантного лечения уже в ближайшие годы. Основной целью адъювантной терапии является излечение или хотя бы увеличение безрецидивной и общей выживаемости.

При метастатическом РМЖ наиболее частым обоснованием лечения является паллиативное воздействие или предотвращение нежелательных симптомов, и эти различия в целях определяют разницу в терапевтических подходах. В результате многие клиницисты при планировании адъювантного лечения могут избрать более токсичные режимы, если считают их более эффективными, в то время как при лечении метастатического РМЖ клиницисты могут избрать менее токсичное лечение, даже если оно менее эффективно в отношении измеряемых ответов на химиотерапию. И такой подход представляется вполне оправданным, если более эффективное лечение сказывается только на увеличении степени «ответа» опухоли, но не на продолжительности жизни. В адъювантных же режимах долгосрочные показатели (безрецидивная и общая выживаемость) являются единственными отправными точками, позволяющими определить эффективность избранной терапии, и при том — для группы больных, но не для индивидуального пациента.

Наиболее убедительным обоснованием для применения комбинированной химиотерапии в противовес монохимиотерапии является ее большая эффективность и меньшая токсичность. В самом деле, уже на первых ступенях разработок адъювантной химиотерапии РМЖ казалось очевидным, что одновременное назначение двух и более препаратов, имеющих различный механизм действия, будет превосходить применение одиночных агентов. Первые успехи комбинированной химиотерапии, казалось бы, подтвердили эту гипотезу и привели к установлению нескольких стандартных режимов лечения метастатических и ранних форм РМЖ. Более того, недавний мета-анализ и Оксфордский общий обзор также подтверждают этот взгляд. В обзоре проанализированы данные о 18000 больных РМЖ, получавших на рандомизированной основе адъювантную химиотерапию несколькими препаратами (обычно схема CMF и FAC) в сравнении с контролем.

Наблюдались небольшие отличия между различными режимами химиотерапии, хотя клинически значимого улучшения в зависимости от той или иной схемы и режима химиотерапии с помощью мета-анализа получить почти невозможно. Причины, по которым общий обзор не обязательно идентифицирует идеальный режим химиотерапии, кроются в том, что мета-анализ — это процесс гомогенизации (приведения к однородности), в котором испытания схожего вида лечения (химиотерапии) комбинируются для значительного усиления достоверности получаемых результатов (например, показателей выживаемости). Однако в обзоре априори допускается, что несколько испытуемых режимов химиотерапии являются более или менее эквивалентными в отношении воздействия на заболевание.

Один из путей преодоления этой проблемы предполагает оценку результатов индивидуальных клинических испытаний, включенных в мета-анализ. Это возможно в тех случаях, когда индивидуальные испытания достаточно крупные по размеру. Другой прием заключается в проведении подгруппового анализа. Здесь также могут возникать серьезные проблемы, поскольку статистическая сила общего обзора происходит именно от большого числа исследуемых пациентов, а более мелкий подгрупповой анализ явно ослабляет статистическую значимость получаемых отличий. В некоторых случаях, таких как анализ содержащей антрациклины химиотерапии по сравнению с химиотерапией по схеме CMF, имеется достаточное число пациентов и для подгруппового анализа, и эффект антрациклинов в адъювантной химиотерапии может быть определен с помощью общего обзора.

Монохимиотерапия или полихимиотерапия?

Первоначальный успех применения комбинированной адъювантной химиотерапии способствовал стремительному росту ее популярности в клинической практике. Однако представляется маловероятным, чтобы все препараты оказывались бы наиболее эффективными только в комбинированных режимах. В некоторых случаях, как это имеет место с трастузумабом, доклиническая оценка и тестирование свидетельствуют о заметных преимуществах и большей пользе препарата при одновременном назначении с химиопрепаратами. Но для наиболее часто применяемых химиотерапевтических препаратов имеются лишь малоубедительные доклинические доказательства в пользу комбинированных режимов (Baselga,1998). К примеру, в двух последних клинических испытаниях адъювантного таксола (проекты CALGB-9344, NSABP-B28) показано, что нельзя полагаться на его применение в комбинированном режиме. С другой стороны, из-за значительной активности комбинации «болюсного» введения доксорубицина и 3-часовой инфузии таксола во II-ой фазе клинических испытаний уже предпринята III-я фаза испытаний для сравнения комбинированного лечения с последовательным введением одиночных препаратов (Gianni, 1995; Dombrenovsky, 1995).

В только что законченном проспективном рандомизированном испытании группы ECOG 1193, сравнившем комбинированное лечение доксорубицином и таксолом с последовательным применением этих препаратов (как одиночных агентов), не выявлено каких либо значимых преимуществ при одновременном применении этих препаратов (Sledge, 1997). Правда, в испытание включались только больные метастатическим РМЖ. Проводимые сейчас адъювантные испытания, тестирующие таксаны (таксотер, таксол) в комбинации с доксорубицином или эпирубицином, должны ответить на этот вопрос. Учитывая данные испытания ECOG и ряда других исследований, может вполне оказаться, что последовательное применение (по крайней мере, некоторых препаратов) может приносить такую же пользу в отдаленной перспективе, как и одновременное комбинированное лечение, но с минимальной токсичностью (Joensuu, 1998). Таким образом, бытующее мнение о том, что адъювантная химиотерапия должна быть всегда комбинированной не всегда оправдано. Во многих случаях (особенно при разработке новых лекарственных препаратов) может оказаться, что «последовательное» адъювантное лечение предпочтительнее благодаря меньшей токсичности и, возможно, большей эффективности.

Роль антрациклинов в адъювантной химиотерапии

Обще признано, что классическая схема химиотерапии CMF является базовой в адъювантном лечении операбельных форм РМЖ. В попытках получить дополнительный лечебный эффект происходит периодическая замена в этой схеме одних препаратов другими, потенциально более активными. Одним из таких препаратов оказался доксорубицин после доказанной его высокой эффективности при метастатическом РМЖ. Первые испытания доксорубицина нередко основывались на умеренных дозах препарата. Тем не менее, они смогли продемонстрировать преимущество адъювантного применения препарата, в особенности в подгруппах высокого риска рецидива (Fisher, 1989,1990; Buzzoni, 1991; Bonadonna, 1995). Однако хорошо известная токсичность доксорубицина, включая алопецию, миелосупрессию и кардиомиопатию, вызывает определенную озабоченность клиницистов и продолжающиеся споры в отношении показателя «риск-польза».

