Бевацизумаб при раке молочной железы

Эффективность и безопасность препарата бевацизумаб в рандомизированных клинических исследованиях III фазы IMELDA и TANIA

На конгрессе ESMO 2014, проходившем в Мадриде, Испания, в рамках сессии по раку молочной железы (представленные публикации) исследователи показали результаты рандомизированных клинических исследований III фазы IMELDA и TANIA при HER2-негативном метастатическом раке молочной железы. В исследовании IMELDA добавление капецитабина к поддерживающей терапии бевацизумабом привело к статистически и клинически значимому улучшению выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ). Также была достигнута первичная цель исследования TANIA, показавшего статистически значимое улучшение ВБП на фоне поддерживающей терапии бевацизумабом после прогрессирования на терапии первой линии с добавлением бевацизумаба.

IMELDA: Эффективность и безопасность поддерживающей терапии препаратом бевацизумаб в комбинации или без капецитабина после первой линии терапии бевацизумабом и доцетакселом

Улучшение результатов химиотерапии первой линии с помощью поддерживающей терапии может влиять на показатели ОВ. Комбинация бевацизумаба с химиотерапией первой линии значительно улучшает ВБП у пациентов с HER2-негативным местно рецидивирующим/метастатическим раком молочной железы. Преимущество бевацизумаба наиболее выражено при комбинированной терапии с таксанами. Кумулятивная токсичность не позволяет продолжать терапию таксанами до наступления прогрессирования заболевания.

До отмены регистрационного статуса режима бевацизумаб/доцетаксел в 2011 году эта комбинация считалась целесообразной опцией для первой линии терапии HER2-негативного метастатического рака молочной железы, обоснованием этому служили результаты исследования III фазы. При добавлении поддерживающей терапии бевацизумабом до наступления прогрессирования заболевания после максимум 9 курсов химиотерапии первой линии препаратом доцетаксел было отмечено значительное улучшение показателей ВБП и частоты ответов (ЧО) на лечение.

В открытом рандомизированном исследовании III фазы IMELDA оценивалась целесообразность переключения пациентов, продолжающих терапию ингибиторами VEGF, на менее токсичный режим химиотерапии с другим механизмом действия с целью обеспечения большей эффективности поддерживающей терапии. Предполагалось, что после исходного режима бевацизумаб/доцетаксел добавление капецитабина к поддерживающей терапии бевацизумабом, продолжающейся до наступления прогрессирования заболевания, поможет улучшить ВБП. Результаты исследования были представлены доктором Joseph Gligorov из отделения медицинской онкологии Университетской больницы Тенона, Париж, Франция.

В исследование включали пациентов с HER2-негативным измеряемым метастатическим раком молочной железы с общим статусом по шкале ECOG 3 степени тяжести (главным образом, ладонно-подошвенный синдром, гипертензия, но также и тромбоэмболии). Развитие ладонно-подошвенного синдрома привело к прекращению терапии капецитабином у 10% пациентов.

TANIA: Эффективность и безопасность продолжения или возобновления терапии бевацизумабом после химиотерапии первой линии с добавлением бевацизумаба для лечения HER2-негативного местно рецидивирующего/метастатического рака молочной железы

В рамках рандомизированных клинических исследований III фазы было показано, что добавление бевацизумаба к химиотерапии первой или второй линии значительно улучшает ВБП при HER2-негативном местно рецидивирующем/метастатическом раке молочной железы. Поддерживающая блокада VEGF может иметь значение для длительного контроля над заболеванием. В открытом рандомизированном исследовании III фазы TANIA оценивали дальнейшую терапию бевацизумабом у больных местно рецидивирующим/метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение данным препаратом. Результаты исследования были представлены Gunther von Minckwitz. генеральным директором Немецкой группы по изучению заболеваний молочной железы (German Breast Group) и университетской клиники женского здоровья в Ной-Изенбурге, Германия.

Пациенты с HER2-негативным местно рецидивирующим/метастатическим раком молочной железы, у которых было выявлено прогрессирование заболевания во время/после ≥12 недель первой линии терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией, были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы химиотерапии второй линии с добавлением бевацизумаба или без (15 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 недели).

Факторами стратификации были: статус гормональных рецепторов; время до прогрессирования на терапии первой линии (1,5 × верхние границы нормы).

Вторая линия терапии продолжалась до наступления прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отказа от дальнейшего участия в исследовании. В группе химиотерапии, при наступлении прогрессирования заболевания, пациенты получали третью линию химиотерапии без добавления бевацизумаба (не проводился кроссовер); пациенты, исходно рандомизированные в группу химиотерапии в комбинации с бевацизумабом, при наступлении прогрессирования получали химиотерапию третьей линии и бевацизумаб.

Выбор режима химиотерапии проводился на основании предпочтений исследователя, но двойные комбинации не допускались: паклитаксел, наб-паклитаксел, доцетаксел, капецитабин, гемцитабин, пегилированный липосомальный доксорубицин, непегилированный липосомальный доксорубицин, доксорубицин, эпирубицин, винорельбин, циклофосфамид, иксабепилон и эрибулин (только для терапии третьей линии).

Первичной конечной точкой исследования являлась ВБП от момента рандомизации до второго прогрессирования заболевания/летального исхода. Дополнительные конечные точки включали: ВБП на фоне терапии второй линии в предварительно определенных подгруппах, ВБП на фоне терапии второй и третьей линии, рассчитанную от момента рандомизации до третьего прогрессирования заболевания/смерти, частоту объективных ответов на терапию второй линии; ОВ; безопасность; качество жизни и биомаркеры.

Размер выборки был рассчитан на основании предполагаемой медианы продолжительности ВБП 7-9,3 месяца и ОР 0,75. События ВБП, достигнутые у 384 из 488 пациентов, обеспечивают 80% статистическую мощность исследования при ошибке первого рода α = 0,05.

Результаты исследования TANIA

На конгрессе ESMO 2014 исследователи представили результаты предварительного анализа ВБП на фоне терапии второй линии. Конечные точки в отношении терапии третьей линии будут представлены в заключительном анализе.

За период с января 2011 по апрель 2013 года в исследование были включены 494 пациента (247 человек в группу химиотерапии и 247 – в группу химиотерапии с добавлением бевацизумаба). Исходные характеристики пациентов были сопоставимы в группах химиотерапии vs химиотерапия в комбинации с бевацизумабом: медиана возраста 54 vs 56 лет; тройной негативный фенотип 23,1% vs 19,8%; период без проявлений заболевания ≤12 месяцев 9,7% vs 7,3%.

Капецитабин наиболее часто становился препаратом выбора для терапии второй линии: 59,7% в группе химиотерапии и 60,4% в группе химиотерапии с добавлением бевацизумаба.

Медиана периода наблюдения была сопоставима в обеих группах. На момент закрытия базы данных 20 декабря 2013 года медиана ВБП на фоне терапии второй линии составила 4,2 месяца в группе химиотерапии и 6,3 месяца в группе химиотерапии с добавлением бевацизумаба (стратифицированное ОР=0,75; p=0,0068). Подгрупповой анализ ВБП с учетом факторов стратификации также оказался более благоприятным для группы бевацизумаб/химиотерапия.

Не было отмечено статистически значимой разницы между двумя группами в отношении частоты наилучших объективных ответов (16,8% vs 20,9%). Однако стабилизация заболевания была зарегистрирована у 33,5% пациентов в группе химиотерапии и у 48,9% пациентов в группе бевацизумаб/химиотерапия.

