Меню Рубрики

Bcrp белок резистентности рака молочной железы

Авторы: О.Д. Захаров, Е.Ю. Рыбалкина, М.А. Волкова, А.А. Ставровская
ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Резюме
Множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) называют резистентность клеток к ряду лекарственных препаратов, различающихся по химической структуре и механизму действия. Наиболее изученным фактором, определяющим наличие у клетки феномена МЛУ, являются белки из семейства АВС-транспортеров. По данным литературы, признана роль в развитии феномена МЛУ Pgp, MRP1, BCRP, а также LRP. Мы определяли экспрессию данных белков у первичных больных ОМЛ (кроме М3). Экспрессия данных белков наблюдалась у 64,3, 46,4, 64,3 и 42,9% больных соответственно. Бластные клетки всех больных, не ответивших на терапию, экспрессировали более одного маркера МЛУ, у 80% резистентных больных отмечена экспрессия трех и четырех маркеров, в то время как в группе чувствительных больных 1–2 маркера экспрессировались у 83% пациентов.
Ключевые слова: ОМЛ, Pgp, MRP1, BCRP, LRP

За последние годы достигнут несомненный прогресс в изучении острых миелоидных лейкозов (ОМЛ). Благодаря исследованиям патологов, клиницистов, генетиков раскрыты некоторые механизмы патогенеза, определены факторы прогноза. Все это привело к тому, что заболевание, бывшее фатальным для 100% больных, в настоящее время расценивается как потенциально излечиваемое. При использовании современных схем ПХТ 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 45–50%, проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток увеличивает этот показатель до 55–60%.Основной задачей, стоящей перед клиницистом при лечении первичного больного с ОМЛ, является достижение полной клинико-гематологической ремиссии. Современная терапия ОМЛ позволяет получить полные ремиссии у 65–80% первичных больных. По данным отечественных исследователей (Российская группа по изучению острых лейкозов), этот показатель составляет 64% [1]. Несмотря на очевидные успехи в лечении острых нелимфобластных лейкозов (ОНЛЛ), приблизительно у 10–20% пациентов при применении стандартной химиотерапии не удается получить полной ремиссии. Данная группа больных представляет большую клиническую проблему, так как эффективность схем второй линии химиотерапии, основанных, главным образом , на высоких дозах цитарабина, не превышает 20%. Использование новых препаратов, таких как ингибиторы топоизомеразы II (топотекан), производные платины (карбоплатин), флударабин, не улучшило ситуацию. Применение столь агрессивного метода лечения, как аллогенная трансплантация костного мозга, позволяет надеяться на долговременную выживаемость у 10% первично-резистентных больных. Таким образом, первичная резистентность, т.е. отсутствие полной ремиссии после проведения 1–2 курсов современной индукционной химиотерапии в адекватных дозах, является крайне неблагоприятным фактором прогноза и представляет собой одну из основных проблем современной онкогематологии, для решения которой проводятся многочисленные исследования.

В последние годы все больший интерес исследователей привлекает феномен множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). МЛУ называют резистентность клеток к ряду лекарственных препаратов, различающихся по химической структуре и механизму действия [2]. От момента открытия данного феномена и до наших дней ОМЛ является наилучшей экспериментальной моделью для изучения механизмов устойчивости злокачественных клеток к действию цитостатиков. Это обусловлено высокой чувствительностью клеток к химиотерапии, относительной простотой их получения и культивирования.

Наиболее изученным фактором, определяющим наличие у клетки феномена МЛУ, являются белки из семейства АВС-транспортеров (ATP Binding Cassette transporters, АТФ-зависимые транспортеры; рис. 1). Данная группа объединяет трансмембранные протеины, связывающие АТФ и использующие энергию для транспортировки некоторых молекул через все виды клеточных мембран. Семейство подразделяется на подсемейства A, B, C, D, E, F, и G в зависимости от структуры АТФ-связывающих доменов и в настоящее время насчитывает около 50 белков, 3 из которых имеют значение в развитии феномена МЛУ при ОМЛ [3, 4].


Рис. 1. Структура типичного ABC-транспортера. Желтым показана билипидная мембрана, синим – трансмембранный домен, красным – связывающая последовательность нуклеотидов

Впервые связь мембранных белков-транспортеров с феноменом МЛУ была показана в исследованиях лаборатории Victor Ling при изучении белка с молекулярной массой 170 кД, названного Р-гликопротеином (Pgp), обладавшим способностью уменьшать внутриклеточное накопление и цитотоксичность структурно и функционально различных цитостатиков [5]. Pgp кодируется геном MDR1 (относится к семейству В, международное название АВСВ1), расположенным на длинном плече хромосомы 7 (7q21). Молекула белка имеет внутри- и внеклеточный компонент и 12 раз пересекает цитоплазматическую мембрану. Его функцией являются энергозависимый транспорт (эффлюкс) за пределы клетки и уменьшение внутриклеточной концентрации большого числа ксенобиотиков, в том числе лекарственных препаратов. Кроме того, последние исследования показывают, что Pgp играет роль в увеличении апоптотического порога клетки. Pgp демонстрирует широкую специфичность к веществам с различной структурой и соответственно определяет устойчивость клеток к большому числу препаратов, таких как алкалоиды барвинка, антрациклины, эпиподофиллотоксины, таксаны, актиномицин D [6, 7]. При ОМЛ гиперэкспрессия MDR1 наблюдается, по данным разных исследователей, у 20–50% первичных больных.

Таблица 1. Экспрессия Pgp и ее влияние на частоту достижения полной ремиссии (%)

Исследование Экспрессия Pgp у всех больных, % Полные ремиссии
в группе Pgp+ в группе Pgp-
J.-P. Marie и соавт. [8] (n=82) 51 51 79
P. Wood и соавт., 1996 (n=80) 55 60 92
SWOG, 1999 (n=352) 28 47 55

Несмотря на предпринятые многочисленные многоцентровые исследования, роль Р-гликопротеина в развитии первичной резистентности у больных ОМЛ до сих пор остается спорной. Как видно из данных, приведенных в табл. 1, составленной по результатам многоцентровых исследований, в мировой литературе имеются противоречивые результаты: в ряде исследований отмечается достоверно больший процент достижения полных ремиссий в группе пациентов, бластные клетки которых не экспрессируют Pgp, в других работах подобного различия не отмечено [8, 9]. Были предприняты попытки связать гиперэкспрессию белка Pgp с известными прогностически неблагоприятными факторами, включая возраст, цитогенетические аберрации, гиперлейкоцитоз, уровень гемоглобина, экспрессию CD34, вторичный характер ОМЛ. Показана корреляция экспрессии Pgp с наличием маркера CD34 (по данным разных авторов, 50–70% CD34+СD38- клеток имеют Р-гликопротеин) [10, 11]. Неизвестно, оказывает ли молекула CD34 непосредственное влияние на активность Pgp. Встречаются отдельные сообщения о взаимосвязи экспрессии и функциональной активности Pgp с различными ФАБ-вариантами ОМЛ, однако на настоящий момент можно сказать, что экспрессия данного белка практически отсутствует только при остром промиелоцитарном лейкозе, отличающемся высочайшей чувствительностью к антрациклинам и служащем экспериментальной моделью для поиска путей преодоления МЛУ при других ФАБ-вариантах ОМЛ. Несомненной является связь возраста с экспрессией Pgp. В исследовании O. Legrand и соавт. [12], включившем в себя 132 пациента, Pgp определялся лишь у 17% больных моложе 35 лет, в то время как в возрастных группах 35–50 лет и старше 65 лет экспрессия составила 39 и 71% соответственно.

D. Damiani и соавт. [13] считают Pgp независимым фактором прогноза у больных с нормальным кариотипом, поскольку имеющиеся данные убедительно показывают необходимость отнесения больных с гиперэкспрессиией Pgp и нормальным кариотипом в группу неблагоприятного прогноза.

В последние годы проводятся исследования по выявлению взаимосвязи Pgp с новыми факторами прогноза, одним из которых является мутация FLT3. Показано, что бластные клетки, одновременно экспрессирующие Pgp и имеющие мутацию FLT3, отличаются сниженной апоптотической способностью в сравнении с клетками, не имеющими данной ассоциации [14]. Вслед за открытием Pgp исследование злокачественных клеток с фенотипом МЛУ, не связанным с геном MDR1, привело к открытию S.P. Cole и соавт. [15] в 1992 г. в клеточной линии мелкоклеточного рака легкого белка MRP1 (multidrug resistance-associated protein; белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью; класс С, ген АВСС1). Этот белок с молекулярной массой 190 кДа, кодируемый геном, расположенным на хромосоме 16 (регион 16р13.1), обеспечивает резистентность примерно к тому же кругу химиопрепаратов, что и Pgp. Он транспортирует отрицательно заряженные ионы, конъюгированные с молекулой глутатиона. В норме белок MRP1 широко распространен в органах и тканях организма, включая клетки гемопоэтической системы. Признано его участие в развитии феномена МЛУ при раке легкого, толстой кишки, молочной железы, мочевого пузыря и простаты, а также при лейкозах. Данные о частоте экспрессии и функциональной значимости белка MRP при ОМЛ весьма противоречивы. По данным D.C. Zhou и соавт. [16], проанализировавших бластные клетки 91 первичного больного ОМЛ, экспрессия MRP1 наблюдалась у 24% пациентов, полные ремиссии в данной группе были достигнуты у 22% по сравнению с 84% в группе пациентов без экспрессии MRP1. M. Filipits и соавт. [17] определяли экспрессию MRP у 121 первичного больного ОМЛ, обнаружив при этом низкий уровень экспрессии у 30% пациентов, средний и высокий – у 46 и 24% соответственно. Экспрессия MRP1 не зависела от классических факторов прогноза (включая цитогенетические аномалии) и не влияла на непосредственные результаты лечения. Показана тенденция к снижению общей выживаемости в группе с высоким и средним уровнем экспрессии MRP1 [17]. В исследовании M. Schiach и соавт. [18] при анализе данных 331 больного показано, что в отличие от Pgp, оказывавшего влияние на непосредственные результаты лечения и общую выживаемость, экспрессия MRP1 является независимым фактором прогноза для безрецидивной выживаемости. Интересные данные опубликованы в 1996 г. B.J. Kuss и соавт. [19], которые, основываясь на локализации гена MRP1 на хромосоме 16, предположили, что дезактивация этого гена при специфической мутации (inv16), характерной для М4 ФАБ-варианта ОМЛ с эозинофилией, является причиной благоприятного прогноза при данном варианте заболевания. Был проведен анализ 22 больных с inv 16, у 5 из них была обнаружена делеция гена MRP, у этих больных отмечены достоверно лучшие показатели выживаемости [19].

