Прошло уже 100 лет с тех пор, как George Beatson, хирург из Глазго, впервые опубликовал детальное описание удачного лечения трех больных распространенным раком груди с помощью овариэктомии. Во времена G. Beatson’a еще не знали о гормонах и тем более гормонах, вырабатываемых в яичниках. Опираясь на ветеринарный опыт о кастрированных коровах, он интуитивно угадал вероятность атрофии молочных желез (включая опухоль) и у овариэктомированных женщин.
По мере прогресса эндокринологии, открытия механизма регуляции выработки гормонов яичниками, выявления других источников продукции эстрогенов появились многочисленные методы гормонотерапии, основанные, однако, на одной идее — эстрогенозависимости рака груди.
При всем разнообразии методов гормонотерапии (хирургических, лучевых, лекарственных) среди них можно выделить два основных направления:
- методы, направленные на прекращение или торможение продукции эстрогенов в организме больной раком груди;
- методы, включающие использование препаратов, конкурирующих с эстрогенами за контроль над опухолевой клеткой.
В течение последующего периода были предложены и другие методы гормонотерапии рака груди.
Хирургические: удаление надпочечников (Huggins and Dao, 1953), удаление гипофиза (Lufit and Olivecrona, 1953).
Лекарственные: с введением фармакологических доз мужских половых гормонов (Ulrich, 1939), эстрогенов (Haddow et al1944), прогестинов (Escher and White, 1951), а также использование ингибиторов продукции или действия эстрогенов, таких как ингибиторы ароматазы (Griffiths, 1973), антиэстрогены (Cole, 1971), антипрогестины (Romieu, 1987) и агонисты лютеинизирующего релизинг-гормона (Klijn and Dejong, 1982).
В настоящее время гормонотерапия является одним из основных компонентов комплексного лечения метастатического рака груди. Однако сейчас наиболее используются следующие методы и лекарственные средства: овариэктомия (удаление яичников), лекарственное «выключение» яичников, ингибиторы ароматазы и антиэстрогены.
В качестве первой линии лечения в большинстве случаев один вид гормонотерапии по частоте объективных лечебных эффектов и их продолжительности не имеет преимуществ перед другим. Исключением являются следующие клинические ситуации:
- удаление яичников эффективно только у женщин с сохраненным менструальным циклом или в течение первого года постменопаузы;
- ингибиторы ароматазы эффективны только у больных в постменопаузе;
- «лекарственное выключение яичников» эффективно только у больных репродуктивного возраста;
- ингибиторы ароматазы более эффективны при метастатическом поражении костей.
Овариэктомия – удаление яичников. Как уже отмечалось, овариэктомия является самым старым методом гормонотерапии, исторически оказавшимся и первым видом системного лечения рака груди.
Лекарственное «выключение» яичников (лекарственное) до настоящего времени активно используется во всем мире, так как позволяет у 32% больных репродуктивного и пременопаузального периодов достигать объективных лечебных эффектов. Эффективность этого метода у молодых (моложе 35 лет) больных ниже и колеблется от 15 до 25%.
Читайте также: 25 мифов о раке молочной железы
Овариэктомия и лекарственное «выключение» яичников эффективны только у больных репродуктивного и пременопаузального периода. Это связано с тем, что основным ее эндокринологическим эффектом является снижение уровня «классических» эндогенных эстрогенов, продуцируемых яичниками. Логичным поэтому представляется отсутствие положительного лечебного эффекта от применения этого метода у женщин в постменопаузе.
Антиэстрогены – это группа препаратов, механизм действия которых заключается блокировании рецепторов к женским половым гормонам, которые располагаются на поверхности опухолевых клеток. Первоначально (в 70-х годах) антиэстрогены разрабатывались как противозачаточные средства. Однако оказалось, что препараты этой группы обладают противоположным действием — вызывают овуляцию у бесплодных женщин.
Читайте также: Как и чем лечить фиброзно-кистозную мастопатию
Позже обнаружилось, что они способны также приводить к регрессу рака груди, и один из них — тамоксифен стал препаратом выбора при гормонотерапии метастатического рака этой локализации. Более того, из-за способности увеличивать продолжительность жизни некоторых групп больных (постменопаузальные больные с метастазами в регионарных лимфоузлах) тамоксифен стал использоваться для адъювантной гормонотерапии рака груди (гормонотерапия, которая является частью радикального лечения). Поэтому синтез и выявление противоопухолевой активности тамоксифена является, вне всяких сомнений, одним из важнейших достижений в онкологии в XX столетии.
Ингибиторы ароматазы препятствуют «реакции ароматизации», которая превращает тканевые и надпочечниковые андрогены в эстрогены. Многолетние мультицентровые международные исследования, включающие тысячи пациентов, показали, что у женщин в менопаузе с рецепторположительным операбельным раком молочной железы адъювантное (дополнительное) использование ингибиторов ароматазы снижает риск рецидива заболевания.
Представители группы ингибиторов ароматазы: летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс), аромазин. Введение в практику ингибиторов ароматазы – достижение конца 90 годов прошлого века и начала нашего. К настоящему времени хорошо изучены их возможности в лечении больных с метастатическим опухолевым процессом. Они позволяют значительно увеличить безрецидивный интервал, увеличить продолжительность и качество жизни больных в постменопаузе, особенно при метастатическом поражении костей.
Выбор того или иного метода гормонотерапии зависит от конкретной клинической ситуации и осуществляется только квалифицированным врачом-онкологом.
источник
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Гормонотерапию для лечения раковых опухолей молочной железы применяют уже более века. Еще в конце XIX века были опубликованы первые результаты лечения пациентов с раком молочной железы методом овариэктомии (удаление яичников), которые показали хорошую эффективность.
После онкологи предложили различные методы гормонотерапии: лучевую кастрацию, прием андрогенов, удаление надпочечников, хирургическое разрушение гипофиза, прием антиэстрогенов, антипрогестинов, ингибиторов ароматазы.
Со временем были разработаны эффективные методы гормонотерапии – лучевой, хирургической, лекарственной.
На сегодняшний день гормонотерапия является неотъемлемой частью комплексной терапии на любой стадии рака груди.
Выделяют два направления данного вида лечения рака груди: прекращение (торможение) выработки эстрогенов и прием антиэстрогенных препаратов.
Лечение выбирает специалист, с учетом различных факторов – возраст и состояние пациентки, стадия заболевания, сопутствующие болезни. Операция по удалению яичников назначается только женщинам с сохраненной менструальной функцией или при ранней менопаузе, в постменопаузе эффективны препараты снижающие уровень эстрогена, в репродуктивном возрасте используют релизинг-гормоны
Опухоли молочной железы относят к гормонозависимым, но только у примерно 40% пациентов наблюдается положительный эффект от гормонотерапии,.
