Меню Рубрики

Анализ при раке молочной железы her2

Рецептор HER 2 — это белковая молекула или так называемый белок HER 2, который необходим для нормального развития клеток. Через рецепторы НЕR 2 организм осуществляет контроль процесса роста, деления, а также самовосстановления здоровых клеток молочной железы. Однако раковые клетки груди имеют повышенное количество рецепторов HER 2, стимуляция которых способствует ускорению роста клеток. В итоге, примерно у 25% пациентов с раком молочной железы клетки после получения ошибочной команды начинают усиленно делиться и бесконтрольно разрастаться.

Рак молочной железы с показателем нормального, не повышенного содержания гена HER2 и рецептора HER2 имеет название HER 2 — негативный. Данный вид рака определяется у 75% пациентов с заболеванием рак молочной железы.
Рак молочной железы с показателем повышенного содержания (амплификацией) гена HER 2 или ускоренной выработкой (оверэкспрессией) рецептора HER2 имеет название HER 2-позитивный. Он признан особо агрессивным. Его диагностируют только в 25% случаях рака молочной железы. Рост HER 2-позитивных злокачественных опухолей намного быстрее, чем HER 2-негативных. Однако, HER 2 -позитивный рак молочной железы поддается лечению специальными препаратами Герцептин и Лапатиниб, которые не имеют эффекта при лечении HER2-негативного рака.
Кроме того, стоит помнить, что в 30% случаев HER 2-позитивный рак молочной железы со временем превращается в HER2 -негативный.

Проведенное исследование доказало эффективность Герцептина для снижения риска рецидива заболевания у женщин с ранним раком груди. Не так давно для предотвращения рецидива применялась химическая терапия и гормональная терапия, однако не всегда успешно. После того, как вместе с химической терапией стали применять Герцептин, риск возникновения рецидива сократился вдвое.
Лицензирование Герцептина состоялось в 2006 году в Великобритании. Данный препарат зарекомендовал себя как возможный вариант лечения после проведения хирургического вмешательства и дополнительно химио-радиотерапии.

Применение гормонотерапии способствует замедлению или блокировке роста злокачественных клеток молочной железы. Эффект гормональной терапии достигается за счет изменения уровня женских гормонов, производимых собственным организмом, и предотвращения уничтожения гормонов злокачественными клетками опухоли.
Гормональная терапия применима в тех случаях, когда у раковых клеток присутствуют эстроген- или прогестерон-позитивные рецепторы. Кроме того, для определения эффективности гормонотерапии необходимо определить статус HER 2, показатель которого также является значимым при выборе метода лечения.

Для определения HER2 статуса рака молочной железы, а именно для выявления повышенного уровня гена HER 2 в опухолевых клетках применяются специальные тесты из ткани опухоли, взятого при биопсии. Тесты могут проводиться и одновременно с начальным этапом хирургического вмешательства.
Варианты тестов:
1. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) является недорогим, но и сравнительно точным методом определения HER 2 статуса. Данное исследование позволяет по гистологическому материалу определить показатель HER 2 протеина в опухолевых клетках молочной железы с использованием специальной окраски. Чем выше показатель количества HER2 рецепторов, тем ярче окраска. Результат зависит от показателя интенсивности окраски и полноты окрашивания клеточной мембраны и определяется по шкале от 0 до 3+ . Окрашивание, полностью окружающее контур клеточной мембраны, определяется как 2+ или 3+. Частичное, неполное — как 1+. При показателе 0 амплификация (накопление) гена HER 2 отсутствует. При показателях 1+ и 2+, рекомендовано FISH-исследование для уточнения HER2 статуса.
2. тест FISH (флуоресцентная гибридизация) FISH — наиболее точное исследование для выявления повышенного уровня гена HER 2 в опухолевых клетках молочной железы.
Показатели FISH теста разделяют рак молочной железы на:
HER2 — позитивный рак (при наличии амплификации гена HER2);
HER2 — негативный (при отсутствии амплификации гена HER2).
3. тест SPOT-LIGHT HER 2 CISH
Тест под названием SPoT-Light HER2 CISH также выявляет повышенное содержание (амплификацию) гена HER2 в опухолевых клетках молочной железы. Тест введен в практику с 2008 года и используется до настоящего времени.
Показатели проведенного SPoT-Light HER 2 CISH теста делятся на:
HER2 — позитивный рак молочной железы (при наличии амплификации гена HER2)
HER2 — негативный рак молочной железы (при отсутствии амплификации гена HER2)
4. тест INFORM HER 2 DUAL ISH
Новейший тест Inform HER2 Dual ISH, одобренный в США, используется с июня 2011 года.
Показатели результатов теста SPoT-Light HER2 Inform HER2 Dual ISH аналогичны вышеуказанным тестам и также подразделяются на позитивный и негативный рак молочной железы. Для получения дополнительной информации обратитесь к разделу Часто задаваемые вопросы

• инновационная терапия;
• как получить квоту в онкоцентр;
• участие в экспериментальной терапии;
• помощь в срочной госпитализации.

Отправьте копии мед.документов и
чека оплаты 1500 рублей
(реквизиты)

источник

Рак молочной железы является основной причиной онкологической смертности среди женщин в мире. Он составляет почти 11% от числа всех онкологических заболеваний и занимает первое место в мире по распространенности. К счастью, во многих развитых странах смертность от рака молочной железы значительно снизилась за последние 20 лет, что обусловлено как появлением новых лекарственных средств (химиотерапии и биологических веществ), так и улучшением скрининга и раннего выявления опухолей.

HER2 представляет собой трансмембранный белок, играющий ключевую роль в передаче сигналов факторов роста. HER2 входит в семейство HER-белков, включающих рецепторы факторов роста четырех типов: HER1 (также известный как рецептор эпидермального фактора роста EGFR), HER2, HER3, HER4.

В здоровой ткани HER2 передает сигналы, регулирующие пролиферацию и выживаемость клеток, но гиперэкспрессия HER2 может обусловить злокачественную трансформацию клеток. Связь гиперэкспрессии HER2 и канцерогенеза лучше изучена на модели рака молочной железы, однако HER2 также является важным маркером рака желудка и пищеводно-желудочного перехода (16% рака желудка или пищеводно-желудочного перехода являются HER2-позитивными, то есть в них регистрируется гиперэкспрессия белка (ИГХ 2+/FISH-положительный или ИГХ 3+)).

Определение HER2 статуса крайне важно, так как на основании результата исследования принимается решение о тактике лечения пациента . Если опухоль HER2-позитивная, пациенту показана таргетная анти-HER2 терапия. При HER2-негативных опухолях такая терапия не показана в связи с ее низкой эффективностью.

Актуальные подходы к лечению рака молочной железы сегодня включают комбинацию химиотерапии, гормонального лечения, применения биологически препаратов и хирургического лечения и/или радиотерапии. Для пациентов с HER2-позитивными опухолями ранних стадий или метастатическим раком молочной железы таргетная анти-HER2-терапия в сочетании с химиотерапией является современным стандартом лечения.

Несмотря на то, что HER2-положительный статус является показателем более агрессивного течения опухоли, добавление анти-HER2 препаратов к химиотерапии улучшает течение заболевания у многих пациентов.

Золотым стандартом HER2-исследования является патологоанатомическое исследование , при котором имеется возможность использования двух методов — ИГХ и гибридизации in situ. Такое сочетание методов дает наиболее полную картину патологического процесса, позволяя оценить как морфологические характеристики объекта исследования, так и количественно интерпретировать экспрессию HER2.