Медиана продолжительности ответа составила 10,6 vs 8,3 месяца для пациентов, получавших химиотерапию или бевацизумаб в комбинации с химиотерапией.

Частота побочных эффектов была незначительно выше в группе, получавшей бевацизумаб в комбинации с химиотерапией:

• гипертензия (7,1% vs 13,5%),
• протеинурия (0,4% vs 6,9%),
• венозные тромбоэмболические события (2,1% vs 3,3%),
• фебрильная нейтропения (1,7% vs 3,3%),
• застойная сердечная недостаточность (0,4% vs 2,0%),
• кровотечения (1,7% vs 0,4%),
• артериальные тромбоэмболические события (1,3% vs 0%),
• осложнения процесса заживления ран (0% vs 0,8%),
• прободение органов желудочно-кишечного тракта (0% vs 0,4%),
• фистула/абсцесс (0% в обоих группах).

Выводы исследования TANIA

Исследователи заключили, что была достигнута первичная конечная точка исследования, показав статистически значимое улучшение ВБП на фоне поддерживающей терапии бевацизумабом после прогрессирования заболевания на терапии первой линии с добавлением бевацизумаба. Данные по безопасности терапии второй линии соответствовали результатам предыдущих исследований бевацизумаба при местно рецидивирующем/метастатическом раке молочной железы. Заключительные данные ОВ и ВБП с момента рандомизации до прогрессирования на терапии третьей линии/летального исхода, а также результаты по безопасности терапии третьей линии ожидаются к середине 2015 года.

Доктор Hope Rugo. который также участвовал в обсуждении результатов данного исследования, прокомментировал, что в исследовании TANIA была предпринята попытка выяснить влияние химиотерапии по сравнению с таргетной монотерапией в качестве поддерживающей терапии после ответа на лечение. Фактически 85% пациентов получали таксаны в первую линию химиотерапии (73% паклитаксел). Была отмечена необычайно высокая ВБП на фоне терапии первой линии. Почти 60% пациентов получали капецитабин во вторую линию. ВБП была выше на фоне поддерживающей терапии бевацизумабом; также было отмечено увеличение частоты стабилизации заболевания, но не ЧОО и, как и в предшествующих исследованиях, наибольшее преимущество было отмечено у больных с тройным-негативным фенотипом рака молочной железы.

Кроме того, терапия бевацизумабом сопровождалась более тяжелой токсичностью (гипертония, протеинурия, нейтропения).

Поддерживающая химиотерапия улучшает ВБП и ОВ после ответа на химиотерапию первой линии. Неясные дополнительные преимущества бевацизумаба должны быть сбалансированы с затратами на лечение и токсичностью. Не следует назначать монотерапию бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии у данных пациентов. Примерно у 75% больных отмечается положительный статус гормональных рецепторов, что указывает на возможную роль поддерживающей гормональной терапии.

Доктор Rugo заключил, что на сегодняшний день роль бевацизумаба в лечении рака молочной железы неясна.

После презентации на конгрессе ESMO 2014 результаты исследований IMELDA и TANIA будут опубликованы в журнале Lancet Oncology.

• Abstract 352O – Efficacy and safety of maintenance bevacizumab (BEV) with or without capecitabine (CAP) after initial first-line BEV plus docetaxel (DOC) for HER2-negative metastatic breast cancer (mBC): IMELDA randomised phase III trial.
• Abstract 353O – Efficacy and safety in TANIA, a randomised phase III trial of continued or reintroduced bevacizumab (BEV) after 1st-line BEV for HER2-negative locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/mBC).

Спонсором клинических исследований IMELDA и TANIA является компания Ф. Хоффманн-Ля Рош.

источник

Рак молочной железы – наиболее распространенное онкологическое заболевание среди женщин во всем мире. По статистике ВОЗ удельный вес этой патологии составляет 16% от всех случаев онкологических заболеваний среди женского населения. Рак молочной железы встречается в любом возрастной группе, но с возрастом риск развития этого заболевания увеличивается, резко возрастая после 40 лет. За последнее время заболеваемость раком молочной железы выросла во всех странах. Не более 5% в структуре этой заболеваемости занимают семейные и генетические раки.

Рак молочной железы представляет собой злокачественное новообразование, которое развивается в результате раковой трансформации эпителиальных клеток протоков молочной железы (протоковый рак молочной железы), либо эпителия долек молочной железы.

На сегодняшний день конкретная причина развития рака молочной железы не известна, но существует ряд факторов комплексно повышающих риск развития заболевания:

• курение, алкоголь, недостаток физической активности, лишний вес;
• избыточное пребывание на солнце, сильный стресс, механическое повреждение груди;
• ранняя первая менструация, поздний климакс, малочисленные и поздние роды, аборты, недолгое кормление грудью.

В настоящее время единственный самый надежный способ борьбы против злокачественных новообразований молочной железы – это ранняя его диагностика, что дает возможность достичь полного выздоровления в процессе лечения в 94% случаев.

Современные терапевтические мероприятия, которые используются при раке груди, предусматривают применение хирургических методов лечения в сочетании с одним из методов адьювантной терапии (лучевая терапия рака молочной железы, гормональной терапии, химиотерапии, иммунотерапии).

Одним из препаратов, используемых в качестве средства адьювантной терапии рака молочной железы, является бевацизумаб. Этот препарат представляет собой рекомбинантные моноклональные антитела, ингибирующие эндотелиальный фактор роста сосудов. В 2008 году бевацизумаб прошел регистрацию в Управлении по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) как средство первой линии терапии рака молочной железы в фазе метастазирования, негативного по рецепторам к человеческому эпидермальному фактору роста 2. Данные, свидетельствовавшие о значимом улучшении выживаемости без прогрессирования болезни, но не выживаемости в целом, на фоне лечения бевацизумабом и паклитакселом в сравнении с терапией одним паклитакселом, явились основанием для проведения ускоренной регистрации препарата в FDA. Это в свою очередь явилось основанием для проведения ряда клинических исследований эффективности применения бевацизумаба с другими химиопрепаратами.

18 ноября 2011 года FDA заявил об аннулировании регистрации бевацизумаба в комбинации с паклитакселом для лечения метастазирующего рака молочной железы. В свете этого события весьма своевременными явились результаты исследования В-40 NSABP , в рамках Национального проекта по адъювантной терапии рака молочной железы и кишечника и исследования GBG44 (GeparQuinto).

Оба исследования являются одними из первых исследований неоадьювантной терапии рака молочной железы, для которых опубликованы предварительные результаты. Исследования были спланированы таким образом, что в случаях рак молочной железы метастазы за конечную клиническую точку принималась суррогатная клиническая конечная точка – выживаемость пациенток без прогрессирования рака. Такая тактика более рациональна, так как подобные пациенты имеют много большую продолжительность жизни, чем длится исследование и, как правило, получают ряд других препаратов системного действия, которые также могут повлиять на такую конечную точку, как общая выживаемость. Вместе с тем остается нерешенным вопрос, а действительно ли значимое улучшение выбранной суррогатной клинической точки имеет достоверное прогностическое значение успешной терапии пациенток с ранней стадией рака молочной железы? Этот вопрос можно решить, только имея сведения о рецидивировании онкологического процесса и выживаемости пациентов, полученные в продолжающихся клинических исследованиях адъювантной и неоадъювантной терапии бевацизумабом.