Стоит отметить, что некоторые препараты могут заменить оперативное лечение, к примеру, прием ингибиторов ароматазы позволяет избежать удаления надпочечников, релизинг-гормоны – удаление яичников.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]
Как и любое другое лечение, гормонотерапия рака молочной железы имеет последствия, среди которых можно выделить увеличение веса, отечности, ранняя менопауза, повышенная потливость, сухость влагалища.
Кроме того, некоторые пациентки отмечают на фоне лечения угнетение настроения, развитие депрессии.
Некоторые препараты, обладают тяжелыми побочными эффектами, например, широко используемый тамоксифен увеличивает риск образования тромбов, может привести к раку матки, бесплодию.
Препараты, снижающие выработку эстрогенов (ингибиторы ароматазы), которые назначаются в период постменопаузы, провоцируют остеопороз, увеличивают риск образования тромбов, болезней ЖКТ, повышают уровень холестерина.
Эффективность лечения при гормонозависимых опухолях довольно высокая. Если в раковых клетках выявлены и прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, то гормонотерапия будет эффективна на 70%, если выявлен только один тип рецепторов – на 33%.
При других типах опухоли эффективность гормонотерапии при раке груди достигает всего 10%.
Гормонотерапия рака молочной железы достаточно эффективный метод терапии гормонозависимых опухолей груди. Такой метод также называют антиэстрогеновым и основной целью такого лечения является предотвращение воздействия женского гормона на раковые клетки.
Гормонотерапия при раке молочной железы показана женщинам при неинвазивных формах рака (для предупреждения повторного развития заболевания либо перехода в инвазивный раковый процесс), после операции, лучевой или химиотерапии для уменьшения вероятности рецидива, при больших опухолях (перед оперативным лечением терапия позволяет уменьшить новообразование и помогает хирургу выявить патологические ткани), при метастазах (гормонотерапия позволяет остановить дальнейшее метастазирование), а также при генетической предрасположенности.
Гормонотерапия при раке молочной железы сегодня происходит по двум направлениям: лечение с учетом менструального цикла и вне зависимости от него.
При универсальных методах гормонотерапии не зависящих от менструального цикла используют антиэстрогены и прогестины.
Самым распространенным и исследованным, уже длительное время применяемом онкологами, является антиэстрогеновое средство – тамоксифен. При длительном приеме препарат может увеличить уровень эстрогена в крови, повышает риск развития гормонозависимой опухоли в других органах, также клинически доказана вероятность развития тромбоэмболических осложнений и токсическое действие на печень.
Сегодня в большинстве случаев тамоксифен назначается не дольше, чем на 5 лет.
Не менее популярными препаратами из этой группы являются торемифен, ралоксифен.
Отдельно сказать стоит о фулвестранте, которому современная гормонотерапия рака груди отводит особое место. Препарат разрушает эстрогеновые рецепторы опухоли, поэтому ряд специалистов относят его к «истинным антагонистам».
Стандартно онкологи назначают гормонотерапию по одной из трех основных схем, которые отличаются принципом действия – уменьшение в крови уровня эстрогена, блокировка эстрогеновых рецепторов, снижение синтеза эстрогена.
После обследования может быть назначено следующее лечение:
- избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов – терапия направлена на отключение эстрогеновых рецепторов (химические вещества оказывают избирательное действие на клетки, оказывая подобное эстрогенам действие), основным препаратом этого направления является тамоксифен.
- препараты, ингибирующие аромотазу – используют в период постменопаузы, снижают производство эстрогена. В практике онкологов используется летрозол, анасторозол, экземестан.
- блокировка и разрушение эстрогеновых рецепторов (Фулвестрант, Фаслодекс).
Эстрогеновые рецепторы находятся на раковых клетках и притягивают эстрогены, которые способствуют дальнейшему росту опухоли. В зависимости от их уровня лаборатория делает заключение о гормонозависимости опухоли, после этого, врач определяет схему лечения выбрать.
Противоопухолевый препарат Тамоксифен оказывает антиэстрогеновое действие. После приема тамоксифен связывается с эстрогенными рецепторами в органах, подверженных развитию гормонозависимых опухолей и тормозит рост раковых клеток (в случае если развитие опухоли вызвано ß- 17- эстрогенами).
Назначается мужчинам и женщинам (преимущественно в период менопаузы) с раком груди, при раке яичников, эндометрия, почек, предстательной железы, после операций для корректировки гормонального фона.
Дозировка устанавливается индивидуально, с учетом состояния пациента.
При раковой опухоли молочной железы обычно назначается по 10мг 1-2 раза в сутки. При необходимости специалист может повысить дозировку до 30 – 40 мг в сутки.
Тамоксифен необходимо принимать длительно (от 2 месяцев до 3 лет) под наблюдением врача. Курс лечения определяется индивидуально (обычно препарат прекращают принимать через 1-2 месяца после регрессии).
Повторный курс проводят после 2-х месячного перерыва.
После удаления молочной железы для коррекции уровня гормонов назначают 20мг в сутки.
Прием препарата может вызвать тошноту, рвоту, расстройство пищеварения, отсутствие аппетита, в отдельных случаях приводит к чрезмерному накоплению жира в печени, гепатиту. Возможны депрессии, головные боли, отечность, аллергические реакции, боли в костях, повышение температуры. Длительный прием может спровоцировать поражение сетчатки, катаракту, патологии роговицы.
У женщин может вызвать разрастание эндометрия, кровотечения, подавление менструаций, у мужчин – импотенцию.
Торемифен по принципу действия близок к тамоксифену, препарат препятствует выработке эстрогена в организме. Назначается в период постменопаузы, от 60 до 240 мг каждый день в течение нескольких лет.
На фоне лечения могут возникнуть негативные реакции организма, в частности, головокружение, повышение внутриглазного давления и развитие катаракты, инфаркт миокарда, острую закупорку кровеносных сосудов, снижение уровня тромбоцитов, аллергические реакции, увеличение ткани эндометрия, тромбоз, чувство жара, повышенная потливость.
Торемифен оказывает токсическое действие на печень.
Одновременный прием с препаратами, снижающими выведение кальция с мочой, повышает риск гиперкальцемии.
Нельзя одновременно принимать Торемифен с препаратами, удлиняющими интервал QT.
Во время приема рифампицина, фенобарбитала, дексаметазона, фенитоина и других индукторов CYP3A4 может потребоваться увеличение дозировки Торемифена.
Лечение должно проводиться под контролем врача.
Ралоксифен избирательный модулятор эстрогеновых рецепторов. Назначается при раковых опухолях молочной железы в период менопаузы для предупреждения развития остеопороза (снижение плотности и нарушение структуры костей).
Препарат нормализует уровень кальция, снижая его выведение из организма почками.