ИГХ представляет собой метод микроскопии в светлом поле и позволяет одновременно с определением HER2-статуса оценить морфологию ткани, также является относительно простым, быстрым и недорогим методом и используется в большинстве патологоанатомических лабораторий

Однако нецелесообразно использовать ИГХ как единственный метод при неопределенном результате тестирования. Критерии оценки ИГХ являются субъективными и полуколичественными, что приводит к появлению ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов.

Образцы, оцененные как ИГХ2+, должны быть повторно протестированы с помощью гибридизации in situ для получения точного результата.

FISH — метод микроскопии в темном поле, в котором используются ДНК зонды, связанные с флуоресцентной меткой для количественного определения уровня амплификации гена HER2.

При этом зонд HER2 связывается с локусом гена HER2 на 17 хромосоме, а зонд CEP17 связывается с центромерным участком 17 хромосомы. Результат оценивается как соотношение числа копий гена HER2 к числу копий 17 хромосомы. FISH-положительным считается образец, в котором соотношение HER2:CEP17 больше или равно 2,0.

Гибридизация in situ часто используется для подтверждения неопределенных результатов ИГХ, но также может быть использована как начальный метод определения HER2 статуса опухоли молочной железы. Пациентки, чьи образцы оценены как положительные при гибридизации in situ при первичном ISH тестировании, направляются на анти-HER2-терапию. Когда ИГХ используется в качестве исходной методологии тестирования, гибридизация in situ должна выполняться при всех ИГХ 2 + результатах для подтверждения HER2 статуса и определения количественной оценки амплификации гена HER2.

Метод FISH менее чувствителен к вариациям предварительной обработки на преаналитическом этапе и этапе сбора материала; его интерпретация более объективная и количественная, чем при ИГХ. Метод FISH позволяет определить HER2- положительные случаи внутри неопределенной категории (ИГХ 2+). Однако иногда явление полисомии обуславливает появление ложно-отрицательных результатов гибридизации in situ при ИГХ 3+.

Таргетная терапия наиболее эффективна у пациенток с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ 3 + или ИГХ 2 + / ISH-положительные). Считается, что пациентки, образцы которых были оценены как ИГХ 3 + имеют положительный HER2 статус, а ИГХ 0/1 + имеют отрицательный. ИГХ 2 + образцы считаются неопределенными и должны быть повторно протестированы с помощью гибридизации in situ. Образцы ИГХ 2 + / ISH-положительные, классифицируются как HER2-позитивные.

При наличии сомнений относительно результата, оцененного как ИГХ 3+ проводят повторное определение HER2 статуса с использованием другого метода.

источник

Рак молочной железы представляет собой наиболее распространенную форму онкологической патологии у женщин. Заболеваемость раком молочной железы в России на конец 2011 года составила 45,2 случая на 100 тысяч женщин, занимая 20,4 % в структуре общей онкологической заболеваемости. Ежегодно в России выявляется более 57 тыс. новых случаев РМЖ. Корректный выбор пре- и постоперационной терапии, прогноз развития опухоли, оценка вероятности рецидива во многом опираются на исследование прогностических и предсказательных маркёров.

20,4 % в структуре общей онкологической заболеваемости занимает рак 20,4 % в структуре общей онкологической заболеваемости занимает рак молочной железы.

Рецептор HER2 − один из наиболее значимых молекулярных маркёров при раке молочной железы (РМЖ). В нормальном состоянии рецептор HER2 располагается на поверхности многих клеток организма. Примерно у каждой четвертой женщины, больной РМЖ, количество этого белка в клетках опухоли повышено по сравнению с нормой. В основе увеличенной экспрессии лежит амплификация гена HER2/neu. Избыточное количество этого рецептора на поверхности раковых клеток свидетельствует о высокоагрессивной форме РМЖ.

Что такое высокоагрессивная форма РМЖ?

Злокачественное новообразование в молочной железе с амплификацией и увеличенной экспрессией гена HER2/neu. Опухоль данного типа ведет себя крайне агрессивно и быстро метастазирует в другие органы. Больные РМЖ с положительным HER2-статусом имеют плохой прогноз и низкую выживаемость (1-2 года с момента постановки диагноза). Заболеванию подвержены женщины в репродуктивном возрасте. Опухоль с положительным HER2-статусом не реагирует на традиционные линии химиотерапии.
Количество больных РМЖ с HER2-положительным статусом: HER2-положительный статус опухоли выявляется у 25-30% всех пациентов с РМЖ (около 15 тыс. новых случаев в год). В России около 90 000 тыс. женщин с РМЖ с положительным HER2-статусом. Из них выявлено и состоит на учете только 3 425 пациенток.

Кто должен пройти процедуру обследования?

Все женщины с выявленным РМЖ должны пройти проверку на определение HER2-статуса в клетках опухоли, поскольку этот статус крайне важен как для прогноза, так и для подбора адекватного лечения. Проверка статуса позволяет врачу с большей точностью определить, к какому из типов рака относится данная конкретная опухоль, уточнить диагноз и подобрать в индивидуальном порядке наиболее подходящее лечение. На сегодняшний день анализ дозы гена HER2/neu при метастатическом раке молочной железы рекомендован Европейским обществом онкологов как необходимый элемент исследования больного.

Почему важно знать HER2-статус опухоли РМЖ?

Положительный HER2-статус опухоли важен сразу с нескольких точек зрения:
• Позволяет врачу оценить склонность опухоли к прогрессированию;
• Определить реакцию организма на предложенное лечение.

Показано, что для пациентов с положительным HER2-статусом опухолей при химиотерапии неэффективно использование Метатрексата и Тамоксифена, а использование антрациклинов и платиносодержащих препаратов наоборот более эффективно, таксаны и ингибиторы ароматазы одинаково эффективны, вне зависимости от HER2-статуса опухоли. Анализ дозы гена HER2 позволяет узнать, имеет ли смысл назначать лечение Герцептином.

Герцептин (Roche, Швейцария) является ярким представителем класса таргетных препаратов, на основе моноклональных антител, которые с высокойстепенью избирательности связываются с внеклеточной частью рецептора HER2. Благодаря этому действию поражение раковых клеток становится более направленным, адресным и щадящим по отношению к здоровым клеткам организма. После того как Герцептин блокирует HER2-рецепторы на поверхности раковой клетки, ее дальнейший рост прекращается и в ряде случаев наблюдается уменьшение опухоли. Кроме прямого антипролиферативного действия Герцептин способен вызывать уничтожение опухолевых клеток за счет реакции антитело-зависимой клеточной цитотоксичности. Использование Герцептина позволяет увеличить время до прогрессирования и общую выживаемость больных с гиперэкспрессией HER2/neu, преодолеть резистентность опухоли к цитостатическим препаратам и уменьшить дозу химиотерапии, и, как следствие, дает шанс продлить отпущенные болезнью годы жизни.

Установление HER2 статуса

В подавляющем большинстве случаев в основе увеличенной экспрессии лежит амплификация гена HER2/neu, для определения HER2-статуса опухоли мы предлагаем анализ дозы гена HER2/neu в клетках опухоли с помощью ПЦР в реальном времени. Данная технология имеет хорошую корреляцию с иммуногистохимическим (ИГХ) методом диагностики HER2-статуса опухолей (1). Кроме того, ПЦР в реальном времени является прекрасной альтернативой тест-системы на основе флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), которая была рекомендована Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (США) как стандартный метод диагностики HER2-статуса опухолей при прогнозировании течения РМЖ (2, 3).

Материал для исследования

Для анализа используется ДНК из ткани опухоли РМЖ, полученных во время биопсии или операции. Кроме того, для анализа может быть использована ДНК, выделенная из архивных образцов ткани опухоли РМЖ заключенных в парафиновые блоки.