Противоречивые мнения относительно лечения новообразований молочной железы бевацизумабом выходят далеко за рамки учения об ангиогенезе опухолей молочной железы и включают вопросы относительно использования суррогатных клинических конечных точек в клинических исследованиях, также экономическую аргументацию в условиях постоянного роста цен на лекарственные препараты для лечения рака.

Именно с такой позиции необходимо рассматривать результаты исследований NSABP B-40 и GBG44, так как оба они продемонстрировали значимое улучшение второй суррогатной клинической конечной точки – полной морфологической ремиссии, на фоне терапии бевацизумабом.

Основной целью представленных исследований явилось получение ответа на вопрос возможно ли добиться увеличения частоты полной морфологической ремиссии у пациенток с неметастазирующим раком молочной железы на фоне комбинированной терапии бевацизумабом с другими химиотерапевтическими препаратами. Оба исследования продемонстрировали улучшение этого показателя. В исследовании GBG44 частота полной морфологической ремиссии на фоне комбинированной терапии бевацизумабом на 3,5% выше, чем без такой терапии (полная морфологическая ремиссия в этом исследовании – отсутствие остаточной опухоли в молочной железе и лимфатических узлах). В исследовании NSABP B-40 частота ремиссии была выше на 6,3% 9 (полная морфологическая ремиссия в этом исследовании – отсутствие остаточной опухоли только в молочной железе). Разница в результатах обоих исследований теряла статистическую значимость при использовании более строгого определения морфологической ремиссии – отсутствие остаточной опухоли только в молочной железе.

В комбинированной терапии рака молочной железы в рамках исследований GBG44 и NSABP B-40 применяли схему, включающую доцетаксел вместо применения паклитаксела в исследовании, результаты которого явились основанием для начальной регистрации бевацизумаба. В результате использования в комбинированной терапии паклитаксела и бевацизумаба медиана выживаемости без прогрессирования опухоли составила около 1 года в трёх независимых исследованиях, что, возможно, лучше, чем выживаемость без прогрессирования, которая была получена при использовании других схем с бевацизумабом, когда проводилась химиотерапия при раке молочной железы с метастазами.

Одной из возможных причин такой разницы является то, что положительный эффект бевацизумаба является химиотерапевтически специфичным и в случае комбинации с паклитакселом в большей степени проявляется синергизм антиангиогенного эффекта данного препарата, чем в других комбинациях.

Противоречивые данные были получены при проведении подгруппового анализа в исследованиях GBG44 и NSABP B-40.

На фоне терапии бевацизумабом у женщин с диагностированным раком молочной железы негативным по гормональным рецепторам («тройной негативный») частота полной морфологической ремиссии в исследовании GBG44 значимо возросла, в исследовании NSABP B-40 отмечалась лишь тенденция в пользу бевацизумаба.

Вместе с тем, у пациенток с раком молочной железы позитивным по гормональным рецепторам частота полной морфологической ремиссии значимо возросла в исследовании NSABP B-40, а в исследовании GBG44 разницы продемонстрировано не было.

Результаты, подобные полученным при анализе эффективности комбинированной терапии у пациенток с «тройным негативным» раком молочной железы в рамках исследований GBG44 и NSABP B-40, согласуются с результатами ряда других клинических исследований.

Эффективность бевацизумаба у женщин с диагностированным позитивным по гормональным рецепторам раком молочной железы является неожиданной и может служить основанием для разработки новой гипотезы.

В настоящее время объединенные группы специалистов из обоих исследований проводят анализ биомаркеров и возможно результаты этой совместной работы позволят определить прогностически достоверно значимые биомаркеры ответа на бевацизумаб, что в свою очередь улучшит эффективность использования этого препарата в терапии у женщин с раком молочной железы за счет целенаправленного отбора кандидатов.

Несмотря на то, что исследования GBG44 и NSABP B-40 проведены качественно, существующие противоречия в отношении терапии бевацизумабом не получили разрешения. Если суррогатные клинические конечные точки, используемые в представленных исследованиях, окажутся прогностически достоверно значимыми для роста общей выживаемости при ранней степени рака молочной железы, то будет доказана обоснованность суррогатных конечных точек в клинических исследованиях и решение Управления по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США об аннулировании регистрации бевацизумаба в комбинированной терапии рака молочной железы окажется под вопросом.

Вместе с тем, учитывая высокую стоимость расходов и ограниченность ресурсов здравоохранения всех стран на лечение раковых заболеваний, любое положительное влияние на выживаемость бевацизумаба или других препаратов на основе нуклеиновых кислот будет сопоставляться с затратами на мероприятия по разработке новых молекулярно-ориентированных лекарственных препаратов.

источник

Бевацизумаб: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Bevacizumab

Действующее вещество: бевацизумаб (bevacizumab)

Производитель: Биокад (Россия)

Актуализация описания и фото: 21.11.2018

Бевацизумаб – препарат с противоопухолевым действием.

Лекарственная форма выпуска Бевацизумаба – концентрат для приготовления раствора для инфузий: светло-коричневый либо бесцветный, опалесцирующий или прозрачный (по 0,5; 4 или 16 мл в стеклянных флаконах/флакончиках; в картонной пачке 1 стеклянный флакон/флакончик, в контурной ячейковой упаковке или без нее).

• активное вещество: бевацизумаб – 25 мг;
• вспомогательные компоненты: полисорбат 20 – 0,4 мг; дигидрат α,α–трегалозы – 60 мг; гидрофосфат натрия – 1,2 мг; моногидрат дигидрофосфата натрия – 5,8 мг; вода для инъекций – до 1 мл.

Бевацизумаб относится к числу противоопухолевых препаратов. Его активное вещество – бевацизумаб, представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются, благодаря чему происходит нейтрализация биологической активности человеческого сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР).

В бевацизумабе содержатся человеческие участки остова с комплементарно-детерминированными участками гуманизированного антитела мыши, которые связываются с СЭФР. Производство бевацизумаба происходит по рекомбинантной ДНК технологии в клетках яичников китайского хомячка. Вещество состоит из 214 аминокислот, его молекулярная масса – примерно 149 000 дальтон.

Ингибирует связывание СЭФР на поверхности эндотелиальных клеток с его рецепторами, Flt-1 и KDR. Нейтрализация биоактивности СЭФР уменьшает васкуляризацию опухоли, ингибируя, таким образом, ее рост.

Фармакокинетические параметры бевацизумаба (по результатам клинических исследований) линейно дозозависимые, в диапазоне доз 1–10 мг/кг.

Оценка метаболизма вещества в экспериментальных исследованиях у кроликов после разового внутривенного введения бевацизумаба показала, что его метаболический профиль похож на ожидаемый для молекулы нативного IgG, который СЭФР не связывает.

Клиренс вещества – 0,207 и 0,262 л в день для женщин и мужчин соответственно.