Ралоксифен необходимо принимать длительное время (по 60мг в сутки), обычно в пожилом возрасте дозировка не корректируется.
На фоне лечения могут появиться судороги икроножных мышц, тромбоэмболия, отеки, ощущение жара в теле. При возникновении маточного кровотечения необходимо обратиться к лечащему врачу и пройти дополнительное обследование.
Во время лечения необходимо принимать кальций.
Противораковый препарат Фулвестрант также подавляет эстрогенные рецепторы. Препарат блокирует действие эстрогенов, при этом эстрогеноподобная активность не наблюдается.
Данных о возможном влиянии на эндометрий, эндотелий в период постменопаузы, костную ткань нет.
В онкологии используется для лечения раковых опухолей груди в виде инъекций, рекомендуемая доза 250мг 1р в месяц.
Во время лечения могут появиться тошнота, расстройство стула, потеря аппетита, тромбоэмболия, аллергические реакции, отечность, боли в спине, выделения из сосков, повышается риск развития инфекций мочевыводящих путей, кровотечений.
Фаслодекс включает то же действующее вещество, что Фулвестрант, обладает антиэстрогеновым действием.
Назначается при распространенном раке груди в период постменопаузы.
Используют препарат в виде инъекций (внутримышечно) раз в месяц по 250мг.
При средневыраженных нарушениях функции печени корректировки дозы не требуется.
Безопасность препарата при нарушении работы почек не проверялась.
Летрозол подавляет синтез эстрогенов, обладает антиэстрогеновым действием, избирательно ингибирует аромотазу.
Стандартно назначается 2,5мг в сутки в течение 5 лет. Препарат нужно принимать ежедневно, независимо от приема пищи.
Летрозол нужно прекратить в случае, если проявляются первые симптомы прогрессирования заболевания.
На последних стадиях, при метастазировании прием препарат показан пока наблюдается рост опухоли.
При печеночной недостаточности и пожилым пациентам корректировка дозы не требуется.
Данные об одновременном приеме с другими противораковыми препаратами отсутствуют.
Следует с осторожностью назначать Летрозол с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP2A6 и CYP2C19.
Анастрозол относится к антагонистам эстрогенов, избирательно подавляет ароматазу.
Показан для лечения начальных стадий гормонозависимых опухолей молочной железы в постменопаузе, а также после лечения тамоксифеном.
Препарат нужно принимать за 1ч до приема пищи (или через 2-3 часа после).
Обычна назначается по 1 мг в сутки, длительность лечения определяется индивидуально с учетом тяжести и формы заболевания.
Нельзя принимать одновременно с Анастрозолом препараты, содержащие гормоны.
На фоне лечения снижается плотность костей.
Данных об эффективности комплексного лечения (Анастрозол + химиотерапия) нет.
Прием препарата может спровоцировать сильные головокружения, продолжающиеся головные боли, сонливость, депрессии, отсутствие аппетита, рвоту, сухость во рту, аллергию, бронхит, ринит, фарингит, боли в груди, спине, повышенное потоотделение, снижение подвижности суставов, отечность, облысение, увеличение веса.
Одновременный прием томоксифена и анастрозола противопоказан.
Экзместан показан для лечения и профилактики рака или злокачественных образований в молочной железе, относится к антагонистам эстрогенов.
Принимают Экзместан после еды по 25мг в день, длительность приема – до повторного прогрессирования опухоли.
Не рекомендуется назначать препарат женщинам в пременопаузным эндокринным статусом, поскольку нет данных об эффективности и безопасности лечения у этой группы пациентов. При нарушениях работы печени корректировка дозы не требуется.
Назначают Экзместан после определения постменопаузного статуса пациентки.
На фоне лечения может появиться быстрая утомляемость, головокружения, головные боли, нарушение сна, депрессии, рвота, отсутствие аппетита, расстройства стула, аллергии, повышенная потливость, облысение, отечность.
Препараты, содержащие эстрогены подавляют терапевтическое действие Экзместана.
источник
Отдельные виды гормональных воздействий имеют свои особенности, касающиеся как спектра гормонозависимых опухолей, так и возможностей достижения терапевтического эффекта.
В данной статье приводится фармако-эндокринологическая характеристика используемых в противоопухолевой терапии гормональных препаратов.
Наиболее известны в этой группе тестостерон пропионат и его усовершенствованные аналоги — флуоксиместрон (халотестин) — для приема внутрь, пролотестон и медротестрона пропионата — в инъекционной форме и др.
Традиционно данная группа препаратов применялась при раке молочной железы независимо от менопаузального статуса больных. Однако, ввиду низкой эффективности, неизбежных многочисленных проявлений гиперандрогении, андрогены при диссеминированном раке молочной железы используются лишь в качестве метода лечения «третьей или четвертой линии».
Современные андрогены, не дающие особых осложнений при использовании в меньших, чем принято в аддитивной гормонотерапии дозах, могут применяться при рецидивах и метастазах рака молочной железы в качестве дополнительных средств для снятия болей, повышения аппетита, массы тела, гемоглобина и улучшения переносимости химиотерапии. В настоящее время отмечается практически полный отказ от применения андрогенов при раке предстательной железы.
Гормональные воздействия этих препаратов связаны с нейтрализацией действия андрогенов и противоопухолевой активностью при раке предстательной железы. Среди них различают стероидные и нестероидные препараты.
Стероидные антиандрогены обладают двойным действием: и на метаболизм и на эффект андрогенов. С одной стороны они препятствуют связыванию андрогенов с соответствующими рецепторами опухолевой клетки, с другой — подавляют продукцию гонадотропинов по типу отрицательной обратной связи, как это имеет место при введении эстрогенов.
В клинической практике наиболее широко используется ципротерон ацетат (андрокур). Он является производным 17-гидроксипрогестерона и, в связи с этим, проявляет также прогестиноподобные свойства (способность снижать продукцию и секрецию гонадотропинов). Препарат имеет 100% биодоступность при приеме внутрь, период полувыведения около 2 дней, что позволяет принимать его 1 или 2 раза в день.
Нестероидные антиандрогены обладают только одним механизмом действия: способностью связываться с андрогеновыми рецепторами в конкуренции с андрогенами (дигидротестостероном) и тем самым препятствовать их воздействию на опухоль. К препаратам этой группы относятся флуцином (флутамид), анандрон (нилютамид) и касодекс.
Они предотвращают связывание андрогенов с рецепторами сразу на двух уровнях — в тканях предстательной железы и гипоталамуса. Блокировка рецепторов гипоталамуса ведет к тому, что сигналы на уровне тестостерона по механизму отрицательной обратной связи гипоталамусом не воспринимаются.
Поэтому в начале лечения наблюдается проходящее через 1-1,5 месяца повышение уровня тестостерона и эстрогенов в крови. Однако это не усиливает рост карциномы предстательной железы, так как ее андрогеностимулированная пролиферация блокирована препаратами на уровне рецепторов клеток.