Читайте также:  Как нужно питаться не было рака молочной железы

источник

Процессы роста и размножения всех клеток в организме находятся под жестким регулирующим контролем генов, которые способных запускать или останавливать их. В норме в организме поддерживается баланс между появлением новых клеток и гибелью старых. В опухолевых клетках процессы размножения клеток выходят из под контроля. Зачастую это происходит по причине возникновения «сбоев» в работе определенных генов, играющих наиболее важную роль в контроле над делением клеток.

HER2 (аббревиатура от английского human epidermal growth factor receptor 2 – рецептор фактора роста эпидермиса) является одним из таких генов. Этот ген может также обозначаться как «HER2-neu» или «ERBB2», эти названия являются синонимами. Его неправильная работа обнаруживается во многих случаях развития рака молочной железы и приводит к активной выработке в клетках одноименного белка (HER2), что заставляет клетки быстро делиться. Когда в клетке образуется избыточное количество белка HER2, говорят об амплификации этого гена. Амплификация HER2 обнаруживается примерно у 25% пациенток с диагнозом рака молочной железы. Её наличие приводит к повышению агрессивности опухолевых клеток. Вследствие высокой важности знания HER2-статуса опухоли, определение наличия амплификации HER2 является или избыточной выработки белка HER2 является одним из стандартных методов обследования, и проводится у всех пациенток с диагнозом рака молочной железы. Кроме того, в ряде исследований была продемонстрирована клиническая значимость выработки HER2 при раке желудка, по этой причине препараты, подавляющие активность этого белка также применяются для лечения рака желудка.

Изначально HER2-позитивный рак молочной железы был одним из наиболее агрессивных разновидностей этого заболевания, который характеризовался очень быстрым темпом роста опухоли, высоким риском развития рецидива болезни и появления отдаленных метастазов. Тем не менее, в настоящее время разработано множество препаратов, подавляющих активность этого белка (см. ниже). Они продемонстрировали высокую эффективность в лечении HER2-положительного рака молочной железы, превратив этот подтип рака в один из относительно благоприятных вариантов заболевания. Проведение целенаправленной («таргетной») терапии, блокирующей активность HER2, позволяет значительно повысить эффективность лечения и резко снизить риск развития рецидива рака молочной железы или добиться длительного контроля над болезнью в случае лечения её поздних стадий.

Необходимо отметить, что применение препаратов, блокирующих активность HER2, целесообразно только в том случае, если в опухоли есть повышенная выработка этого белка вследствие наличия амплификации гена HER2. Если она отсутствует, раковые клетки не вырабатывают этот белок, следовательно, назначение препаратов, блокирующих активность этого белка не приведет к желаемому результату. По этой причине перед началом лечения всем пациенткам с диагнозом рака молочной железы перед началом лечения проводится специальное обследование, направленное на определение повышенной выработки HER2. Эта информация критически важна для правильного лечения рака молочной железы.

В процессе диагностики рака молочной железы небольшой кусочек опухолевой ткани путем биопсии забирается для проведения иммуногистохимического исследования. Как правило, одновременно проводится определение наличия экспрессии (выработки) опухолевыми клетками рецепторов женских половых гормонов, HER2-статуса опухолевых клеток, а также темпов её роста (индекс Ki-67). При проведении этого исследования на опухолевые клетки наносятся специальные «красители», которые окрашивают HER2 в случаях, когда он содержится в клетках в большом количестве. Иммуногистохимическое исследование оценивает наличие гиперпродукции белка HER2 опухолевыми клетками.

По результатам иммуногистохимического определения HER2 статуса опухоли может быть получен один из следующих результатов:

0 баллов – в опухоли не отмечено признаков экспрессии HER2 (результат исследования отрицательный, назначение анти-HER2 препаратов нецелесообразно);

1+ — в опухолевых клетках обнаружена незначительная экспрессия HER2 (результат исследования отрицательный);

2+ — в опухолевых клетках обнаружена умеренная экспрессия HER2 (результат сомнительный, требуется проведение дополнительного исследования, см. ниже);

3+ — в опухолевых клетках обнаружена повышенная экспрессия HER2 (результат положительный, назначение анти-HER2 препаратов целесообразно).

Если по результатам иммуногистохимического исследования была выявлена выраженная экспрессия HER2 (3+), пациентке показано назначение препаратов, блокирующих активность этого белка, так как опухолевые клетки активно вырабатывают этот белок и процессы их роста зависят от его функционирования. Если результат исследования отрицательный (0 или 1+) назначение такого лечения не приведет к желаемому результату.

Получение сомнительного результата (2+) означает, что по результатам иммуногистохимического исследования достоверно определить наличие экспрессии HER2 не удалось и необходимо проведение дополнительных методов исследования, например, т.н. «флюоресцентной гибридизации in situ» (FISH) или схожего с ней метода CISH. Эти методы позволяют напрямую оценить наличие амплификации HER2. По результатам проведения этих тестов может быть получен положительный или отрицательный ответ. Положительный ответ означает, что была выявлена амплификации HER2 и целесообразно назначение анти-HER2 терапии.

На данный момент разработано и внедрено в клиническую практику 4 препарата, подавляющих активность HER2. Они несколько различаются по структуре и механизму действия, а также по показаниям к применению, эти лекарства могут назначаться как в комбинации с другими препаратами, например химиотерапевтическими агентами, так и самостоятельно (в монотерапии). В этом разделе представлено краткое описание этих препаратов.

Трастузумаб – лекарственный препарат, который представляет собой белок (моноклональное антитело), сконструированный таким образом, чтобы избирательно связываться с HER2 и «закрывать» его, не давая ему возможности нормально функционировать и провоцировать процессы роста и деления опухолевых клеток. Трастузумаб является препаратом, который наиболее часто назначается пациенткам с HER2-положительным раком молочной железы. Он применяется в сочетании с химиотерапией в качестве пред- или послеоперационной терапии данного заболевания, а также для первоначального лечения поздних его поздних стадий. Препарат выпускается как в виде раствора для внутривенных капельных введений, так и в виде раствора для подкожных введений. Трастузумаб-эмтанзин (T-DM1) – комбинированный препарат, который содержит молекулы трастузумаба, соединенные с противоопухолевым препаратом эмтанзином, который оказывает губительное действие на клетки. Препарат сконструирован таким образом, что молекулы трастузумаба связываются со своей мишенью на поверхности опухолевых клеток, после чего эмтанзин проникает в них и вызывает гибель раковых клеток. Помимо лечения рака молочной железы трастузумаб также применяется для лечения рака желудка в случае выявления в опухоли гиперэкспрессии HER2. Препарат вводится внутривенно капельно.

Пертузумаб – также как и трастузумаб, пертузумаб представляет собой моноклональное антитело к HER2, однако в отличие от трастузумаба он связывается с другим участком этого белка. Препарат назначается в комбинации с трастузумабом и позволяет повысить эффективность лечения. Препарат вводится внутривенно капельно.

Лапатиниб – препарат, блокирующий сигнальный путь, который проводит сигналы от HER2. Препарат применяется для лечения пациенток, у которых было отмечено прогрессирование на фоне применения режимов лечения с использованием трастузумаба, а также для лечения HER2-положительного гормонозависимого рака молочной железы, в этом случае лапатиниб применяется в комбинации с гормонотерапией. Препарат выпускается в виде таблеток и принимается внутрь.

Указанные препараты назначаются только пациенткам с HER2-положительными опухолями (экспрессия HER2 3+ при проведении иммуногистохимического исследования или выявленная амплификация гена при проведении FISH или схожего метода исследования).