Некоторые исследователи высказали предположение, что феномен МЛУ в большей степени связан с коэкспрессией нескольких белковых молекул. Так, O. Legrand и соавт. [12], проанализировав данные 132 больных, показали прогностическое значение одновременного обнаружения Pgp и MRP1 в бластных клетках при ОМЛ.

Активные исследования семейства АВС-транспортеров позволили в 1998 г. группе исследователей под руководством L.A. Doyle [20] выделить из клеточной линии рака молочной железы MCF-7/AdrVp, резистентной к даунорубицину, топотекану и митоксантрону, новый белок этого семейства. Он был назван «белком устойчивости рака молочной железы» (breast cancer resistance protein, BCRP) и отнесен к подсемейству G (ген ABCG2). Было показано, что перенос этого гена в химиочувствительные клеточные линии индуцирует резистентность к вышеуказанным препаратам при сохранении чувствительности к цисплатину, паклитакселу и винкаалкалоидам. Почти одновременно этот белок был выделен в двух других лабораториях, в связи с чем в литературе встречаются синонимичные обозначения MXR (mitoxantrone resistance protein) и ABCP (placental ABC transporter). Ген, кодирующий белок, располагается на длинном плече хромосомы 4 (4q22).

Хорошо известно, что антрациклины являются базисными препаратами при лечении ОМЛ, в связи с чем значение белка BCRP при ОМЛ начало активно изучаться сразу после его открытия. Данные продолжают накапливаться. Например, в исследовании Z. Benderra и соавт. [21] (149 первичных больных ОМЛ), завершенном в 2004 г., экспрессия белка BCRP обнаружена в 52%. В данной группе частота достижения полных ремиссий составила 43% против 69% в группе BCRP-отрицательных пациентов (р=0,005). Значимой корреляции между экспрессией BCRP и Pgp обнаружено не было. Исследователи делают вывод о том, что наихудший прогноз отмечен в группе больных, бластные клетки которых экспрессировали одновременно BCRP и Pgp (45% полных ремиссий в сравнении с 90% в группе без экспрессии обоих маркеров) [21]. Этот вывод был дополнен в более поздней работе той же исследовательской группы. У 81 больного ОМЛ была определена экспрессия MRP, BCRP и Pgp и продемонстрированы достоверно лучшие показатели общей выживаемости у пациентов, в бластных клетках которых белков МЛУ не обнаружено вообще либо обнаружен 1 белок.

В 2006 г. были опубликованы результаты работы итальянской группы исследователей [13], в которую были включены 73 первичных больных ОМЛ. Экспрессия BCRP выявлена у 33% больных, причем статистически значимых различий в достижении полной ремиссии у BCRP-позитивных и BCRP-негативных больных обнаружено не было. Тем не менее, в группе BCRP-позитивных пациентов отмечена достоверно более высокая частота рецидивов (78% против 38%), причем все рецидивы были ранними. В работе вновь подчеркивается важность комплексного исследования фенотипа МЛУ.

Несмотря на отчетливую связь BCRP с транспортом антрациклинов in vitro, до последнего времени не было продемонстрировано преимуществ ни одного из них (даунорубицин, идарубицин, митоксантрон) для преодоления резистентности опухолевых клеток, обусловленной этим белком. Тем не менее в 2002 г. B.L. Abbott с соавт. [22] in vitro показали значение BCRP в развитии резистентности к митоксантрону и топотекану при сохранении чувствительности к идарубицину. Необходимо отметить тот факт, что ни в одном исследовании не было показано статистически значимой связи экспрессии BCRP с классическими неблагоприятными факторами прогноза, в том числе с цитогенетическими аномалиями, что позволяет считать данный белок независимым прогностическим фактором. Помимо вышеописанных белков из семейства АВС-транспортеров, в развитии феномена МЛУ участвует еще ряд факторов. В 1993 г. при помощи моноклонального антитела LRP56 в полирезистентной Pgp-отрицательной клеточной линии рака легкого был выделен белок с молекулярной массой 110 кД, названный белком устойчивости рака легкого – LRP (lung resistance protein). Ген LRP, расположенный на хромосоме 16 в регионе, близком к гену MRP1, является гомологом главного везикулярного белка крыс. Исследования показали, что в отличие от АВС-белков он локализован не на клеточной мембране, а в цитоплазме и ассоциирован с везикулами и лизосомами, что позволяет считать его участником ядерно-цитоплазматического транспорта. Везикулы представляют собой расположенные в цитоплазме частицы, состоящие из РНК и белка. При культивировании клеток, экспрессирующих LRP, с антрациклинами эти препараты обнаруживаются внутри везикул и выводятся из клетки путем экзоцитоза. Гиперэкспрессия LRP в норме наблюдается в тканях толстой кишки, легкого, проксимальных почечных канальцев, коре надпочечников и макрофагов, однако его физиологические функции остаются неизвестными. Белок LRP обнаруживается в клетках различных злокачественных опухолей при отсутствии экспрессии Pgp и MRP1, что аассоциируется с резистентностью к доксорубицину, винкристину, цисплатину и мелфалану.

Первые данные о значении LRP при ОМЛ появились в 1996 г. Группа исследователей под руководством A.F. List [23] на достаточно разнородной группе из 86 больных (первичный и вторичный ОМЛ, РАИБ-Т, бластный криз хронического миелобластного лейкоза) показала, что у LRP-отрицательных пациентов частота достижения полной ремиии достоверно выше (35% против 68%). Была выявлена зависимость экспрессии LRP от возраста (старше 55 лет), подтвержденная во всех последующих исследованиях. В других исследованиях была продемонстрирована взаимосвязь экспрессии LRP с лейкоцитозом. Влияние экспрессии LRP на непосредственные результаты терапии отображено в табл. 2.

Таблица 2. Влияние экспрессии LRP на частоту достижения полной ремиссии (в %).

Исследование Экспрессия LRP1 у всех больных % Полные ремиссии
в группе Pgp+ в группе Pgp-
R. Pirker и соавт. [24] 36 55 72
M. Filipits и соавт. [25] 35 55 81
M. Schaich и соавт. [18] 40 68 80

Ряд исследователей, например M. Schaich и соавт. [18], на больших группах больных (n=331) показывают отсутствие самостоятельного значения экспрессии LRP как прогностического фактора. Неоднозначность данных и достаточно большой накопленный материал привели к тому, что в последние годы большинство исследователей, занимающихся проблемой лекарственной устойчивости, оценивают комплексный фенотип МЛУ, т.е. экспрессию двух и более белков и влияние на исход лечения их ассоциаций. Например, H.J. Huh и соавт. [26] в 2006 г., проанализировав данные 81 больного, показали прогностическую значимость коэкспрессии MRP и MDR1, а также MRP и LRP для 2-летней выживаемости, подтвердив тем самым выводы ряда предшествовавших исследований. В последних работах показано, что у больных, бластные клетки которых экспрессируют 3 и более маркера МЛУ, шанс достижения полной ремиссии при применении стандартных методов лечения чрезвычайно мал.

Отделением химиотерапии гемобластозов РОНЦ РАМН совместно с лабораторией генетики опухолевых клеток НИИ Канцерогенеза РОНЦ РАМН впервые в России проводится комплексное исследование фенотипа МЛУ у первичных больных ОМЛ (кроме М3), изучение его влияния на частоту достижения полной ремиссии, а также на возможность преодоления неблагоприятного фенотипа при использовании различных антрациклинов в схемах индукционной химиотерапии. Мы определяли экспрессию гена MDR1, белков BCRP, LRP и MRP1 в бластных клетках костного мозга в первый острый период, а также во время рецидива. На настоящий момент в исследование включены 30 больных – 18 (58%) мужчин и 12 (42%) женщин с различными ФАБ-вариантами ОМЛ (табл. 3).

Таблица 3. Распределение больных по ФАБ-вариантам

ФАБ-вариант Число больных
абс. %
М1 8 26,7
М2 8 26,7
М4 7 23,3
М4эоз 1 3,3
М5 4 13,3
М6 2 6,7

Средний возраст пациентов составил 39,5 года (разброс 15–80 лет). У 22 больных перед началом лечения выполнено цитогенетическое исследование, в соответствии с которым больные были разделены на 3 прогностические группы (табл. 4).