В Оксфордском общем обзоре за 1995 г. (опубликованном в 1998 г.) в 11 клинических испытаниях, включавших 6000 больных с операбельными стадиями РМЖ, прослеженных от 5 до 10 лет, проведена сравнительная оценка режима CMF с режимами, содержащими антрациклины. В целом отмечено 12% сокращение ежегодного риска рецидива и смертности среди больных, леченных антрациклинами, но абсолютные отличия составили лишь 3%. Из-за специфической токсичности антрациклинов их применение все еще остается предметом дебатов при ранних стадиях РМЖ. Надо сразу же оговориться, что в западной литературе (в частности в Оксфорде) к ранним стадиям РМЖ относят все операбельные формы. Для клиницистов существует несколько путей решения этой дилеммы. Если только стоимость препаратов является главной проблемой, тогда проведение 4-6 курсов, включающих доксорубицин (схемы АС или FAC), представляется вполне резонным, поскольку их стоимость меньше или равна цене CMF. Если минимальная токсичность и для врача и для пациента является первостепенной целью, тогда следует выделить подгруппу больных, имеющих наибольшую пользу от применения антрациклинов, и подгруппу с минимальным эффектом. В последней подгруппе, по мнению Fisher (1996), может быть применена схема CMF.

Каким образом можно идентифицировать такие подгруппы? Наиболее простой путь основывается на учете традиционных прогностических факторов: состояние лимфатических узлов, размер опухоли, гистологическая степень злокачественности по Bloom-Richardson или Ellis, уровень экспрессии гормональных рецепторов (ЭР, ПР). Имея подобную информацию, несложно определить группу высокого риска рецидива заболевания, выигрывающую от адъювантной терапии антрациклинами, и группу низкого риска с благоприятным долгосрочным прогнозом. В этой ситуации, к примеру, у женщин с маленькими рецептор-положительными (ЭР+, ПР+) опухолями без метастазов в лимфатических узлах (Т1N0M0) может быть рекомендована адъювантная химиотерапия по схеме CMF с последующим многолетним (до 5 лет) профилактическим лечением тамоксифеном. Больные же высокого риска и, в особенности, с метастазами в регионарных лимфатических узлах (N+) должны получать антрациклин-содержащую адъювантную химиотерапию, ибо при схожем относительном сокращении рецидивирования (около 12%) здесь будет наблюдаться большее абсолютное увеличение выживаемости. В конечном итоге выделение подгрупп с помощью теста на ген HER-2 neu позволяет еще точнее предсказать наиболее эффективный вариант адъювантной химиотерапии, а также целесообразность длительного лечения тамоксифеном (Paik, 1998; Thor, 1998).

Читайте также:  Что делать при раке молочной железы у кошки

Фармакологическая разработка и получение таксанов (таксол, таксотер) стало ключевым событием для клинической онкологии последней декады. Учитывая их высокую активность и отсутствие перекрестной резистентности с доксорубицином, эти препараты представляются весьма многообещающими и для применения в адъювантных режимах. Первые клинические испытания адъювантного применения таксанов начались еще в 1993 г (Hudis, 1999). Тогда таксол последовательно добавляли к режиму АС (доксорубицин+циклофосфамид), четыре цикла АС с высокой плотностью (каждую вторую неделю), затем четыре цикла таксола. В группе больных высокого риска (N+), получавших дополнительно таксол, наблюдалось заметное улучшение показателей безрецидивной выживаемости.

Для того чтобы точнее определить величину эффекта от включения таксанов в адъювантные схемы химиотерапии были предприняты еще ряд клинических испытаний: NSABP-B-28 (более 3000 пациентов), CALGB 9344 (свыше 3000 больных). В проекте CALGB три варианта схемы АС с эскалацией дозы доксорубицина дополнялись на рандомизированной основе четырьмя последовательными курсами таксола (Demetry, 1997). С 1994 по 1997 гг. были включены 3170 больных; пациентам с рецептор-положительными опухолями после завершения адъювантной химиотерапии назначался тамоксифен на 5 лет. При первом промежуточном анализе выяснилось, что добавление таксола сокращает частоту рецидивирования на 22%, а смертность — на 26%. Публикация результатов более длительного наблюдения все еще ожидается, точно также как и заключительных данных ряда других клинических испытаний последовательного или одновременного применения таксанов. Однако уже сейчас ясно, что увеличение выживаемости благодаря дополнительному применению таксанов является особенно значимым для больных с высоким риском рецидива.

Адъювантная терапия, основанная на высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток, остается дискутабельным исследовательским направлением даже у больных с высоким риском. При этом делаются попытки провести раздельный анализ для групп пациентов с 10 и более метастатическими узлами, 4 и более «позитивными» лимфоузлами, для больных с опухолями, превышающими 5 см, или с воспалительными формами РМЖ. Сторонники высокодозной химиотерапии мотивируют ее использование гипотетическим представлением о ее исцеляющем радикальном цитотоксическом эффекте с минимальной остаточной опухолевой массой или даже ее отсутствием. Однако многообещающие результаты I-II фаз испытаний высокодозной химиотерапии пока не подтверждаются в относительно крупных рандомизированных испытаниях за исключением, разве, небольшого исследования из ЮАР (Bezwoda, 1999). В испытаниях, проверяющих обычную химиотерапию с последующими одним-двумя курсами высокодозной терапии с поддержкой аутологичными стволовыми клетками, пока не получено явного улучшения показателей выживаемости, хотя сроки наблюдения за больными еще недостаточны для объективного анализа (Rodenhuis, 1998; Hortobagyi, 1998; Peters, 1999; Stadtmuer, 1999).

