Меню Рубрики

Адъювантная терапия раннего рака молочной железы

«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ГИПОТЕЗЫ И ПРАКТИКА.

Тюляндин С.А.
Онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Важнейшим этапом лечения раннего рака молочной железы является адъювантная терапия. Системная терапия с использованием цитостатиков или гормональных препаратов после хирургического удаления опухоли способна увеличивать как безрецидивную, так и общую выживаемость больных. Рандомизированные исследования, проведенные в Европе и США в конце 70-х годов, убедительно показали, что химиотерапия улучшает прогноз больных пременопаузального возраста с наличием метастазов в региональные лимфоузлы(1;2). Впоследствии назначение тамоксифена продемонстрировало улучшение отдаленных результатов лечения по сравнению с контролем в группе больных пожилого возраста(3;4). Эти результаты стимулировали поиск оптимальных режимов проведения системной терапии и определение показаний к ее проведению в зависимости от факторов прогноза(5). До недавнего времени адъювантная химиотерапия была зарезервирована для больных с метастазами в подмышечных лимфоузлах с сохранной менструальной функцией. Исследованиями последних лет значительно расширены показания к проведению химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия у постменопаузальных больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы.

Считалось, что для больных в постменопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы и наличием рецепторов эстрогенов в опухоли препаратом выбора является тамоксифен. В исследовании Fisher et al. больным старше 50 лет с наличием положительных рецепторов назначали либо тамоксифен в течение 5 лет, либо 4 курса химиотерапии комбинацией доксорубицин и циклофосфан с последующим приемом тамоксифена в течение 5 лет(6). Сочетание химиотерапии и тамоксифена достоверно увеличило продолжительность безрецидивной и общей выживаемости. В исследовании Albain et al.(7) больным в постменопаузе с положительными рецепторами проводилось лечение тамоксифеном на продолжении оставшейся жизни или 4 курса химиотерапии СAF с последующим назначением тамоксифена или одновременный прием тамоксифена и проведение 4 курсов СAF. В настоящее время известны лишь предварительные данные, где группы химиотерапии и тамоксифена были объединены для сравнения с приемом одного тамоксифена. Показано, что больные, получавшие химиогормональное лечение, имели достоверно большую безрецидивную выживаемость, сведения о продолжительности жизни не были представлены.

Результаты мета-анализа показали, что проведение химиотерапии больным старше 50 лет с метастазами в подмышечные лимфоузлы достоверно увеличивает 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 5,4% (с 38% в группе без химиотерапии до 43,4% в группе химиотерапии) и на 2,3% 5-ти летнюю общую выживаемость (с 46,3% до 48,6% соответственно)(8). Таким образом, накапливается все больше данных о целесообразности проведения адъювантной химиотерапии больным в постменопаузе с наличием метастазов в лимфоузлах. Это является терапией выбора у больных с отрицательными рецепторами к эстрогену и прогестерону в опухоли. Однако, и при положительных рецепторах проведение химиотерапии, в первую очередь с включением антрациклинов, с последующим назначением тамоксифена улучшает результаты лечения. Вероятно, назначение тамоксифена можно считать достаточным для проведения адъювантной терапии у больных с высоким содержанием рецепторов эстрогенов или прогестерона (>50 фмоль/мг белка). Проведение адъювантной терапии тамоксифеном показано также у больных старше 70 лет.

Адъювантная химиотерапия у больных с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах.

Ранее у больных с отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы адъювантная химиотерапия не проводилась. В настоящее время в литературе опубликовано несколько важнейших рандомизированных исследований, результаты которых послужили основанием для рекомендаций по лечению больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах. В исследовании NSABP B-209 , в которое включено около 3000 больных с отсутствием метастазов в регионарных лимфоузлах и положительными гормональными рецепторами, назначали тамоксифен в течение 5 лет, комбинированную химиотерапию в составе метотрексата и 5-фторурацила в течение 6 месяцев с последующим назначением тамоксифена в течение 5 лет или 6 курсов СMF с последующим приемом тамоксифена в течение 5 лет. Если объединить две химиотерапевтические группы, то проведение химиотерапии достоверно увеличило безрецидивную (p 2 в/в и циклофосфан 600 мг/м 2 в/в однократно каждые 3 недели 4 курса). В третьей группе больные сначала получали 4 курса АС, а затем спустя 6 месяцев 4 курса СMF с в/в введением циклофосфана. По данным 4-х летнего наблюдения отдаленные результаты лечения больных были одинаковыми во всех трех группах. Авторы сделали вывод о том, что реиндукция CMF не улучшает результаты лечения. Однако, несмотря на равнозначные результаты комбинаций AC и CMF, был сделан вывод о целесообразности использования АС. Во всех последующих исследованиях в качестве контрольной группы NSABP использовала назначение 4 курсов АС. Преимущество АС авторы видят в более короткой продолжительности терапии (АС заканчивается на 63 день от начала химиотерапии, а СМF — на 154 день). При проведении всего запланированного объема лечения АС (4 курса) само введение препаратов занимает 4 дня, в то время как при CMF (6 курсов) — 84 дня. Для купирования тошноты и рвоты при использовании АС противорвотные назначались в течение 12 дней, а при CMF в течение 84 дней. Добавьте сюда более редкую необходимость визитов к врачу при получении АС, и станет понятно, что как экономически, так и практически комбинация АС более оправдана, удобна и проста как для больных, так и для медперсонала. Более короткая продолжительность адъювантной терапии без потери эффективности приобретает особую актуальность в свете необходимости проведения лучевой терапии большинству больных в связи с выполнением органосохраняющей операции. В этом случае целесообразно начинать проведение лучевой терапии сразу после окончания адъювантной химиотерапии. Считается, что основное преимущество CMF перед комбинациями с включением антрациклинов — это отсутствие алопеции, которая крайне болезненно воспринимается большинством женщин. Исследование В-15 показало, что при назначении CMF у 71% пациенток наблюдалась алопеция, из них у 41% она носила выраженный характер (II и более степень по классификации ВОЗ).

По данным мета-анализа 11 рандомизированных исследований (около 7000 больных), сравнивавших эффективность CMF и антрациклин-содержащих комбинаций, последние уменьшают риск развития рецидива на 12 % и смерти на 11% по сравнению с CMF8 . Это приводит к улучшению 5-летней безрецидивной выживаемости на 3,2% (с 54,1% при CMF до 57,3% при использовании антрациклинов) и 5-летней общей выживаемости на 2,7% (с 68,8% до 71,5%). Большее число больных и длительный срок наблюдения позволят выявить, небольшую добавку за счет применения антрациклинов к безрецидивной и общей выживаемости больных раком молочной железы, а также четко определить риск возникновения сердечной недостаточности и острого миелоидного лейкоза, обусловленного антрациклинами.