• местно-рецидивирующий/метастатический рак молочной железы: как первая линия терапии одновременно с паклитакселом;
• метастатический колоректальный рак: одновременно с химиотерапией на основе производных фторпиримидина;
• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: как первая линия терапии одновременно с интерфероном альфа-2a;
• распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: как первая линия терапии в качестве дополнения к химиотерапии (препараты платины);
• эпителиальный рак маточной трубы, яичника, первичный рак брюшины: при распространенном (по классификации FIGO – III В, III C и IV стадии) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины – как первая линия терапии одновременно с карбоплатином и паклитакселом; при рецидивирующем чувствительном к действию препаратов платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, которые раньше терапию Бевацизумабом или прочими ингибиторами VEGF не получали – одновременно с гемцитабином и карбоплатином; при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у больных, которые раньше получали до двух режимов химиотерапии – одновременно с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином;
• глиобластома (по классификации ВОЗ – глиома IV степени злокачественности): при впервые диагностированной глиобластоме – одновременно с лучевой терапией и темозоломидом; при рецидиве/прогрессировании болезни – как монотерапия или одновременно с иринотеканом.

• печеночная/почечная недостаточность;
• метастатическое поражение центральной нервной системы;
• возраст до 18 лет;
• беременность и период грудного кормления;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата, а также препаратов на основе клеток яичников китайского хомячка или прочих рекомбинантных человеческих или приближенных к человеческим антител.

Относительные (Бевацизумаб назначается под врачебным контролем):

• отягощенный анамнез по артериальной тромбоэмболии;
• врожденный геморрагический диатез и приобретенная коагулопатия;
• терапия антикоагулянтами при лечении тромбоэмболии до начала применения Бевацизумаба;
• артериальная гипертензия;
• клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе);
• венозная тромбоэмболия;
• кровотечение/кровохарканье;
• период заживления ран;
• синдром задней обратимой энцефалопатии;
• отягощенный анамнез по желудочно-кишечной перфорации;
• сахарный диабет;
• протеинурия;
• нейтропения;
• возраст старше 65 лет.

Режим дозирования Бевацизумаба определяется индивидуально.

• сердечно-сосудистая система: кровотечение, тромбоз глубоких вен, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, наджелудочковая тахикардия, артериальная тромбоэмболия;
• дыхательная система: перфорация носовой перегородки, тромбоэмболия легочной артерии, одышка, ринит, носовое кровотечение, гипоксия, диспноэ;
• пищеварительная система: стоматит, непроходимость тонкого отдела кишечника, тошнота, диарея, желудочно-кишечные расстройства, боли в животе, перфорация желудочно-кишечного тракта, запор, кровотечения из прямой кишки;
• нервная система: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, головная боль, летаргия, расстройства вкуса, ишемический инсульт, периферическая сенсорная невропатия, обморок, сонливость, гипертензивная энцефалопатия (возможен летальный исход);
• система кроветворения: фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия;
• свертывающая система крови: развитие артериальной тромбоэмболии, кровотечение (в т. ч. легочное кровохарканье/кровотечение);
• мочевыделительная система: инфекции мочевыводящих путей, протеинурия;
• дерматологические реакции: сухость кожи, эксфолиативный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменение цвета кожи;
• обмен веществ: анорексия, дегидратация;
• организм в целом: часто – лихорадка, боль, астения/утомляемость, абсцессы, сепсис, инфекции;
• другие: миастения, расстройства зрения.

Применение препарата должно проводиться только под наблюдением врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Бевацизумаб может нарушать заживление ран. Лечение не следует начинать раньше, чем через 28 дней после хирургического вмешательства, или до полного заживления хирургических ран. При развитии во время лечения осложнений, которые связаны с заживлением раны, Бевацизумаб должен быть временно отменен до полного заживления. Терапию также прерывают в случаях проведения планового хирургического вмешательства.

Бевацизумаб может применяться только после предварительно компенсированной артериальной гипертензии и под контролем артериального давления.

При артериальной гипертензии рекомендовано временно прервать терапию, пока не будет достигнут адекватный контроль артериального давления. Нормализация показателей достигается при помощи ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов кальциевых каналов и диуретиков. Если артериальное давление не нормализовалось, а также при возникновении гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии Бевацизумаб отменяется.

Повышенный риск развития протеинурии отмечается при отягощенном анамнезе по артериальной гипертензии.

При появлении кровотечения III или IV степени тяжести Бевацизумаб отменяют.

Больным с приобретенной коагулопатией, врожденным геморрагическим диатезом или после получения полной дозы антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии при назначении препарата требуется осторожность.

При применении Бевацизумаба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого имеется повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях фатальных легочных кровотечений/кровохарканья.

Применять Бевацизумаб при отягощенном анамнезе по кровотечению/кровохарканью (больше 2,5 мл крови) не следует. Прием антикоагулянтов, противовоспалительных/противоревматических препаратов, предшествующая лучевая терапия, центральное расположение опухоли, атеросклероз, образование каверны до/во время лечения относятся к возможным факторам риска возникновения легочных кровотечений/кровохарканья. Достоверно связь этих симптомов с развитием кровотечений была доказана только для плоскоклеточного рака легкого.

При колоректальном раке возможны кровотечения в желудочно-кишечном тракте, связанные с опухолью, включая ректальное кровотечение и мелену.

В 20–40% случаев отмечалось развитие слизисто-кожных кровотечений. В большинстве случаев наблюдались носовые кровотечения, которые не превышали I степень тяжести, продолжительностью меньше 5 минут. Реже наблюдались вагинальные кровотечения или кровоточивость десен.

При сочетанном применении с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, в т. ч. инсульт, транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда была выше, чем при назначении только химиотерапии. Возраст старше 65 лет или артериальная тромбоэмболия в анамнезе ассоциируются с увеличенной вероятностью развития артериальной тромбоэмболии. Применение Бевацизумаба у таких больных требует особой осторожности.

При возникновении артериальной/венозной тромбоэмболии применение препарата должно быть прекращено.

В случае появления обратимой поздней лейкоэнцефалопатии должна быть назначена симптоматическая терапия. Требуется тщательный контроль артериального давления и отмена Бевацизумаба. Безопасность повторного применения препарата у таких пациентов не установлена.

Застойная сердечная недостаточность в большинстве случаев возникает у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые получали терапию антрациклинами/лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с прочими факторами риска возникновения застойной сердечной недостаточности, такими как ишемическая болезнь сердца или сопутствующая терапия лекарственными средствами, обладающими кардиотоксичностью. Это относится как к бессимптомному уменьшению фракции выброса левого желудочка, так и к застойной сердечной недостаточности, потребовавшим госпитализации или терапии. При назначении Бевацизумаба больным с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием либо застойной сердечной недостаточностью в анамнезе нужно соблюдать осторожность.

Чаще всего свищи желудочно-кишечного тракта развивались при метастатическом колоректальном раке, реже – у пациентов с прочими локализациями опухоли. В редких случаях регистрируются образования свищей других локализаций (урогенитальные, бронхоплевральные, билиарные). Образование свищей более часто наблюдается в первые полгода применения Бевацизумаба, но также они могут возникать как через 7 дней, так и через 1 год и позже после начала лечения. При развитии трахеоэзофагеального свища либо свища любой локализации IV степени тяжести Бевацизумаб отменяют. Если возникает внутренний свищ, не проникающий в желудочно-кишечный тракт, вопрос об отмене терапии врач решает в индивидуальном порядке.

В случаях, когда Бевацизумаб применяется в сочетании с химиотерапевтическими препаратами, обладающими миелотоксичностью, наблюдается увеличение частоты возникновения фебрильной нейтропении, тяжелой нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (возможен летальный исход).

У пациентов старше 65 лет применение Бевацизумаба сопровождается увеличением риска развития артериальной тромбоэмболии (в т. ч. инсульта, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки), лейкопении III–IV степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), тошноты, диареи, астении, головной боли.