Таблица 4. Распределение больных по прогностическим группам в зависимости от цитогенетических аномалий

Прогноз Число больных
абс. %
Благоприятный 4 18,2
Промежуточный 11 50
Неблагоприятный 7 31,8

У 22 больных проведено иммунофенотипическое исследование бластных клеток, причем у 76% выявлена экспрессия CD34.

Таким образом, число больных с неблагоприятными цитогенетическими и иммунологическими признаками было сравнительно выше, чем в среднем среди больных с ОНЛЛ. 23 больных получали лечение по протоколу РОНЦ для ОМЛ, включающее индукцию ремиссии по стандартной схеме 3+7+7 с этопозидом и идарубицином, консолидацию ремиссии высокими дозами цитозара (курсовая доза 18 г/м2) в комбинации с идарубицином (2 курса), поддерживающую терапию по схеме 1+5+5 также с идарубицином и этопозидом (4–6 курсов). По нашим данным, частота достижения полной ремиссии при подобной программе лечения составляет 72%, причем у всех больных с ремиссиями костномозговые ремиссии достигнуты после 1-го курса химиотерапии. Прочие пациенты получали индукционную химиотерапию по схеме 3+7 с даунорубицином в дозе 45 мг/м2. В целом полные ремиссии были достигнуты у 20 (66,7%) больных, 10 (33,3%) пациентов оказались резистентными к проводимому лечению. Резистентными считались пациенты, у которых ремиссия не была получена после 2 курсов стандартной химиотерапии. У всех пациентов проводился забор костного мозга перед началом лечения, образцы костного мозга в пробирках с ЭДТА доставлялись в лабораторию, где в течение 24 ч с момента взятия материала оценивали экспрессию белков МЛУ в реакции с моноклональными мышиными антителами фирмы CHEMICON: к MRP1 – MAB 4122, к LRP – MAB4126, к BCRP – MAB4146, к MDR1 – UIC2. Анализ экспрессии проводился методом проточной лазерной флуорометрии на приборе FACScan Becton Dickinson. Экспрессия белка считалась положительной при его обнаружении более чем в 25% бластных клеток. Положительная экспрессия Pgp вывлена у 64,3% больных, MRP1 – у 46,4%, LRP – у 64,3%, BCRP – у 42,9%. Эти данные несколько превышают мировые, что может быть объяснено как относительно небольшой выборкой больных, так и совокупностью неблагоприятных факторов прогноза.

Читайте также:  Дозы химиотерапии при раке молочной железы


Рис. 2. Экспрессия белков МЛУ в группе больных, ответивших на лечение, и у резистентных больных

В группе резистентных больных отмечается более высокая экспрессия белков МЛУ, причем для ВСRР и LRP различия достоверны (р=0,002; рис. 2). Частота достижения полной ремиссии оказалась ниже при экспрессии любого из изучаемых белков, причем вновь для BCRP и LRP различия были статистически достоверны (р=0,004; рис. 3).


Рис. 3. Частота достижения полной ремиссии в зависимости от экспрессии белков МЛУ

В исследованной группе у всех больных выявлена экспрессия хотя бы одного белка МЛУ. Мы оценивали влияние числа экспрессированных маркеров МЛУ на процент достижения полных ремиссий. Лишь у 40% больных обнаружен только 1 АВС-белок, у большинства больных обнаружено 2 белка и более (табл. 5).

Таблица 5. Распределение пациентов в зависимости от числа экспрессируемых маркеров

Число экспрессируемых маркеров Число больных
абс. %
1 12 40,0
2 7 23,3
3 6 20,0
4 5 16,7

Из полученных нами данных следует, что бластные клетки всех больных, не ответивших на терапию, экспрессировали более одного маркера МЛУ, у 80% резистентных больных отмечена экспрессия трех и четырех маркеров, в то время как в группе чувствительных больных 1–2 маркера экспрессировались бластными клетками у 83% пациентов (рис. 4).


Рис. 4. Зависимость достижения полной ремиссии от числа экспрессируемых белков МЛУ

Более того, необходимо отметить, что у единственного больного, ответившего на лечение и экспрессировавшего все 4 белка (более 50% бластных клеток), развился ранний рецидив. Определенный интерес представляет зависимость экспрессии белков МЛУ от цитогенетической прогностической группы. Несмотря на то что в ряде исследований подобная связь отрицается, по нашим данным, у всех больных из группы с неблагоприятными цитогенетическими аномалиями бластные клетки экспрессировали более двух маркеров МЛУ.

В связи с потенциальной курабельностью ОМЛ феномен МЛУ и пути его преодоления вызывают большой интерес исследователей во всем мире. Данные о прогностической значимости ранее известных и вновь открываемых факторов продолжают накапливаться и все еще остаются весьма неоднозначными. Ряд исследователей полностью отвергают значение описанных белковых субстанций как фактора прогноза, другие же считают необходимым ввести обследование фенотипа МЛУ в рутинную практику. Наши данные показывают, что наличие экспрессии одного белка МЛУ не является прогностически неблагоприятным признаком в условиях современной терапии, экспрессия более двух белков остается прогностически неблагоприятной.

Материал взят из журнала «Онкогематология», №1-2, 2006.

источник

Ген, который, возможно, относится к целому новому семейству онкогенов, как полагают исследователи из национальной лаборатории Лоренса Беркли при министерстве энергетики США, имеет отношение к резистентности при лечении рака молочной железы хорошо известными и широко используемыми методами.

Одна из ведущих исследователей рака молочной железы в мире, Майна Бисселл, заслуженный деятель науки отделения исследований жизнеобеспечения в лаборатории Беркли, провела исследование, в ходе которого белок, известный как FAM83A, был ассоциирован с резистентностью к препаратам против рака, известным как EGFR-TKI ( рецептор эпидермального фактора роста — ингибиторы тирозинкиназы). Это открытие сможет не только объяснить клинические корреляции между высокой степенью выраженности FAM83A и неблагоприятным прогнозом для больных раком молочной железы, оно может также определить новые элементы, на которые будет направлено воздействие при разработке методов лечения в будущем.

« Резистентность к EGFR-TKI ограничивает их использование при лечении рака молочной железы и до сих пор механизмы, лежащие в основе этой резистентности, в значительной степени являются загадкой», — говорит Бисселл. „Мы продемонстрировали и в культуре клеток, и на мышах, что FAM83A имеет онкогенные свойства, и при избыточной его экспрессии в раковых клетках он обеспечивает резистентность к EGFR-TKI, что способствует расширению и инвазии опухолей“.

Бисселл является соавтором статьи вместе с Саори Фурута, также из отделения исследований жизнеобеспечения в лаборатории Беркли, описывающей данное исследование в издании „Journal of Clinical Investigation (JCI )“.

Терапевтическое воздействие на онкогены может оказаться эффективным способом борьбы с некоторыми видами рака, о чем свидетельствует успешное применение EGFR-TKI для борьбы с раком легких. В то же время, EGFR-TKI не эффективны при лечении рака молочной железы. EGFR-TKI действуют, блокируя добавление EGFR молекулы фосфата к нисходящим сигнальным белкам, этот процес называется фосфорилированием, что является необходимым этапом развития многих видов рака.

„ Мы предположили, что резистентность к EGFR-TKI возникает, по крайней мере, в части случаев, из-за молекулярных изменений, которые активированы процессом фосфорилирования нисходящей сигнализации EGFR“, — говорит Фурута.

Используя уникальную трехмерную клеточную культуру, основанную на фенотипической реверсии, которая первоначально была разработана Бисселл и ее исследовательской группой, соавторы статьи в JCI провели обследование на гены, участвующие в формировании резистентности к EGFR-TKI как в нормальных, так и раковых группах клеток, взятых из грудной железы человека. Они обнаружили, что, хотя нормальные ткани молочной железы человека не синтезируют FAM38A, этот белок присутствует в больших количествах в раковых тканях. Это было верно для каждой группы клеток рака молочной железы, которые они исследовали, и было особенно заметным в тех группах клеток, которые оказались наиболее резистентными к лечению с помощью EGFR-TKI. Дальнейшие исследования показали, что FAM83A вступает во взаимодействие и вызывает фосфорилирование особо важных сигнальных белков, находящихся после EGFR, как и предполагали исследователи. Эта нисходящее фосфорилирование и будет оказывать действие по ослаблению или сведению на нет какого бы то ни было терапевтического эффекта от лечения с помощью EGFR-TKI, который был достигнут перед этим этапом.

Правовая оговорка: редакция MedNovelty.ru не намеревается давать читателям советы или рекомендации медицинского характера. Помните, пожалуйста, что лишь врач может составить профессиональное мнение и дать квалифицированный совет по лечению вашей болезни. Содержание редакционных материалов чаще всего основано на исследованиях, результаты или конечные продукты которых могут быть не одобрены регулирующими органами ввиду незавершенности. Сайт может содержать материалы 12+, 16+, 18+

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова — единственное в России медицинское учреждение, использующее сочетание тандемной трансплантации костного мозга и иммунотерапии для лечения детей с нейробластомой группы высокого риска.

Ученые из Университета ИТМО вместе с зарубежными коллегами предложили наномашины на основе ДНК, которые можно применять для генной терапии рака.