Делаются попытки включения в режимы адъювантной химиотерапии и других активных при лечении рака молочной железы цитостатиков, таких как таксаны или винорельбин. В настоящее время известны предварительные данные большого рандомизированного исследования, в котором 3170 больным с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы (из них 62% в пременопаузе) получали химиотерапию с использованием комбинации АС. Контрольной группе проводили 4 курса АС каждые 3 недели, экспериментальной группе после этого назначали паклитаксел в дозе 175 мг/м 2 каждые 3 недели 4 курса. Анализ результатов после 18 месяцев наблюдения показал, что добавление паклитаксела достоверно уменьшает риск развития прогрессирования на 22% и смерти на 26% по сравнению с контрольной группой(15). Аналогичные исследования проводятся с использованием препарата доцетаксел.

Оптимальная стратегия проведения адъювантной терапии больным раком молочной железы постоянно совершенствуется. Многие нерешенные вопросы являются стимулом для планируемых многоцентровых рандомизированных исследований. Итогом недавно проведенных исследований стали более широкие показания к проведению адъювантной химиотерапии. Еще недавно химиотерапия была показана только больным в пременопаузе с метастазами в подмышечные лимфоузлы. В настоящее время только больным с низкой степенью риска при отсутствии метастазов в подмышечные лимфоузлы и больным старшей возрастной группы (старше 70 лет) с положительными рецепторами не показано проведение химиотерапии. Для всех остальных групп больных независимо от менструального и рецепторного статуса и состояния подмышечных лимфоузлов доказана целесообразность проведения химиотерапии.

С увеличением числа больных в рандомизированных исследованиях стало очевидно небольшое (не более 5% прибавки безрецидивной и общей выживаемости) преимущество антрациклин-содержащих комбинаций над CMF8;(10). Учитывая меньшую продолжительность терапии (4 однодневных курса каждые 4 недели), простоту введения и удобство для пациентов и медперсонала, становится понятным, почему комбинации с включением антрациклинов постепенно вытесняют CMF. При этом стало очевидным, что классический CMF с приемом циклофосфана per os обеспечивает лучшие результаты лечения, чем многочисленные его модификации с внутривенным введением(11). Подчеркивается важность проведения адъювантной химиотерапии с определенной интенсивностью. Уменьшение доз препаратов и/или интервалов между курсами ведет к неизбежной потере эффективности терапии.

Появились первые свидетельства целесообразности использования в качестве адъювантной химиотерапии новых противоопухолевых препаратов, зарекомендовавших себя при лечении больных с метастатическим процессом, например таксанов. Гормональная терапия тамоксифеном широко используется как самостоятельно, так и в комбинации с адъювантной химиотерапией. Оптимальной с точки зрения противоопухолевой эффективности и токсичности является ежедневная доза препарата 20-30 мг при продолжительности приема не менее 5 лет (14). Целесообразность более длительного приема препарата изучается в проводящихся в настоящее время исследованиях.

Остается открытым вопрос о роли выключения функции яичников у больных в пременопаузе с положительными рецепторами.

Можно надеяться, что в ближайшие годы онкологи получат в свои руки новые эффективные лекарственные препараты для лечения рака молочной железы, применение которых адъювантно предотвратит прогрессирование болезни и смерть у наибольшего числа больных.

1. Bonadonna G, Brussamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N.Engl.J.Med. 1976;294:405-410.

2. Fisher B, Carborne P, Economou SG, et al. L-phenylalanine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer: a report of early findings. N.Engl.J.Med. 1975;292:117-122.

3. Carmichael J, Possinger K, Phillip P. Advanced Breast Cancer: A Phase II Trial With Gemcitabine. J.Clin.Oncol. 1995;13:2731-2736.

4. Nolvadex Adjuvant Trial Organization. Controlled trial of tamoxifen as a single adjuvant agent in the management of early breast cancer. Br.J.Cancer 1988;57:608-611.

5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy: 133 randomized trials involving 31,000 re-currences and 24,000 deaths among 75,000 women. Lancet 1992;339:1-15-71-85.

6. Fisher B, Redmond C, Legault-Poisson S, et al. Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumor responsive to tamoxifen: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-16. J.Clin.Oncol. 1990;8:1005-1018.

7. Albain KS, Green S, Osborne K, et al. Tamoxifen versus cyclophosphamide, Adriamycin and 5-FU plus either concurrent or sequential tamoxifen in postmenopausal, receptor-positive, node-positive cancer: a Southwest Oncology Group phase III intergroup trial (SWOG-8814, INT-0100). Proc.ASCO 1997;16:128a.

8. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the random trials. Lancet 1998;352:930-942.

9. Fisher B, Dignam J, DeCillis A, et al. The worth of chemotherapy and tamoxifen over tamoxifen alone in node negative patients with estrogen-receptor positive invasive cancer: first results from NSABP B-20. Proc.ASCO 1997;16:abstr.1a.

10. Hutchins L, Green S, Ravdin P, et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in high-risk node-negative breast cancer patients patients and a natural history follow-up study in low-risk node-negative patients: first results of Intergroup trial INT 0102. Proc.ASCO 1998;17:1a(Abstract).

11. Goldhirsch A, Coates AS, Colleoni M, et al. Adjuvant Chemoendocrine Therapy in Postmenopausal Breast Cancer: Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil. Dose and Schedule May Make a Difference. J.Clin.Oncol. 1998;16:1358-1362.

12. Misset J-L, di Palma M, Delgado M, et al. Adjuvant Treatment of Node-Positive Breast Cancer With Cyclophosphamide, Doxorubicin, Fluorouracil, and Vincristine Versus Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil: Final Report After a 16- Year Median follow-up Duration. J.Clin.Oncol. 1996;14:1136-1145.

13. Henderson IC, Berry D, Demetri G, et al. Improved disease-free and overall survival from the addition of sequential paclitaxel but not from escalation of doxorubicin dose level in the adjuvant chemotherapy of patients with node positive primary breast cancer. Proc.ASCO 1998;17:101a(Abstract).

14. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group.Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1989;351:1451-67.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

источник

У больных HER2-положительным ранним раком молочной железы (РМЖ) низкого и среднего риска 5-летняя безрецидивная выживаемость (БВ) при применении трастузумаба в течение 9 недель равна 88% – примерно столько же, сколько при адъювантной терапии в течение одного года. Количество сердечно-сосудистых осложнений при этом в 3 раза ниже.

В этом исследовании 3 фазы 1254 пациентки с ранним HER2-положительным РМЖ были рандомизированы в 2 группы. Все пациентки получали адъювантную химиотерапию. Средний возраст составил 55 лет, у 37,3% была стадия I, у 40% – стадия IIA, у 20,6% – IIB, у 2,1% – III. Треть пациенток имели от 1 до 3 положительных лимфоузлов, 16% – более четырех. Гормонозависимые опухоли были у 68% больных. Все характеристики были сбалансированы между двумя группами. Первая группа получала трастузумаб в течение 9 недель, вторая – в течение одного года. Те пациентки, которым была показана лучевая терапия или гормонотерапия, получали лечение после химиотерапии. Дизайн исследования был запланирован как non-inferiority. Первичной конечной точкой исследования была БВ.