Для лечения рака железы чаще применяется флуцином. При сопоставимом с другими антиандрогенами эффектом он имеет меньше побочных проявлений. Более того, начало гормонотерапии с флуцинома имеет прогностическое значение. При его неэффективности вероятность благоприятного действия орхиэктомии и эстрогенов мала. Анандрон во многих отношениях очень сходен с флуциномом, но медленнее метабопизируется (период полувыведения около 2 дней), что позволяет принимать его один раз в день (флуцином — три раза в день).
Из этой группы в клинике чаще всего применяются синтетические эстрогены — синестрол, диэтилстильбэстрол, атинилэстрадиол, хлортрианизен. Терапевтический эффект высоких доз эстрогенов у больных раком молочной железы представляется парадоксальным и неясным по механизму.
Ведь при раке железы общеизвестна действенность гормонотерапии, основанной на противоположном механизме — подавлении уровня или действия эстрогенов. Не исключено, что в основе такого эффекта эстрогенов при раке железы лежит феномен «обратной связи», когда избыток экзогенных эстрогенов ведет к снижению уровня эндогенных.
В настоящее время применение эстрогенов даже в качестве средств гормонотерапии «третьей линии» при распространенном раке молочной железы у больных в менопаузе резко ограничивают их частая непереносимость и ряд осложнений, особенно опасных в пожилом возрасте.
Синестрол (или «стандартный» за рубежом пероральный диэтилстильбестрол) занимают пока прочное место в гормонотерапии распространенного рака предстательной железы. Выраженная эффективность препаратов реализуется через подавление выброса гипофизарных гонадотропинов и равна по клиническим результатам орхиэктомии.
Вместе с тем, для снижения существенного риска осложнений предлагаются препараты с «транспортной функцией», доставляющие активное вещество непосредственно в опухолевую ткань. К таким средствам относится фосфэстрол (хонван, дифостильбен).
У препарата отсутствует активность (следовательно, снижены побочные эффекты) при циркуляции в крови, но под влиянием кислой фосфатазы, содержащейся в опухоли железы, происходит его разложение до действующего диэтилстильбэстрола. Вместе с тем, появление более эффективных и сравнительно безопасных аналогов LHRH и антиандрогенов привело к уменьшению использования эстрогенов при раке простаты.
С открытием и использованием в клинике методов исследования рецепторов стероидных гормонов связан важнейший раздел гормонотерапии злокачественных опухолей — применение антиэстрогенов при раке молочной железы для лечения диссеминированных форм и адъювантной гормонотерапии после радикальных операций.
Из множества антиэстрогенов наиболее широко используется тамоксифен (билам, нолвадекс, тамофен, зитаэониум), который фактически является препаратом «выбора» в адъювантной эндокринной терапии рака молочной железы всех стадий у женщин, находящихся в постменопаузе, а также и у мужчин.
Механизм противоопухолевого действия тамоксифена, как типичного антиэстрогена, заключается в конкурентном подавлении связывания эстрадиола с ER. Комплекс «тамоксифен-ER» снижает чувствительность новообразования к эстрогенным стимулам, а перемещаясь в ядро клетки, ведет к снижению синтеза ДНК, остановке опухолевой пролиферации в G1 фазе клеточного цикла.
Вследствие этого прекращается стимулирование эстрогенами и сопряженными с ними факторами роста прогрессия новообразования. Вовлечение в процесс факторов роста, по-видимому, объясняет случаи эффективности антиэстрогенов при ER-негативных раках молочной железы.
Тамоксифен хорошо всасывается из кишечника, стабильная концентрация препарата в крови устанавливается через 4-6 недель и долго (в течение 7-14 дней) сохраняется после его отмены.
Эти особенности фармакокинетики тамоксифена объясняют необходимость отсроченной оценки ответа на лечение (не ранее, чем через 2 месяца от его начала) и позволяют понять, почему после прекращения дачи препарата редко возникает феномен «регрессии опухоли на отмену».
Среди новых антиэстрогенов выделяется торемифен (фарестон) У препарата более высокая, чем у тамоксифена, противоопухолевая активность, отсутствуют побочные эффекты при длительном приеме.
Основным его преимуществом является отсутствие мутагенной активности, которая регистрируется у тамоксифена в эксперименте и поэтому меньшая вероятность канцерогенного эффекта (индукции рака эндометрия). Это особенно актуально в связи с попытками использования антиэстрогенов для профилактики РМЖ.
Известно, что основной источник эстрогенов в физиологических условиях у женщин в постменопаузе — образование их в периферических тканях из андростендиона. Последний путем ароматазной реакции конвертируется в эстрон и эстрадиол в количествах, достаточных для нормальной жизнедеятельности организма. Ключевым ферментом превращения андростендиона в эстроген является ароматаза (комплекс цитохрома Р450 — гемопротеина и фпавопротеина).
Ароматазная реакция происходит в различных тканях — жировой, в печени, мышцах, и, что особенно важно, — в молочной железе и ее опухолях Следовательно, подавляя активность ароматазы путем применения ее ингибиторов можно добиться уменьшения продукции эстрогенов.
Препараты группы ингибиторов ароматазы классифицируются на «суицидные» и конкурентные, стероидные и нестероидные, селективные и неселективные. «Суицидные» ингибиторы связываются с ароматазой необратимо, тогда как конкурентные блокируют активность фермента временно. Все «суицидные» ингибиторы имеют стероидную природу, конкурентные же могут быть как стероидными, так и нестероидными. Стероидные ингибиторы более специфичны, но имеют побочные эффекты.
Препараты неселективной группы (аминоглютетимид) дополнительно блокируют синтез альдостерона, кортизона и андростендиона. Селективные ингибиторы ароматазы блокируют только превращение андростендиона в эстрон и тестостерона в эстрадиол (рис. 9.27).
Фактически единственным препаратом — ингибитором ароматазы первого поколения до недавнего времени был аминоглютвтимид (оримитен, цитадрен, элиптин, мамомит), который первоначально (около 20 лет назад) использовался в качестве противосудорожного препарата.
Однако у детей были зарегистрированы случаи развития надпочечниковой недостаточности, что послужило причиной отказа от его использования с этой целью. Позже была установлена способность препарата подавлять в надпочечниках синтез кортикостероидов, и с 70-х годов он применялся в онкологии в качестве средства «химической адреналэктомии» (обратимой) при гормонотерапии распространенного рака молочной железы.