Необходимо отметить, что HER2 статус опухоли может меняться в процессе проведения лечения как результат изменений, происходящих в раковых клетках. Клетки опухоли ищут способ выжить на фоне проводимой терапии и постоянно изменяются. Например, в случае, если произошел рецидив исходно HER2-положительной опухоли, во вновь выявленных опухолевых очагах может отмечаться исчезновение выработки этого белка и утрата зависимости опухолевых клеток от влияния этого гена. Возможно и обратное – появление гиперэкспрессии HER2 в опухолях, которые исходно не вырабатывали этот белок. По этой причине в случае развития рецидивов или появления метастазов врач может рекомендовать повторное проведение биопсии и проведение нового тестирования для определения HER2 статуса опухоли.

источник

Один из распространенных видов рака – это рак молочной железы у женщин. Каждые пять минут в мире умирают три женщины от рака груди. HER2 положительный – это молекулярный подтип рака молочной железы. Опухоль HER2 может быть положительной и отрицательной. HER2 положительный подтип характеризуется развитием эстроген-независимой агрессивной опухоли, с выраженным процессом образования дополнительных копий определенных участков хромосомной ДНК. При развитии такого типа рака молочной железы существует повышенный риск негативного исхода заболевания.

В онкологическом отделении Юсуповской больницы проводится обследование женщин с подозрением на рак молочной железы на инновационном оборудовании известных производителей медицинского оборудования в мире. Раннее обнаружение рака молочной железы увеличивает шансы женщины на благополучный исход заболевания. Каждой женщине следует проходить один, два раза в год осмотр у врача-гинеколога, делать маммографию, проводить ежедневный осмотр молочных желез перед зеркалом. При появлении узелков в молочной железе, изменении положения соска, цвета кожи груди следует обратиться к врачу-онкологу.

Молекулярный тип рака груди определяется по наличию рецепторов на поверхности клетки. HER2 определяется по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2, обнаруживается у 20% женщин, болеющих раком молочной железы. HER2 положительный – это более агрессивная форма рака в отличие от HER2 отрицательного. Опухоль HER2 отрицательная встречается у 80 % заболевших раком молочной железы женщин, характеризуется отрицательным статусом рецепторов человеческого эпидермального фактора роста 2.

Симптомы положительного HER2 зависят от стадии развития опухоли. Опухоль отличается агрессивным ростом, имеет большое количество рецепторов к белку HER2. На ранней стадии развития диагностируется редко, случайно обнаруживается во время обследования или профилактического осмотра. Диагностируется опухоль с помощью маммографии, УЗИ, МРТ. В большинстве случаев рак молочной железы диагностируется после появления первых симптомов. Выраженные симптомы проявляются на поздних стадиях развития опухоли. Появляются уплотнения в подмышечных лимфоузлах, уплотнение в молочной железе, боль, дискомфорт, выделения из соска, изменяется положение соска, цвет кожи груди над местом поражения.

Выживаемость при раке груди зависит от многих факторов:

  • Стадии развития заболевания и типа опухоли.
  • Локализации опухоли.
  • Состояния тканей вокруг опухоли.

Около 60% женщин обращается за помощью на 2 ранней стадии развития рака молочной железы, около 30% обращаются на третьей стадии развития опухоли. Позднее обращение к онкологу повышает риск негативного исхода, шанс на выживание на протяжении 5 лет есть у 15 % поздно обратившихся женщин. HER2 позитивный рак молочной железы, прогноз при котором неблагоприятный, характеризуется более частыми рецидивами, в отличие от трижды негативного рака молочной железы.

Согласно исследованиям, проведенным в США, более чем в 75% случаев поздней диагностики рака молочной железы определяется HER2 негативный рак. При исследованиях рака молочной железы выделены следующие иммуногистохимические подтипы рака:

  • А и В – люминальный тип.
  • Тройной негативный тип.
  • Позитивный рак – HER2.

Трижды негативный рак не характеризуется экспрессией HER2, в группу негативного подтипа рака входят заболевания с благоприятным прогнозом (варианты слизистого, тубулярного, медуллярного рака) и неблагоприятно протекающий рак (протоковый тип злокачественной опухоли).

Одной из причин гибели женщин при раке молочной железы становятся метастазы опухоли. Для лечения положительного подтипа опухоли HER2 применяют хирургическое лечение с последующим проведением гормонотерапии, химиотерапии или проводят предоперационную неоадъювантную терапию. Адъювантная терапия трастузумабом при данном типе рака позволяет увеличить показатель выживаемости женщин больных позитивным HER2 раком. HER2 положительный подтип имеет высокую чувствительность к антрациклинам, в то же время антрациклины обладают высокой кардиотоксичностью. Совместное применение трастузумаба и антрациклинов усиливает токсическое воздействие на сердце, в случае риска развития осложнений трастузумаб рекомендован как монотерапия после проведения лечения по схеме АС. Для адъювантной химиотерапии при HER2 положительном подтипе, в результате исследований был рекомендован режим АС с последующим применением других препаратов химиотерапии. Исследователи добивались снижения токсического воздействия препаратов на организм женщины.

Схема АС – это лечение с помощью доксорубицина, циклофосфамида, а также паклитаксела в некоторых странах. Исследователи проводили лечение рака молочной железы различными методами – это могло быть первоначальное лечение химиотерапией, затем проведение операции. Или проведение операции по удалению опухоли груди, затем применение адъювантной терапии. Варианты с применением неоадъювантной терапии:

  • Первый вариант – 4 курса доксорубицина, циклофосфомида или доцетаксела.
  • Второй вариант — 4 курса по схеме АС, затем 4 курса трастузумаба и/или паклитаксела, доцетаксела.

Высокая эффективность отмечена во втором варианте лечения. После неоадъювантной терапии по второму варианту чаще проводились органосохраняющие операции, часто наблюдался полный регресс злокачественной опухоли. В Юсуповской больнице проводят лечение злокачественных опухолей с помощью адъювантной и неоадъювантной терапии. Больница оснащена современным оборудованием, в штате онкологической клиники опытные, высококвалифицированные врачи.

источник

Стандартизованное иммуногистохимическое исследование: рецепторный статус при раке молочной железы (PR, ER, ki67, Her2 neu). Выполняется только при наличии готового микропрепарата на предметном стекле и образца ткани в парафиновом блоке.

ИГХ-исследование (РЭ, РП, Her2/neu, Ki-67), иммуногистохимический анализ рецепторного статуса рака молочной железы.

IHC (ImmunoHistoChemistry) Test for Breast Cancer Receptor Status (ER, PR, HER2, Ki67), HER2 Overexpression by IHC, Estrogen Receptors, Progesterone Receptors, ER and PR Status, Estrogen and Progesterone Receptor Status.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Парафиновый блок с биоптатом образования молочной железы. Ткань первичной опухоли может быть получена с помощью толстоигольной биопсии, а также инцизионных и эксцизионных хирургических вмешательств. Для выявления метастазов на биопсию могут быть взяты ткани из стенки грудной клетки, регионарных лимфоузлов или отдаленных органов.