Значение режимов дозовой «плотности»

Назначение множественных курсов адъювантной химиотерапии может быть более активным, если интервалы между отдельными курсами сократить. Этот вариант интенсификации химиотерапии определяется как дозовая «плотность» (dose density). Очень важно, что положительный эффект от интенсификации дозы в этом случае не связан с увеличением дозы. Та же суммарная доза препаратов «подводится» за более короткий срок. В модели «дозовой плотности» предполагается, что цитотоксическая химиотерапия остается постоянной. Поэтому, при каждом цикле химиотерапии уничтожается строго определенная пропорция чувствительных к препарату опухолевых клеток (Wilcox, 1965). Следовательно, даже после 99%эффективного лечения остается 1% выживших клеток, чувствительных к данной химиотерапии. Как полагает Norton (1977), если опухолевый рост не возобновляется, тогда один курс лечения приводит к уменьшению числа чувствительных к химиотерапии клеток с 10 млн. до 100 тыс. Два цикла лечения уменьшают число выживших клеток до 1000 и т.д. Эта модель как бы не допускает возможности полного излечения после однократного применения даже сверх эффективного препарата. Она скорее предполагает необходимость проведения многократных курсов химиотерапии, необходимых для улучшения исхода заболевания или, по крайней мере, значительной отсрочки отдаленного метастазирования.

После серии пилотных испытаний терапия по принципу большей «плотности» дозы проверяется в нескольких проспективных исследованиях Ш фазы (Hudis, 1999). В испытании SWOG 9313 сравнивается последовательное применение доксорубицина и циклофосфамида с одновременным введением препаратов. В испытании CALGB 9471 сравниваются две схемы адъювантного лечения больных РМЖ (N+): 4 курса химиотерапии по схеме АС с последующим назначением 4 курсов таксола (1 гр.) и 2 гр., в которой проводится последовательное применение этих же препаратов (доксорубицин R таксол R циклофосфамид). В исследование планируется включить свыше 2000 пациентов. При этом в пределах каждой группы больные по рандомизации будут получать адъювантную химиотерапию с большей (каждые 2 недели) или меньшей (каждые 3 недели) «плотностью». Эта серия крупных исследований должна дать ответ на вопрос, является ли принцип большей «плотности» дозы оправданным при проведении адъювантной химиотерапии.

Будущие направления адъювантного лечения

Разработка эффективной иммунотерапии с использованием рекомбинантных человеческих моноклональных антител, направленных против HER-2 рецептора (препарат трастузумаб или герцептин), — один из примеров новейших подходов к лечению РМЖ (Baselga, 1996;Cobleigh, 1999). Комбинация трастузумаба с некоторыми химиопрепаратами (доксорубицин, таксол) характеризовалась синергизмом эффекта в предклинических испытаниях, что подтвердилось и в рандомизированных клинических исследованиях (Baselga, 1998; Slamon, 1998; Norton, 1999). Применение трастузумаба в комбинации с таксолом или схемой АС явно увеличивает частоту объективных ответов и продолжительность ремиссии в сравнении с одной классической химиотерапией. К сожалению, комбинированное применение трастузумаба и доксорубицина ассоциировалось также и с выраженной кардиотоксичностью (Hudis, 1998). Поэтому, применение трастузумаба в сочетании с доксорубицином в адъювантных режимах едва ли окажется оптимальным. В то же время исследование такой комбинации с антрациклинами с минимальным кардиотоксическим эффектом (например, липосомальная форма доксорубицина) может оказаться полезным для будущих терапевтических подходов. В настоящее время начинаются клинические испытания адъювантного применения трастузумаба, назначаемого одновременно с таксанами или после таксанов (Hudis, 2000).

Значительная частота отдаленного метастазирования в различные сроки после адъювантной химиотерапии (особенно у больных высокого риска) свидетельствует о неспособности современной химиотерапии «искоренить» все микрометастазы. Другими словами, практикуемая в настоящее время химиотерапия является, как правило, эффективной для циторедукции. Поэтому необходимо какое то дополнительное эффективное лечение микроскопически «остаточного» (residual) заболевания. У некоторых больных с рецептор-положительными опухолями (ЭР+) продолжительное (до 5 лет) применение тамоксифена может реализовать эту задачу. Некоторые авторы (Schrama, 1999) полагают, что такое неспецифическое лечение как применение дополнительно к химиотерапии колоние-стимулирующего фактора GMCSF способствует развитию эффективного клеточного иммунного ответа против резидуальных опухолевых клеток. Явный прогресс в представлении о молекулярных механизмах клеточного иммунного ответа будет использован в разработке иммунологических методов лечения минимального остаточного заболевания в ближайшие годы. В дополнение к этому, увеличивающиеся возможности ингибиции ангиогенеза или блокирования механизмов локальной опухолевой инвазии (например, с помощью ингибиторов металлопротеиназы) также могут быть использованы для предотвращения опухолевой прогрессии и рецидивирования после проведенной химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия оказалась наиболее значимым достижением в лечении больных ранними стадиями рака молочной железы, а ее оптимальное применение может спасти многие жизни. Получены первые сведения о заметном улучшении результатов лечения при добавлении таксанов к стандартной терапии доксорубицином в комбинации с циклофосфамидом. Точно также высокая активность трастузумаба (герцептина) при метастатическом РМЖ свидетельствует о перспективе применения препарата для улучшения и адъювантного лечения. Новые химиотерапевтические агенты, проверяемые сейчас при метастатическом РМЖ, могут в недалеком будущем занять место в более эффективном адъювантном лечении.

Информация, в которой крайне заинтересована сейчас клиническая онкология, касается увеличения роли прогностических и предсказывающих факторов в планировании как общей стратегии лечения, так и выборе отдельных компонентов терапии, а также манипуляции с дозами химиопрепаратов и схемами лечения.

1. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы//СПб.-Гиппократ.-1992.-240 с.

2. Tabar L., Fagerberg G., Day N. The results of periodic one-view mammography screening in a randomized controlled trial in Sweden//Screening for breast cancer/Ed.by N.Day and A.Miller.-Toronto.- 1988.-P. 39-44.

3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al. The natural history of breast carcinoma: what have we learned from screening?//Cancer.-1999.-Vol. 86.-P. 449-462.

4. Early Breast cancer Trialists Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer; An overview of the randomized trials.Lancet.-1998.-Vol.-352.-P.930-942.

5. Cannellos G. Cyclical combination chemotherapy for advanced breast cancer. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga J., Norton L. Recombinant humanized anti-HER-2 antibody (Herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER-2/neu overexpressing human breast cancer xenografts. Cancer Res.-1998.-Vol.-58.-P.2825-2831.