Согласно инструкции, Бевацизумаб во время беременности/лактации не применяется.

Терапию Бевацизумабом пациентам младше 18 лет проводить противопоказано.

Бевацизумаб при нарушениях почечной функции не назначается.

Бевацизумаб при нарушениях печеночной функции не назначается.

Пациентам пожилого возраста препарат назначается с осторожностью.

При комбинированном применении бевацизумаба с сунитинибом (ежедневно по 50 мг) у больных с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи возникновения микроангиопатической гемолитической анемии (относится к подгруппе гемолитических анемий, может проявляться такими симптомами, как фрагментация эритроцитов, тромбоцитопения и анемия). В некоторых случаях также отмечаются неврологические нарушения, артериальная гипертензия (в т. ч. гипертонический криз), повышенный уровень креатинина. Симптомы носят обратимый характер (проходят самостоятельно после отмены обоих препаратов).

Аналогами Бевацизумаба являются: Авастин, Авегра БИОКАД.

Хранить в месте, защищенном от света, при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Беречь от детей.

Отзывы о Бевацизумабе немногочисленные, поскольку в большинстве случаев препарат применяется в сочетании с другими лекарственными средствами.

Примерная цена на Бевацизумаб составляет: за 1 флакон 4 мл – 8000 руб.; за 1 флакон 16 мл – 30 000–30 067 руб.

Образование: Ростовский государственный медицинский университет, специальность «Лечебное дело».

Информация о препарате является обобщенной, предоставляется в ознакомительных целях и не заменяет официальную инструкцию. Самолечение опасно для здоровья!

Если улыбаться всего два раза в день – можно понизить кровяное давление и снизить риск возникновения инфарктов и инсультов.

В течение жизни среднестатистический человек вырабатывает ни много ни мало два больших бассейна слюны.

При регулярном посещении солярия шанс заболеть раком кожи увеличивается на 60%.

Существуют очень любопытные медицинские синдромы, например, навязчивое заглатывание предметов. В желудке одной пациентки, страдающей от этой мании, было обнаружено 2500 инородных предметов.

На лекарства от аллергии только в США тратится более 500 млн долларов в год. Вы все еще верите в то, что способ окончательно победить аллергию будет найден?

У 5% пациентов антидепрессант Кломипрамин вызывает оргазм.

Упав с осла, вы с большей вероятностью свернете себе шею, чем упав с лошади. Только не пытайтесь опровергнуть это утверждение.

Большинство женщин способно получать больше удовольствия от созерцания своего красивого тела в зеркале, чем от секса. Так что, женщины, стремитесь к стройности.

Вес человеческого мозга составляет около 2% от всей массы тела, однако потребляет он около 20% кислорода, поступающего в кровь. Этот факт делает человеческий мозг чрезвычайно восприимчивым к повреждениям, вызванным нехваткой кислорода.

По статистике, по понедельникам риск получения травм спины увеличивается на 25%, а риск сердечного приступа – на 33%. Будьте осторожны.

В Великобритании есть закон, согласно которому хирург может отказаться делать пациенту операцию, если он курит или имеет избыточный вес. Человек должен отказаться от вредных привычек, и тогда, возможно, ему не потребуется оперативное вмешательство.

Каждый человек имеет не только уникальные отпечатки пальцев, но и языка.

Самая высокая температура тела была зафиксирована у Уилли Джонса (США), который поступил в больницу с температурой 46,5°C.

Раньше считалось, что зевота обогащает организм кислородом. Однако это мнение было опровергнуто. Ученые доказали, что зевая, человек охлаждает мозг и улучшает его работоспособность.

Согласно исследованиям ВОЗ ежедневный получасовой разговор по мобильному телефону увеличивает вероятность развития опухоли мозга на 40%.

Весна – парадоксальное время года. Солнечных дней стало больше, улицы очистились от снега, казалось бы, самое время для прогулок, поездок и в принципе для больш.

источник

В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место (26% всех случаев рака).

По данным ВОЗ, в мире ежегодно умирает от РМЖ 590 000 женщин.

В 2006 г. в России рак молочной железы составил 17,8% всех злокачественных опухолей у женщин.

Показатель заболеваемости в 2006 г. составил 65,5 случая на 100 000 населения, абсолютное число заболевших — 48 821. Смертность в 2006 г. равнялась 29,5 случая на 100 000 женского населения, 1-летняя летальность — 11,5%. Мутация генов BRCA1 и BRCA2 увеличивает риск РМЖ.

Выбор метода лечения больных раком молочной железы зависит от стадии заболевания и от биологической характеристики опухоли (степень злокачественности, рецепторный статус, экспрессия HER2).

Ниже приводится классификация РМЖ по системе TNM и группировка по стадиям (табл. 9.17).

ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Т0 — признаков первичной опухоли нет.
Tis — рак in situ.
Tis (DCIS) — протоковый рак in situ.
Tis (LCIS) — дольковый рак in situ.
Tis (Paget’s) — рак Педжета соска при отсутствии опухоли в паренхиме железы. При этом рак Педжета в сочетании с опухолью паренхимы оценивают в соответствии с размерами последней.

Т1 — опухоль не более 2 см в наибольшем измерении.
T1mic — микроинвазивный рак размером 0,1 см и менее в наибольшем измерении.
Т1а — опухоль более 0,1 см, но не более 0,5 см.
T1b — опухоль более 0,5 см, но не более 1 см.
T1c — опухоль более 1 см, но не более 2 см.

Т2 — опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении.

Т3 — опухоль более 5 см в наибольшем измерении.

Т4 — опухоль любого размера с непосредственным распространением на а) грудную стенку, б) кожу с учетом описанных ниже принципов:
Т4а — опухоль поражает грудную стенку;
Т4b — отек (включая симптом лимонной корки), изъязвление кожи или метастазы в
коже той же молочной железы;
Т4с — сочетание признаков Т4а и Т4b;
T4d — диффузный рак.

NX — недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов (например, они были ранее удалены).
N0 — регионарные лимфоузлы не пальпируются.
N1 — пальпируются подвижные подмышечные лимфоузлы с той же стороны.

N2 — пальпируются подмышечные лимфоузлы с той же стороны, спаянные друг с другом или окружающими тканями, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов.
N2a — подмышечные лимфоузлы на стороне опухоли спаяны друг с другом или окружающими тканями.
N2b — клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов.

N3 — пальпируются подключичные лимфоузлы (лимфоузел) вне зависимости от состояния подмышечных лимфоузлов, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных и подмышечных лимфоузлах, либо имеются метастазы в надключичных лимфоузлах, необязательно в сочетании с метастазами в подмышечных или окологрудинных лимфоузлах.

MX — недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов.
М0 — отдаленных метастазов нет.
M1 — отдаленные метастазы имеются.

Таблица 9.17. Группировка рака молочной железы по стадиям (6-е издание, 2002)

Своеобразное течение РМЖ и биологические особенности этой опухоли обусловливают использование на определенных этапах заболевания всех существующих методов лечения — хирургического, лучевого, гормонального, химиотерапевтического, включая таргетную терапию; однако оптимальная последовательность их применения до настоящего времени остается предметом активных клинических исследований.