Общая информация об исследовании

Современные принципы и стратегии лечения рака молочной железы основываются, в том числе, на результатах оценки рецепторного статуса и пролиферативного потенциала опухолевых клеток. Клетки опухоли обладают способностью вырабатывать и располагать на своей поверхности специальные белки – рецепторы, стимуляция которых приводит к запуску клеточного деления и росту опухоли. Подобные рецепторы способны связываться с веществами, присутствующими в организме в норме и исходно никак не связанными с развитием злокачественного новообразования. Согласно актуальным клиническим рекомендациям, для рака молочной железы имеет значение наличие на опухолевых клетках следующих рецепторов, различные комбинации которых называются рецепторным статусом:

Читайте также:  Диагностика рака груди у детей

Рецепторы к гормонам – эстрогенам и прогестерону (ER, PR). Значительная часть опухолей молочной железы является гормонально-зависимыми, то есть их рост поддерживается и стимулируется эстрогенами и прогестероном. Опухоли с положительным гормональным рецепторным статусом хорошо отвечают на терапию аналогами гормонов (тамоксифен), которые блокируют соответствующие рецепторы – связываются с ними, но не вызывают активации внутриклеточных процессов и не дают рецептору впоследствии связаться с гормоном. Таким образом, исследование продукции опухолью ER и PR позволяет определить ее чувствительность к этим препаратам.

Рецептор второго типа к человеческому эпидермальному фактору роста (human epidermal growth factor receptor 2 – HER2/neu). В клетках некоторых опухолей молочной железы имеет место повышенная выработка данного рецепторного белка, который, соединяясь с естественным фактором роста, запускает в опухолевой клетке процесс деления. Общее число пациенток с HER2-положительным раком молочной железы составляет от 15% до 20%. Определение HER2/neu имеет не только прогностическое значение (такие опухоли обычно прогрессируют быстрее и имеют более агрессивное клиническое развитие), но и позволяет оценить возможность применения таргетных лекарственных препаратов – моноклональных антител к рецептору HER2 – трастузумаб (герцептин), лапатиниб, пертузумаб. Кроме того, HER2-позитивные опухоли резистентны к тамоксифену.

Пролиферативная активность – показатель способности опухолевых клеток к неограниченному делению, которое является основным фактором биологической агрессивности опухоли. Процесс деления сопровождается появлением в клетке определенных белков, один из которых – Ki-67. Он не продуцируется в клетках в состоянии покоя, что позволяет использовать его как маркер пролиферативной активности опухоли. Определение уровня Ki-67 имеет важное прогностическое значение, так как наибольшей пролиферативной активностью обладают опухоли из наименее зрелых и дифференцированных клеток.

Все указанные выше маркеры могут быть выявлены при иммуногистохимическом исследовании биоптата или операционного материала опухоли. Для анализа из готового парафинового блока с помощью специального микроножа нарезают тончайшие срезы, которые затем прикрепляют к предметным стеклам и красят рутинными красителями, чтобы было возможно отличить клетки друг от друга и от межклеточного вещества. Затем срезы на стеклах окрашиваются растворами антител, меченных флюоресцирующими метками, специфичных к одному из исследуемых рецепторов. Если в опухолевой клетке присутствует искомый рецептор, антитела связываются с ним и при просмотре стекла под специальным микроскопом можно увидеть флюоресценцию, что будет свидетельствовать о положительном результате теста. Кроме того, при просмотре среза врач-морфолог сможет увидеть, что окрашенный маркер располагается в ядре, клеточном веществе или на оболочке опухолевых клеток. Количество применяемых растворов с антителами соответствует количеству маркеров, которые исследуются в образце. Степень флюоресценции и процент клеток, в которых она есть, лежат в основе интерпретации результатов иммуногистохимического анализа и подробнее описаны в соответствующем разделе.

Для чего используется исследование?

  • Для определения гормонорецепторного статуса и степени пролиферативной активности рака молочной железы для оценки прогноза и индивидуализации лечения, в том числе определения показаний для назначения таргетной терапии.
  • По результатам детекции гормональных рецепторов определяется целесообразность использования антиэстрогенов, а рецептора HER2 – таргетных анти-HER2 препаратов. Выявленное отсутствие этих маркеров позволяет избежать назначения заведомо неэффективной терапии. Высокий индекс пролиферативной активности, а также негативность по рецепторному статусу по большей части являются показанием для добавления к лечению цитостатических препаратов.

Когда назначается исследование?

  • При наличии гистологически верифицированного рака молочной железы — впервые выявленные, рецидивирующие и метастатические опухоли.

При интерпретации результатов иммуногистохимического определения рецепторного статуса стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) в опухолях молочной железы следует оценивать не только процент окрашенных антителами клеток, но и интенсивность окрашивания. Оба эти параметра учитываются в шкале Allred, где процент позитивных клеток оценивается от 0 до 5 баллов, а интенсивность окрашивания от 0 до 3. Сумма двух показателей является итоговым баллом, по которому определяется позитивность опухоли по рецепторному статусу: 0-2 негативная, 3-8 позитивная. Общий балл 3 по этой шкале соответствует 1-10% окрашенных клеток и является минимальным позитивным результатом, когда назначение гормональной терапии может иметь эффективность.

Иногда рецепторный статус определяется исключительно по проценту клеток с окрашенными ядрами. В таких случаях NCCN рекомендует считать позитивными все опухоли, где есть более 1% позитивных клеток.

При интерпретации окраски на рецептор HER2/neu учитывают только мембранное окрашивание (окрашивание клеточной оболочки), которое оценивают по шкале от 0 до +3:

результат 0 и +1 считается HER2-негативным;

+2 – пограничный результат, при нем по данным иммуногистохимического исследования нельзя судить о наличии на поверхности клеток рецептора HER2-neu, необходимо проведение FISH- или CISH-исследования;

+3 – положительный результат – таргетная терапия анти-HER2 препаратами будет эффективна.

Согласно классификации St. Gallen Consensus (2009), низким индексом пролиферативной активности считается уровень Ki-67 менее 15%, средним – 16-30%, а высоким – более 30%.

Что может влиять на результат?

  • Качество предоставленных парафиновых блоков, опыт и квалификация врача-патоморфолога, так как иммуногистохимический метод не в полной мере стандартизирован и оценка его результатов в некоторой степени субъективна.
  • Интерпретация результатов исследования должна проводиться исключительно врачом соответствующей специальности, приведенные данные об эффективности и целесообразности назначения определенных лекарственных средств в зависимости от результатов исследования носят исключительно рекомендательный характер и могут быть пересмотрены с учетом индивидуальных особенностей пациентки.



  • При неопределенном HER2/neu-рецепторном статусе (результат иммуногистохимического исследования 2+) рекомендуется выполнение FISH- или CISH-исследования, которые позволят выявить гиперактивацию гена, кодирующего этот рецептор. При недоступности этих исследований допускается повторное иммуногистохимическое исследование, но на другом образце опухолевой ткани.
  • Существует несколько шкал оценки рецепторного статуса рака молочной железы, в лабораторном отчете должно быть указано, по какой именно проводилась оценка позитивности опухоли в данном исследовании, а также дана описательная характеристика количества позитивных клеток, особенностей окрашивания клеточных структур и морфологических особенностей клеток.

Гистологическое исследование биопсийного материала образования молочной железы

Цитологическое исследование пунктатов молочной железы

Определение HER2 статуса опухоли методом FISH

Определение HER2 статуса опухоли методом CISH

Кто назначает исследование?

Онколог, маммолог, онкогинеколог.

Dana Carmen Zaha. Significance of immunohistochemistry in breast cancer. World Journal of Clinical Oncology, 2014; 5(3): 382-392.

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 3.2017 – November 10, 2017. Available at www.nccn.org.

Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 658-660.

В. Ф. Семиглазов, Р. М. Палтуев, В. В. Семиглазов, Г. А. Дашян, Т. Ю. Семиглазова, П. В. Криворотько, К. С. Николаев. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы St. Galle- 2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов. Опухоли женской репродуктивной системы, 2015; 3: 43-60.