В любом сражении важно предугадать ход противника, его тактические уловки и возможные маневры. Это как в любом противостоянии. В том числе, касающемся серьезных заболеваний, таких, как рак.

Ученые из Северо-западного университета открыли две успешные терапии, которые замедляют прогрессию детской лейкемии, правда, пока у мышей.

Новое исследование подтверждает существующее доказательство того, что выжившие после диагноза детской лимфомы Ходжкина сталкиваются с повышенным риском развития разных типов твердых опухолей многие годы спустя.

Многие пациенты с диагнозом рака прибегают к хирургии как наиболее очевидному методу лечения: почти в 95% случаев раннего выявления опухоли молочной железы, к примеру, назначают именно хирургию.

Вообще-то оксидативный стресс способствует развитию опухоли, однако новый метод лечения доводит его до уровня, на котором вчерашний союзник превращается в палача.

Искусственный интеллект превосходит опытных дерматологов, когда дело доходит до диагностики рака кожи.

Ведущие диетологи советуют включить в ежедневный рацион овсяную кашу. Они уверены в том, что овсянка способна принести гораздо больше пользы, нежели другие виды пищевых продуктов.

Когда в следующий свой визит в супермаркет вы пойдете по овощным и фруктовым рядам, не проходите мимо красного лука.

Впервые ученые из университета штата Вашингтон продемонстрировали способ доставки лекарств к опухоли с помощью клеток крови.

источник

Локализация белка устойчивости к раку груди (Bcrp) в эндокринных органах и ингибирование его транспортной активности стероидными гормонами

Белок устойчивости к раку груди (BCRP) известен своей защитной функцией против токсических эффектов экзогенных соединений. В дополнение к этому была описана роль в транспорте эндогенных соединений. Поскольку показано, что BCRP в плазматической мембране регулируется половыми стероидами, мы исследовали присутствие и возможную роль BCRP в органах, производящих стероидные гормоны. Таким образом, присутствие и локализация Bcrp исследовали в эндокринных органах мышей дикого типа. Кроме того, изучалось взаимодействие различных стероидных гормонов с активностью человека BCRP. Количественная ПЦР выявила мРНК Bcrp в гипофизе и надпочечниках, поджелудочной железе, яичнике, яичке и жировой ткани. Иммуногистохимия выявила наличие Bcrp в коре надпочечников и в плазматических мембранах адипоцитов. В гипофизе, поджелудочной железе, яичнике и яичнике, Bcrp был главным образом расположен в капиллярах. Взаимодействие между BCRP и 12 стероидными гормонами изучалось с использованием мембранных везикул клеток HEK293-BCRP. Эстрадиол, тестостерон, прогестерон и андростендион ингибировали BCRP-опосредованное поглощение 3Н-эстронсульфата (E1S) наиболее сильно, с рассчитанными значениями ингибиторной константы (Ki) 5,0 ± 0,2, 36 ± 14, 14,7 ± 1,3 и 217 ± 13 мкМ, соответственно , Функция BCRP была ослаблена неконкурентоспособно, что подразумевает аллостерическое ингибирование BCRP-опосредованного транспорта E1S этими стероидами. В заключение, локализация Bcrp в эндокринных органах вместе с эффективным аллостерическим ингибированием оттока насоса стероидными гормонами указывает на роль BCRP в регуляции стероидных гормонов.

Белок устойчивости к раку груди (BCRP, ABCG2) является членом суперсемейства АТФ-связывающей кассеты (ABC) трансмембранных белков, участвующих в транспортировке различных молекул против крутых градиентов концентрации за счет АТФ. BCRP является половинным транспортером, который требует, чтобы димеризация стала полностью активным оттоком и была первоначально обнаружена в клеточной линии рака молочной железы, устойчивой к химиотерапии (Mao and Unadkat 2005, Doyle et al., 1998; Ross et al., 1999). В настоящее время BCRP признан транспортером ксенобиотиков, который играет важную роль в борьбе с множественной лекарственной устойчивостью (Jonker et al., 2005; Mao and Unadkat 2005, Doyle and Ross 2003). Оттоковый насос присутствует в различных тканях с барьерной функцией, включая плаценту, простату, тонкую кишку, мозг, ободочную кишку, печень, молочную железу и почки (Maliepaard et al., 2001; Doyle and Ross 2003; Bart et al., 2004; Fetsch et al., 2006; Huls et al., 2008). В дополнение к защитной роли BCRP против накопления ксенобиотических соединений была описана роль в транспорте эндогенных соединений, такая как перенос фолиевой кислоты (Chen et al., 2003), гем (Krishnamurthy et al., 2004; Zhou et al., 2005; Suzinges-Mandon et al., 2010), urate (Woodward et al., 2009; Matsuo et al., 2009) и уремических токсинов (Mutsaers et al., 2011). Кроме того, BCRP переносит конъюгированные стероиды, такие как дегидроэпиандростеронсульфат (DHEAS) (Lee et al., 2005), эстронсульфат (E1S) и глюкоронид эстрадиола (E217βG) (Chen et al., 2003; Imai et al., 2003; Suzuki et al. 2003).

Показано, что локализация BCRP в плазматической мембране является половой спецификой, которая, как предполагается, обусловлена ​​подавляющим эффектом эстрадиола и индуктивным действием тестостерона (Ee et al., 2004; Imai et al., 2005; Hartz et al. 2010; Tanaka et al., 2005). Также показано, что прогестерон регулирует транскрипцию BCRP в линиях раковых клеток, включая клетки BeWo, клеточную линию, полученную из человеческой хориокарциномы плаценты (Wang et al., 2008). Более того, роль BCRP в транспорте андрогенов была предложена в стволовых клетках простаты (Huss et al., 2005), а перенос эстрадиола был продемонстрирован в мембранных везикулах из Lactococcus lactis, содержащих функциональный человеческий BCRP (Janvilisri et al., 2003), что указывает на то, что эффлюкционный насос может также играть роль в действии стероидов. В этом отношении присутствие BCRP было описано для некоторых органов, производящих гормоны (Fetsch et al., 2006; Langmann et al., 2003; Tanaka et al., 2005), но для некоторых органов только содержание мРНК BCRP или присутствие белка вестерн-блот. В настоящем исследовании мы исследовали мышиные органы, включая гипофиз и надпочечники, поджелудочную железу, почку, яичник, яички и жировую ткань, для присутствия и локализации Bcrp. Кроме того, мы оценили влияние нескольких половых стероидов на транспорт, опосредуемый BCRP, с использованием мембранных везикул из клеток, индуцированных бакуловирусом, HEK293. Наши результаты показывают наличие отходящего насоса в органах, производящих стероиды. Кроме того, сексуальные стероиды эстрадиола, тестостерона, прогестерона и андростендиона ингибировали функцию BCRP зависимым от концентрации образом.

Все процедуры, связанные с животными, были одобрены экспериментальным комитетом животных медицинского центра им. Радбуда Неймегена. Bcrp мРНК оценивали в надпочечниковой железе, гипофизе, подушечке эпидидимального жира, подушечке брюшного жира, поджелудочной железе, яичке, яичнике и почках мышей вируса Друга лейкемии (FVB) (Charles River Laboratories, Германия). Отдельные органы немедленно замораживали в жидком азоте до дальнейшего анализа. Толстые подушечки, надпочечники и гипофизы гомогенизировали с использованием микрососудов. Другие органы гомогенизировали в замороженном состоянии с использованием микро-демембратора U (Sartorius B. Braun Biotech, Melsungen, Germany). Чтобы избежать разложения РНК, металлические цилиндры промывали 0,5 М NaOH перед использованием. Затем общую РНК выделяли с использованием набора NucleoSpin® РНК II (Macherey-Nagel, Düren, Германия) в соответствии с инструкциями производителя. Сразу же, реакцией обратной транскриптазы проводили с 250 мкг РНК с использованием случайных праймеров (Invitrogen, Breda, The Netherlands) и набора Omniscript® RT (Qiagen, Hilden, Germany), следуя рекомендациям производителя. Синтезированную кДНК использовали для количественной ПЦР, проводили в системе PCR в режиме реального времени StepOnePlus ™ с помощью протокола TaqMan® (Applied Biosystems, Warrington, UK). Концентрацию мРНК Bcrp нормировали на концентрацию мРНК гена хозяина-β-актина. Наборы праймер-зондов были получены из Applied Biosystems (β-actin: 4352933E; Bcrp: Mm00496364_m1).