По современным представлениям, для выбора оптимальной терапии больной раком молочной железы необходимо иметь сведения о содержании в опухоли рецепторов стероидных гормонов (рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП)), экспрессии HER2 и степени злокачественности опухоли, определяемой по степени ее дифференцировки.

С точки зрения биологических особенностей, определяющих возможности лечения, все больные РМЖ делятся на три группы:

1) больные с гормоночувствительными опухолями, содержащими РЭ, РП; в лечении этих больных, как правило, используется гормонотерапия;
2) больные, опухоль которых характеризуется гиперэкспрессией HER2; этим больным показан трастузумаб (Герцептин);
3) больные РМЖ, у которых опухоль не содержит ни рецепторов стероидных гормонов, ни HER2 (так называемые трижды негативные опухоли); при лечении таких больных наиболее перспективна цитотоксическая химиотерапия (XT).

Эти клинические группы соответствуют молекулярным подтипам рак молочной железы (люминальный А и Б HER2-позитивный, базальный нормоклеточный).

Гормонотерапия — один из важнейших методов лечения РМЖ. Около 60% больных РМЖ (а среди пожилых больных до 80%) имеют гормонозависимые опухоли, т.е. опухоли, содержащие РЭ и РП.

Существует прямая корреляция между наличием и уровнем рецепторов стероидных гормонов и эффективностью гормонотерапии. Эффективность лечения РЭ-положительных опухолей составляет 50-60%, тогда как при РЭ-отрицательных злокачественных опухолях молочной железы положительный эффект гормонотерапии отмечается лишь у 5-10% больных. Около 30% больных с неизвестным рецепторным статусом отвечают на гормональные воздействия.

К методам гормонотерапии относятся: хирургическая, лучевая и химическая (с помощью суперагонистов LH-RH) кастрация у женщин с сохранной менструальной функцией, применение антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов, андрогенов и их аналогов, кортикостероидов.
В принципе в основе всех методов гормонотерапии рака молочной железы лежит попытка воспрепятствовать стимулирующему воздействию стероидных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли.

У женщин в пременопаузе это может быть достигнуто путем овариэктомии или облучения яичников либо с помощью применения суперагонистов LH-RH, под влиянием которых функционируют яичники. Такая химическая кастрация носит обратимый характер и достигается применением гозерелина (Золадекс) или лейпрорелина, бусерелина.

У женщин в менопаузе синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани путем реакции ароматизации андрогенов, продуцируемых корой надпочечников, а следовательно, использование ингибиторов ароматазы снижает содержание эстрогенов.

К селективным ингибиторам ароматазы относятся нестероидные — летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс) — и стероидный ингибитор экземестан (Аромазин).

Антиэстрогены блокируют РЭ в опухоли. В эту группу входят селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM) — тамоксифен и торемифен и селективный супрессор эстрогенных рецепторов (SERD) — фульвестрант (Фазлодекс). Эти препараты активны как в пре-, так и в менопаузе.

Менее ясен механизм противоопухолевого действия прогестинов (мегестрол, медроксипрогестерон), которые также используются в гормонотерапии РМЖ.

РМЖ — опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых цитотоксических препаратов, прежде всего к антрациклинам — доксорубицину, который эффективен у 40% больных. Аналогичная эффективность и у эпирубицина, митоксантрона, циклофосфамида (35%), метотрексата (35%), фторурацила и тегафура (25 %). В 1990-е годы в клиническую практику вошли таксаны: паклитаксел (Таксол), эффективность 56-60%, доцетаксел (Таксотер) — 57-75%, винорелбин (Навельбин) — 41-51 %, капецитабин (Кселода) вторая линия — 20-36%, гемцитабин (Гемзар) вторая линия — 25%. У больных с гиперэкспрессией HER2 эффективен таргетный препарат трастузумаб (Герцептин) — гуманизированное МКА к EGFR — и лапатиниб (Тайверб, Тайкерб) — двойной ингибитор тирозинкиназы рецепторов EGF (HER2/HER1).

Больные с операбельным раком молочной железы нуждаются в дополнительной (адъювантной) лекарственной терапии, улучшающей отдаленные результаты лечения, снижающей риск рецидива заболевания и увеличивающей выживаемость больных. Исключение составляет лишь небольшая прогностически благоприятная группа больных старше 35 лет с высокодифференцированной (G1) гормоночувствительной (РЭ+, РП+) опухолью размером до 1 см, без метастазов в лимфоузлах (T1aN0M0) и без гиперэкспрессии HER2.

Важнейшими прогностическими факторами являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размер первичной опухоли, степень злокачественности, определяемая по дифференцировке опухоли (G), возраст больной и состояние ее менструальной функции, содержание РЭ и/или РП в опухоли, а также гиперэкспрессия HER2 (табл. 9.18).

Таблица 9.18. Распределение больных раком молочной железы на категории риска

Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности РМЖ к гормонотерапии приведены в табл. 9.19 и 9.20.

Таблица 9.19. Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности к гормонотерапии (ГТ)

Примечание: При необходимости назначения XT и тамоксифена прием последнего должен быть начат после завершения XT (ХТ->ГТ) Вопрос относительно последовательности назначения ингибиторов ароматазы и XT (XT + ГТ или ХТ->ГТ) остается дискутабельным У больных в пременопаузе применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона может быть начато одновременно с XT для максимально быстрого достижения менопаузы.

Таблица 9.20. Рекомендации по лечению больных с гормоночувствительными опухолями

Примечание: В круглых скобках указаны лечебные опции, являющиеся предметом дискуссий и оцениваемые в соответствующих клинических исследованиях. Т — тамоксифен; ИА — ингибиторы ароматазы, ГТ — гормонотерапия; ОС — овариальная супрессия

При высоком риске N0 и отсутствии гормональных рецепторов послеоперационно проводится 4-6 курсов химиотерапии с включением антрациклинов (AC, FAC) или 6 курсов CMF. Больным в пременопаузе с положительными рецепторами и N0 после XT назначается тамоксифен на 5 лет. Альтернативой у этой категории пациенток служит выключение функции яичников с назначением тамоксифена.

У больных с низким риском в пременопаузе с N0 используется выключение функции яичников с помощью агонистов LH-RH в течение 2 лет, изучается целесообразность более длительного применения этих препаратов.

У больных в постменопаузе с N0 и положительными рецепторами используются ингибиторы ароматазы либо тамоксифен в течение 5 лет или прием тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы (до 5 лет). У больных в постменопаузе адъювантная гормонотерапия на любом этапе ее проведения может включать ингибиторы ароматазы. В ряде исследований было показано, что лечение тамоксифеном неэффективно у НЕR2-позитивных больных, что служит показателем резистентности к тамоксифену.

При высоком риске и N0 даже в менопаузе считается целесообразным назначение химиотерапии, а затем гормонотерапии ингибиторами ароматазы или тамоксифеном. У больных старше 70 лет основой адъювантной лекарственной терапии является тамоксифен.

При N+ в пременопаузе и при количестве метастазов в подмышечных лимфоузлах менее 4 показано проведение 6 курсов антрациклинсодержащих комбинаций CAF, FAC, АС или 6 курсов классического режима CMF с пероральным приемом циклофосфамида. При наличии 4 метастазов и более считается целесообразным назначение более длительной химиотерапии с дополнительным использованием таксанов. Далее при положительных рецепторах назначается тамоксифен на 5 лет.

У больных с сохранной менструальной функцией при поражении не более 3 лимфоузлов и положительных рецепторах допустимо выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена.