7. Gianni L., Munzone L., Capri G. et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: High antitumor efficacy and cardiac effects in a dose finding and sequence-finding study. J Clin Oncol.-1995.-Vol.13.-P. 2688-2699.

8. Dombernowsky P., Gehl J., Boesgaard M. et al. Treatment of metastatic breast cancer with paclitaxel and doxorubicin//Semin Oncol.-1995.-Vol. 22.-P. 13-17.

9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. et al. Phase III trial of doxorubicin vs paclitaxel vs doxorubicin + paclitaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer: An intergroup trial//Proc Am Soc Clin Oncol 16:1a, 1997 (abstr 2).

10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M. et al. Combination chemotherapy versus single-agent therapy as first- and second-line treatment in metastatic breast cancer: A prospective randomized trial//J Clin Oncol.-1998.-Vol. 16.-P. 3720-3730.

11. Fisher B., Redmond C., Wickerham D.L. et al. Doxorubicin-containing regimens for the treatment of stage II breast cancer: The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience// J Clin Oncol.-1989.-Vol.7.-P. 572-582.

12. Fisher B., Brown A.M., Dimitrov N.V. et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors. Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15//J Clin Oncol.-1990.-Vol. 8.-P. 1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., Valagussa P. et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin plus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in the treatment of resectable breast cancer with more than three axillary lymph nodes//J Clin Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., Zambette M., Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes//JAMA.-1995.-Vol.273.-P. 542-547.

15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E. et al. Sequential methotrexate and fluorouracil for the treatment of node-negative breast cancer patients with estrogen receptor-negative tumors: Eight-year results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-13 and first report of findings from NSABP B-19 comparing methotrexate and fluorouracil with conventional cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., Bryant J., Park C. et al. erB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., Berry D., Budman D. et al. erB-2, p-53 and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 90.-P. 1346-1360.

18. Seidman A. The emerging role of paclitaxel in breast cancer therapy//Clin Cancer Res.-1995.-Vol. 1.-P. 247-256.

19. Hudis C., Seidman A., Baselga J. et al. Sequential dose-dense doxorubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide for resectable high-risk breast cancer: Feasibility and efficacy//J Clin Oncol.-1999.-Vol.-17.-P. 93-100.

20. Demetri G., Berry D., Norton L. et al. Clinical outcomes of node-positive breast cancer patients treated with dose-intensified Adriamycin/cyclophosphamide followed by Taxol as adjuvant systemic chemotherapy (CALGB 9141)//Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol. 16.-P. 143 (abstr 503).

21. Henderson I., Berry D., Demetri G. et al. Improved disease-free (dfs) and overall survival (os) from the addition of sequential paclitaxel (t) but not from the escalation of doxorubicin (a) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positive primary breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 101a (abstr 390a).

22. Rodenhuis S., Richel D., van der Wall E. et al. Randomised trial of high-dose chemotherapy and haemopoetic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph node involvement//Lancet.-1998.-Vol. 352.-P. 515-521.

23. Hortobagyi G., Buzdar A., Champlin R. et al. Lack of efficacy of adjuvant high-dose tandem combination chemotherapy for high-risk primary breast cancer: A randomized trial//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol. 18.-P. 123a (abstr 471).

24. Peters W., Rosner G., Vredenburgh J. et al. A prospective, randomized comparison of two doses of combination alkylating agents as consolidation after CAF in high-risk primary breast cancer involving ten of more axillary lymph nodes: Preliminary results of CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13.// Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 1a (abstr 2).

25. The Scandinavian Breast Cancer Study Group: Results from a randomized adjuvant breast cancer study with high dose chemotherapy with CTCb supported by autologous bone marrow stem cells versus dose escalated and tailored FEC therapy//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 2a (abstr 3).

26. Stadmauer E., O’Neil A., Goldstein L. et al. Phase III randomized trial of high-dose chemotherapy and stem cell support shows no difference in overall or severe toxicity compared to maintenance chemotherapy with cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil for women with metastatic breast cancer who are responding to conventional induction chemotherapy: The Philadelphia Intergroup Study//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P. 1a (abstr 1).

27. Wilcox W.S., Griswold D.P., Laster W.R. Jr. et al. Experimental evaluation of potential anticancer agents:XVII. Kinetics of growth and regression after treatment of certain solid tumors//Cancer Chemotherapy Rep.-1965.-Vol. 47.-P. 27-39.

28. Norton L., Simon R. Tumor size, sensitivity of therapy, and design of treatment schedules//Cancer Treat Rep.-1977.-Vol. 61.-P. 1307-1315.

29. Fisher B., Anderson S.,Wickerham D. et al. Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22//J Clin Oncol.-1997.-Vol.15.-P. 1858-1869.

30. Fisher B., Anderson S., DeCillis A. et al. Further evaluation of intensified and increased total dose of cyclophosphamide for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 3374-3388.

31. Hudis C., Fornier M., Riccio L. et al. Five-year results of dose- intensive sequential adjuvant chemotherapy for women with high risk node-positive breast cancer: A phase II study//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 1118-1126.

32. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J. et al. Phase III study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 737-744.

33. Cobleigh M., Vogel C., Tripathy D. et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/mbc) markedly increases anticancer activity: A randomized, multinational controlled phase III trial//Proc Am Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 98a (abstr 377).

35. Norton L., Slamon D., Leyland-Jones B. et al. Overall survival advantage to simultaneous chemotherapy plus the humanized Anti-HER2 monoclonal antibody Herceptin in HER2-overexpressing metastatic breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 127a (abstr 483).

36. Hudis C., Seidman A., Paton V. et al. Characterization of cardiac dysfunction observed in the Herceptin (trastuzumab) clinical trials//Breast Cancer Res Treatment.-1998.-Vol. 50.-P. 232 (abstr 24).

37. Hudis C. Chemotherapy for early stage breast cancer//ASCO Education Book, New Orlean.-2000.-P. 266-273.

38. Schrama J., Rodenhuis S. Dose-intensive chemotherapy for locally advanced breast cancer//Current oncology reports.-1999.-Vol.1.-P. 21-30.

