Антиэстрогены в лечении рака молочной железы

Опубликовано в журнале
Терра Медика Нова »» № 1 ’98

Онкология В.Ф. Семиглазов, профессор
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Эстрогенная зависимость некоторых форм рака молочной железы (РМЖ) предопределила применение антиэстрогенов в терапии этого заболевания. Среди них препарат «Тамоксифен» занимает ведущее место в лечении как распространенных, так и ранних стадий РМЖ. Обзор 86 наиболее крупных исследований показал, что общий объективный ответ на применение тамоксифена у больных распространенным РМЖ достигает 34%. У женщин старше 70 лет этот показатель увеличивается до 43% [Cuzick J., 1996]. Наиболее высокая частота ремиссий достигнута при наличии положительных рецепторов эстрогенов и/или прогестерона (ЭР + , ПР + ). Средняя длительность ответа на тамоксифен варьирует от 2 до 24 мес. При прогрессировании опухоли в режиме обычных доз (20-40 мг ежедневно) увеличение дозы до 90 мг в день вновь приводит к ремиссии, особенно у пожилых с ЭР + -опухолями [EBCTCG — (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group), 1988]. Адъювантное применение тамоксифена у больных ранними формами РМЖ приводит к сокращению смертности на 18-20% в первые 5 лет наблюдения среди женщин старше 50 лет [EBCTCG, 1990].

Клинически наиболее важный вопрос, касающийся тамоксифена: как долго больные РМЖ должны принимать препарат? В результате 10-летних клинических испытаний, проведенных в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова с 1985 по 1995 гг., доказано, что даже относительно непродолжительное (около 1 года) профилактическое лечение тамоксифеном почти 1000 больных (подбор осуществлялся на рандомизированной, то есть случайной основе) улучшает показатели безрецидивности выживаемости и сокращает смертность на 8-10%: 2-летнее адъювантное лечение эффективнее однолетнего (сокращение смертности на 12-15%) [1; Baum M., et al., 1996]; 5-летнее (20 мг ежедневно) представляется еще более эффективным по промежуточным расчетам (однако сроки наблюдения пока недостаточны для достижения статистически достоверных отличий).

В 1996-1997 гг. опубликованы предварительные результаты 6 исследований [2; Baum М., et аl., 1996, Delozier Т., et аl., 1997: Rutqvist L.E., et al., 1996: Stewart H., et al., 1996: Tormey D., et al., 1996), в которых рандомизированно подобранные больные РМЖ получали адъювантную терапию тамоксифеном на протяжении различных временных периодов: 2 года против 5 лет, 5 лет против 10 лет. В одном из последних сообщений проекта NSABP В-14 содержатся доказательства преимущества 5-летнего адъювантного приема тамоксифена в сравнении с группой пациентов, вообще не получавших адъювантного лечения, а также выявлено достоверное отодвигание сроков наступления рецидива заболевания как среди женщин моложе 50 лет (в основном репродуктивного возраста), так и в более старших возрастных группах [2].

Первоначальные испытания адъювантного применения тамоксифена в сравнении с контролем, начатые в 1970 г., вскоре показали, что сроки проявления как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов могут быть существенно отодвинуты благодаря тамоксифену [4-5]. В 1985 г. метаанализ всех рандомизированных клинических испытаний, проведенных в Оксфордском университете группой EBCTCG, включая и российских исследователей, четко показал, что 5-летняя выживаемость больных РМЖ при адъювантном применении тамоксифена может быть улучшена [EBCTCG, 1988]. В 1985 г., однако, анализ коснулся лишь 28 центров с недостаточными сроками наблюдения в некоторых из них. Но ко времени второго общего обзора EBCTCG в 1990 г. с большим числом испытаний и более длительными сроками наблюдения стало очевидным, что абсолютная выживаемость оказалась более значительной через 10 лет по сравнению с первыми 5 годами приема препарата, и этот благоприятный эффект увеличивался с увеличением длительности применения тамоксифена [EBCTCG, 1990].

В пределах этого временного ранга более продолжительное лечение оказалось более эффективным в предотвращении или отсрочке рецидива заболевания и улучшении показателей 10-летней выживаемости. Поэтому при адъювантной терапии на ранних стадиях РМЖ многие доктора рекомендуют применять тамоксифен не менее 2 лет или около 5 лет [Rouesse J., et al., 1996], и существует мнение, что для некоторых пациентов лечение должно продолжаться до 10 лет или даже неопределенно долго [Baum М. et al., 1996].