источник

Определение HER2 статуса опухоли методом CISH — исследование предрасположенности к развитию опухоли и подбор своевременного адекватноого лечения при раке молочной железы (РМЖ) или раке желудка (РЖ).

HER2 (HER2/neu) — human epidermal growth factor receptor-2 — это белок, который может влиять на рост раковых клеток. Он создается специальным геном, который называется ген HER2/neu. HER2 является рецептором для определенного фактора роста, который называется человеческим эпидермальным фактором роста, который естественным образом существует в человеке. Когда человеческий эпидермальный фактор роста прикрепляется к рецепторам HER2 на раковых клетках груди, он может стимулировать рост и деление этих клеток. В здоровой ткани HER2 передает сигналы, регулирующие пролиферацию и выживаемость клеток, но гиперэкспрессия HER2 может обусловить злокачественную трансформацию клеток.

Гиперэкспрессия HER2 при некоторых подтипах РМЖ ведет к усилению пролиферации и ангиогенеза, нарушению регуляции апоптоза (генетически запрограммированного самоуничтожения клеток). Показано, что при раке молочной железы гиперэкспрессия этого рецептора в ткани опухоли ассоциирована с более агрессивным течением болезни, повышенным метастатическим потенциалом опухоли и менее благоприятным прогнозом. Открытие связи гиперэкспрессии HER2 с неблагоприятным прогнозом РМЖ привело к поиску таких подходов к лечению, которые направлены на специфическое блокирование онкогена HER2/neu (таргетная анти-HER2-терапия).

Рак молочной железы (РМЖ) — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. РЖМ занимает первое место среди всех злокачественнsх заболеваний у женщин.

В зависимости от наличия биологических маркеров опухоли — экспрессии гормональных рецепторов (эстрогена и/или прогестерона), экспрессии HER2 — выделяют гормон-рецептор-положительный, HER2-положительный и тройной негативный РМЖ.

HER2/neu-положительные (HER2+) типы рака молочной железы отличаются высокой экспрессией белка HER2/neu;
HER2/neu-негативные (HER2-) типы рака молочной железы отличаются низкой экспрессией или отсутствием белка HER2/neu
Считается, что у одной из пяти женщин с раком груди опухоль является HER2-положительной. Большинство раковых опухолей молочной железы являются гормонально-зависимыми: эстрогены и прогестерон оказывают на них стимулирующий эффект (пролиферативный и неопластический). При HER2-положительном раке молочной железы на поверхности опухолевых клеток присутствует избыток HER2-рецепторов. Данное явление носит название «положительный HER2-статус» и диагностируется у 15 20% женщин, страдающих РМЖ.

HER2 — рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа, который присутствует в тканях и в норме, участвуя в регуляции деления и дифференцировки клеток. Его избыток на поверхности опухолевых клеток (гиперэкспрессия) предопределяет быстрый неконтролируемый рост новообразования, высокий риск метастазирования, низкую эффективность некоторых видов лечения. HER2-положительный РМЖ является особенно агрессивной формой данного заболевания, поэтому точное определение HER2-статуса имеет ключевое значение для выбора тактики лечения.

Рак желудка (РЖ) — злокачественная опухоль, происходящая из эпителия слизистой оболочки желудка.

РЖ занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости и 2-е место в структуре онкологической смертности в мире. Заболеваемость РЖ у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин. Россия относится к регионам с высоким уровнем заболеваемости РЖ и смертности от данного заболевания. Диагностика РЖ на ранних стадиях затруднена из-за длительного бессимптомного течения заболевания. Часто РЖ выявляют на поздних стадиях, когда 5-летняя выживаемость не превышает 5–10%, а единственным методом лечения остается химиотерапия.

Основным методом лечения РЖ является хирургический. Однако у большинства пациентов на момент постановки диагноза определяется распространенный опухолевый процесс, что делает невозможным выполнение радикальной операции и требует проведения системной лекарственной терапии. Проведение химиотерапии статистически достоверно увеличивает общую выживаемость больных метастатическим РЖ, улучшая качество их жизни.

Онкоген HER2 (erbB-2) был первоначально идентифицирован в опухолях молочной железы. Амплификация и гиперэкспрессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и практически не встречается в опухолях других локализаций. Рак желудка представляется одним из немногих исключений: активация HER2 отмечается примерно в 10 15% злокачественных новообразований этого органа и коррелирует с агрессивным течением заболевания.

Гиперэкспрессия HER2 является фактором неблагоприятного прогноза. По данным разных исследований, амплификация гена HER2 у больных РЖ коррелирует с низкими показателями общей выживаемости.

Для оценки HER2-статуса при РЖ и РМЖ используют СISH метод (хромогенная in situ гибридизация).

CISH – альтернативный нефлуоресцентный метод, при котором выявление гибридизованных ДНК-зондов происходит с помощью иммунопероксидазной реакции.

Показания

  • рак молочной железы — в целях прогноза и подбора терапии;
  • рак желудка — в целях прогноза и подбора терапии.

Подготовка
Определяется лечащим врачом.

Необходимы гистологический протокол и иммуногистохимический протокол, стекло ИГХ.

Интерпретация результатов
HER-2 CISH определяет, есть повышенное количество (амплификация) гена HER-2 в клетках опухоли молочной железы.

Результаты HER-2 CISH теста формулируют следующим образом:

  • HER-2 — позитивный рак молочной железы (есть амплификация гена HER-2), показано лечение Герцептином;
  • HER-2 — негативный рак молочной железы (нет амплификации гена HER-2), лечение Герцептином не показано.

источник

Рак молочной железы является основной причиной онкологической смертности среди женщин в мире. Он составляет почти 11% от числа всех онкологических заболеваний и занимает первое место в мире по распространенности. К счастью, во многих развитых странах смертность от рака молочной железы значительно снизилась за последние 20 лет, что обусловлено как появлением новых лекарственных средств (химиотерапии и биологических веществ), так и улучшением скрининга и раннего выявления опухолей.

HER2 представляет собой трансмембранный белок, играющий ключевую роль в передаче сигналов факторов роста. HER2 входит в семейство HER-белков, включающих рецепторы факторов роста четырех типов: HER1 (также известный как рецептор эпидермального фактора роста EGFR), HER2, HER3, HER4.

В здоровой ткани HER2 передает сигналы, регулирующие пролиферацию и выживаемость клеток, но гиперэкспрессия HER2 может обусловить злокачественную трансформацию клеток. Связь гиперэкспрессии HER2 и канцерогенеза лучше изучена на модели рака молочной железы, однако HER2 также является важным маркером рака желудка и пищеводно-желудочного перехода (16% рака желудка или пищеводно-желудочного перехода являются HER2-позитивными, то есть в них регистрируется гиперэкспрессия белка (ИГХ 2+/FISH-положительный или ИГХ 3+)).

Определение HER2 статуса крайне важно, так как на основании результата исследования принимается решение о тактике лечения пациента . Если опухоль HER2-позитивная, пациенту показана таргетная анти-HER2 терапия. При HER2-негативных опухолях такая терапия не показана в связи с ее низкой эффективностью.

Актуальные подходы к лечению рака молочной железы сегодня включают комбинацию химиотерапии, гормонального лечения, применения биологически препаратов и хирургического лечения и/или радиотерапии. Для пациентов с HER2-позитивными опухолями ранних стадий или метастатическим раком молочной железы таргетная анти-HER2-терапия в сочетании с химиотерапией является современным стандартом лечения.

Читайте также:  Рак молочной железы у мужчин как называется

Несмотря на то, что HER2-положительный статус является показателем более агрессивного течения опухоли, добавление анти-HER2 препаратов к химиотерапии улучшает течение заболевания у многих пациентов.