Медиана наблюдения составила 6 лет. Отношение рисков для того, чтобы экспериментальная схема лечения была признана не хуже стандартной, должно было составить 1,29. При многофакторном анализе были выделены три подгруппы пациентов: низкого риска (опухоль менее 2 см и нет метастазов в лимфатические узлы), среднего риска (Т менее 2 см и любые N или Т более двух и N 0-3) и высокого риска (Т более 2 см и N 4+). Они составили 37,5%, 51,9% и 10,5% популяции соответственно. Медиана 5-летней БВ значительно не различалась между двумя группами у пациенток низкого и среднего риска (89% всех пациенток в исследовании). Она составила 89% в стандартной группе, 88% – в экспериментальной (ОР 1,02). При этом риск кардиологических нежелательных явлений был значительно выше в стандартной группе: 12,8% против 4,5% (ОР 2,88).

Автор исследования Pierfranco Conte из Instituto Oncologico Veneto (Италия) признает, что у исследования есть свои ограничения, поэтому нельзя с полной уверенностью полагаться на его результаты. Тем не менее, считает он, эти данные предполагают, что лечащий врач может прекратить лечение трастузумабом до завершения полного объема у тех пациенток, у кого есть существенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений или уже они развились, а также тех, кто не может себе позволить пройти весь объем лечения по финансовым причинам. При условии, конечно, что у них низкий или средний риск развития рецидива РМЖ.

Ранее в этом году на ASCO 2018 доложили результаты исследования 3 фазы PERSEPHONE, которое показало, что у больных HER2-позитивным РМЖ адъювантная терапия трастузумабом в течение 6 месяцев не только обладает сопоставимой эффективностью по сравнению с 12 месяцами, но и в два раза снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений.

На ESMO авторы исследования PERSEPHONE, как и планировали, доложили о результатах подсчета финансовых затрат. Они выяснили, что средние расходы на одну пациентку при лечении трастузумабом в течение полугода составили 2 538,64 евро. При лечении пациентки в течение 12 месяцев эти затраты вырастают до 12 333,83 евро. Разница, таким образом, составляет почти 10 тысяч евро.

Claire Hulme, профессор экономики в Academic Unit of Health Economics, University of Leeds (Великобритания) выражает надежду, что сокращение финансовых затрат на лечение позволит повысить его доступность. Тем не менее, авторы исследования также не готовы утверждать, что короткий курс адъювантной терапии трастузумабом должен вытеснить стандартный. Возможно, считают они, сначала нужно выделить для этого клинические группы пациентов, которые больше выиграют от того или иного варианта лечения.

Спо­соб­ность те­ра­пии низ­ки­ми до­за­ми аце­тил­са­ли­ци­ло­вой кис­ло­ты сни­жать риск раз­ви­тия ра­ка тол­сто­го ки­шеч­ни­ка яв­ля­ет­ся до­ка­зан­ным фак­том. А уче­ные из США впер­вые об­на­ру­жи­ли ана­ло­гич­ные свой­ства ас­пи­ри­на и в от­но­ше­нии наи­бо­лее рас­про­стра­нен­ной фор­мы ра­ка пе­че­ни.

Читайте также:  Симптом втяжения соска при раке молочной железы

Каждая шестая пациентка с ранним раком молочной железы нарушает режим применения гормональной терапии

Прак­ти­че­ски каж­дая ше­стая па­ци­ент­ка, ко­то­рая по­лу­ча­ет та­мок­си­фен в ка­че­стве адъ­ювант­ной те­ра­пии по по­во­ду ран­не­го ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы (РМЖ), не со­блю­да­ет ре­жим ле­че­ния, а каж­дая де­ся­тая – са­мо­воль­но его пре­ры­ва­ет.

Ком­па­ния Roche объ­яви­ла о пред­ва­ри­тель­ных по­ло­жи­тель­ных ре­зуль­та­тах III фа­зы кли­ни­че­ских ис­пы­та­ний APHINITY (NCT01358877), ко­то­рые по­ка­за­ли, что адъ­ювант­ная те­ра­пия с ис­поль­зо­ва­ни­ем пер­ту­зу­ма­ба (Пе­рье­та, Perjeta) в ком­би­на­ции с хи­мио­те­ра­пи­ей ста­ти­сти­че­ски зна­чи­мо уве­ли­чи­ва­ет…

Mylan и Biocon на­пра­ви­ли в FDA за­яв­ку на ре­ги­стра­цию ана­ло­га пре­па­ра­та Трас­ту­зу­маб Гол­ланд­ская фар­ма­цев­ти­че­ская Mylan N.V. и ин­дий­ская био­тех­но­ло­ги­че­ская ком­па­ния Biocon Ltd.

29 ав­гу­ста 2017 г. Управ­ле­ние по кон­тро­лю над ка­че­ством пи­ще­вых про­дук­тов и ле­кар­ствен­ных средств США (FDA) при­сво­и­ло ста­тус «про­рыв­ной те­ра­пии» пре­па­ра­ту DS-8201 .

На­цио­наль­ный ин­сти­тут здра­во­охра­не­ния и усо­вер­шен­ство­ва­ния ме­ди­цин­ской по­мо­щи (NICE) Ве­ли­ко­бри­та­нии объ­явил о том, что пер­ту­зу­маб (Perjeta, Roche) мо­жет быть до­сту­пен для па­ци­ен­тов На­цио­наль­ной служ­бы здра­во­охра­не­ния (NHS).

Со­глас­но пер­вым ре­зуль­та­там III фа­зы меж­ду­на­род­но­го мно­го­цен­тро­во­го ис­сле­до­ва­ния MARIANNE вы­жи­ва­е­мость без про­грес­си­ро­ва­ния у па­ци­ен­ток с рас­про­стра­нен­ным HER2-по­ло­жи­тель­ным ра­ком мо­лоч­ной же­ле­зы , по­лу­чав­ших Трас­ту­зу­маб эм­тан­зин (в со­че­та­нии или без пер­ту­зу­ма­ба) , бы­ла не ху­же…

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

  • уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
  • уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
  • определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
  • увеличение общей и безрецидивной выживаемости
  • оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник

Системная терапия улучшает выживаемость у пациенток, страдающих раком молочной железы на ранних стадиях.

Читайте также:  Какой онкомаркер показывает рак груди

Более половины пациенток с операбельным раком молочной железы, подвергающихся только локально-регионарному лечению, умирают от метастазов.

Это указывает на то, что микрометастазы существуют уже на момент установления диагноза.

Единственный способ улучшить выживаемость — назначать системную фармакотерапию. Системную терапию можно назначать в виде эндокринной, химио- или целевой терапии. Она может назначаться после (адъювантная) или до (неоадъювантная) локально-регионарного лечения.

Адъювантная эндокринная терапия признается единственным эффективным средством у пациенток с рецепторам эстрогена (ЭР) и рецепторам прогестерона (ПР) положительными опухолями. До недавнего времени тамоксифен был наиболее часто используемым препаратом у женщин как до менопаузы, так и после нее.