Значительно позднее было выяснено, что основной эффект аминоглютетимида обусловлен подавлением активности ароматазы. В настоящее время установлено, что аминоглютетимид блокирует стероидогенез в надпочечниках и жировой ткани, подавляя превращения холестерина в андростендион; блокирует синтез эстрогенов в экстрагландулярных тканях (жировая ткань, мышцы, печень и др.), ингибируя в них активность ароматазы (ежедневная доза 1000 мг препарата снижает активность фермента на 95-98%, при этом уровень циркулирующих эстрогенов падает на 30-50%); блокирует внутриклеточную ароматазную продукцию эстрогенов в раковых клетках (известно, что 62-72% опухолей молочной железы проявляют ароматазную активность).
Ингибиторы ароматазы последнего поколения представлены двумя группами селективных препаратов, отличающихся высокой активностью (в 500 раз активнее аминоглютетимида) и механизмом действия.
В отличие от аминоглютетимида, препараты этих групп ингибируют только процесс превращения андростендиона в эстрон и тестостерона в эстрадиол. Они, таким образом, не оказывают влияния на синтез в надпочечниках альдостерона и кортизола и поэтому не требуют заместительной терапии, как аминоглютетимид (рис. 9.27).
Рис. 9.27. Механизм действия ингибиторов ароматазы.
Первую группу селективных ингибиторов составляют препараты нестероидной структуры, конкурентно и обратимо связывающиеся с Р450-цитохромной частью фермента. К ним относятся петразол (фемара) и анастразол (аримидекс).
Летразол (фемара) выгодно выделяется способностью значительно активнее других препаратов ингибировать ароматазу, не влияя при этом на синтез других гормонов (кроме эстрогенов). Другой важной особенностью действия летразола является способность подавлять активность фермента в опухолевой ткани и в негонадных источниках продукции эстрогенов. Выгодно отличает препарат быстрое поступление его в кровь после приема внутрь.
Снижение уровня эстрогенов в крови и в моче регистрируется уже через 8 часов и достигает максимальных значений (на 95% и более от фона) через 2 недели ежедневного применения.
Отмеченные выше свойства летразола (фемары) успешно реализуются в терапевтические эффекты при распространенном раке молочной железы у женщин в менопаузе с неизвестной ER и PgR резистентностью к тамоксифену или исчерпанными возможностями его применения.
Препарат наиболее эффективен при особенно трудно поддающейся лечению патологии — метастазах рака в легкие, плевру, печень, рефрактерных или ставших устойчивыми к тамоксифену. Имеются сообщения, что эффективность летрозола может быть повышена до 92% объективного ответа при неоадъювантной терапии больных с условно операбельным раком железы в менопаузе с положительными ER и PgR и не подвергавшихся ранее другим видам гормонотерапии.
Анастрозол (аримидекс) характеризуется продолжительным (около 50 часов) действием, хорошо переносится, принимается per os один раз в сутки и однократная доза обеспечивает снижение эстрадиола в крови в течение 3-4 дней.
Во вторую группу селективных ингибиторов ароматазы входят препараты стероидной структуры («суицидные») — инактиваторы ароматазы, необратимо соединяющиеся с субстратными остатками комплекса Р450. К ним относятся форместан (лентарон) и экземестан (аромазин).
Изучение механизма действия экземестана показало, что этот препарат длительно необратимо связывается с ароматазой вместо андростендиона, что приводит к прекращению синтеза эстрогенов из него. Экземестан оказался эффективным при изначальной или приобретенной резистентности к ингибиторам ароматазы
Находит свое место в онкологической практике и противоопухолевое действие прогестинов. Единственный натуральный прогестаген — прогестерон, синтезируемый яичниками (в первую очередь, желтым телом), семенниками и корой надпочечников из циркулирующего в крови холестерина, играет важную роль в физиологических процессах.
Он является предшественником эстрогенов и андрогенов. Несмотря на некоторый антиандрогенный эффект, прогестерон не обладает сколько-нибудь значимым противоопухолевым действием, но оно характерно для синтетических прогестинов — медроксипрогестерона ацетата (провара, депопровера, фарлутал), 17-оксипрогестеронкапроиата (17-ОПК) и мегестрола ацетата (мегейс).
Механизм подавления опухолевого роста прогестинами остается неясным (табл. 9.12).
Таблица 9.12. Предположительные механизмы противоопухолевого эффекта мегестрол ацетата и медроксипрогестерон ацетата (Robustelli Delia, 1993).
Предполагается, что они подавляют секрецию гонадотропинов, кортизона и эстрадиола через систему «гипоталамус-гипофиз-гонады». Акцентируется факт прямого цитотоксического действия прогестинов на клетки рака.
Противоопухолевый эффект прогестинов объясняют также регулирующим влиянием на аутокринные факторы роста. Установлено, что под влиянием мегестрол ацетата стимулируется образование факторов роста — трансформирующего бета (TGF-) и эпидермального (EGF), которые способны подавлять опухолевый рост.
Одновременно снижается продукция активаторов роста опухоли — трансформирующего альфа (TGF-) и инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I). Трудно сказать какая из перечисленных гипотез предпочтительней, но целесообразно ориентироваться на бесспорные факты снижения прогестинами уровня гонадолиберина и соответственно фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), а также кортизона, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и эстрогенов.
Основным объектом гормонотерапии синтетическими прогестинами является рак эндометрия (первичнораспространенные формы, рецидивы и метастазы) Имеются также сведения о возможности получения эффекта при лечении прогестинами некоторых доброкачественных опухолей — лейомиом (фибромиом) и у больных саркомами матки, хотя эти опухоли, как правило, не содержат рецепторы эстрогенов и прогестерона.
При распространенном раке молочной железы в случае прогрессирования процесса применение прогестинов рассматривается в качестве следующего, за тамоксифеном и ингибиторами ароматазы, этапа лечения (гормонотерапия «третьей линии»).
Оптимальный лечебный эффект прогестинов коррелирует с высоким уровнем PgR и ER и в основном наблюдается в глубокой менопаузе (более 10 лет). Характерной особенностью прогестинотерапии диссеминированного рака железы, как и тела матки, является возможность получения повторной ремиссии при увеличении доз препарата до супервысоких.
При раке предстательной железы возможности гормонотерапии прогестинами не велики. Прогестины (в особенности мегестрол ацетат) определенно оказывают антиандрогенный эффект путем прямого конкурентного связывания с рецепторами андрогенов и опосредованно — за счет подавления продукции гонадолиберина и тестостерона.
При эпителиальных опухолях яичников, несмотря на высокое содержание PgR (30-40%) в опухолях, применение прогестинов малоэффективно. Препараты могут назначаться лишь в ситуациях, когда это не рецидивы и не прогрессирование, и после лечения «первой линии».
Получение того или иного терапевтического эффекта требует повышенных доз прогестинов. Вследствие этого, очевидно, оправданы предложения о сочетании при эпителиальных опухолях яичников прогестинов и комбинированной химиотерапии.