Локализацию Bcrp оценивали с помощью иммуногистохимии. Органы из Bcrp — / — мышей использовали в качестве отрицательных контролей. Мышам-нокаутам любезно предоставили д-р А. Шинкель (Нидерландский институт рака, Амстердам, Нидерланды) и были разведены и размещены в Центральной лаборатории животных Медицинского центра Университета Радбуда в Неймегене. Органы фиксировались перфузией сердца. Вкратце, мышей анестезировали одним, летальным i.p. инъекции 100 мг / кг пентобарбитала (Нембутал, 60 мг / мл). Сердце анестезированных мышей обнажилось, а правое предсердие было обрезано хирургическими ножницами. В левый желудочек вводили иглу 23 калибра и вводили забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS), содержащий гепарин (300 мл / ч). Впоследствии мышей перфузировали 4% -ным весовым раствором формальдегида, свежеприготовленным из параформальдегида. Органы удаляли и фиксировали в 4% -ном растворе формальдегида в течение 24 часов и вставляли в парафин, за исключением жира на подушках, которые фиксировали в фиксаторе Буина сразу после фиксации перфузии. Разделы размером 5 мкм были установлены на 3-аминопропилтриэтоксисиланах (APES), покрытых оболочкой, и сушили в течение 2 ч при 57 ° С. После депарафинизации с помощью ксилола и регидратации слайды нагревали в буфере для цитрата натрия (рН 6) при 100 ° С в течение 15 мин. Эндогенную пероксидазу блокировали 1,5 об.% H2O2 в течение 30 мин. После блокирования с неиммунной сывороткой кроликов слайды инкубировали с первичным антителом против мышиного Bcrp (BXP-9, 1:20, Kamiya Biomedical, Seattle, WA, USA) в течение ночи при 4 ° C. Биотинилированное вторичное антитело (кроличья крыса, 1: 500, Acris Antibodies, Herford, Germany) инкубировали в течение 30 минут с последующей 30-минутной инкубацией со стандартным комплексом авидин-биотин (ABC; Brunschwig Chemie, Amsterdam, The Netherlands). Затем для визуализации использовался хромоген DAB. Слайды контрастировали с гематоксилином Майера, обезвоживали и монтировали с помощью DPX. Разделы оценивали с помощью светового микроскопа (Leica DM 6000 B) и оцифровывали с использованием цифровой камеры Leica DFC480 (Leica Microsystems, Wetzlar, Germany).

Повышенный синтез человеческих BCRP и MRP3 в клетках HEK293 был установлен с использованием бакуловирусов, которые были получены с использованием системы Bac-to-Bac (Invitrogen, Breda, The Netherlands) с BacMamVSV-EX-hBCRP (pENTR221-hBCRP; HsCD00044371, Гарвардский институт Proteomics, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс, США) и BacMamVSV-EX-hMRP3 (последовательность MRP3 была равна номеру доступа GenBank NM_003786), как описано ранее Wittgen et al. (2011). В качестве контроля в бакуловирусы также вводили усиленный желтый флуоресцентный белок (eYFP).

Сырые мембраны клеток HEK293-BCRP, -MRP3 и -eYFP были выделены, ресуспендированы в TS-буфере (10 мМ Трис-HEPES и 250 мМ сахарозы, pH 7,4), и мембранные везикулы были получены в соответствии с ранее описанным методом (El-Sheikh et al., 2007). Общая концентрация белка определялась с помощью набора для анализа белка Bio-Rad (Bio-Rad Laboratories, Veenendaal, Нидерланды). Неожиженные мембранные везикулы распределяли в аликвотах, замораживали в жидком азоте и хранили при -80 ° С до дальнейшего использования.

Мембранные везикулы были приготовлены для гель-электрофореза путем инкубации с буфером образцов Лаэмбли (состоящим из 0,5 М Трис-HCl, рН 6,8, 8% мас. / Об. Додецилсульфата натрия (SDS), 40% мас. / Об. Глицерина, 0,08% мас. / Об. Бромфенолового синего и 0,4 М β-меркаптоэтанола) в течение 10 мин при 65 ° С. Белки (общий белок 15 мкг на образец) разделяли электрофорезом SDS-полиакриламидного геля (SDS-PAGE) с использованием 10% -ного геля и промокали на нитроцеллюлозной мембране используя сухую блот-систему (iBlot; Invitrogen). Мембрану инкубировали в течение ночи при 4 ° С с антителом мыши-анти-hBCRP (BXP-21, 1: 200, Kamiya Biomedical) или антитело против мыши hMRP3 (M3II-21, 1: 200, Abcam, Cambridge, UK) , Первичные антитела были обнаружены с использованием флуоресцентно меченого антитела коз-антимышины (IRdye800, 1: 10000 Rockland Immunochemicals, Boyertown, PA, USA). Сигналы были визуализированы с использованием системы визуализации Odyssey (Li-Cor Biosciences, Lincoln, NE, США).

Читайте также:  Когда всемирный день рака молочной железы

Поглощение [3H] -E1S в мембранные везикулы HEK293-BCRP и -eYFP проводили с использованием анализа, который был хорошо установлен в нашей лаборатории (El-Sheikh et al., 2007; Mutsaers et al., 2011; Wittgen et al., 2011). Реакционную смесь, состоящую из TS-буфера, дополненного 4 мМ АТФ / AMP, 10 мМ MgCl2 и различных концентраций [3H] -E1S при рН 7,4, добавляли к 7,5 мкг мембранных везикул (исходя из общего содержания белка). После инкубации 60 с при 37 ° С для обеспечения АТФ-зависимого поглощения реакцию останавливали, помещая образцы на лед и добавляя охлажденный льдом буфер TS. Реакционную смесь удаляли и везикулы промывали с помощью метода быстрой фильтрации с использованием фильтровальных пластин из стекловолокна (Millipore, Etten-Leur, Нидерланды). Сцинтилляционную жидкость добавляли к фильтрам, и количество радиоактивности определяли с помощью сцинтилляционного счетчика (Tri-Carb® 2900TR, Perkin Elmer, Waltham, MA, USA). Контрольные образцы были измерены для расчета количества транспортируемого E1S. ATP-зависимый транспорт рассчитывали путем вычитания значений, измеренных в присутствии AMP, из значений, измеренных в присутствии АТФ. Net BCRP-опосредованный транспорт E1S вычисляли путем вычитания АТФ-зависимого поглощения E1S в везикулах HEK293-eYFP от векторов HEK293-BCRP. Линейность поглощения E1S во времени определяли с использованием 250 нМ E1S.

Эффекты нескольких андрогенов, эстрогенов и прогестагенов (все полученные от Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA или Steraloids, Newport, RI, USA) на везикулярное поглощение E1S оценивали, выполняя вышеупомянутый транспортный анализ в присутствии 50 мкМ стероида. Все стероидные гормоны растворяли в этаноле. Максимальные концентрации этанола 1,3% об. / Об. Использовали в экспериментах по поглощению и включали контроль растворителя для исключения неспецифических эффектов. Более детально изучалось ингибирование стероидными гормонами эстрадиола, тестостерона, прогестерона и андростендиона на везикулярное поглощение E1S. Поэтому мембранные везикулы инкубировали в присутствии возрастающих концентраций стероида в трех разных концентрациях [3H] -E1S (50, 100 и 250 нМ). В исследованиях с андростендином фильтровальную пластину из стекловолокна предварительно инкубировали с BSA 50 мг / мл в течение 1 часа при 37 ° С и реакционную смесь дополняли BSA 0,2 мг / мл для уменьшения фона, вызванного адгезией к фильтрующую пластину. Односторонность мембранных везикул не определялась, поскольку АТФ-зависимое поглощение может происходить только внутри наивысших везикул. Относительное ингибирование стероидами выражалось в процентах от максимального поглощения.

Эффекты эстрадиола, тестостерона, прогестерона и андростендиона на активность MRP3 определяли тем же способом, который описан выше, используя E217βG в качестве субстрата. HEK293-eYFP и -MRP3 мембранные везикулы инкубировали с 80 нМ [3H] -E217βG с или без стероидов в течение 3 мин при 37 ° C. Стадии промывки выполняли с использованием фильтрующих пластин PVDF (Millipore). Эти параметры были адаптированы из Wittgen et al. (2011). В качестве положительного контроля ингибирования активности MRP3 использовали немаркированный E217βG (100 мкМ).

Относительная концентрация мРНК Bcrp была нормирована на значение порога цикла (Ct) эндогенного эталонного гена-актина (delta Ct; dCt) и изображалось как обратное dCt (среднее ± SEM). Различия в концентрации мРНК между мужскими и женскими органами оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, учитывая P 90% в пределах тестируемого диапазона концентрации. Эстрадиол, тестостерон и андростендион ингибировали отходящий насос для 80, 86 и 70%, соответственно, при максимально возможных концентрациях. Мы не смогли оценить, смогли ли стероиды полностью ингибировать отходящий насос с использованием нашей везикулярной транспортной системы, поскольку это было ограничено максимальной растворимостью стероидов в этаноле. Таблица 1 Эффект стероидов (50 мкМ) на BCRP-опосредованном везикулярном E1S поглощение

Значения показаны как среднее ± SEM одного эксперимента, выполненного в трех повторениях. Везикулярное поглощение E1S выражается в процентах от максимального поглощения после инкубации с 250 нМ [3H] -E1S с или без 50 мкМ стероида в течение 60 с при 37 ° C

a Наиболее эффективные ингибиторы BCRP-опосредованного поглощения E1S были выбраны для более детального изучения

Концентрационно-зависимое ингибирование чистого BCRP-опосредованного поглощения E1S эстрадиолом (a), тестостероном (b), прогестероном (c) и андростендином (d). Везикулы инкубировали с 250 нМ [3H] -E1S и увеличивали концентрации стероида в течение 60 с при 37 ° C в присутствии AMP или АТФ. Значения AMP вычитались из значений ATP. Чистое BCRP-опосредованное поглощение E1S рассчитывали путем вычитания соответствующих значений eYFP и выражали в процентах от максимального поглощения. Фиксация кривых выполнялась нелинейным регрессионным анализом. Графики представляют собой ± SEM трех независимых экспериментов

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

В результате того, что раковые клетки становятся устойчивыми к лекарственным препаратам, ежегодно умирает сотни людей. Однако, новое открытие Сьюзан Линдквист способно кардинально изменить ситуацию. Ее исследовательская группа в процессе экспериментов выявили белок, способствующий развитию устойчивости рака молочной железы к гормональной терапии. Это так называемый белок теплового шока, о котором в кругах ученых говорят уже довольно долго. К примеру, известно, что этот белок HSP90 снижает эффективность лекарственных препаратов против грибка и участвует в развитии устойчивости грибков Aspergillus fumigatus и Candida albicans к препаратам.