Золотым стандартом HER2-исследования является патологоанатомическое исследование , при котором имеется возможность использования двух методов — ИГХ и гибридизации in situ. Такое сочетание методов дает наиболее полную картину патологического процесса, позволяя оценить как морфологические характеристики объекта исследования, так и количественно интерпретировать экспрессию HER2.

ИГХ представляет собой метод микроскопии в светлом поле и позволяет одновременно с определением HER2-статуса оценить морфологию ткани, также является относительно простым, быстрым и недорогим методом и используется в большинстве патологоанатомических лабораторий

Однако нецелесообразно использовать ИГХ как единственный метод при неопределенном результате тестирования. Критерии оценки ИГХ являются субъективными и полуколичественными, что приводит к появлению ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов.

Образцы, оцененные как ИГХ2+, должны быть повторно протестированы с помощью гибридизации in situ для получения точного результата.

FISH — метод микроскопии в темном поле, в котором используются ДНК зонды, связанные с флуоресцентной меткой для количественного определения уровня амплификации гена HER2.

При этом зонд HER2 связывается с локусом гена HER2 на 17 хромосоме, а зонд CEP17 связывается с центромерным участком 17 хромосомы. Результат оценивается как соотношение числа копий гена HER2 к числу копий 17 хромосомы. FISH-положительным считается образец, в котором соотношение HER2:CEP17 больше или равно 2,0.

Гибридизация in situ часто используется для подтверждения неопределенных результатов ИГХ, но также может быть использована как начальный метод определения HER2 статуса опухоли молочной железы. Пациентки, чьи образцы оценены как положительные при гибридизации in situ при первичном ISH тестировании, направляются на анти-HER2-терапию. Когда ИГХ используется в качестве исходной методологии тестирования, гибридизация in situ должна выполняться при всех ИГХ 2 + результатах для подтверждения HER2 статуса и определения количественной оценки амплификации гена HER2.

Метод FISH менее чувствителен к вариациям предварительной обработки на преаналитическом этапе и этапе сбора материала; его интерпретация более объективная и количественная, чем при ИГХ. Метод FISH позволяет определить HER2- положительные случаи внутри неопределенной категории (ИГХ 2+). Однако иногда явление полисомии обуславливает появление ложно-отрицательных результатов гибридизации in situ при ИГХ 3+.

Таргетная терапия наиболее эффективна у пациенток с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ 3 + или ИГХ 2 + / ISH-положительные). Считается, что пациентки, образцы которых были оценены как ИГХ 3 + имеют положительный HER2 статус, а ИГХ 0/1 + имеют отрицательный. ИГХ 2 + образцы считаются неопределенными и должны быть повторно протестированы с помощью гибридизации in situ. Образцы ИГХ 2 + / ISH-положительные, классифицируются как HER2-позитивные.

При наличии сомнений относительно результата, оцененного как ИГХ 3+ проводят повторное определение HER2 статуса с использованием другого метода.

источник

Определение HER2 статуса опухоли методом CISH — исследование предрасположенности к развитию опухоли и подбор своевременного адекватноого лечения при раке молочной железы (РМЖ) или раке желудка (РЖ).

HER2 (HER2/neu) — human epidermal growth factor receptor-2 — это белок, который может влиять на рост раковых клеток. Он создается специальным геном, который называется ген HER2/neu. HER2 является рецептором для определенного фактора роста, который называется человеческим эпидермальным фактором роста, который естественным образом существует в человеке. Когда человеческий эпидермальный фактор роста прикрепляется к рецепторам HER2 на раковых клетках груди, он может стимулировать рост и деление этих клеток. В здоровой ткани HER2 передает сигналы, регулирующие пролиферацию и выживаемость клеток, но гиперэкспрессия HER2 может обусловить злокачественную трансформацию клеток.

Гиперэкспрессия HER2 при некоторых подтипах РМЖ ведет к усилению пролиферации и ангиогенеза, нарушению регуляции апоптоза (генетически запрограммированного самоуничтожения клеток). Показано, что при раке молочной железы гиперэкспрессия этого рецептора в ткани опухоли ассоциирована с более агрессивным течением болезни, повышенным метастатическим потенциалом опухоли и менее благоприятным прогнозом. Открытие связи гиперэкспрессии HER2 с неблагоприятным прогнозом РМЖ привело к поиску таких подходов к лечению, которые направлены на специфическое блокирование онкогена HER2/neu (таргетная анти-HER2-терапия).

Рак молочной железы (РМЖ) — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. РЖМ занимает первое место среди всех злокачественнsх заболеваний у женщин.

В зависимости от наличия биологических маркеров опухоли — экспрессии гормональных рецепторов (эстрогена и/или прогестерона), экспрессии HER2 — выделяют гормон-рецептор-положительный, HER2-положительный и тройной негативный РМЖ.

HER2/neu-положительные (HER2+) типы рака молочной железы отличаются высокой экспрессией белка HER2/neu;
HER2/neu-негативные (HER2-) типы рака молочной железы отличаются низкой экспрессией или отсутствием белка HER2/neu
Считается, что у одной из пяти женщин с раком груди опухоль является HER2-положительной. Большинство раковых опухолей молочной железы являются гормонально-зависимыми: эстрогены и прогестерон оказывают на них стимулирующий эффект (пролиферативный и неопластический). При HER2-положительном раке молочной железы на поверхности опухолевых клеток присутствует избыток HER2-рецепторов. Данное явление носит название «положительный HER2-статус» и диагностируется у 15 20% женщин, страдающих РМЖ.

HER2 — рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа, который присутствует в тканях и в норме, участвуя в регуляции деления и дифференцировки клеток. Его избыток на поверхности опухолевых клеток (гиперэкспрессия) предопределяет быстрый неконтролируемый рост новообразования, высокий риск метастазирования, низкую эффективность некоторых видов лечения. HER2-положительный РМЖ является особенно агрессивной формой данного заболевания, поэтому точное определение HER2-статуса имеет ключевое значение для выбора тактики лечения.

Рак желудка (РЖ) — злокачественная опухоль, происходящая из эпителия слизистой оболочки желудка.

РЖ занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости и 2-е место в структуре онкологической смертности в мире. Заболеваемость РЖ у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин. Россия относится к регионам с высоким уровнем заболеваемости РЖ и смертности от данного заболевания. Диагностика РЖ на ранних стадиях затруднена из-за длительного бессимптомного течения заболевания. Часто РЖ выявляют на поздних стадиях, когда 5-летняя выживаемость не превышает 5–10%, а единственным методом лечения остается химиотерапия.

Основным методом лечения РЖ является хирургический. Однако у большинства пациентов на момент постановки диагноза определяется распространенный опухолевый процесс, что делает невозможным выполнение радикальной операции и требует проведения системной лекарственной терапии. Проведение химиотерапии статистически достоверно увеличивает общую выживаемость больных метастатическим РЖ, улучшая качество их жизни.

Онкоген HER2 (erbB-2) был первоначально идентифицирован в опухолях молочной железы. Амплификация и гиперэкспрессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и практически не встречается в опухолях других локализаций. Рак желудка представляется одним из немногих исключений: активация HER2 отмечается примерно в 10 15% злокачественных новообразований этого органа и коррелирует с агрессивным течением заболевания.

Гиперэкспрессия HER2 является фактором неблагоприятного прогноза. По данным разных исследований, амплификация гена HER2 у больных РЖ коррелирует с низкими показателями общей выживаемости.

Для оценки HER2-статуса при РЖ и РМЖ используют СISH метод (хромогенная in situ гибридизация).