Обнаружение PgR в опухолях других локализаций (плоскоклеточный рак головы и шеи, гипернефроидный рак) далеко не всегда определяет лечебный эффект прогестинов.
Параллелизм содержания PgR и чувствительности к прогестинам наблюдается, кроме рака молочной железы и эндометрия, при менингиомах и с гораздо большим постоянством — в случае лимфангиолейомиоматоза легких, отличавшегося до обнаружения выраженного эффекта прогестинотерапии фатальным течением.
В отличие от других антагонистов стероидных гормонов изучение противоопухолевых свойств антипрогестинов происходит крайне медленно (возможно вследствие того, что среди них имеются абортивные средства).
В предклинических исследованиях показано, что ингибирующее влияние на опухоль этих препаратов опосредовано через прогестиновые рецепторы. В группу антипрогестинов входят препараты стероидной структуры гестринон, мифепристон и близкие к последнему онапрастон и лилопристон.
Первый антипрогестин — гестринон успешно применялся для лечения эндометриоза и фиброаденоматоза молочных желез, но не выявил какой-либо активности при раке молочной железы у женщин в менопаузе. Другой — мифепристон, использовавшийся в качестве препарата для прерывания беременности на ранних сроках, был изучен в качестве средства гормонотерапии «второй и третьей линии» у больных распространенным раком молочной железы.
Отмечен также некоторый объективный эффект мифепристона у больных с менингиомами, паранеопластическом синдроме Кушинга и стероидной миопатии. В целом ни один из исследованных в эксперименте препаратов, кроме мифепристона, не дошел еще до стандартных клинических испытаний.
Новые возможности гормонотерапии в онкологии связаны с воздействием на уровень тестостерона и эстрогенов через механизмы гипоталамо-гипофизарной регуляции аналогами (агонистами) гонадотропин-рилизинг-гормона (гонадолиберина). Они называются также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (LHRH).
К препаратам этой группы относятся су префект (бусерепин), двквпептил (трипторелин) и золадекс (гозерелин), а также леипролид (лупрон), нафарелин (синерел). Все они по химической структуре очень близки истинным рилизинг-гормонам. но при этом почти в 200 раз активнее.
Общим недостатком первых препаратов являлся короткий период полураспада, который хотя и был значительно больше, чем у естественных рилизинг-гормонов, но не превышал нескольких часов. Поэтому требовалось частое введение препарата.
Первоначально использовались интраназальные формы, что клинически затруднительно, но в 80-е годы были разработаны специальные депо-формы Золадекс (гозерелин) был первым препаратом, для которого была приготовлена подобная депо-форма Он вводится под кожу передней брюшной стенки в виде цилиндрического стержня 1,2 мм в диаметре в дозе 3,6 мг с интервалом в 28 дней. Стержень заряжен официнально в специальный шприц.
В норме гонадолиберин периодически выделяется из нейронов гипоталамуса и стимулирует гипофизарную секрецию ФСГ и ЛГ. Аналоги гонадолиберина влияют на гипофиз так же, как природный гормон, но активность их в 100-200 раз выше, а действие более продолжительное.
Постоянная экзогенная гиперстимуляция гипофиза имитаторами физиологического действия LHRH приводит вначале к повышению секреции ЛГ, ФСГ и к соответствующему росту продукции тестостерона яичками и эстрогенов яичниками. Поэтому первые недели лечения могут сопровождаться временным обострением симптомов заболевания.
Однако при достаточно длительном введении агонистов LHRH (обычно 2 месяца) происходит потеря чувствительности рецепторов и эта фаза сменяется рефрактерностью гипофиза к препаратам.
При этом наблюдается парадоксальное, глубокое подавление секреции гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) со снижением концентрации тестостерона и эстрогенов в крови до уровня кастрации (орхиэктомии или овариэктомии). Именно на этом основан механизм действия агонистов гонадолиберина.
Агонисты LHRH (золадекс) прочно вошли в практику гормонотерапии больных местнораспространенными и диссеминированными формами рака молочной железы. Также как и при других видах гормонотерапии, ключевым в механизме их действия является снижение уровня эндогенных эстрогенов.
Длительное введение агонистов LHRH сопровождается значительным снижением в плазме уровня ФСГ и ЛГ и, соответственно, — тестостерона и эстрогенов. Снижение уровня гонадотропных гормонов сопровождается падением эстрогенов только у пременопаузальных больных.
Наблюдаемый объективный эффект гормонотерапии агонистами рилизинг-гормонов в общем совпадает с результатами хирургической овариэктомии (36% и 21-37% ремиссий соответственно). Теоретические предпосылки применения агонистов LHRH при раке молочной железы у мужчин пока не подкреплены клиническими данными.
Агонисты LHRH типа золадекса широко применяются в лечении диссеминированных форм рака предстательной железы и могут рассматриваться в качестве полноценного противовеса хирургической кастрации.
Частичные ремиссии наблюдаются у 40-60% больных, стабилизация процесса в 30-45% случаев при практически полном отсутствии побочных эффектов. Индуцированная импотенция, вообще сопровождающая, по меньшей мере, половину случаев рака предстательной железы, при использовании агонистов LHRH обязательна, но обратима после прекращения лечения.
Агонист дофамина — бромокриптин (парлодвл) — является ингибитором секреции пролактина гипофизом. В настоящее предпринимаются попытки использования бромокриптина в лечении распространенных форм рака предстательной железы и сопутствующей и/или усугубляемой эстрогенотерапией гиперпролактинемии.
Установлено, что лечение бромокриптином приводит к уменьшению побочного действия эстрогенов и достаточно часто — к купированию болевого синдрома при метастазах в кости.
Применение гпюкокортикоидов в лечении злокачественных опухолей может быть лишь формально отнесено к эндокринной терапии, поскольку их противоопухолевый эффект не реализуется через гормональные механизмы, которые они затрагивают (подавление секреции АКТТ, соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), ЛГ, тироксина), а, скорее всего, является прямым.
Доказательством этому служит подавление роста не только гормонозависимых опухолей, но и непосредственное лимфоцитолитическое действие глюкокортикоидов. Установлено, что глюкокортикоиды путем подавления транспорта глюкозы и процессов фосфорилирования снижают энергетику клетки и тем самым вызывают ее гибель из-за дефицита глюкозы.
Показано также, что глюкокортикоиды вызывают апоптоз некоторых популяций клеток лимфоидной ткани. Со всей остальной гормонотерапией злокачественных опухолей применение глюкокортикоидов сближает реализация их биологического эффекта через клеточные рецепторы в чувствительных к ним тканях. При этом число рецепторов коррелирует с противоопухолевым эффектом глюкокортикоидов.