Тамоксифен является частичным антагонистом эстрогенов, однако оказывает агонистический эффект на эндометрий, жировой обмен и костную ткань. При его назначении в течение 5 лет снижается риск развития рака молочной железы на противоположной стороне на 40-50% (табл. 5.6).

Таблица 5.6. Пропорциональноеснижениерискапосле5летприема тамоксифена по возрастным группам после исключения пациенток с опухолями, содержащими низкий процентэстрогенных рецепторов

Возраст, лет
Доля (%) ЭР-положи­тельных пациенток Пропорциональное (%) снижение (СО) ежегодной вероятности
Рецидив Летальный исход
70 94 54 (13) 34 (13)
Все 94 47 (3) 26 (4)

Примечание: СО — стандартное отклонение.

Препарат может быть менее эффективен в отношении HER2-положительных опухолей.

Селективные ингибиторы ароматазы (ИА) третьего поколения — анастрозол, летрозол и эксеместан — являются основным достижением в адъювантной терапии пациенток в постменопаузе, страдающих раком молочной железы на ранней стадии.

У данной группы пациенток они демонстрируют свое превосходство над тамоксифеном, действуя путем блокирования синтеза эстрогенов, осуществляемого посредством фермента ароматазы. Они демонстрируют улучшение безопухолевой и безметастазной выживаемости и превосходят в этом тамоксифен. Ингибиторы ароматазы третьего поколения, по сравнению с тамоксифеном, дополнительно снижают риск рака молочной железы на противоположной стороне на 40-50%.

Данные из первого исследования, в котором сравнивали тамоксифен с анастрозолом (ATAC, Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) среди более чем 9000 женщин, продемонстрировали существенное улучшение безопухолевой выживаемости на фоне применения анастрозола по сравнению с тамоксифеном.

После этого исследования в других клинических испытаниях было показано преимущество летрозола над тамоксифеном в качестве препарата первого ряда, а также перехода с тамоксифена после его приема в течение 2-3 лет на анастрозол или эксеместан в течение 2-3 лет, по сравнению с приемом в течение 5 лет только тамоксифена.

Дополнительные данные, указывающие на эффективность этих препаратов, получены в ходе клинического испытания MA17, проведенного в Канаде. В ходе него было выявлено, что летрозол, назначаемый после 5 лет приема тамоксифена, снижает риск местного рецидивирования у пациенток с ЭР-положительными опухолями без метастазов в лимфатические узлы и с метастазами в них, а также вызывает существенное улучшение выживаемости у пациенток с метастазами в лимфатические узлы.

Поэтому в настоящее время доступные варианты лечения пациенток в постменопаузе — это прием только тамоксифена в течение 5 лет, прием в течение 5 лет анастрозола или летрозола, прием в течение 2-3 лет тамоксифена с последующим переходом на прием в течение 2-3 лет анастрозола или эксеместана или прием в течение 5 лет тамоксифена с последующим переходом на прием в течение 5 лет летрозола.

У женщин в периоде предменопаузы с гормонально-чувствительными опухолями варианты лечения включают назначение тамоксифена или тамоксифена в сочетании с подавлением гормональной активности яичников, наиболее часто с помощью аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, например госерелина.

Добавление тамоксифена к госерелину демонстрирует улучшение выживаемости у пациенток с ЭР-положительными опухолями. Пока еще неясно, достигается ли данный результат при добавлении госерелина к тамоксифену. По данному вопросу проводятся клинические испытания, в которых сравниваются госерелин и тамоксифен с госерелином и ингибитором ароматазы.

Наибольшие преимущества химиотерапии наблюдаются у женщин до 70 лет. Химиотерапия опосредует свои эффекты не только за счет индукции аменореи. В настоящее время увеличение размеров опухоли, вовлечение лимфатических узлов, отсутствие рецепторов эстрогена, HER2-положительность, наличие лимфатической или сосудистой инфильтрации (ЛСИ) и возраст пациентки (младше 35 лет) являются факторами, рассматриваемыми при определении показаний и типа химиотерапии.

Химиотерапия не демонстрирует значимых преимуществ у получающих соответствующую эндокринную терапию пациенток в постменопаузе с опухолями на I или II стадии, опухолями, насыщенными ЭР, HER2-отрицательным раком молочной железы.

Включающие антрациклин комбинации, в которых используются доксорубицин или эпирубицин, более эффективны, чем традиционные комбинации циклофосфамида, метотрексата и фторурацила, и в настоящее время являются стандартом.

Добавление таксанов к антрациклинам дополнительно улучшает выживаемость при метастазах в лимфатические узлы, по сравнению с изолированным применением антрациклинов. При назначении новых схем лечения 5-летняя выживаемость у пациенток с метастазами в лимфатические узлы выросла с 65% до 85% и выше (табл. 5.7).

Таблица 5.7. Снижение частоты рецидивирования и летальности в клинических испытаниях полихимиотерапии (из Early Breast Cancer-Trialists’ Collaborative Group, 1998)

источник

Под первично операбельным РМЖ понимается такая степень распространенности рака, при которой на момент диагностики возможно выполнение операции, дающей стойкий местно-регионарный контроль болезни [1]. Критерии иноперабельности, предложенные C. Haagensen и A. Stout в 1943 г., относятся к клинической симптоматике местно-распространённого рака IIIb и IIIc стадий [2]. Случаи местно-распространенного РМЖ, относящиеся к IIIa стадии, формально являются первично операбельными, хотя по своим биологическим характеристикам их операбельность условна, для этой категории пациентов тактика с предоперационной терапией обеспечивает лучшие отдаленные результаты [3, 4]. Таким образом, под первично операбельным РМЖ мы понимаем рак I-II стадий.

Обычной тактикой лечения первично операбельного РМЖ является выполнение операции на первом этапе с последующими мерами адъювантной терапии: химиотерапии, лучевой терапии, гормонотерапии. Альтернативной тактикой является проведение системной терапии на первом этапе с выполнением операции на втором этапе. Проведение системной терапии при первично операбельном раке (неоадъювантная терапия) не дает преимуществ в отдаленных результатах, но позволяет выполнить органосохраняющие операции большему количеству больных [5, 6, 7].

Итак, первое преимущество неоадъювантной системной терапии состоит в повышении частоты выполнения органосохраняющих операций у больных с относительно крупными опухолями. Нужно иметь в виду, что это преимущество теряется в случаях, когда у больных, помимо большого размера опухоли имеются другие противопоказания к органосохраняющим операциям (мультицентричность опухоли, внутриорганные метастазы, распространенный внутрипротоковый компонент, противопоказания к лучевой терапии). Второе преимущество состоит в возможности клинически и морфологически оценить чувствительность данной опухоли к конкретному варианту системной терапии и, исходя из этого, модифицировать адъювантную терапию.

Основным показанием к проведению неоадъювантной терапии является большой размер опухоли, не позволяющий выполнить органосохраняющую операцию с приемлемым эстетическим результатом, и желание больной избежать мастэктомии. Вместе с тем следует помнить и о возможных неудачах неоадъювантной терапии (и информировать об этом пациентку), в случае прогрессирования опухоли на фоне неоадъювантной терапии может быть упущена возможность выполнения любой операции.