Однако применение тамоксифена сопровождается рядом побочных неблагоприятных эффектов, частота и тяжесть которых могут усилиться при более длительном приеме препарата. Пожалуй, наиболее важным из них является увеличение частоты рака эндометрия [Fisher В., et al., 1994, Fornander Т., et al., 1989; Rutqvist L.E., et al., 1995]. Известно, что при лечении тамоксифеном в течение нескольких лет (от 2 до 5) регистрируется одна дополнительная смерть от рака эндометрия на 1000 женщин, принимавших тамоксифен [4]. Вероятность таких событий по частоте в 40 раз уступает величине сокращения заболеваемости раком противоположной молочной железы.

Несмотря на то, что с точки зрения отдаленной перспективы, то есть выживаемости леченных больных, польза тамоксифена намного перевешивает опасность, продолжаются оживленные дебаты об оптимальных сроках лечения. Часть исследователей полагает, что и 2-летнего приема тамоксифена вполне достаточно [Fornander Т., et al., 1989: Rouesse J.,et al., 1996], в то время как другие доктора склоняются к тому, что 10-летний срок адъювантного лечения является предпочтительным [6].

Чрезвычайно трудно дать прямой ответ, так как наблюдается существенный благоприятный «пережитковый» («carry over»), по R. Peto, эффект, продолжающийся и после окончания лечения тамоксифеном. Таким образом, даже несколько лет адъювантной терапии тамоксифеном сопровождаются сокращением ежегодной частоты рецидивирования и смертности не только в период лечения, но также в течение нескольких лет после окончания лечения [2, EBCTCG, 1988]. Этот устойчивый благоприятный эффект был полезен в испытаниях с 1-2 — летним приемом тамоксифена в сравнении с контролем (без тамоксифена), так как увеличивал отличия даже 10-летней выживаемости между лечебной и контрольной группами.

Однако в испытаниях, сравнивающих прекращение приема тамоксифена после нескольких лет (от 2 до 5 лет) с группой больных, продолжающих его прием еще несколько лет, этот «пережитковый» эффект может вначале оказаться помехой для правильной оценки, так как устойчивый благоприятный эффект в контроле (с более коротким периодом лечения тамоксифеном) возможно означает, что в первые несколько лет дополнительного лечения может наблюдаться лишь небольшая выгода.

Таким образом, с точки зрения биостатистики [4], клинические испытания, в которых сравниваются 2-летнийприем тамоксифена с 5-летним, должны сопровождаться не 5-, а 10-летним периодом наблюдения, а испытания, в которых сравнивается 5-летний прием тамоксифена с 10-летним, должны основываться на 15-летнем периоде наблюдения после установления первичного диагноза.

Более того, даже испытания, сравнивающие несколько лет адъювантного лечения тамоксифеном с более продолжительными сроками лечения и с последующим длительным сроком наблюдения за больными, включающие в совокупности несколько десятков тысяч пациентов, нуждаются в широком международном сотрудничестве с точной интерпретацией полученных «общих» данных. Тем не менее, ранние результаты 6 недавно опубликованных испытаний представляют существенный интерес (таблица).

Таблица.
Сводные результаты шести наиболее крупных клинических испытаний значения продолжительности лечения тамоксифеном

Шведская кооперативная группа по изучению РМЖ сравнивала эффективность 2-летнего применения тамоксифена с 5-летним у больных на ранних стадиях РМЖ с ЭР + -опухолями. Группа пришла к заключению, что больные, которые в результате рандомизации получали препарат 5 лет, характеризовались более продолжительной общей и безрецидивной выживаемостью по сравнению с теми, кто получал тамоксифен только 2 года [Rutqvist L.E., et аl., 1996].

В другое исследование (NSABPB-14), начатое в 1982 г., спланированное на первом этапе как «адъювантный тамоксифен против плацебо», а далее — как «тамоксифен в течение 5 лет в сравнении с более продолжительным приемом», включались больные РМЖ без метастазов в регионарные лимфатические узлы, то есть на самых ранних стадиях рака [2]. Промежуточный анализ результатов этого исследования дал основание Национальному Онкологическому Институту США выступить с заявленияем о том, что применение тамоксифена свыше 5 лет не приносит существенной пользы, так как число больных с рецидивом заболевания увеличилось с 3,3% до 5,8%.

В декабре 1996 г. были опубликованы результаты исследования по программе CRC (Cancer Research Campaign) в Лондоне. В испытание включались больные в возрасте 50 лет и старше, безотносительно к содержанию рецепторов эстрогенов. Подобно Шведскому исследованию в программе CRC было обнаружено, что пациенты, получавшие тамоксифен 5 лет, характеризовались более продолжительным периодом до рецидива заболевания, то есть более высокой безрецидивной выживаемостью. Однако в отличие от Шведского испытания не было получено достоверных преимуществ общей выживаемости при большей продолжительности терапии тамоксифеном.