У больных в постменопаузе с положительными рецепторами основой адъювантного лечения считается гормонотерапия (ингибиторы ароматазы или тамоксифен), но при поражении 4 лимфоузлов и более показано на I этапе проведение XT с последующей гормонотерапией. При отрицательных рецепторах в постменопаузе рекомендуется только XT.

Комитет экспертов конференции (St. Gallen, 2009) предложил упростить вопрос выбора показаний к применению гормонотерапии при операбельном РМЖ: все больные, у которых обнаружены РЭ+ (независимо от их уровня), должны получать гормонотерапию. РЭ-положительными считаются все опухоли, в которых при иммуногистохи-мическом исследовании обнаруживается даже минимальное количество РЭ-положительных клеток. При окрашивании более 50% клеток опухоль рассматривается как высокочувствительная к гормонотерапии.

Стандарт гормонотерапии для больных в пременопаузе — это применение тамоксифена либо тамоксифена + выключение функции яичников; ингибиторы ароматазы пациенткам в пременопаузе противопоказаны и могут применяться лишь в случае противопоказаний к использованию тамоксифена, при условии надежного выключения функции яичников по показателю содержания эстрадиола в сыворотке крови (верификация выключения функции яичников желательна даже при назначении ингибиторов ароматазы пациенткам в менопаузе моложе 60 лет). Для женщин в менопаузе предпочтительна гормонотерапия ингибиторами ароматазы, хотя у отдельных больных возможно использование тамоксифена. У больных с высоким риском предпочтительны ингибиторы ароматазы.

Показано, что у больных в менопаузе при рецептор-положительном раком молочной железы длительное применение летрозола (Фемара) по 2,5 мг/сут после окончания 5-летнего приема тамоксифена улучшает эффективность адъювантной гормонотерапии, снижая к 4 годам наблюдения относительный риск рецидива на 42 %.

Современный выбор оптимальных режимов адъювантной химиотерапии достаточно широк и включает использование антрациклинов и таксанов.

Применение антрациклинсодержащих комбинаций позволяет по сравнению с CMF уменьшить риск рецидива на 12%, риск смерти — на 11 % и увеличить 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 3,2%, 5-летнюю общую выживаемость — на 2,7%. В США в адъювантном лечении у больных с плохим прогнозом используется паклитаксел после нескольких курсов антрациклинсодержащих комбинаций, в Европе активно ведутся исследования по использованию доцетаксела в адъювантной терапии, показавшие его высокую активность.

У больных с HER2+ РМЖ в рандомизированных исследованиях показано значение адъювантного применения трастузумаба (Герцептин).

На основании предварительного анализа результатов этих исследований международным консенсусом в 2007 г. рекомендовано использование трастузумаба при ранних стадиях HER2+ РМЖ в течение 1 года. Остается неясным вопрос о длительности его применения, целесообразности назначения при N0 и Т 5 лет);
• пожилой возраст;
• метастазы в костях, локорегионарные метастазы, минимальные метастазы в легких;
• гистологически установленная I-II степень злокачественности (G1-G2);
• большая длительность полученной ранее ремиссии в результате предшествовавшей гормонотерапии.

Ответ на гормонотерапию маловероятен в следующих случаях:

• короткий период без метастазирования (

источник

Резюме
Авастин (Бевацизумаб) – первый антиангиогенный препарат, прочно вошедший в клиническую практику при ряде онкологических заболеваний. В работе приводятся промежуточные результаты наблюдательного нерандомизированного исследования в ежедневной клинической практике, целью которого является оценка переносимости и эффективности химиотерапии (ХТ) в комбинации с Авастином у больных HER2-негативным раком молочной железы (РМЖ). В исследование включены 20 больных РМЖ (4 – местно-распространенным, 16 – метастатическим) в возрасте от 34 до 66 лет (средний возраст 49,2 года). Авастин вводили в дозе 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии 1 раз в 3 нед в комбинации с ХТ. Всего проведено 154 курса (от 2 до 20; медиана – 9). Полные регрессии отмечены в 3 (15%) наблюдениях, частичные – в 5 (25%), стабилизация – у 9 (45%) больных, прогрессирование выявлено у 3 (15%) пациенток. Таким образом, общая эффективность лечения составила 40%. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе метастатического РМЖ составила 10 мес. Характерные для Авастина нежелательные явления, такие как гипертензия, протеинурия, были умеренно выражены и встречались редко: соответственно, у 3 (15,0%) больных в 3,2% курсов и у 2 (10,0%) – в 2% курсов. Ни одной пациентке лечение не было отменено из-за токсичности, обусловленной Авастином.
Заключение: Авастин в комбинации с ХТ для лечения РМЖ позволяет достичь высоких показателей объективного эффекта и ВБП.
Ключевые слова: рак молочной железы, тройной негативный рак молочной железы, Авастин, химиотерапия, объективный эффект, выживаемость без прогрессирования.

Bevacizumab in combination with chemotherapy for breast cancer
L.V.Manzyuk, E.I.Kovalenko, E.V.Artamonova, L.I.Osmanova

Summary
Avastin (Bevacizumab) is the first antiangiogenic drug that has become the clinical practice to treat a number of cancers. The paper gives the intermediate results of an observational nonrandomized trial in daily clinical practice, the purpose of which is to evaluate the tolerability and efficiency of chemotherapy (CT) in combination with Avastin in patients with HER2-negative breast cancer (BC). The investigation enrolled 20 patients with BC, including 4 and 16 with locally advanced and metastatic BC, respectively, at the age of 34 to 66 years (mean age 49,2 years). Avastin was administered in a dose of 10 mg/kg as intravenous infusion once three weeks in combination with CT. A total of 154 courses (from 2 to 20; median 9) were performed. Complete and partial regressions were observed in 3 (15%) and 5 (25%) cases, respectively; stabilization was seen in 9 (45%) patients and progression was in 3 (15%). Thus, the total efficiency of treatment was 40%. In the metastatic BC group, the median progression-free survival (PFS) was 10 months. Avastin-related adverse events, such as hypertension and proteinuria, were moderate and rare: in 3 (15,0%) and 2 (10%) patients in 3,2 and 2% of the courses, respectively. Treatment was discontinued because of Avastin-induced toxicity in none of the patients.
Conclusion. Avastin in combination with CT in the treatment of BC allows high objective effect and PFS rates to be achieved.
Key words: breast cancer, triple negative breast cancer, Avastin, chemotherapy, objective response, progression-free survival.