Конкретные варианты неоадъювантной терапии будут рассмотрены в главе «Лечение местно-распространенного рака молочной железы». Вопросы адъювантной лучевой терапии и техника операций представлены в соответствующих главах.

Адъювантная системная терапия

Адъювантная терапия проводится у больных после радикальных операций, является профилактическим лечением. Показания к ее проведению основываются на историческом опыте, расчетных данных, характеризующих закономерности течения болезни в группах больных со сходными исходными характеристиками. Основные вопросы, подлежащие решению при планировании адъювантной терапии, это оценка риска рецидива болезни и выбор средств, имеющих наибольший профилактический эффект.

Адъювантная гормонотерапия

Удаление яичников или подавление их функции. Из методов адъювантной терапии первым стали изучать удаление яичников или лучевое подавление их функции. Ранние исследования с рандомизацией относительно небольшого количества больных РМЖ различных стадий констатировали отсутствие улучшения отдаленных результатов в опытной группе [8-10]. Эффективность этой процедуры проявилась в значительно более поздние сроки и стала очевидной при мета-анализе объединенных массивов больных, первые группы которых лечились в 1948-1950 гг. [11-13]. Была показана эффективность удаления яичников или подавления их функции у больных в возрасте до 50 лет, как с поражением лимфатических узлов, так и без него. В группе пациенток, не получавших адъювантной химиотерапии, снижение риска рецидива болезни от удаления яичников составило 25-29% (2р = 0,0005), а снижение риска смерти – 29% (2р = 0,0006) по сравнению с группой больных, не получавших никакой адъювантной системной терапии (число больных 1 711 и 1 683 соответственно). У больных с проведением адъювантной химиотерапии достоверных различий БРВ и ОВ в зависимости от удаления яичников или подавления их функции не было обнаружено (в группах сравнения 2 139 и 2 192 больных).

Применение агониста LHRH (гозерелин) позволяет добиться подавления функции яичников на период введения препарата. Затем функция яичников может восстановиться так же, как и фертильность. Как было показано в рандомизированном исследовании C.W. Taylor et al. [14] у больных диссеминированным РМЖ применение гозерелина столь же эффективно, как и овариэктомия.

Итальянская группа по исследованию адъювантной терапии РМЖ [15] представила результаты изучения эффективности сочетания подавления функции яичников (преимущественно с помощью гозерелина) и 5-летнего лечения тамоксифеном. Группу сравнения составили пациентки, получавшие химиотерапию по схеме CMF. Все больные были в пре- или перименопаузе и имели рецептор-позитивные опухоли. Отдаленные результаты лечения были одинаковы. M. Kaufmann et al. [16] сравнивали эффективность адъювантной терапии у больных с поражением лимфатических узлов. Рандомизация проводилась между химиотерапией по схеме CMF и гормонотерапией гозерелином. У пациенток с опухолями РЭ+ получены эквивалентные БРВ и ОВ в сравниваемых группах. В случаях опухолей РЭ- химиотерапия имела статистически значимые преимущества по БРВ и ОВ.

Противопоставление гормонотерапии и химиотерапии, возможно, интересно с теоретической точки зрения, однако более важно уточнить, можно ли получить суммацию эффекта от 2 видов лечения. Такую цель преследовало VIII исследование Международной группы по исследованию РМЖ [17]. Больных репродуктивного периода (n = 1063) с отсутствием метастатического поражения лимфатических узлов разделялись слепым методом на лечение гозерелином в течение 24 мес., либо на химиотерапию по схеме CMF (6 курсов), либо на последовательное применение химиотерапии по схеме CMF и гормонотерапии гозерелином в течение 18 мес. Средняя длительность наблюдений равна 7 годам. У больных с РЭ- опухолями при лечении только гозерелином 5-летняя БРВ была статистически значимо ниже (73%), чем в группах, где применялись CMF (84%) или CMF + гозерелин (88%). Среди пациенток с опухолями РЭ+ как химиотерапия, так и гормонотерапия гозерелином имели равный эффект (5-летняя БРВ в обеих группах по 81%), по отношению к этим результатам последовательная терапия по схеме CMF+гозерелин не давала статистически значимого преимущества (5-летняя БРВ 86%).

В исследование ZIPP (Zoladex In Premenopausal Patients) было включено 2 706 больных первично операбельным РМЖ. После проведения первичного лечения (операция ± лучевая терапия ± химиотерапия) больным слепым методом выбирали дальнейшее лечение: 1) гозерелин на 2 года; 2) тамоксифен на 2 года; 3) сочетание этих препаратов; 4) отсутствие терапии. Применение гозерелина снижало вероятность рецидива болезни на 13,9 % и смерти от РМЖ на 8,5% по сравнению с больными, не получавшими гормонотерапию. Добавление гозерелина к тамоксифену не сопровождалось статистически значимым снижением вероятности рецидива болезни и вероятности смерти от РМЖ по сравнению с применением только тамоксифена [18, 19].

Объединенной группой по исследованию адъювантной терапии рака молочной железы (The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group [20]) проведено рандомизированное сравнение, позволяющее оценить влияние подавления функции яичников на отдаленные результаты лечения РМЖ. Больные первично операбельным РМЖ (T1-3N0-1M) — 2 144 чел. — после операции получали химиотерапию (78% больных) и лучевую терапию по принципам, исповедуемым в каждом из медицинских центров, участвующих в исследовании. Все больные длительно получали тамоксифен, рандомизировалось отсутствие воздействия на яичники или подавление их функции (в 69% — лучевое, в 23 — хирургическое удаление и в 8% — агонистами LH-RH в течение 2 лет). Как при сравнении общих групп, так и при сравнении во всех анализируемых подгруппах, не наблюдалось статистически значимых различий по показателям ОВ и БРВ. Тенденция к улучшению результатов лечения от подавления функции яичников наблюдалась в небольшой подгруппе женщин до 40 лет, не получавших адъювантной химиотерапии.

Итак, в 3 последних исследованиях воспроизведен вывод, известный по мета-анализу Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group [11, 12, 13]: у больных, получающих адъювантную химиотерапию и/или тамоксифен, целесообразность выключения функции яичников является не доказанной. На практике эта процедура оказывается лишней. Поэтому в рекомендациях конференций по адъювантной терапии РМЖ в Сан-Галлене, в рекомендациях различных онкологических обществ и организаций предложение по подавлению функции яичников у больных, получающих химиотерапию или тамоксифен, включено со знаком «±».

Побочные эффекты выключения функции яичников – это все проявления посткастрационного синдрома (из них самый частый симптом – «приливы», наблюдается в 26-44% [18] и остеопороз [21]. У больных в возрасте до 40 лет в большинстве случаев на протяжении полугода после завершения приема агонистов LH-RH восстанавливается овариально-менструальный цикл и уходят побочные эффекты [22].