Стандартное адъювантное системное лечение РМЖ включает гормонотерапию и химиотерапию. Иммунотерапевтические подходы, включая применение вакцин, находятся все еще в стадии разработок, тем не менее, иммунотерапия может оказаться важным компонентом адъювантного лечения уже в ближайшие годы. Основной целью адъювантной терапии является излечение или хотя бы увеличение безрецидивной и общей выживаемости.

При метастатическом РМЖ наиболее частым обоснованием лечения является паллиативное воздействие или предотвращение нежелательных симптомов, и эти различия в целях определяют разницу в терапевтических подходах. В результате многие клиницисты при планировании адъювантного лечения могут избрать более токсичные режимы, если считают их более эффективными, в то время как при лечении метастатического РМЖ клиницисты могут избрать менее токсичное лечение, даже если оно менее эффективно в отношении измеряемых ответов на химиотерапию. И такой подход представляется вполне оправданным, если более эффективное лечение сказывается только на увеличении степени «ответа» опухоли, но не на продолжительности жизни. В адъювантных же режимах долгосрочные показатели (безрецидивная и общая выживаемость) являются единственными отправными точками, позволяющими определить эффективность избранной терапии, и при том — для группы больных, но не для индивидуального пациента.

Наиболее убедительным обоснованием для применения комбинированной химиотерапии в противовес монохимиотерапии является ее большая эффективность и меньшая токсичность. В самом деле, уже на первых ступенях разработок адъювантной химиотерапии РМЖ казалось очевидным, что одновременное назначение двух и более препаратов, имеющих различный механизм действия, будет превосходить применение одиночных агентов. Первые успехи комбинированной химиотерапии, казалось бы, подтвердили эту гипотезу и привели к установлению нескольких стандартных режимов лечения метастатических и ранних форм РМЖ. Более того, недавний мета-анализ и Оксфордский общий обзор также подтверждают этот взгляд. В обзоре проанализированы данные о 18000 больных РМЖ, получавших на рандомизированной основе адъювантную химиотерапию несколькими препаратами (обычно схема CMF и FAC) в сравнении с контролем.

Наблюдались небольшие отличия между различными режимами химиотерапии, хотя клинически значимого улучшения в зависимости от той или иной схемы и режима химиотерапии с помощью мета-анализа получить почти невозможно. Причины, по которым общий обзор не обязательно идентифицирует идеальный режим химиотерапии, кроются в том, что мета-анализ — это процесс гомогенизации (приведения к однородности), в котором испытания схожего вида лечения (химиотерапии) комбинируются для значительного усиления достоверности получаемых результатов (например, показателей выживаемости). Однако в обзоре априори допускается, что несколько испытуемых режимов химиотерапии являются более или менее эквивалентными в отношении воздействия на заболевание.

Один из путей преодоления этой проблемы предполагает оценку результатов индивидуальных клинических испытаний, включенных в мета-анализ. Это возможно в тех случаях, когда индивидуальные испытания достаточно крупные по размеру. Другой прием заключается в проведении подгруппового анализа. Здесь также могут возникать серьезные проблемы, поскольку статистическая сила общего обзора происходит именно от большого числа исследуемых пациентов, а более мелкий подгрупповой анализ явно ослабляет статистическую значимость получаемых отличий. В некоторых случаях, таких как анализ содержащей антрациклины химиотерапии по сравнению с химиотерапией по схеме CMF, имеется достаточное число пациентов и для подгруппового анализа, и эффект антрациклинов в адъювантной химиотерапии может быть определен с помощью общего обзора.

Монохимиотерапия или полихимиотерапия?

Первоначальный успех применения комбинированной адъювантной химиотерапии способствовал стремительному росту ее популярности в клинической практике. Однако представляется маловероятным, чтобы все препараты оказывались бы наиболее эффективными только в комбинированных режимах. В некоторых случаях, как это имеет место с трастузумабом, доклиническая оценка и тестирование свидетельствуют о заметных преимуществах и большей пользе препарата при одновременном назначении с химиопрепаратами. Но для наиболее часто применяемых химиотерапевтических препаратов имеются лишь малоубедительные доклинические доказательства в пользу комбинированных режимов (Baselga,1998). К примеру, в двух последних клинических испытаниях адъювантного таксола (проекты CALGB-9344, NSABP-B28) показано, что нельзя полагаться на его применение в комбинированном режиме. С другой стороны, из-за значительной активности комбинации «болюсного» введения доксорубицина и 3-часовой инфузии таксола во II-ой фазе клинических испытаний уже предпринята III-я фаза испытаний для сравнения комбинированного лечения с последовательным введением одиночных препаратов (Gianni, 1995; Dombrenovsky, 1995).

Читайте также:  Можно ли лечить рак молочной железы только гормонами

В только что законченном проспективном рандомизированном испытании группы ECOG 1193, сравнившем комбинированное лечение доксорубицином и таксолом с последовательным применением этих препаратов (как одиночных агентов), не выявлено каких либо значимых преимуществ при одновременном применении этих препаратов (Sledge, 1997). Правда, в испытание включались только больные метастатическим РМЖ. Проводимые сейчас адъювантные испытания, тестирующие таксаны (таксотер, таксол) в комбинации с доксорубицином или эпирубицином, должны ответить на этот вопрос. Учитывая данные испытания ECOG и ряда других исследований, может вполне оказаться, что последовательное применение (по крайней мере, некоторых препаратов) может приносить такую же пользу в отдаленной перспективе, как и одновременное комбинированное лечение, но с минимальной токсичностью (Joensuu, 1998). Таким образом, бытующее мнение о том, что адъювантная химиотерапия должна быть всегда комбинированной не всегда оправдано. Во многих случаях (особенно при разработке новых лекарственных препаратов) может оказаться, что «последовательное» адъювантное лечение предпочтительнее благодаря меньшей токсичности и, возможно, большей эффективности.

Роль антрациклинов в адъювантной химиотерапии

Обще признано, что классическая схема химиотерапии CMF является базовой в адъювантном лечении операбельных форм РМЖ. В попытках получить дополнительный лечебный эффект происходит периодическая замена в этой схеме одних препаратов другими, потенциально более активными. Одним из таких препаратов оказался доксорубицин после доказанной его высокой эффективности при метастатическом РМЖ. Первые испытания доксорубицина нередко основывались на умеренных дозах препарата. Тем не менее, они смогли продемонстрировать преимущество адъювантного применения препарата, в особенности в подгруппах высокого риска рецидива (Fisher, 1989,1990; Buzzoni, 1991; Bonadonna, 1995). Однако хорошо известная токсичность доксорубицина, включая алопецию, миелосупрессию и кардиомиопатию, вызывает определенную озабоченность клиницистов и продолжающиеся споры в отношении показателя «риск-польза».