Хотя до настоящего времени нет полных сведений о механизмах, обуславливающих гибель опухолевых клеток, цитотоксический эффект глюкокортикоидов в дозах в несколько раз превышающих физиологические уровни (15-20 мг/сут кортизола у мужчин и несколько меньше — у женщин) находит широкое использование в лечении злокачественных новообразований. Основным показанием к применению глюкокортикоидов являются гемобластозы.
При солидных злокачественных опухолях, в том числе и гормонозависимых, преднизолон в большинстве случаев используется для снижения побочных действий цитостатиков и осложнений опухолевого процесса.
Так, при синдроме медиастинальной компрессии, вызванной неоперабельными и не поддающимися химиолучевой терапии новообразованиями (тимома. метастазы в средостенные лимфоузлы) целесообразна глюкокортикоидная терапия (в расчете хотя бы на паллиативный эффект).
При диссеминированном раке молочной железы сами глюкокортикоиды приводят к непостоянному и слабому объективному эффекту и, вероятно, вследствие улучшения переносимости, повышают эффективность полихимиотерапии (ПХТ) и лучевого лечения. Есть данные об усилении эффекта тамоксифена в сочетании с небольшими дозами преднизолона (до 30 мг/сут) при лечении распространенного рака молочной железы.
Симптоматическая терапия глюкокортикоидами имеет широкий круг показаний, однако выраженные проявления «синдрома отмены» после длительного приема заставляют ограничивать их применение минимально допустимым отрезком времени. Достаточно широко используется «противоотечный» механизм глюкокортикоидов.
Так, относительно высокие (60-100 мг/сут) дозы преднизолона вызывают регрессию тяжелой дыхательной недостаточности, связанной с пери-фокальным отеком, у больных с карциноматозным лимфангитом (чаще при диссеминированном раке молочной железы).
Симптоматическое действие глюкокортикоидов в виде дегидратирующего эффекта может быть важным компонентом лечения первичных и метастатических опухолей головного и спинного мозга. При этом дексаметазон в высоких дозах (6-16 и выше мг/сут) приводит к регрессу симптомов компрессии в течение нескольких дней у 60-70% больных.
Некоторое значение, как способ временного и, в основном, субъективного улучшения состояния, имеет непродолжительное применение средних и малых доз преднизолона у терминальных больных.
У таких пациентов глюкокортикоиды способны привести к регрессии симптомов интоксикации — лихорадки, не связанной с инфекцией, потов, сонливости, общей слабости, анорексии и вызвать психотропный эффект — легкую эйфорию, желательную в аспекте снижения критики при оценке больными своего состояния.
Целесообразно применение глюкокортикоидов для купирования болевого синдрома при опухолевой обтурационной желтухе, метастазах в печень и гепатоцеллюлярном раке, осложнениях лучевой терапии (лучевой пульмонит и миелит). В тоже время катаболические эффекты глюкокортикоидов не позволяют надеяться на компенсацию с их помощью кахексии, даже при резком увеличении объема потребляемой пищи.
Симптоматическое антиэметическое действие глюкокортикоидов в больших дозах (дексаметазон — 8-20 мг, метилпреднизолон — 120-300 мг) в сочетании с другими противорвотными (метоклопрамид) применяется для купирования индуцируемой эметогенными цитостатиками рвоты и вряд ли имеет значение в случаях другого ее генеза. Появление новых сильных антиэметиков из группы антагонистов 5-НТЗ рецепторов сводит в настоящее время к минимуму использование глюкокортикоидов с этой целью.
При гиперкальциемии, возникающей у больных вследствие повышенной резорбции костных метастазов (чаще всего при раке молочной железы), большие дозы глюкокортикоидов оказывают снижающее уровень кальция крови действие. Гипокальциемическое влияние глюкокортикоидов у больных миеломой выражено слабее и непостоянно.
При аблативных хирургических процедурах (гипофиз- и адреналэктомия) и медикаментозном подавлении функции надпочечников (аминогпютетимид, кетоконазол) глюкокортикоиды (чаще гидрокортизон, кортизон) применяются с заместительной целью.
Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
источник
В качестве противоопухолевых средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов — агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.
Взаимодействие между гормонами и гормональнозависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.
По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль — восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.
Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например, при раке предстательной железы), андрогены, напротив, — для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).
К противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относят:
1. Андрогенные средства — тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.
2. Эстрогенные средства — фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.
3. Гестагенные средства (прогестины) — гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.
4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) — тамоксифен, торемифен.
5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.
6. Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и др.
7. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).
8. Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).
9. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).
10. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).
Андрогены (см. Андрогены, антиандрогены) иногда применяют при метастатическом раке молочной железы. Назначают их женщинам с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда продолжительность менопаузы не превышает 5 лет. Нежелательными эффектами андрогенов, особенно при применении больших доз, являются вирилизация у женщин (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице), задержка воды и солей в организме и др. Начало применения андрогенов (в частности тестостерона) для лечения рака молочной железы относят к 40-м гг. XX в.
Начиная с 1951 г. при лечении рака молочной железы широко используются прогестины (см. Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты). Гестагенные препараты применяют также для лечения рака эндометрия и рака почек, но мало используют для лечения рака простаты.
Основным показанием к назначению эстрогенов, начало использования которых в онкологической практике также относится к 40-м гг. XX в., является рак предстательной железы. При раке молочной железы их теперь назначают очень редко.
Важную роль в механизме действия гормональных препаратов играет их связывание со специфическими рецепторами, обнаруженными в тканях и некоторых опухолях.
Антиэстрогены конкурентно связываются с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях и препятствуют образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом — 17-бета-эстрадиолом. В результате они тормозят стимулируемый эстрогенами рост опухоли. Чем больше эстрогенных рецепторов в опухоли — тем благоприятнее результат лечения антиэстрогенами.
Эффективным антиэстрогеном является тамоксифен — эталонный препарат для лечения рака молочной железы (особенно у женщин в менопаузе). Клиническое использование тамоксифена было начато в 1973 г. В настоящее время тамоксифен является широко используемым препаратом как для проведения адъювантной терапии, так и при лечении больных с диссеминированным процессом. Показано, что тамоксифен эффективен при всех стадиях заболевания, хорошо переносится при приеме в терапевтических дозах. Кроме основного показания — рак молочной железы у женщин — тамоксифен применяют при лечении рака грудной железы у мужчин, рака эндометрия, рака предстательной железы и др.
К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Их действие связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях, биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают. Антиандрогенное действие свойственно в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в т.ч. прогестинам, эстрогенам и их синтетическим производным, а также некоторым производным самих андрогенов. Из стероидных антиандрогенов наиболее известен ципротерон. В 70-х гг. XX в. появились сообщения о высокой антиандрогенной активности нестероидных соединений — производных карбоксианилида (флутамид и др.). Применяют антиандрогены в основном при раке предстательной железы. Область их использования включает также гиперандрогенные состояния у женщин (гирсутизм, облысение и др.), раннее половое созревание у детей.