Таким образом, выключение функции яичников в самостоятельном варианте является эффективным методом адъювантной гормонотерапии. Сочетание адъювантной химиотерапии с выключением функции яичников не превышает эффективности одной химиотерапии, сочетание адъювантной гормонотерапии тамоксифеном с выключением функции яичников не превышает эффективности одной гормонотерапии тамоксифеном. В этих случаях выключение функции яичников является избыточным воздействием, не имеющим клинического смысла. Только в возрасте до 40 лет имеется статистически не значимая, но выраженная тенденция к большей эффективности такого сочетания в сравнении с применением одного тамоксифена, что может быть оправданием подавления функции яичников в этой возрастной группе. Выключение функции яичников является абсолютным условием проведения альтернативного варианта гормонотерапии больных репродуктивного периода, – гормонотерапии ингибиторами ароматазы.

Антиэстрогены. Среди лекарственных средств адъювантной гормонотерапии наиболее популярно применение тамоксифена. Крупным пионерским исследованием по этой проблеме явилось рандомизированное сравнение 2-летнего приема тамоксифена (20 мг/сут) с отсутствием адъювантной системной терапии, проведенное группой NATO (Nolvadex Adjuvant Trial Organisation). С 1977 по 1981 гг. в исследование было включено 1 285 больных. По сравнению с группой контроля лечение тамоксифеном при медиане прослеженности 66 мес. снижало риск рецидива болезни на 36 и смерти на 29% (без учета уровней рецепторов эстрогенов (РЭ), репродуктивного статуса и поражения лимфатических узлов), достоверно повышалась БРВ и ОВ. Авторами было предложено изучение эффективности 5-летнего приема препарата [23]. Другие рандомизированные исследования, выполнявшиеся в те же годы, не смогли продемонстрировать столь очевидного успеха.

Более поздние публикации подтвердили высокую эффективность адъювантного применения тамоксифена. Большое количество рандомизированных исследований вошли в мета-анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. В анализ было включено более 30 тыс. рандомизированных больных, прослеженных не менее 10 лет. В целом применение тамоксифена снижало риск возврата болезни на 25, риск смерти — на 17% (относительные показатели). При сравнении показателей выживаемости суммировались, с одной стороны, все группы больных, получавших тамоксифен и тамоксифен + химиотерапию, с другой стороны — все группы контроля с отсутствием лечения или проведением химиотерапии [11]. Гормонотерапия тамоксифеном проводилась без подавления функции яичников. Относительное снижение риска рецидива болезни при приеме тамоксифена на протяжении 1 года составило 16%, в течение 2 лет — 27 и на протяжении 3-5 лет — 38%. Риск смерти снизился на 11, 18 и 24% соответственно.

При анализе, проведенном Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group в 1998 г., у значительной части больных учитывался уровень РЭ в первичной опухоли. Риск рецидива снижался при приеме тамоксифена в течение 1 года на 20%, 2 лет – на 29, 5 лет – 47; снижение риска смерти составило 11, 17, и 26% соответственно. Детальнее результаты анализа представлены в табл. 1.

У больных с опухолями РЭ- (около 8 тыс.) улучшение от лечения не было очевидным. В целом, вне зависимости от длительности приема тамоксифена снижение риска рецидива составило 10% (2р = 0,007), в том числе при лечении в течение 1, 2 и 5 лет – на 6% (статистически не достоверно), 13% (2р = 0,01), и 6% (статистически не достоверно) соответственно. Достоверного влияния на ОВ не отмечено. Наблюдалось также снижение риска развития рака контралатеральной молочной железы при приеме тамоксифена в течение 1 года – на 13% (статистически не достоверно), 2 лет – на 26 (2p = 0,004), 5 лет – на 47% (2p

При лечении анастрозолом достоверно реже, чем при лечении тамоксифеном, наблюдались рак эндометрия (p = 0,02), кровотечения из половых путей (p

В исследование IES-31 (Intergroup Exemestane Study) было включено 4 724 больные с РЭ(+)-опухолями или с неизвестным уровнем РЭ [47]. Больные, принимавшие тамоксифен и остававшиеся без рецидива болезни, слепым методом разделялись на получение экземестана (n = 2 352) или на продолжение приема тамоксифена (n = 2 372). Общая длительность гормонотерапии — 5 лет. Медиана наблюдений — 55,7 мес. Применение экземестана сопровождалось снижением вероятности возврата болезни на 24% (p = 0,0001) и смерти на 17% (p = 0,05).

Мета-анализ последовательного применения ингибиторов ароматазы после 2-3-летнего приема тамоксифена включал базы данных исследований ABCSG 8, ARNO 95, IES/BIG 2-97, ITA и основывался на сведениях о 9 015 больных, включенных в эти исследования. Через 6 лет после перемены препарата терапия ингибиторами ароматазы в сравнении с монотерапией тамоксифеном сопровождалась снижением вероятности возврата болезни на 29% (p + -опухолями, получавших ранее тамоксифен от 4,5 до 6 лет, были рандомизированы на применение летрозола или плацебо в течение 5 лет. При средней длительности прослеженности после рандомизации 2,4 года зарегистрировано статистически достоверное снижение частоты рецидива болезни (развитие второго рака в контралатеральной молочной железе учитывалось как рецидив). Снижение риска рецидива – 43%, в том числе у больных с N0 – 53%, с N+ — 40%; 4-летняя расчетная БРВ в группе летрозола – 93%, в группе плацебо – 87% (p 2 в неделю для каждого препарата и каждого больного как частное от деления суммарной дозы препарата на площадь поверхности тела больного и на время проведения всех курсов химиотерапии в неделях. Анализ влияния интенсивности дозы химиопрепаратов на отдаленные результаты при проведении адъювантной химиотерапии был проведен нами на материале РОНЦ. Наши данные подтвердили вывод о том, что эффективность лечения ухудшается при снижении интенсивности дозы [80].

Серьезный вклад в оценку влияния адъювантной химиотерапии на течение РМЖ внес вторичный анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. [11]. В анализ было включено 18 тыс. рандомизированных больных, полихимиотерапия в целом снижала риск развития рецидива болезни на 28, а риск смерти — на 16%. В частности, у больных с сохраненным менструальным циклом риск рецидива болезни снижался на 36% (моложе 50 лет) и 25% (старше 50 лет), у пациенток в менопаузе – на 37% (моложе 50 лет), на 29% (50-59 лет) и на 20% (60-69 лет). Риск смерти больных репродуктивного возраста снижался на 25 (моложе 50 лет) и на 23% (старше 50 лет), пациенток в менопаузе – на 13 (50-59 лет) и на 10% (60-69 лет). Интересно, что у больных 70 лет и старше адъювантная химиотерапия не приводит к достоверному улучшению результатов [11, 81]. Проведение химиотерапии по схеме CMF приводило к снижению риска рецидива на 32%, по схеме CMF с добавлением какого-либо препарата (доксорубицин, винкристин или препараты платины) – на 23%. Риск смерти в этом случае снижался на 22 и на 10% соответственно.