Сведения об авторах
Манзюк Людмила Валентиновна – д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием изучения новых противоопухолевых лекарств РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН
Коваленко Елена Игоревна – канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния изучения новых противоопухолевых лекарств РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН
Артамонова Елена Владимировна – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния изучения новых противоопухолевых лекарств РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН
Османова Людмила Ивановна – канд. мед. наук, врач отд-ния изучения новых противоопухолевых лекарств РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН

Бевацизумаб (Авастин) – первый антиангиогенный препарат, прочно вошедший в клиническую практику при ряде онкологических заболеваний.
При раке молочной железы (РМЖ) эффективность и токсичность Авастина в терапии 1-й линии оценена в крупном рандомизированном исследовании III фазы Е2100 [1]. Авастин вводили в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед в комбинации с паклитакселом в дозе 90 мг/м2 в еженедельном режиме. Основная цель исследования – оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП), которая в группе паклитаксел + Авастин составила 11,3 мес против 5,8 мес в группе только химиотерапии – ХТ (относительный риск – ОР 0,48; 95% доверительный интервал – ДИ 0,39–0,61; р Скрыть список

источник

Химиотерапия в комбинации с Бевацизумабом при раке молочной железы. Результаты наблюдательного исследования в ежедневной клинической практике

Бевацизумаб (Авастин) в комбинации с химиотерапией (ХТ) 1–2-й линий при метастатическом раке молочной железы (мРМЖ) в рандомизированных исследованиях III фазы не продемонстрировал увеличения общей выживаемости (ОВ) при значимом повышении частоты объективного ответа и выживаемости без прогрессирования (ВБП). Тем не менее в мире продолжаются наблюдательные исследования в ежедневной клинической практике по применению Бевацизумаба при РМЖ. Приводятся результаты собственного наблюдательного исследования, целью которого является оценка переносимости и эффективности Бевацизумаба в комбинации с ХТ у больных HER/2-негативным диссеминированным и местно-распростра- ненным раком молочной железы. В исследование включено 34 больных РМЖ (6 – местно-распространенным, 28 – метаста- тическим) в возрасте от 29 до 66 лет (средний – 49,5 лет). Бевацизумаб вводили в дозе от 7,5 до 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в комбинации с ХТ. Всего пациентки получили 294 дозы Бевацизумаба (медиана – 10). При местно-распространенном РМЖ всем больным выполнено радикальное оперативное вмешательство, полный патоморфоз отмечен в 33,3%. При мРМЖ объ- ективный ответ составил 46,4%, контроль роста опухоли – 89,3%, медиана ВБП – 10 месяцев. Характерные для Бевацизумаба нежелательные явления (гипертензия, протеинурия) были умеренно выражены и встречались соответственно в 14,7% и 5,9% случаев. У 1 (2,9%) больной лечение осложнилось тромбозом глубоких вен и ТЭЛА на фоне прогрессирования основного заболевания. Заключение. Бевацизумаб в комбинации с ХТ для лечения РМЖ позволяет достичь высоких показателей объективного эффекта и ВБП независимо от линии лечения.

1. Miller K., Wang M., Gralow J. et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer, N. Engl. J. Med., 2007, Vol. 357, No. 26, pp. 2666–76.

2. Gray R., Bhattacharya S., Bouden C. et al. Independent review of E2100: a phase III trial of bevacizumab plus paclitaxel versus paclitaxel in women with metastatic breast cancer, J. Clin. Oncol., 2009, Vol. 27, No. 30, pp. 4966–72.

3. Miles D.W., Chan A., Dirix L.Y. et al. Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer, J. Clin. Oncol., 2010, Vol. 28, No. 20, pp. 3239–47.

4. Robert N. J., Dieras V., Glaspy J. et al. RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer, J. Clin. Oncol., 2011, Vol. 29, No. 10, pp. 1252–60

5. Brufsky A.M., Hurvitz S., Perez E. et al. RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer, J. Clin. Oncol., 2011, Vol. 29, No. 32, pp. 4286–93.

6. Brufsky A., Valero V., Tiangco B. et al. Second-line bevacizumab-containing therapy in patients with triple-negative breast cancer: subgroup analysis of the RIBBON-2 trial, Breast Cancer Res. Treat., 2012, Vol. 133, No. 3, pp. 1067–75.

7. Miles D.W., Dieras V., Cortes J., Duenne A.A., Yi J., O’Shaughnessy J. First-line bevacizumab in combination with chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer: pooled and subgroup analyses of data from 2447 patients, Ann. Oncol., 2013, Vol. 24, No. 11, pp. 2773–80.

8. Lang I., Brodowicz T., Ryvo L. et al. Central European Cooperative Oncology Group. Bevacizumab plus paclitaxel versus bevacizumab plus capecitabine as first-line treatment for HER2-negative metastatic breast cancer: interim efficacy results of the randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 TURANDOT trial, Lancet Oncol., 2013, Vol. 14, No. 2, pp. 125–33.

9. Croom K. F., Dhillon S. Bevacizumab: a review of its use in combination with paclitaxel or capecitabine as first-line therapy for HER2-negative metastatic breast cancer, Drugs, 2011, Vol. 71. No. 16, pp. 2213–29.

10. Bertucci F., Finetti P., Birnbaum D. Basal Breast Cancer: A Complex and Deadly Molecular Subtype, Curr. Mol. Med., 2012, Vol. 12, No. 1, pp. 96–110.

11. von Minckwitz G., Eidtmann H., Rezai M. et al. Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer, N. Engl. J. Med., 2012, Vol. 366, No. 4, pp. 299–309.

12. von Minckwitz G., Untch M., Blohmer J.U. et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes, J. Clin. Oncol., 2012, Vol. 30, No. 15, pp. 1796–804.

13. Cortes J., Calvo V., Ramirez-Merino N., O’Shaughnessy J. et al. Adverse events risk associated with bevacizumab addition to breast cancer chemotherapy: a meta-analysis, Ann. Oncol., 2012, Vol. 23, No. 5, pp. 1130–7, Epub 2011 Oct 4.

14. Rossari J.R., Metzger-Filho O., Paesmans M. et al. Bevacizumab and Breast Cancer: A Meta-Analysis of First-Line Phase III Studies and a Critical Reappraisal of Available Evidence, J. Oncol., 2012: 417673, Epub 2012 Sep 12.

15. Lam S.W., de Groot S.M., Honkoop A.H. et al. Paclitaxel and bevacizumab with or without capecitabine as first-line treatment for HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer: a multicentre, open-label, randomised phase 2 trial, Eur. J. Cancer., 2014, Vol. 50, No. 18, pp. 3077–88.

16. von Minckwitz G., Puglisi F., Cortes J. et al. Bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as second-line treatment for patients with HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer after first-line treatment with bevacizumab plus chemotherapy (TANIA): an open-label, randomised phase 3 trial, Lancet Oncol., 2014, Vol. 15, No. 11, pp. 1269–78.

17. Delaloge S., Perol D., Courtinard C. et al.. Paclitaxel plus bevacizumab or paclitaxel as first-line treatment for HER2-negative metastatic breast cancer in a multicenter national observational study, Ann. Oncol., 2016, Vol. 27, No. 9, pp. 1725–32.

18. Miles D., Cameron D., Bondarenko I., Manzyuk L. et al. Bevacizumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for HER2-negative metastatic breast cancer (MERiDiAN): A double-blind placebo-controlled randomised phase III trial with prospective biomarker evaluation, Eur. J. Cancer, 2017, No. 70, pp. 146–155.

Коваленко Е.И., Османова Л.И., Кононенко И.Б., Абдуллаева Е.Ф., Артамонова Е.В., Манзюк Л.В. Химиотерапия в комбинации с Бевацизумабом при раке молочной железы. Результаты наблюдательного исследования в ежедневной клинической практике. Злокачественные опухоли. 2017;(2):54-61. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2017-2-54-61

Kovalenko E.I., Osmanova L.I., Kononenko I.B., Abdullaeva E.F., Artamonova E.V., Manzyuk L.V. Chemotherapy in combination with bevacizumab in breast cancer. Results of the observational study in daily clinical practice. Malignant tumours. 2017;(2):54-61. (In Russ.) https://doi.org/10.18027/2224-5057-2017-2-54-61

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

источник