В исследовании, проведенном во Франции группой FNCLCC [DeloizerT., et аl., 1997], больные РМЖ были рандомизированы на получающих тамоксифен в течение 2-3 лет по сравнению с более продолжительным, до развития рецидива заболевания, приемом препарата. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных с более длительным приемом тамоксифена достоверно (р = 0,0025) выше, чем в контроле (82% против 76%). Однако показатели общей выживаемости в сравниваемых группах не отличались (85 и 86%).

Шестое опубликованное исследование [Tormey D., et аl., 1996] проведено Восточной Кооперативной Онкологической Группой (ECOG). Это рандомизированное испытание для сравнения эффективности 5-летнего лечения тамоксифеном с более чем 5-летним у больных РМЖ с метастазами в регионарных лимфатических узлах. В этом исследовании не было обнаружено отличий в показателях общей выживаемости при различных лечебных стратегиях. Однако в группе больных с ЭР + заметна тенденция к более высокой выживаемости при более продолжительном лечении тамоксифеном, хотя отличия при этом сроке наблюдения пока статистически недостоверны.

Как при метаанализе всех испытаний адъювантного применения тамоксифена в сравнении с контролем [EBCTCG, 1992], так и в этих шести испытаниях различной продолжительности применения тамоксифена не обнаружено убедительных доказательств того, что какие-либо другие причины смерти, кроме РМЖ и рака эндометрия, имеют связь с приемом тамоксифена. На последней встрече в 1995 г. в Оксфорде группа EBCTCG [EBCTCG, 1996] пришла к заключению, что испытания, в ходе которых сопоставляется различная продолжительность приема тамоксифена, еще не могут быть всесторонне проанализированы, и такой анализ предполагается выполнить в 2000 году. Поэтому может оказаться преждевременным заявление Национального Института Рака (США) о том, что результаты испытания NSABP В-14 и Шотландского испытания [2, Stewart Н., et аl., 1996] дают основания заключить определенно, что 5-летнее лечение тамоксифеном является достаточным.

Профессор М. Baunn из Лондона, один из авторов проекта CRC, заявил, что он не согласен с заключением NSABP о том, что 5-летний период лечения тамоксифеном оптимален. Он агитирует онкологов включать как можно больше пациентов в исследования по определению оптимальных сроков и продолжительности адъювантного применения тамоксифена. Профессор считает заключение, сделанное на основании промежуточных результатов программы NSABP, «интеллектуальным мошенничеством». Скорее всего к 2000 году, а, может быть, еще и позже, клиницисты будут располагать достаточным числом пациентов и сроками наблюдения за ними, чтобы решить, является ли 5-летнее лечение тамоксифеном достаточным. Многие полагают, что упускается 2-3% дополнительной выгоды от более длительной терапии тамоксифеном. Исследования на животных и другие экспериментальные данные свидетельствуют о том, что тамоксифен — цитостатик и своего рода супрессор опухоли, но он не убивает опухолевые клетки: когда лечение тамоксифеном прекращается, опухоль рецидивирует, поэтому более продолжительное применение тамоксифена представляется более предпочтительным и благоприятным для судьбы больных РМЖ [3; Howell A., et аl., 1996]. С целью получения надежной оценки эффективности и безопасности длительного (более 5 лет) адъювантного применения тамоксифена организована международная научная программа ATLAS (Adjuvant Tarnoxifen-Longer Against Shorter) с штаб-квартирой в Оксфордском университете.

В мире около 1 млн. женщин принимают тамоксифен в качестве профилактики рецидива заболевания после хирургического лечения РМЖ. Даже если небольшая часть их положительно реагирует на тамоксифен, большинству все же он спасает жизнь, а это тысячи спасенных.

Перспективным представляется использование для адъювантной терапии рака молочной железы антиэстрогенов II поколения, в частности торемифена («Фарестон»), который не повышает частоту рака эндометрия. Однако этот вопрос требует дополнительного освещения.