В Оксфордском общем обзоре за 1995 г. (опубликованном в 1998 г.) в 11 клинических испытаниях, включавших 6000 больных с операбельными стадиями РМЖ, прослеженных от 5 до 10 лет, проведена сравнительная оценка режима CMF с режимами, содержащими антрациклины. В целом отмечено 12% сокращение ежегодного риска рецидива и смертности среди больных, леченных антрациклинами, но абсолютные отличия составили лишь 3%. Из-за специфической токсичности антрациклинов их применение все еще остается предметом дебатов при ранних стадиях РМЖ. Надо сразу же оговориться, что в западной литературе (в частности в Оксфорде) к ранним стадиям РМЖ относят все операбельные формы. Для клиницистов существует несколько путей решения этой дилеммы. Если только стоимость препаратов является главной проблемой, тогда проведение 4-6 курсов, включающих доксорубицин (схемы АС или FAC), представляется вполне резонным, поскольку их стоимость меньше или равна цене CMF. Если минимальная токсичность и для врача и для пациента является первостепенной целью, тогда следует выделить подгруппу больных, имеющих наибольшую пользу от применения антрациклинов, и подгруппу с минимальным эффектом. В последней подгруппе, по мнению Fisher (1996), может быть применена схема CMF.

Каким образом можно идентифицировать такие подгруппы? Наиболее простой путь основывается на учете традиционных прогностических факторов: состояние лимфатических узлов, размер опухоли, гистологическая степень злокачественности по Bloom-Richardson или Ellis, уровень экспрессии гормональных рецепторов (ЭР, ПР). Имея подобную информацию, несложно определить группу высокого риска рецидива заболевания, выигрывающую от адъювантной терапии антрациклинами, и группу низкого риска с благоприятным долгосрочным прогнозом. В этой ситуации, к примеру, у женщин с маленькими рецептор-положительными (ЭР+, ПР+) опухолями без метастазов в лимфатических узлах (Т1N0M0) может быть рекомендована адъювантная химиотерапия по схеме CMF с последующим многолетним (до 5 лет) профилактическим лечением тамоксифеном. Больные же высокого риска и, в особенности, с метастазами в регионарных лимфатических узлах (N+) должны получать антрациклин-содержащую адъювантную химиотерапию, ибо при схожем относительном сокращении рецидивирования (около 12%) здесь будет наблюдаться большее абсолютное увеличение выживаемости. В конечном итоге выделение подгрупп с помощью теста на ген HER-2 neu позволяет еще точнее предсказать наиболее эффективный вариант адъювантной химиотерапии, а также целесообразность длительного лечения тамоксифеном (Paik, 1998; Thor, 1998).

Фармакологическая разработка и получение таксанов (таксол, таксотер) стало ключевым событием для клинической онкологии последней декады. Учитывая их высокую активность и отсутствие перекрестной резистентности с доксорубицином, эти препараты представляются весьма многообещающими и для применения в адъювантных режимах. Первые клинические испытания адъювантного применения таксанов начались еще в 1993 г (Hudis, 1999). Тогда таксол последовательно добавляли к режиму АС (доксорубицин+циклофосфамид), четыре цикла АС с высокой плотностью (каждую вторую неделю), затем четыре цикла таксола. В группе больных высокого риска (N+), получавших дополнительно таксол, наблюдалось заметное улучшение показателей безрецидивной выживаемости.

Для того чтобы точнее определить величину эффекта от включения таксанов в адъювантные схемы химиотерапии были предприняты еще ряд клинических испытаний: NSABP-B-28 (более 3000 пациентов), CALGB 9344 (свыше 3000 больных). В проекте CALGB три варианта схемы АС с эскалацией дозы доксорубицина дополнялись на рандомизированной основе четырьмя последовательными курсами таксола (Demetry, 1997). С 1994 по 1997 гг. были включены 3170 больных; пациентам с рецептор-положительными опухолями после завершения адъювантной химиотерапии назначался тамоксифен на 5 лет. При первом промежуточном анализе выяснилось, что добавление таксола сокращает частоту рецидивирования на 22%, а смертность — на 26%. Публикация результатов более длительного наблюдения все еще ожидается, точно также как и заключительных данных ряда других клинических испытаний последовательного или одновременного применения таксанов. Однако уже сейчас ясно, что увеличение выживаемости благодаря дополнительному применению таксанов является особенно значимым для больных с высоким риском рецидива.

Адъювантная терапия, основанная на высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток, остается дискутабельным исследовательским направлением даже у больных с высоким риском. При этом делаются попытки провести раздельный анализ для групп пациентов с 10 и более метастатическими узлами, 4 и более «позитивными» лимфоузлами, для больных с опухолями, превышающими 5 см, или с воспалительными формами РМЖ. Сторонники высокодозной химиотерапии мотивируют ее использование гипотетическим представлением о ее исцеляющем радикальном цитотоксическом эффекте с минимальной остаточной опухолевой массой или даже ее отсутствием. Однако многообещающие результаты I-II фаз испытаний высокодозной химиотерапии пока не подтверждаются в относительно крупных рандомизированных испытаниях за исключением, разве, небольшого исследования из ЮАР (Bezwoda, 1999). В испытаниях, проверяющих обычную химиотерапию с последующими одним-двумя курсами высокодозной терапии с поддержкой аутологичными стволовыми клетками, пока не получено явного улучшения показателей выживаемости, хотя сроки наблюдения за больными еще недостаточны для объективного анализа (Rodenhuis, 1998; Hortobagyi, 1998; Peters, 1999; Stadtmuer, 1999).