CISH – альтернативный нефлуоресцентный метод, при котором выявление гибридизованных ДНК-зондов происходит с помощью иммунопероксидазной реакции.

Показания

  • рак молочной железы — в целях прогноза и подбора терапии;
  • рак желудка — в целях прогноза и подбора терапии.

Подготовка
Определяется лечащим врачом.

Необходимы гистологический протокол и иммуногистохимический протокол, стекло ИГХ.

Интерпретация результатов
HER-2 CISH определяет, есть повышенное количество (амплификация) гена HER-2 в клетках опухоли молочной железы.

Результаты HER-2 CISH теста формулируют следующим образом:

  • HER-2 — позитивный рак молочной железы (есть амплификация гена HER-2), показано лечение Герцептином;
  • HER-2 — негативный рак молочной железы (нет амплификации гена HER-2), лечение Герцептином не показано.

источник

Герцептин — первый таргетный препарат, разработанный для лечения больных раком молочной железы (РМЖ) более 10 лет назад.

Процесс производства герцептина начинается с иммунизации мышей фрагментом HER-2-белка, отбора антителопродуцирующих В-лимфоцитов мышей и слияния последних с бессмертными клетками миеломы.

В результате образуются клеточные гибриды, которые могут бесконечно пассироваться в условиях лаборатории и служить неограниченным, хорошо воспроизводимым источником выработки антител.

При введении человеку такие моноклональные антитела (МКАт) вызывают реакцию иммунного отторжения. Для предотвращения иммунологической реакции методом генной инженерии наиболее активную часть мышиного антитела «вырезают» и встраивают в каркас человеческого антитела, в результате получается химерный гибрид с содержанием специфического мышиного фрагмента не более 5%, что позволяет исключить реакцию отторжения (рис. 5).


Рис. 5. Строение гуманизированного МКАт к HER-2 — герцептина.

В результате введения герцептина блокируется путь HER-зависимого сигнального каскада, приводящего к инициации клеточного деления, поддержанию жизнеспособности клеток, инвазии, метастазированию и клеточному делению. Кроме того, препарат обладает антиангиогенной активностью, ингибирует синтез TGF-p, ангиопоэтина-1, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и, возможно, VEGF. Кроме того, описана индукция герцептином синтеза тромбоспондина-1 (ингибитор ангиогенеза).

В 1998 г. герцептин был зарегистрирован в качестве противоопухолевого препарата для лечения HER-позитивного метастатического РМЖ, сначала во 2-3-й линии лечения метастатического рака молочной железы, затем как компонент 1-й линии терапии в комбинации с паклитакселом (исследования HO648g и HO649g).

Следующим важным этапом стала регистрация в 2006 г. герцептина в качестве первого таргетного прапарата, одобренного для использования в адъювантном режиме у больных РМЖ. В основу регистрации препарата легли результаты исследования HERA (с включением 5081 больного) и исследований NSABP B-31 и NCCTG N9831 (3500 пациенток).

В исследование HERA, проводившееся c декабря 2001 по март 2005 г. в различных центрах мира, была включена 5081 пациентка с ранними стадиями рака молочной железы и гиперэкспрессией HER-2; все пациентки до начала исследования полностью завершили стандартное неоадъювантное или адъювантное лечение: операция ± лучевая терапия; как минимум 4 курса химиотерапии: антрациклины (максимальная кумулятивная доза не более 360 мг/м2 для доксорубицина или не более 720 мг/м2 для эпирубицина) и/или таксаны или CMF.

При наличии положительного рецепторного статуса больным назначали эндокринотерапию в течение 5 лет. Больные были рандомизированы на 3 группы: 1694 пациентки получали герцептин в течение 1 года, 1694 — герцептин в течение 2 лет и 1693 пациентки составили группу контроля (рис. 6).


Рис. 6. Дизайн исследования HERA.

Средний возраст пациенток 49 лет, 2/3 больных имели метастазы в подмышечных лимфатических узлах, у 48% женщин обнаружены негативные в отношении гормональных рецепторов опухоли. Обязательным условием включения больных в исследование HERA было сохранение фракции выброса левого желудочка на уровне 45% и более (по данным эхокардиографии или MUGA).

В группе терапии герцептином было зафиксировано 127 неблагоприятных исходов против 220 в группе наблюдения (табл. 7).

Таблица 7. Исследование HERA: частота неблагоприятных исходов

Группа больных

рак в контралате-ральной молочной железе

метахронный рак (не в молочной железе)

Первый рецидив РМЖ, число больных (%) Конкурирующие события, число больных (%)
локальный регионарный отдаленный летальный исход не вследствие прогрессирования
Л (1546 больных) 12 (0,77) 7 (0,45) 112 (7,2) 18 (1,6) 64 (4,1) 35 (2,3)
Т->Л (1548 больных) 14 (0,9) 2 (0,12) 130 (8,4) 19 (1,2) 65 (4,2) 25 (1,6)
Л->Т (1540 больных) 17 (1,1) 6 (0,39) 105 (6,8) 16 (1,0) 59 (3,8) 33 (2,1)


Примечание: Л — летрозол, Т — тамоксифен.

В рамках проведенного анализа было выявлено преимущество летрозола по сравнению с терапией тамоксифеном в снижении доли ранних рецидивов (в течение 2 лет после рандомизации): 2,5% против 4,1%, причем разница в доле ранних рецидивов более выражена у больных с N(+)-статусом лимфатических узлов.

Преимущества в терапии летрозолом имеют пациентки с крупными опухолями и наличием сосудистой инвазии. Согласно данным BIG 1-98, результаты последовательного режима летрозол — тамоксифен соответствовали результатам монотерапии летрозолом, что может быть объяснено переносимой пользой первоначальной терапии препаратом.

Этот факт указывает на возможность переключения на тамоксифен после 2 лет адъювантной терапии летрозолом в случае необходимости с целью завершения 5-летней эндокринной терапии.

Исследование BIG 1-98 показало, что профиль токсичности тамоксифена, летрозола и их комбинированных режимов различен: при приеме тамоксифена чаще отмечены тромбоэмболические осложнения, вагинальные кровотечения, приливы и ночное потоотделение, в то время как при применении летрозола преобладали гиперхолестеринемия, артралгия, миалгия и переломы костей.

В целом во всех группах лечения отсутствовали какие-либо непредвиденные угрожающие жизни нежелательные явления, что делает проведение эндокринной терапии у больных РМЖ в постменопаузе многообещающим.

Таким образом, многочисленные исследования по адъювантной эндокринной терапии гормоночувствительного рака молочной железы показали, что тамоксифен остается эффективным препаратом, снижающим риск рецидива болезни и риск смерти от ее прогрессирования. Применение ИА существенно расширяет возможности адъювантной эндокринотерапии.

Оптимальной стратегией является переход на прием ингибиторов ароматазы после 2-3 лет приема тамоксифена. В качестве ранней адъювантной гормонотерапии ИА могут иметь преимущество перед тамоксифеном у пациенток с высоким риском рецидива, а также при противопоказаниях к приему тамоксифена (гиперпластические процессы в эндометрии, гиперкоагуляция, тромбоэмболии и тромбофлебит в анамнезе и др.).

Необходимо отметить, что даже через 5 лет после адъювантной эндокринной терапии у женщин с ранними стадиями РЭ- и ПЭ-положительного рака молочной железы продолжают развиваться рецидивы болезни. Очевидно, дальнейшие исследования (SOLE; NCT00553410) определят оптимальный срок эндокринной терапии, обеспечивающий максимальный срок жизни больных без признаков заболевания.

И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина

источник