При этом, если в сочетании с лекарственной противогрибковой терапией использовать препараты, подавляющие работу белка HSP90, то эффект от лечения будет гораздо выше.

Сейчас группа Сьюзан Линдквист говорит о способности белка влиять на процесс лечения раковых опухолей. Специалисты провели несколько исследований на лабораторных животных и культурах клеток. В результате удалось установить, что даже незначительные дозы веществ, тормозящих работу HSP90, позволяют противостоять развитию устойчивости рака к гормональному лечению.

После экспериментов, специалисты предложили сочетание ингибиторы белка и гормональные препараты для наиболее эффективного лечения раковых опухолей.

Сейчас специалисты поводят подготовку к клиническим испытаниям с использованием гормонального препарата фулвестранда и ингибитора белка генетеспиба.

Рак молочной железы наиболее распространенный вид онкологии среди женщин. В исследовательской лаборатории Вашингтонского университета группа ученых разработала вакцину от рака, которая поможет противостоять раку молочной железы. Как отмечают специалисты, вакцина безопасна при метастазировании. Препарат активирует белые кровяные тельца и заставляет их уничтожать раковые клетки, что в конечном итоге приостанавливает развитие ракового процесса.

Работа нового препарата основана на уничтожении белка маммаглобина-а, который ткани груди, пораженные раковыми клетками, вырабатывают в огромных количествах, в то время как в здоровых тканях других частей тела этого белка абсолютно нет.

За счет вакцинации иммунные клетки начинают воздействовать только на те клетки, где концентрация этого белка достигает высоких показателей. В результате препарат действует избирательно и имеет меньшее количество побочных реакций.

Стоит отметить, что вакцина эффективна только в тех случаях, когда при раковом процессе вырабатывается белок маммаглобин-а.

Новый препарат специалисты опробовали на 14 добровольцах (женщинах, у которых был диагностирован рак груди с метастатической формой). При тестировании вакцина могла спровоцировать побочные реакции, в частности, раздражение, сыпь, а также симптомы, напоминающие простуду или грипп. В половине случаев прогрессирование ракового процесса останавливалось в течение 12 месяцев после введения препарата. На данном этапе ученые планируют испытания с участием большего количества людей и на добровольцах с недавно выявленным раком молочной железы.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

источник

Большинство опухолей молочной железы содержат на поверхности клеток рецепторы эстрогена — такой рак называют ЭР-положительным.

Исследования показывают, что приблизительно 70% всех случаев рака груди являются ЭР-положительными.

Химические сигналы, которые передает гормон эстроген, способствуют росту опухоли. Чтобы остановить ЭР-положительный рак, врачи назначают специальные препараты — антиэстрогены.

Такие препараты, как тамоксифен и фулвестрант, предотвращают распространение опухоли путем подавления рецепторов эстрогена или выработки гормона в организме. Это называется эндокринной терапией.

Но примерно в трети случаев рак становится устойчив к лечению — развивается резистентность, которая плохо влияет на шансы больных.

Механизмы, лежащие в основе устойчивости опухолей к терапии, не совсем понятны, и в настоящее время представляют серьезную научную проблему.

За последние месяцы специалисты из Института рака Дана-Фарбер в Бостоне (США) добились значительного прогресса в понимании резистентности рака к эндокринной терапии.

Доктор Майлс Браун (Dr Myles Brown), директор Центра функциональной эпигенетики рака при Институте, рассказал о специфических мутациях, которые делают раковые клетки более устойчивыми и способствуют метастазированию. Открытие американских исследователей может привести к появлению более эффективных препаратов для больных, которым уже не помогают традиционные методы лечения.

Результаты исследования публикуются в журнале Cancer Cell.

Ранее доктор Ринат Джезельсон (Rinath Jeselsohn) — также участвовавший в последнем проекте — сумел выяснить, что мутации гена рецептора эстрогена в значительной степени отвечают за устойчивость опухолевых клеток к лечению.

После этого открытия доктор Джезельсон и ее коллеги проанализировали новые мутации с использованием лабораторных моделей ЭР-положительного рака молочной железы, отметив, что они поддерживают устойчивость опухолей к тамоксифену и фулвестранту.

Теперь же были обнаружены дополнительные механизмы, которые помогут врачам более эффективно бороться с раком. Мало того, что мутантные гены адаптируют клетки к низким концентрациям эстрогенов, они еще и стимулируют появление метастазов.

Подобные мутации, позволяющие генам приобретать удивительные новые функции, называются неоморфными мутациями.

«Мы обнаружили, что эффект генетических мутаций имеет двоякий характер, позволяя опухоли одновременно действовать по двум «линиям фронта». Эндокринная терапия производит естественный отбор клеток, способных расти в условиях нехватки эстрогена, да еще и усиливает метастатический потенциал», — отмечает доктор Браун.

Отметив влияние мутаций на живучесть рака, ученые обратились к современным инструментам редактирования генома — CRISPR-Cas9. Генетический анализ показал, что CDK7 (ген циклин-зависимой киназы 7 типа) может служить более надежной мишенью для лечения рака.

Более того, подходящее лекарство уже существует: несколько лет назад некий ученый Натаниэль Грей (Nathanael Grey) предлагал экспериментальный ингибитор CDK7 — THZ1.

Комбинация фулвестранта и THZ1 оказалась эффективной как в клеточных культурах ЭР-положительного рака молочной железы, так и на животных моделях. Два препарата существенно замедляли рост опухоли, а устойчивость практически не наблюдалась.

Доктор Браун и его коллеги полагают, что такая комбинированная терапия рака груди полностью решит вопрос устойчивости. Первые клинические испытания могут начаться уже в следующем году.

источник

Регистрационный номер:

Торговое название: Ибранса

Международное (непатентованное) название (МНН): палбоциклиб

Лекарственная форма: капсулы

Состав
1 капсула содержит:

активное вещество: палбоциклиб 75 мг, 100 мг, 125 мг
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 111,550 мг/ 148,733 мг /185,917 мг, лактозы моногидрат 55,775 мг/ 74,367 мг/ 92,958 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 16,200 мг / 21,600 мг/ 27,000 мг, кремния диоксид коллоидный 6,075 мг/ 8,100 мг/ 10,125 мг, магния стеарат 5.400 мг/ 7,200 мг/ 9.000 мг.
Состав желатиновой капсулы:
Дозировка 75 мг: корпус капсулы — желатин 35,46 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,05 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,39 мг, титана диоксид (Е171) 0,70 мг; крышечка капсулы — желатин 23,64 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,04 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,26 мг, титана диоксид (Е171) 0,46 мг.
Дозировка 100 мг: корпус капсулы — желатин 44,18 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,07 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,48 мг, титана диоксид (Е171) 0,87 мг; крышечка капсулы — желатин 29,40 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,21 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,21 мг, титана диоксид (Е171) 0,58 мг.
Дозировка 125 мг: корпус капсулы — желатин 55,71 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,39 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,39 мг, титана диоксид (Е171) 1,11 мг; крышечка капсулы — желатин 37,14 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,26 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,26 мг, титана диоксид (Е171) 0,74 мг.
Состав чернил: шеллак 51,990%, титана диоксид 30000%, изопропанол 14,000 %, аммиака раствор 28 % 2,000%, пропиленгликоль 1,000%, бутанол С 1,000%, симетикон 0,010%.

Описание
Дозировка 75 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 2 с крышечкой и корпусом светло-оранжевого цвета и с надписями белого цвета: «РВС 75» на корпусе и «Рfizer» на крышечке. Содержимое капсулы — от почти белого до желтого цвета порошок.

Дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 1 с корпусом светло-оранжевого цвета с надписью белого цвета «РВС 100» и крышечкой светло-краснокоричневого цвета с надписью белого цвета «Рfizer». Содержимое капсулы — от почти белого до желтого цвета порошок.

Дозировка 125 мг: твердые желатиновые капсулы размером № 0 с крышечкой и корпусом светло-красно-коричневого цвета и с надписями белого цвета: «РВС 125» на корпусе и «Рfizer» на крышечке. Содержимое капсулы — от почти белого до желтого цвета порошок.

Фармакотерапевтическая группа: ингибитор протеинкиназы.