Значение режимов дозовой «плотности»

Назначение множественных курсов адъювантной химиотерапии может быть более активным, если интервалы между отдельными курсами сократить. Этот вариант интенсификации химиотерапии определяется как дозовая «плотность» (dose density). Очень важно, что положительный эффект от интенсификации дозы в этом случае не связан с увеличением дозы. Та же суммарная доза препаратов «подводится» за более короткий срок. В модели «дозовой плотности» предполагается, что цитотоксическая химиотерапия остается постоянной. Поэтому, при каждом цикле химиотерапии уничтожается строго определенная пропорция чувствительных к препарату опухолевых клеток (Wilcox, 1965). Следовательно, даже после 99%эффективного лечения остается 1% выживших клеток, чувствительных к данной химиотерапии. Как полагает Norton (1977), если опухолевый рост не возобновляется, тогда один курс лечения приводит к уменьшению числа чувствительных к химиотерапии клеток с 10 млн. до 100 тыс. Два цикла лечения уменьшают число выживших клеток до 1000 и т.д. Эта модель как бы не допускает возможности полного излечения после однократного применения даже сверх эффективного препарата. Она скорее предполагает необходимость проведения многократных курсов химиотерапии, необходимых для улучшения исхода заболевания или, по крайней мере, значительной отсрочки отдаленного метастазирования.

После серии пилотных испытаний терапия по принципу большей «плотности» дозы проверяется в нескольких проспективных исследованиях Ш фазы (Hudis, 1999). В испытании SWOG 9313 сравнивается последовательное применение доксорубицина и циклофосфамида с одновременным введением препаратов. В испытании CALGB 9471 сравниваются две схемы адъювантного лечения больных РМЖ (N+): 4 курса химиотерапии по схеме АС с последующим назначением 4 курсов таксола (1 гр.) и 2 гр., в которой проводится последовательное применение этих же препаратов (доксорубицин R таксол R циклофосфамид). В исследование планируется включить свыше 2000 пациентов. При этом в пределах каждой группы больные по рандомизации будут получать адъювантную химиотерапию с большей (каждые 2 недели) или меньшей (каждые 3 недели) «плотностью». Эта серия крупных исследований должна дать ответ на вопрос, является ли принцип большей «плотности» дозы оправданным при проведении адъювантной химиотерапии.

Будущие направления адъювантного лечения

Разработка эффективной иммунотерапии с использованием рекомбинантных человеческих моноклональных антител, направленных против HER-2 рецептора (препарат трастузумаб или герцептин), — один из примеров новейших подходов к лечению РМЖ (Baselga, 1996;Cobleigh, 1999). Комбинация трастузумаба с некоторыми химиопрепаратами (доксорубицин, таксол) характеризовалась синергизмом эффекта в предклинических испытаниях, что подтвердилось и в рандомизированных клинических исследованиях (Baselga, 1998; Slamon, 1998; Norton, 1999). Применение трастузумаба в комбинации с таксолом или схемой АС явно увеличивает частоту объективных ответов и продолжительность ремиссии в сравнении с одной классической химиотерапией. К сожалению, комбинированное применение трастузумаба и доксорубицина ассоциировалось также и с выраженной кардиотоксичностью (Hudis, 1998). Поэтому, применение трастузумаба в сочетании с доксорубицином в адъювантных режимах едва ли окажется оптимальным. В то же время исследование такой комбинации с антрациклинами с минимальным кардиотоксическим эффектом (например, липосомальная форма доксорубицина) может оказаться полезным для будущих терапевтических подходов. В настоящее время начинаются клинические испытания адъювантного применения трастузумаба, назначаемого одновременно с таксанами или после таксанов (Hudis, 2000).

Значительная частота отдаленного метастазирования в различные сроки после адъювантной химиотерапии (особенно у больных высокого риска) свидетельствует о неспособности современной химиотерапии «искоренить» все микрометастазы. Другими словами, практикуемая в настоящее время химиотерапия является, как правило, эффективной для циторедукции. Поэтому необходимо какое то дополнительное эффективное лечение микроскопически «остаточного» (residual) заболевания. У некоторых больных с рецептор-положительными опухолями (ЭР+) продолжительное (до 5 лет) применение тамоксифена может реализовать эту задачу. Некоторые авторы (Schrama, 1999) полагают, что такое неспецифическое лечение как применение дополнительно к химиотерапии колоние-стимулирующего фактора GMCSF способствует развитию эффективного клеточного иммунного ответа против резидуальных опухолевых клеток. Явный прогресс в представлении о молекулярных механизмах клеточного иммунного ответа будет использован в разработке иммунологических методов лечения минимального остаточного заболевания в ближайшие годы. В дополнение к этому, увеличивающиеся возможности ингибиции ангиогенеза или блокирования механизмов локальной опухолевой инвазии (например, с помощью ингибиторов металлопротеиназы) также могут быть использованы для предотвращения опухолевой прогрессии и рецидивирования после проведенной химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия оказалась наиболее значимым достижением в лечении больных ранними стадиями рака молочной железы, а ее оптимальное применение может спасти многие жизни. Получены первые сведения о заметном улучшении результатов лечения при добавлении таксанов к стандартной терапии доксорубицином в комбинации с циклофосфамидом. Точно также высокая активность трастузумаба (герцептина) при метастатическом РМЖ свидетельствует о перспективе применения препарата для улучшения и адъювантного лечения. Новые химиотерапевтические агенты, проверяемые сейчас при метастатическом РМЖ, могут в недалеком будущем занять место в более эффективном адъювантном лечении.

Информация, в которой крайне заинтересована сейчас клиническая онкология, касается увеличения роли прогностических и предсказывающих факторов в планировании как общей стратегии лечения, так и выборе отдельных компонентов терапии, а также манипуляции с дозами химиопрепаратов и схемами лечения.

1. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы//СПб.-Гиппократ.-1992.-240 с.

2. Tabar L., Fagerberg G., Day N. The results of periodic one-view mammography screening in a randomized controlled trial in Sweden//Screening for breast cancer/Ed.by N.Day and A.Miller.-Toronto.- 1988.-P. 39-44.

3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al. The natural history of breast carcinoma: what have we learned from screening?//Cancer.-1999.-Vol. 86.-P. 449-462.

4. Early Breast cancer Trialists Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer; An overview of the randomized trials.Lancet.-1998.-Vol.-352.-P.930-942.