Сравнение курсов полихимиотерапии и монохимиотерапии показало преимущество первого вида лечения по показателям уменьшения риска рецидива на 12 и смерти на 17%. При сравнении большего числа курсов полихимиотерапии с меньшим их числом по той же схеме (7 АС против 3-5 АС; 12 CMF против 6 CMF и т.д.) не обнаружено преимуществ первого варианта лечения над вторым [11].

На протяжении 90-х годов и по настоящее время проводятся грандиозные кооперированные исследования по оценке эффективности таксанов при РМЖ, в том числе как средства профилактики рецидива болезни. A.U. Buzdar et al. [82] 524 больных РМЖ T1–3N0–1M рандомизировали на проведение 4 курсов химиотерапии паклитакселом с последующей химиотерапией по схеме FAC (4 курса, группа Pac/FAC), либо на проведение 8 курсов химиотерапии по схеме FAC (группа FAC). Паклитаксел вводился в дозе 250 мг/м 2 методом 24-часовой инфузии каждые 3 нед. Циклофосфан вводился по 500 мг/м 2 в 1-й день, доксорубицин по 50 мг/м 2 методом 72-часовой инфузии (1-3-й дни); 5-фторурацил по 500 мг/м 2 в 1-й и 4-й дни; 67% больных химиотерапия проводилась в адъювантном режиме, остальным – как неоадъювантная. Не получено статистически значимых различий БРВ и ОВ; 4-летняя БРВ для группы FAC составила 83, для группы Pac/FAC – 86%.

I.C. Henderson et al. [83, 84] сообщают о рандомизированном сравнении (исследование CALGB – Cancer and Leukemia Group B 9344) вариантов адъювантной химиотерапии у больных (n = 3 121) операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов. Пациенткам проводились 4 курса химиотерапии по схеме АС (с вариациями дозы доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м 2 ), затем половина больных получала 4 курса ХТ паклитакселом (175 мг/м 2 ), другой половине больных химиотерапия больше не проводилась. Больные с рецепторопозитивными опухолями получали тамоксифен. Эскалация дозы доксорубицина не отражалась на отдаленных результатах. В группе пациенток, получавших паклитаксел, отмечено достоверное снижение риска рецидива (на 17%) и риска смерти (на 18%) по сравнению с группой получавших только АС. При стратификации по уровням РЭ, оказалось, что статистически достоверное улучшение результатов наблюдается только у пациенток с РЭ(-)-опухолями.

Исследование Национального проекта дополнения операций на молочной железе и кишечнике (США, NSABBP) B-28 также касалось оперированных больных РМЖ с наличием метастазов в лимфатических узлах (n = 3 060). Сравнивались результаты лечения в 2 рандомизированных группах больных: в 1-й группе проводились 4 курса химиотерапии по схеме АС, во второй — 4 курса химиотерапии по схеме АС плюс 4 курса химиотерапии паклитакселом (225 мг/м 2 ). Все больные с рецепторпозитивными опухолями и больные старше 50 лет вне зависимости от уровней РЭ получали тамоксифен. При длительности прослеженности около 3 лет не было получено статистически значимых различий БРВ и ОВ [85].

J.-M. Nabholtz et al. [86] сообщают о рандомизированном исследовании, проведенном у больных операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов (n = 1 491). Сравнивались схема ТАС (таксотер 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 и циклофосфан 500 мг/м 2 6 курсов с интервалом 3 нед) и схема FAC (5-фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 и циклофосфан 500 мг/м 2 6 курсов с интервалом 3 нед). Больным с РЭ и/или РП позитивными опухолями назначали тамоксифен на 5 лет. При средней длительности прослеженности 33 мес наблюдали статистически значимое снижение риска рецидива болезни на 32% у пациенток, получавших химиотерапию по схеме ТАС, по сравнению с больными контрольной группы; у больных с поражением 1-3 лимфатических узлов улучшение ОВ также было статистически значимым. Снижение риска рецидива наблюдалось как у больных с рецептор-негативными опухолями, так и с рецептор-позитивными.

M.L. Citron et al. [87] представили первые результаты рандомизированного исследования 4 схем адъювантной ХТ у больных РМЖ с метастазами в лимфатических узлах (n = 2 005): 1) последовательное применение 4 курсов химиотерапии доксорубицином, 4 курсов химиотерапии паклитакселом и 4 курсов химиотерапии циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 3 нед; 2) последовательное применение 4 курсов химиотерапии доксорубицином, 4 курсов химиотерапии паклитакселом и 4 курсов химиотерапии циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 2 нед (поддержка Г-КСФ); 3) 4 курса химиотерапии по схеме АС, затем 4 курса химиотерапии паклитакселом с интервалом между курсами лечения 3 нед; 4) 4 курса химиотерапии по схеме АС, затем 4 курса химиотерапии паклитакселом с интервалом между курсами лечения 2 нед (поддержка Г-КСФ). Лечение с большей интенсивностью дозы (группы 2-я плюс 4-я) было более эффективным, снижение риска рецидива составило 26% (р = 0,01) по сравнению с группами 1-й и 3-й. Последовательное применение химиопрепаратов (группы 1-я плюс 2-я) было столь же эффективным, как и сочетанное (группы 3-я плюс 4-я).

Последний мета-анализ рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии рака молочной железы [88] основан на изучении первичных сведений о примерно 100 тыс. больных, вошедших в 93 исследования, начавшиеся в 1973-2003 гг. 12 исследований были посвящены оценке эффективности химиотерапии по схеме CMF в сравнении с отсутствием химиотерапии. Не имели метастазов в регионарных лимфатических узлах 66% больных. При анализе 10-летних результатов показано статистически значимое снижение частоты рецидива болезни, смертности от РМЖ и общей смертности в результате проведения химиотерапии (табл. 4).

Анализ в подгруппах показал обратную зависимость эффективности химиотерапии от возраста больных, т. е. эффективность снижалась с увеличением возраста. Уровень РЭ не влиял на эффективность химиотерапии, снижение риска смерти от РМЖ составило 20% при РЭ(-) и 26% при РЭ(+)-опухолях. Лечение сопровождалось повышением смертности, не связанной с РМЖ, на 24%.

Применение антрациклин-содержащих схем химиотерапии в сравнении с отсутствием таковой, также достоверно снижает вероятность рецидива болезни, смертности от нее и общую смертность (см. табл. 4). Эффект от лечения не зависел от возраста, вовлеченности регионарных лимфатических узлов и от уровней РЭ, снижение риска смерти от рака молочной железы у больных с РЭ(-)-опухолями – 20%; при уровне РЭ = 10-99 фмоль/мг белка – 20%, при уровне РЭ = 100 и более фмоль/мг белка – 19%. Повышение смертности от причин, не связанных с РМЖ, составило 20%. Среди этих причин – острый миелолейкоз и антрациклиновая кардиотоксичность [88].