1. Семиглазов ВФ. Проблемы рака молочной железы на пороге XXI века. Актовая речь, посвященная 70-летию НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. СПб. 1997. 17 сс.
2. Fisher В, Dignam I, Bryant J, et аl. Five versus more than five years of tarnoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumours. J Nati Cancer Inst 1996; 88 (21): 1529-42.
3. Jordan VC. Tamoxifen. A guide for clinicians and patients. Huntington, NY, USA: Oncology news Intern, 1996. 216 pp.
4. Peto R. Five years of tamoxifen — or more? (editorial). J Nati Cancer Inst 1996; 88: 1791-3.
5. Piccart MJ, DileoA, Roy J, et аl. Breast cancer: is there a new standard in adjuvant treatment? 21st ESMO Congress Educational Book. Vienna, Austria, November 1-5, 1996: 15-27.
6. Swain S. Tamoxifen: the Long and Short of it (editorial). J Nati Cancer Inst 1996; 88: 1510-3.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

• уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
• уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
• определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
• увеличение общей и безрецидивной выживаемости
• оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник

В последние годы целый ряд новых гормональных агентов для лечения рака молочной железы (чистые антиэстрогены, ингибиторы ароматазы и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов) интенсивно изучаются у женщин с гормонозависимыми опухолями. Эти препараты сравниваются с «золотым» стандартом тамоксифеном, а также друг с другом в больших клинических исследованиях.

Тамоксифен vs Анастрозол при диссеминированном раке молочной железы.

Сравнение эффективности ингибитора ароматазы анастрозола с тамоксифеном в качестве гормонотерапии первой линии проведено в двух больших мультицентровых исследованиях, имевших сходный дизайн: Европейском и Северо-Американском. [1,2]. Эти исследования продемонстрировали небольшое повышение эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном, а также увеличение времени до прогрессирования, особенно у больных с положительными рецепторами к эстрогену.

Аналогичные результаты получены также в исследовании испанских авторов, в котором анастрозол сравнивался с тамоксифеном при проведении гормонотерапии первой линии у больных с положительными рецепторами к эстрогену [3] (табл.4).

Таблица 4.
Анастрозол vs Тамоксифен: Барселонское исследование.

Полученные данные свидетельствуют о существенной активности анастрозола у больных с прогрессированием на фоне приема тамоксифена и наоборот. Это несомненно является обнадеживающим для больных с гормоночувствительными опухолями молочной железы. Однако, проведение перекреста не позволяет сделать вывод о том, какой же из двух препаратов обеспечил улучшение выживаемости в этих исследованиях.

При среднем сроке наблюдения 2 года никаких существенных изменений содержания холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, а также триглицеридов не было отмечено ни среди больных, принимавших тамоксифен, ни в группе пациенток, принимавших анастрозол [5].

Летрозол в сравнении с Тамоксифеном при лечении распространенного и раннего рака молочной железы.

Второй ингибитор ароматазы летрозол также является объектом пристального внимания исследователей. Результаты двух больших исследований представлены компанией Новартис. В первом (двойном слепом, перекрестном) сравнивалась эффективность летрозола и тамоксифена при проведении гормонотерапии первой линии у больных в менопаузе с положительными или неизвестными рецепторами [6]. Полученные результаты представлены в табл. 6.

Таблица 6.
Летрозол в сравнении с тамоксифеном при распространенном раке молочной железы.

В этом исследовании летрозол обеспечивал лучшую непосредственную эффективность и более продолжительное время до прогрессирования по сравнению с тамоксифеном. Данные относительно выживаемости отсутствуют. Оба вида лечения переносились больными сравнительно хорошо. Летрозол оценен в сравнении с тамоксифеном также у больных в менопаузе с ранним раком молочной железы [7]. В исследование включались больные, которым планировалось органосохраняющее лечение, с гормонозависимыми опухолями. Продолжительность неоадъювантной гормонотерапии составляла 4 мес., после чего больные подвергались хирургическому лечению. Полученные результаты представлены в табл. 7.

Таблица 7.
Летрозол в сравнении с тамоксифеном в качестве предоперационной гормонотерапии рака молочной железы.

В целом не было выявлено каких-либо существенных различий в частоте объективных эффектов или времени до прогрессирования между фулвестрантом и анастрозолом. Небольшое различие в длительности эффекта было отмечено в Северо-Американском исследовании.

Экземестан в сравнении с Тамоксифеном в качестве первой линии терапии диссеминированного рака молочной железы.

Экземестан в отличие от анастрозола и летрозола имеет стероидную структуру и необратимо блокирует ароматазу. Сравнение эффективности экземестана и тамоксифена проведено в рамках рандомизированного исследования, в котором приняли участие больные диссеминированным раком молочной железы в менопаузе с положительными РЭ и/или РП [10]. Основные результаты исследования приведены в табл. 9.

Таблица 9.
Экземестан vs Тамоксифен при диссеминированном раке молочной железы.

Суточная доза 25 мг 20 мг Кол-во больных 56 56 Эффективность 44% 14% Стаб. >24 недель 11% 25%