5. Cannellos G. Cyclical combination chemotherapy for advanced breast cancer. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga J., Norton L. Recombinant humanized anti-HER-2 antibody (Herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER-2/neu overexpressing human breast cancer xenografts. Cancer Res.-1998.-Vol.-58.-P.2825-2831.

7. Gianni L., Munzone L., Capri G. et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: High antitumor efficacy and cardiac effects in a dose finding and sequence-finding study. J Clin Oncol.-1995.-Vol.13.-P. 2688-2699.

8. Dombernowsky P., Gehl J., Boesgaard M. et al. Treatment of metastatic breast cancer with paclitaxel and doxorubicin//Semin Oncol.-1995.-Vol. 22.-P. 13-17.

9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. et al. Phase III trial of doxorubicin vs paclitaxel vs doxorubicin + paclitaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer: An intergroup trial//Proc Am Soc Clin Oncol 16:1a, 1997 (abstr 2).

10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M. et al. Combination chemotherapy versus single-agent therapy as first- and second-line treatment in metastatic breast cancer: A prospective randomized trial//J Clin Oncol.-1998.-Vol. 16.-P. 3720-3730.

11. Fisher B., Redmond C., Wickerham D.L. et al. Doxorubicin-containing regimens for the treatment of stage II breast cancer: The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience// J Clin Oncol.-1989.-Vol.7.-P. 572-582.

12. Fisher B., Brown A.M., Dimitrov N.V. et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors. Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15//J Clin Oncol.-1990.-Vol. 8.-P. 1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., Valagussa P. et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin plus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in the treatment of resectable breast cancer with more than three axillary lymph nodes//J Clin Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., Zambette M., Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes//JAMA.-1995.-Vol.273.-P. 542-547.

15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E. et al. Sequential methotrexate and fluorouracil for the treatment of node-negative breast cancer patients with estrogen receptor-negative tumors: Eight-year results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-13 and first report of findings from NSABP B-19 comparing methotrexate and fluorouracil with conventional cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., Bryant J., Park C. et al. erB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., Berry D., Budman D. et al. erB-2, p-53 and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 90.-P. 1346-1360.

18. Seidman A. The emerging role of paclitaxel in breast cancer therapy//Clin Cancer Res.-1995.-Vol. 1.-P. 247-256.

19. Hudis C., Seidman A., Baselga J. et al. Sequential dose-dense doxorubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide for resectable high-risk breast cancer: Feasibility and efficacy//J Clin Oncol.-1999.-Vol.-17.-P. 93-100.

20. Demetri G., Berry D., Norton L. et al. Clinical outcomes of node-positive breast cancer patients treated with dose-intensified Adriamycin/cyclophosphamide followed by Taxol as adjuvant systemic chemotherapy (CALGB 9141)//Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol. 16.-P. 143 (abstr 503).

21. Henderson I., Berry D., Demetri G. et al. Improved disease-free (dfs) and overall survival (os) from the addition of sequential paclitaxel (t) but not from the escalation of doxorubicin (a) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positive primary breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 101a (abstr 390a).

22. Rodenhuis S., Richel D., van der Wall E. et al. Randomised trial of high-dose chemotherapy and haemopoetic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph node involvement//Lancet.-1998.-Vol. 352.-P. 515-521.

23. Hortobagyi G., Buzdar A., Champlin R. et al. Lack of efficacy of adjuvant high-dose tandem combination chemotherapy for high-risk primary breast cancer: A randomized trial//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol. 18.-P. 123a (abstr 471).

24. Peters W., Rosner G., Vredenburgh J. et al. A prospective, randomized comparison of two doses of combination alkylating agents as consolidation after CAF in high-risk primary breast cancer involving ten of more axillary lymph nodes: Preliminary results of CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13.// Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 1a (abstr 2).

25. The Scandinavian Breast Cancer Study Group: Results from a randomized adjuvant breast cancer study with high dose chemotherapy with CTCb supported by autologous bone marrow stem cells versus dose escalated and tailored FEC therapy//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 2a (abstr 3).

26. Stadmauer E., O’Neil A., Goldstein L. et al. Phase III randomized trial of high-dose chemotherapy and stem cell support shows no difference in overall or severe toxicity compared to maintenance chemotherapy with cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil for women with metastatic breast cancer who are responding to conventional induction chemotherapy: The Philadelphia Intergroup Study//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P. 1a (abstr 1).

27. Wilcox W.S., Griswold D.P., Laster W.R. Jr. et al. Experimental evaluation of potential anticancer agents:XVII. Kinetics of growth and regression after treatment of certain solid tumors//Cancer Chemotherapy Rep.-1965.-Vol. 47.-P. 27-39.

28. Norton L., Simon R. Tumor size, sensitivity of therapy, and design of treatment schedules//Cancer Treat Rep.-1977.-Vol. 61.-P. 1307-1315.

29. Fisher B., Anderson S.,Wickerham D. et al. Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22//J Clin Oncol.-1997.-Vol.15.-P. 1858-1869.

30. Fisher B., Anderson S., DeCillis A. et al. Further evaluation of intensified and increased total dose of cyclophosphamide for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 3374-3388.

31. Hudis C., Fornier M., Riccio L. et al. Five-year results of dose- intensive sequential adjuvant chemotherapy for women with high risk node-positive breast cancer: A phase II study//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 1118-1126.

32. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J. et al. Phase III study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 737-744.

33. Cobleigh M., Vogel C., Tripathy D. et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/mbc) markedly increases anticancer activity: A randomized, multinational controlled phase III trial//Proc Am Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 98a (abstr 377).

35. Norton L., Slamon D., Leyland-Jones B. et al. Overall survival advantage to simultaneous chemotherapy plus the humanized Anti-HER2 monoclonal antibody Herceptin in HER2-overexpressing metastatic breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 127a (abstr 483).

36. Hudis C., Seidman A., Paton V. et al. Characterization of cardiac dysfunction observed in the Herceptin (trastuzumab) clinical trials//Breast Cancer Res Treatment.-1998.-Vol. 50.-P. 232 (abstr 24).

37. Hudis C. Chemotherapy for early stage breast cancer//ASCO Education Book, New Orlean.-2000.-P. 266-273.

38. Schrama J., Rodenhuis S. Dose-intensive chemotherapy for locally advanced breast cancer//Current oncology reports.-1999.-Vol.1.-P. 21-30.

источник