20 исследований, начавшихся в 1978-1997 гг., были посвящены сравнению эффективности антрациклин-содержащих схем химиотерапии со схемой CMF. Если при суммарной дозе доксорубицина 240 мг/м 2 (чаще всего 4 А60С600) все показатели эффективности были равны эффективности 6 CMF (см. табл. 3), то режимы с повышением суммарной дозы антрациклинов по эффективности превышали схему CMF. Так, при суммарной дозе доксорубицина 360 мг/м 2 или эпирубицина 720-800 мг/м 2 (например 6 C100x14A30x2F500x2) риск смерти от РМЖ снижался на 22%, а при промежуточных дозах доксорубицина 300 мг/м 2 или эпирубицина 400-480 мг/м 2 — на 18% (2р = 0,005). Сравнительная эффективность химиотерапии не изменялась в зависимости от сопутствующей гормонотерапии, возраста, наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах, содержания РЭ [88].

Основные результаты мета-анализа рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии (ХТ) РМЖ [88]

NS

Группы сравнения n Снижение частоты рецидива в сравнении с контрольной группой Снижение частоты смерти от РМЖ в сравнении с контрольной группой Снижение общей смертности в сравнении с контрольной группой Изменение смертности от других причин, кроме РМЖ
CMF против отсутствия адъювантной ХТ 5 253 30%

(2р 240 мг/м 2 или сумм. доза эпирубицина >360 мг/м 2

9 527 11% (2р=0,003) 20% (2р=0,00001) 16% (2р=0,0002)
Сумм. доза доксорубицина = 240 мг/м 2 5 122 1% (NS) 2% (NS) 3% (NS)
Таксан-содержащих схем против схем без таксанов В контрольной группе меньшее число курсов ХТ* 11 167 16% (2р 2 , тиофосфамид 480 мг/м 2 и карбоплатин 1 600 мг/м 2 ) и переливание клеток-предшественников гемопоэза. При сравнении групп в целом было отмечено некоторое снижение риска развития рецидива болезни в группе больных, получавших высокодозную ХТ (относительный риск 0,84, р = 0,076). Когда была проанализирована экспрессия HER2/neu, оказалось, что у больных с гиперэкспрессией имеется тенденция к повышению риска рецидива (относительный риск 1,26, р = 0,22) при высокодозной химиотерапии (таргетная терапия не проводилась), а у больных с отсутствием гиперэкспрессии HER2/neu высокодозная химиотерапия имеет выраженные преимущества как по показателю БРВ (относительный риск 0,68, р = 0,002), так и по ОВ (относительный риск 0,72, р = 0,02). Причем примерно равное снижение риска болезни наблюдалось как у больных с HER2/neu- РЭ(-), так и с HER2/neu- РЭ(+) опухолями [91].

Пять рандомизированных исследований, посвященных оценке адъювантного применения трастузумаба у больных первично операбельным HER2-позитивным раком молочной железы выполнены на протяжении последнего десятилетия. Самое крупное — HERA (Herceptin Adjuvant), были включены 5 090 больных ранним раком, которым после стандартного местного и системного лечения рандомизировалось: назначение трастузумаба на 1 год или назначение трастузумаба на 2 года, или наблюдение. Трастузумаб вводился 1 раз в 3 нед в дозе 8 мг/кг (первое введение) и 6 мг/кг (последующие введения). Первая публикация оценивает данные 1-годичного лечения трастузумабом, медиана прослеженности — 1 год. Снижение риска рецидива болезни составило 46% (p 14%) или HER2-позитивными с любым уровнем Ki 67. Третью группу составляют HER2-позитивные опухоли, не содержащие РЭ и РП. Тройные негативные опухоли не содержат HER2, РЭ и РП [53].

Рекомендации по системной адъювантной терапии в зависимости от молекулярного подтипа опухоли [53]

Подтип опухоли Вид терапии Комментарии
Люминальный А Гормонотерапия В некоторых случаях требуется химиотерапия (например, при значительном поражении лимфатических узлов)
Люминальный В

(HER2 негативный)

Гормонотерапия ± химиотерапия Включение химиотерапии и ее тип зависит от экспрессии РЭ и РП, оценке риска рецидива и предпочтений пациента
Люминальный В

(HER2 позитивный)

Химиотерапия + анти- HER2 терапия + гормонотерапия Нет оснований отказываться от химиотерапии в этой группе
HER2 позитивный

(не люминальный)

Химиотерапия + анти- HER2 терапия Больные с очень низким риском (например, рТ1а и N0) могут наблюдаться без системной адъювантной терапии
Тройной негативный (протоковый) Химиотерапия
Особые гистологические типы Гормонально зависимые Гормонотерапия
Гормонально независимые Химиотерапия Медуллярный и аденокистозный раки могут не требовать адъювантной химиотерапии (при N0)

Согласно консенсусному решению экспертов XII Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене, принятому в 2011 г., адъювантная системная терапия в случае инфильтративного РМЖ должна проводиться почти всем больным. Исключение могут составлять пациентки с благоприятным прогнозом: среди больных с тройным негативным фенотипом опухоли это относится к медуллярной и аденокистозной формам рака при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов; среди больных с гиперэкспрессией HER2 – при размере новообразования до 0,5 см и отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов. Остальным больным назначается адъювантная терапия (см. табл. 5).

Адъювантная гормонотерапия показана всем больным при наличии в опухоли РЭ и/или РП. Гормональная зависимость опухоли не исключает ее чувствительности к адъювантной химиотерапии. В случаях наличия показаний и к адъювантной химиотерапии и к адъювантной гормонотерапии химиотерапия проводится в первую очередь. Варианты предпочтений препаратов в зависимости от молекулярного подтипа опухоли: люминальный В (HER2 негативный) – антрациклины и таксаны; люминальный В (HER2 позитивный) – антрациклины, таксаны, трастузумаб в течение 1 года; HER2 позитивный (не люминальный) – антрациклины, таксаны, трастузумаб в течение 1 года; тройной негативный – антрациклины, таксаны, алкилирующие (например, циклофосфамид), в том числе в дозо-уплотнённом режиме, экспертами не приветствовалось применение препаратов платины и антиангиогенных препаратов. По поводу люминального А подтипа эксперты высказались следующим образом: «наименее чувствителен к химиотерапии, химиотерапия наименее полезна этим больным; нет предпочтительного режима химиотерапии, который мог бы быть предписан именно к люминальному А раку». Следует помнить о нежелательности одновременного применения антрациклинов и трастузумаба из-за возможного потенцирования их кардиотоксичности. В то же время, сочетание таксанов с трастузумабом потенцирует их противоопухолевый эффект. Поэтому для больных с HER2-позитивными опухолями может быть рекомендовано последовательное применение схем, включающих антрациклины, затем таксанов с трастузумабом, далее трастузумаба (в сочетании с гормонотерапией при гормонально-зависимых опухолях). Признано, что для уточнения показаний к химиотерапии у больных с рецепторопозитивным раком, особенно при отсутствии поражения лимфатических узлов, важную дополнительную информацию можно получить при исследовании 21-гена сигнатуры Oncotype DX.

Список литературы:

источник