Код АТХ: L01ХЕ33

Фармакологические свойства
Фармакодинамика

Палбоциклиб представляет собой принимаемый перорально, высоко селективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклин-зависимых киназ (СDК) 4 и 6. Циклин D1 и киназы СDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Ингибируя СDК4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из G1 -фазы в S-фазу клеточного цикла. Испытание палбоциклиба на панели линий клеток рака молочной железы с установленными молекулярными профилями показало высокую эффективность препарата против люминальных типов рака молочной железы, в частности, против ЕR-положительного (положительного по рецептору эстрогена) рака молочной железы. Анализ механизма действия выявил, что сочетание палбоциклиба и антиэстрогенных средств усиливает реактивацию белка ретинобластомы (RЬ) посредством ингибирования фосфорилирования RЬ, что приводит к подавлению передачи сигналов Е2F и задержке пролиферации. Увеличение задержки пролиферации линий ЕR-положительных клеток рака молочной железы, обработанных палбоциклибом и антиэстрогенными средствами, сопровождается усилением старения клеток, что приводит к длительной блокировке клеточного цикла после удаления препарата и увеличению размера клеток, связанному с фенотипом старения. Исследования in vitro на ксенотрансплантационных моделях из полученных от пациентов клеток ER-положительного рака молочной железы (НВСх-34) показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола дополнительно усиливает ингибирование фосфорилирования Rb, дальнейшую передачу сигналов и дозозависимый рост опухоли. Это подтверждает участие задержки пролиферации, связанной со старением клетки, в качестве одного из механизмов, обеспечивающих противоопухолевую эффективность комбинированного действия палбоциклиба и антагониста ER на моделях ER-положительного рака молочной железы.

Эффективность терапии палбоциклибом в комбинации с фулвестратном по сравнению с терапией фулвестрантом в сочетании с плацебо была оценена в международном мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании у женщин, независимо от их менопаузального статуса, с раком молочной железы, положительным по рецептору гормона (HR), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2), болезнь которых прогрессировала после предшествующей эндокринной терапии.

Фармакокинетика
Фармакокинетика палбоциклиба была описана на пациентах с солидными опухолями, включая распространенный рак молочной железы, и на здоровых добровольцах.

Всасывание
Среднее значение максимальной концентрации (Стах) палбоциклиба в целом достигается через 4-8 часов (Ттах) после перорального приема. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приема дозы 125 мг составляет 46 %. В диапазоне доз от 25 мг до 225 мг значения площади под кривой «концентрация время» (AUC) и Стах в целом возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после повторных приемов препарата один раз в сутки. При повторных приемах один раз в сутки происходит накопление палбоциклиба, при этом средний коэффициент накопления составляет 2,4 (диапазон: 1,5—4,2).

Влияние приема пищи
При приеме натощак приблизительно в 13 % популяции всасывание и экспозиция палбоциклиба были очень низкими. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в малой группе популяции, но не менял экспозицию палбоциклиба до клинически значимого размера в остальной части популяции.

По сравнению с приемом палбоциклиба утром натощак, значения AUCmf и Стах палбоциклиба повышались на 21 % и 38 % при приеме с пищей с высоким содержанием жира, на 12 % и 27 % при приеме с пищей с низким содержанием жира и на 13 %,и 24 %, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после приема палбоциклиба. Кроме того, прием пищи существенно снижал вариабельность результатов определения экспозиции палбоциклиба как между разными участниками, так и у одного и того же участника. Исходя из этих результатов, палбоциклиб следует принимать вместе с пищей.

Распределение
Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85 %, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации не наблюдалось. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (Vz/F) составляло 2583 л (25 %).

Метаболизм
Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что у человека палбоциклиб подвергается интенсивному метаболическому превращению в печени. После приема внутрь разовой дозы 125 мг [ 14 С]-палбоциклиба у человека основные пути первичного метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфирование, а ацилирование и глюкуронирование служили минорными путями. Палбоциклиб был основным циркулирующим в плазме крови соединением, связанным с препаратом. Основным циркулирующим метаболитом был конъюгат палбоциклиба с глюкуроновой кислотой, хотя он составлял всего 1,5 % от введенной дозы в выделениях организма. Большинство материала было выведено как метаболиты. В кале основным компонентом, связанным с препаратом, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, который составлял 25,8 % от введенной дозы. Исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека, цитозольной фракции и фракции S9 клеток печени и рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) показали, что в метаболизме палбоциклиба в основном участвуют изофермент CYP3A и SULT2A1.

Читайте также:  Рак молочных желез четвертая стадия

Элиминация
У пациентов с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63,08 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы крови равнялся 28,8 часа. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших разовую пероральную дозу [ 14 С]-палбоциклиба, среднее количество от 91,6 % от суммарной введенной радиоактивно меченой дозы было выведено через 15 дней; основным путем элиминации было выведение через кишечник (74,1 % от дозы), и 17,5 % дозы выводилось через почки. Выведенный в неизменном виде палбоциклиб, составлял в кале и моче 2,3 % и 6,9 % введенной дозы соответственно.

Возраст, пол и масса тела
На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа половая принадлежность не оказывала влияния на экспозицию палбоциклиба, а также возраст и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию палбоциклиба.

Применение у детей
Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте 18 лет и младше не исследовалась.

Применение у пожилых пациентов
Не было отмечено различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.

Нарушение функции печени
На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных нарушение функции печени легкой степени не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 х верхняя граница нормы (ВГН) при любом уровне активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)) не исследовали.

Нарушение функции почек
На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа данных нарушение функции почек легкой и умеренной степени не оказывало влияния на экспозицию палбоциклиба. Фармакокинетику палбоциклиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не исследовали.

Электрофизиология сердца
Для оценки взаимосвязи между специфичным для исследования скорректированным на частоту сердечных сокращений интервалом QТ, соответствующим установленным в исследовании критериям (QTсS), и концентрацией палбоциклиба проводили фармакокинетический/фармакодинамический анализ. Между QТсS и концентрацией палбоциклиба наблюдалась положительная корреляция. При среднем значении наблюдаемой максимальной концентрации палбоциклиба в равновесном состоянии после приема препарата согласно графику терапии (например, 125 мг ежедневно в течение 21 дня без перерывов с последующими 7 днями без приема препарата; итого полный цикл — 28 дней) среднее увеличение QТсS составляло 5,60 мс, а верхняя граница 1-стороннего 95 % доверительного интервала (ДИ) равнялась 8,72 мс, что свидетельствует о низкой вероятности того, что удлинение интервала QТ имеет клиническое значение. В этом исследовании не наблюдалось влияния палбоциклиба на частоту сердечных сокращений.

Показания к применению
Препарат Ибранса в сочетании с фулвестрантом показан для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-), после предшествующей гормональной терапии.

Противопоказания
— повышенная чувствительность к палбоциклибу и другим компонентам препарата;
— умеренное или тяжелое нарушение функции печени (общий билирубин > 1,5 х ВГН при любом уровне активности ACT) (применение при данных состояниях не изучалось);
— тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) а

Проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Ибранса и в начале каждого цикла, а также на 14 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.

Степень тяжести по
СТСАЕ
Модификации дозы
1-я или 2-я степень Коррекции дозы
препарата не требуется.
3-я степень 1-ый день цикла:
Следует приостановить
прием препарата, повторить
общий анализ крови в
течение 1 недели.
  • Если степень тяжести
    симптомов снизилась
    до ≤ 2, возобновить
    прием препарата в
    прежней дозе.
  • Если степень тяжести 3,
    не следует продолжать
    терапию до того, как
    степень снизится до ≤ 2,
    затем возобновить прием
    препарата в прежней дозе.
  • Если степень тяжести 4,
    следует отложить начало
    следующего цикла до
    снижения степени до ≤ 2,
    затем возобновить прием
    препарата с предыдущей
    более низкой дозы.

    14-ый день первых двух циклов:
    Продолжайте терапию
    в текущей дозе. Общий анализ
    крови следует провести
    на 21 день.

  • Если на 21 день степень
    тяжести — 3, начинайте
    последующие циклы
    терапии с той же дозы.
  • Если на 21 день степень
    тяжести — 4, начинайте
    последующие циклы с
    предыдущей более
    низкой дозы. Следует оценить необходимость
    снижения дозы при
    длительном (более 1 недели)
    снижении степени тяжести
    с 3 степени нейтропении
    или повторные повышения
    степени тяжести нейтропении
    до 3 в последующих
    циклах терапии.
  • Нейтропения 3-й
    степени + лихорадка
    ≥ 38,5 °С и/или
    инфекция
    Необходимо отменить препарат
    Ибранса до разрешения
    симптоматики до уровня ≤ 2.
    Возобновить терапию
    со следующей более низкой дозы.
    4-я степень Необходимо отменить препарат
    Ибранса до разрешения
    симптоматики до уровня ≤ 2.
    Возобновить терапию со
    следующей более низкой дозы.

    Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0 (1 степень — АЧН 3 ; 2 степень — АЧН — 1000 — 3 ; 3 степень — 500 — 3 ; 4 степень — 3 ).

    АЧН — абсолютное число нейтрофилов; СТСАЕ — Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events -СТСАЕ); НГН — нижняя граница нормы.

    Модификация дозы препарата Ибранса при развитии негематологической токсичности

    Степень тяжести по
    СТСАЕ
    Модификации дозы
    1-я или 2-я степень Коррекции дозы
    препарата не требуется.
    Негематологические
    токсические явления
    ≥ 3-й степени (если
    они сохраняются
    несмотря на
    проведенное лечение)
    Прекратить прием
    препарата до улучшения
    состояния до:

    ≤ 1-й степени;
    ≤ 2-й степени
    (если явления не
    представляют риска
    для безопасности пациента).
    Возобновите лечение
    с более низкой дозы.

    Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0.

    Модификация дозы при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента СУРЗА
    Следует избегать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A и рассмотреть возможность одновременного применения с препаратами с минимальной или отсутствующей ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.