Среди антиандрогенов выделяют вещества, которые только блокируют андрогенные рецепторы (т.н. чистые андрогены) — бикалутамид, флутамид, и вещества, которые, кроме способности блокировать рецепторы, имеют гонадотропную активность (т.н. антиандрогены двойного действия) — ципротерон.
Флутамид и бикалутамид блокируют связывание андрогенов с клеточными рецепторами, вследствие чего препятствуют проявлению биологических эффектов андрогенов в андрогенчувствительных органах, в т.ч. в клетках предстательной железы, и таким образом препятствуют росту опухоли. После приема флутамида отмечается повышение плазменных уровней тестостерона и эстрадиола.
Ципротерон обладает более выраженным андрогенным действием, т.к. помимо блокирования действия дигидротестостерона на уровне рецепторов, подавляет высвобождение гонадотропинов и, следовательно, синтез андрогенов. Одновременно с тестостероном в крови снижается содержание ЛГ и ФСГ.
Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5-альфа-редуктазу — внутриклеточный фермент предстательной железы, способствующий превращению тестостерона в более активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ). Одним из ингибиторов 5-альфа-редуктазы является финастерид, применяющийся при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (см. Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики).
Гипоталамические рилизинг-факторы — эндогенные пептидные соединения, оказывающие влияние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов (в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). В настоящее время в медицинских целях используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. Аналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединения, выделения, замещения или изменения некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) — гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор — один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ в большей степени влияет на секрецию ЛГ, нежели ФСГ, поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).
ГнРГ представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислот. Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ. Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.
Синтетические гонадолиберины — нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин — аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина — в 36 раз, бусерелина — в 50 раз, а T1/2 синтетических гонадотропинов — 90–120 мин — намного превышает T1/2 нативного ГнРГ.
В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ: бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России противоопухолевые средства — аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.
Гонадорелин секретируется гипоталамусом не постоянно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин ГнРГ выделяется каждые 15 мин (фолликулярная фаза цикла) или 45 мин (лютеиновая фаза цикла и период беременности), у мужчин — 90 мин. ГнРГ обнаружен у всех млекопитающих. Пульсирующее выделение ГнРГ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.
Аналоги ГнРГ были предложены для клинического использования в 80-е гг. XX в. Эти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодействуя с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к ГнРГ. После однократной инъекции аналога ГнРГ в результате стимулирующего эффекта усиливается секреция из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ (проявляется повышением содержания тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдается в первые 7–10 дней. При постоянном длительном применении аналоги гонадорелина подавляют высвобождение ЛГ и ФСГ, снижают функцию яичек и яичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Эффект проявляется примерно через 21–28 дней, при этом концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. «лекарственная кастрация»), а уровень эстрогенов в крови у женщин — до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается.
Применяют аналоги ГнРГ при раке предстательной железы — они способствуют регрессу опухоли простаты. Женщинам назначают при гормонозависимых опухолях молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т. к. они вызывают истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований. Кроме того, аналоги ГнРГ применяют при лечении бесплодия (в программах экстракорпорального оплодотворения).
Побочные эффекты этих ЛС, возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2–4 неделе антиандрогена.
Наиболее часто встречающимися нежелательными эффектами у мужчин являются «приливы», снижение либидо, импотенция, гинекомастия. У женщин часто отмечаются «приливы», усиление потоотделения и изменение либидо. При применении аналогов ГнРГ у женщин существует риск усиления снижения плотности костных трабекул в позвонках (может быть необратимым). За период 6-месячного лечения это снижение плотности незначительно, за исключением больных с факторами риска (например остеопороз).
Аналоги ГнРГ выпускаются в различных лекарственных формах — для п/к, в/м, интраназального применения. Внутрь эти ЛС не назначаются, т.к. декапептиды легко расщепляются и инактивируются в ЖКТ. Учитывая необходимость длительного лечения, аналоги ГнРГ выпускаются также в виде лекформ пролонгированного действия, в т.ч. микрокапсул, микросфер.
Большая скорость разрушения ГнРГ (2–8 мин) не позволяет использовать его в клинической практике для длительного применения. Для ГнРГ величина T1/2 из крови составляет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов — примерно 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.
Ингибиторы ароматазы начали применяться в онкологической практике в 70–80-е гг. XX в. Ароматаза — цитохром Р450-зависимый фермент, отвечающий за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных тканях и органах, включая яичники, жировую ткань, скелетные мышцы, печень, а также ткань опухоли молочной железы. У женщин в пременопаузе основным источником циркулирующих эстрогенов являются яичники, тогда как в постменопаузе эстрогены образуются главным образом вне яичников. Ингибирование ароматазы приводит к уменьшению образования эстрогенов у женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Однако в пременопаузе снижение биосинтеза эстрогенов компенсируется усилением синтеза гонадотропинов по принципу обратной связи — снижение синтеза эстрогенов в яичниках стимулирует выработку гипофизом гонадотропинов, которые, в свою очередь, усиливают синтез андростендиона, и уровень эстрогенов вновь повышается. В связи с этим ингибиторы ароматазы неэффективны у женщин в пременопаузе. В постменопаузе, когда яичники перестают функционировать, ось гипоталамус — гипофиз — надпочечники разорвана, и ингибирование ароматазы приводит к значительному подавлению биосинтеза эстрогенов в периферических тканях, а также в ткани опухоли молочной железы.
Первым и фактически единственным представителем ингибиторов ароматазы I поколения является аминоглутетимид — неселективный ингибитор ароматазы. Поскольку аминоглутетимид ингибирует целый ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе (подавляет секрецию надпочечниками глюкокортикоидов (кортизола) и используется поэтому при болезни Иценко — Кушинга и др.), при его применении необходимо следить за функциональным состоянием коры надпочечников (может развиться ее гипофункция).
Поиски новых средств, обладающих большей селективностью, лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования, привели к появлению ингибиторов ароматазы II и III поколений. К настоящему времени созданы новые нестероидные (летрозол, анастрозол и др.) и стероидные (эксеместан) соединения этой группы.
Основным показанием для ингибиторов ароматаз является рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в т.ч. при резистентности к терапии антиэстрогенами.
К группе ингибиторов биосинтеза гормонов надпочечников, используемых в онкологии, относят митотан и аминоглутетимид. Они подавляют секрецию глюкокортикоидов и могут вызывать деструкцию нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников.
Глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон (см. Глюкокортикостероиды) в связи с их лимфолитическим действием и способностью угнетать митоз лимфоцитов применяют при острых лейкозах (главным образом у детей) и злокачественных лимфомах.
В качестве противоопухолевых средств применяют также некоторые аналоги соматостатина. Например, октреотид и ланреотид используют для симптоматической терапии эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы.
источник