    Если невозможно избежать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, следует снизить дозу палбоциклиба до 75 мг один раз в сутки. Если применение мощного ингибитора изофермента CYP3A прекращено, по истечении 3-5 периодов полувыведения ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Ибранса следует увеличить до начальной (применявшейся до начала приема мощного ингибитора изофермента CYP3A).

    Модификация дозы в зависимости от возраста, пола или массы тела пациента не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Особые группы пациентов
    Пациенты пожилого возраста
    Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

    Применение у детей
    Безопасность и эффективность препарата Ибранса у детей и подростков в возрасте 18 лет и младше не установлены.

    Нарушение функции печени
    Для пациентов с легким нарушением функции печени (общий билирубин ≤ 1 х ВГН и ACT > 1 х ВГН или общий билирубин > 1,0-1,5 х ВГН при любом уровне активности ACT) коррекция дозы не требуется. Применение препарата Ибранса у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 х ВГН при любом уровне активности ACT) не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

    Нарушение функции почек
    Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (КК ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Применение препарата Ибранса у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК Побочное действие
    В рамках клинических исследований снижение дозы в связи с развитием нежелательных явлений любой степени тяжести проводилось у 15,2 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии. Полная отмена препарата, связанная с развитием нежелательных явлений, была отмечена у 3,3 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии.

    Ниже перечислены побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований.

    Побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях

    а Термин «инфекции» включает все предпочтительные термины (ПТ), которые являются частью класса системы органов «Инфекции и инвазии».Обобщенные термины:

    Самыми частыми нежелательными лекарственными явлениями любой степени тяжести у > 10 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, тромбоцитопения, диарея, алопеция, рвота, пониженный аппетит, сыпь. В целом, нейтропения любой степени тяжести отмечалась у 335 (78,3 %) пациентов в группе комбинированной терапии, при этом нейтропения 3-й степени наблюдалась у 226 (52,8 %) пациентов и нейтропения 4-й степени — у 35 (8,2 %) пациентов,(см. раздел «Особые указания»).

    Самым частым серьезным нежелательным побочным эффектом у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, была диарея (2,4 %).

    Самым частым серьезным нежелательным побочным эффектом у пациентов, получавших палбоциклиб с фулвестрантом, были инфекции (2,0 %).

    Передозировка
    Антидот палбоциклиба неизвестен.
    Медицинская помощь при передозировке препаратом Ибранса должна включать общую поддерживающую терапию.

    Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
    Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом СУРЗА и ферментом сульфотрансферазой SULТ2А1. In vivo палбоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента СУРЗА.

    Препараты, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови
    Ингибиторы изофермента СУРЗА
    Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 200 мг интраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводили к увеличению АUСinf и Стах палбоциклиба приблизительно на 87 % и 34 % соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема мощных ингибиторов изофермента СУРЗА включая, помимо прочих: ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок.

    Если совместного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента СУРЗА нельзя избежать, то необходима коррекция дозы.

    Препараты, которые могут снижать концентрации палбоциклиба в плазме крови
    Индукторы изофермента СУРЗА
    Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 600 мг рифампицина (мощный индуктор СУРЗА) с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к снижению AUCinf и Стах палбоциклиба на 85 % и 70 % соответственно по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Данные исследования взаимодеиствия, проведенного на здоровых добровольцах, показывают, что многократный прием 400 мг модафинила (умеренного ингибитора СУРЗА) одновременно с однократным приемом 125 мг палбоциклиба снижает АUCinf и Сmaх палбоциклиба на 32 % и 11 % соответственно по сравнению с однократным приемом 125 мг палбоциклиба.

    Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами изофермента СУРЗА. включая, помимо прочих, карбамазепин, энзалутамид, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и препараты Зверобоя продырявленного.

    Одновременный прием умеренных индукторов СУРЗА (модафинил) может снизить содержание палбоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев на 32 %. Умеренные ингибиторы СУРЗА (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) можно применять одновременно с палбоциклибом только когда этого невозможно избежать. Коррекции дозы не требуется.

    Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока
    Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола после приема пищи снижал Стах палбоциклиба на 41 % и незначительно влиял на АUCinf (увеличивал на 13 %) по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии.

    Учитывая сниженный эффект антагонистов Н2 рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИНН, не имеется клинически значимого эффекта ИПП, антагонистов Н2 рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба после приема пищи.

    Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола натощак снижал АUСinf и Стах палбоциклиба на 62 % и 80 % соответственно по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с ИПП.

    Влияние препарата Ибранса на другие лекарственные препараты
    Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым ингибирующим действием в отношении изофермента СУРЗА, зависящим от времени. В исследовании межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев одновременный прием мидазолама с многократными дозами палбоциклиба приводил к повышению значений AUCinf и Стахмидазолама на 61 % и 37% соответственно по сравнению с приемом мидазолама в виде монотерапии.

    Доза препаратов с узким терапевтическим индексом (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), должна быть уменьшена, поскольку препарат Ибранса может увеличить их содержание.

    In vitro палбоциклиб не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, 2В6, 2С8 и ЗА4 при концентрациях, используемых в клинической практике.

    Летрозол: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и летрозола межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

    Фулвестрант: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и фулвестранта межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

    Гозерелин: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и гозерелина межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.

    Тамоксифен: данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев мужского пола показали, что при одновременном применении разовой дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена и при применении палбоциклиба в виде монотерапии степени лекарственного воздействия палбоциклиба были сопоставимы.

    Исследования белков-переносчиков in vitro
    Исследования in vitro свидетельствуют, что палбоциклиб обладает слабо выраженной способностью ингибировать активность белков-переносчиков лекарственных веществ -Р-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP), переносчика органических анионов (ОАТ)1, ОАТЗ, переносчика органических катионов (ОСТ)2, полипептида-переносчика органических анионов (OATP)1B1, ОАТР1ВЗ и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP) при концентрациях, применяемых в клинической практике. Основываясь на данных полученных в исследованиях in vitro транспорт, опосредованный P-gp и BCRP маловероятно влияет на продолжительность абсорбции палбоциклиба при приеме внутрь в терапевтических дозах.

    Особые указания
    Нейтропения
    В клинических исследованиях препарата Ибранса наблюдались случаи снижения количества нейтрофилов.

    В исследовании одновременного применения палбоциклиба и летрозола отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести в 57 % случаев и 4 степени тяжести в 5 % случаев, в то время как, при одновременном применении палбоциклиба и фулвестранта отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести в 53,2 % случаев и 4 степени тяжести в 9,1 % случаев. Нейтропения была самой часто встречаемой нежелательной реакцией в исследовании 1 (74,7%) и исследовании 2 (61,4%).

    В исследовании 1 и 2 медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени тяжести, согласно лабораторным данным составляла 15 дней (диапазон: 13-117 и 13-140 дней соответственно) и медиана длительности нейтропении ≥ 3-й степени составляла 7 дней. Сообщалось о фебрильной нейтропении у 0,6 % пациентов, получающих палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом.

    В клиническом исследований 1 о случаях фебрильной нейтропении не сообщалось.

    В течение всей клинической программы случаи фебрильной нейтропении регистрировались у 1 % пациентов, принимающих препарат Ибранса.

    Необходимо проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Ибранса и в начале каждого цикла, а также на 14 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.

    Для пациентов, у которых развивается 3-я или 4-я степень нейтропении, рекомендуется прекращение приема препарата, снижение дозы или перенос приема в начальном цикле терапии.

    Инфекции
    Поскольку препарат Ибранса обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям.

    Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших препарат Ибранса с летрозолом и у пациентов, получавших препарат Ибранса с фулвестрантом, по сравнению с пациентами, получающими соответствующий препарат сравнения. У 2,6 % пациентов, получающих палбоциклиб в группе комбинированной терапии, имели место инфекции 3-й или 4-ой степени тяжести.

    Следует проводить мониторинг состояния пациентов с целью выявления симптомов инфекции. При необходимости следует назначить соответствующую лекарственную терапию (см. раздел «Побочное действие»).

    Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки.

    Легочная эмболия
    В клинических исследованиях были отмечены случаи легочной эмболии в большей степени у пациентов, получавших препарат Ибранса с летрозолом (5 %) по сравнению с пациентами, получающими летрозол в виде монотерапии. Необходимо проведение мониторинга пациентов с целью выявления симптомов легочной эмболии и, в случае необходимости, соответствующая лекарственная терапия.

    Репродуктивная функция
    Клинические данные о воздействии палбоциклиба на репродуктивную функцию у женщин отсутствуют. Мужчинам перед началом лечения препаратом Ибранса следует рассмотреть возможность консервации спермы.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
    Исследования по влиянию препарата Ибранса на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые при приеме препарата Ибранса испытывают утомляемость, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

    Форма выпуска
    Капсулы 75 мг, 100 мг и 125 мг.
    По 21 капсуле в ПЭВП флаконе с полипропиленовой крышкой, предохраняющей от вскрытия детьми. Горлышко флакона запечатано защитным диском из фольги.
    По 1 флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.
    По 7 капсул в блистере из ПВХ/ПХТФЭ/ПВХ и алюминиевой фольги.
    3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

    Условия хранения
    Хранить при температуре не выше 30 °С.
    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности
    2 года.
    Не следует использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска
    По рецепту.

    Производитель
    Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия
    Адрес: Моосвальдаллее 1, 79090 Фрайбург, Германия.

    Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер»:
    123317 Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С)

    источник