Меню Рубрики

Билатеральный синхронный рак обеих молочных желез

Частота выявления двусторонних поражений молочных желез колеблется от 0,8 до 19,6. Такую вариабельность можно объяснить применением различных методов диагностики для выявления двустороннего первично-множественного рака молочных желез, а также разными подходами к критериям первичности его.

Существует весьма условное деление на 3 формы первично-множественного рака молочных желез — синхронная, метахронная, метастатическая.

Под синхронным поражением обеих молочных желез понимают их одновременное заболевание или такое состояние, когда вторая молочная железа поражается не позже, чем через 3-12 месяцев после установления рака в первой.

Частота синхронного рака молочных желез колеблется от 0,1 до 2%.

Под метахронным раком молочных желез подразумевают процесс, когда интервал времени между появлением опухоли в обеих молочных железах колеблется от 2 до 29 лет. Частота этой формы чрезвычайно вариабельна от 1% до 59,6%.

Третья форма первично-множественного рака молочных желез — метастатическая, когда изменения во второй молочной железе возникают в течение 5 лет после операции. Частота метастазирования составляет 9,9%.

Большая роль отводится маммографии в диагностике рака во второй оставшейся молочной железе после односторонней радикальной мастэктомии. Частота поражения второй молочной железы составляет от 4,5 до 9%. Риск развития злокачественного процесса во второй молочной железе в 10-50 раз выше у оперированных по поводу рака в первой молочной железе по сравнению с общей популяцией женщин.

Указывается на возможность зеркального поражения молочной железы, в связи с чем предлагали производить одновременно или через короткий срок после первой операции ампутацию второй молочной железы с профилактической целью. Такие крайние меры не всегда оправданы, а с введением маммографии эта необходимость отпадает.

Проведение регулярной маммографии оставшейся молочной железы независимо от сроков, прошедших после операции, оправдано и эффективно.

Приводятся некоторые отличительные рентгенологические признаки различных форм множественного рака. Так, при метахронном раке вторая опухоль заметно меньших размеров, чем первая и имеет меньшую частоту метастазирования в аксиллярные лимфатические узлы. При метастазах во вторую молочную железу отсутствуют микрокальцинаты и втяжение соска, часто наблюдается симптом отека.

В зависимости от степени распространенности процесса больные подвергаются различным способам лечения. Существует множество различных комбинаций лечебных мероприятий. Выбор их зависит от первоначального состояния больной и степени распространенности процесса. Правильная оценка состояния больной до начала лечения влияет на прогноз после оптимального способа терапии. Однако существующий до настоящего времени в основном клинический подход к этому вопросу не позволял достоверно судить об эффективности лечения.

Таким образом, тактика ведения онкологических больных с двусторонним раком молочных желез представляет собой проблему, связанную с целым рядом нерешенных вопросов. Не определен минимум необходимых методов исследования, позволяющих объективно оценить степень распространенности процесса, не установлены сроки повторных исследований, не разработаны способы рациональной терапии в зависимости от различных клинических ситуаций.

Таким образом, период времени от 2-х до 5 лет после первой операции является наиболее опасным в плане развития метахронного рака, что служит основанием для выбора ритмов обследования женщин в возрасте от 40 до 59 лет с оставшейся молочной железой с контролем в первые пять лет после операции.

Регулярное клинико-рентгенологическое обследование оставшейся молочной железы с интервалом один раз в полгода первые пять лет после операции в 50% случаев позволяет диагностировать непальпируемый рак.

Широкое применение органосохраняющих операций на молочной железе требует от врача-рентгенолога точных данных о характере роста злокачественной опухоли, т.е. щадящие способы лечения предпочтительны при нераспространенном раке в связи с тем, что дают высокую продолжительность жизни, обеспечивают хорошие функциональные показатели, легче переносятся в психологическом плане. В связи с этим нами изучены возможности комплексного обследования молочных желез для выявления мультицентрического рака — 10,2% случаев от числа больных раком молочной железы.

Поражение правой молочной железы встретилось в 52% случаев, левой — в 48%.

источник

И. Ю. Филюшкина, В. М. Иванов, Ю. В. Буйденок.

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы – в настоящее время одно из самых распространенных злокачественных опухолей у женщин. В структуре онкологической заболеваемости в России рак молочной железы занимает первое место и частота его неуклонно растет. Число заболевших в 2004 году составило 49,2 тыс., а умерших — 23 тыс. Заболеваемость раком молочной железы в Москве и Санкт-Петербурге в 2004году составила 51,4 и 48,3 на 100000 населения, соответственно (М. И. Давыдов, Е.М.Аксель) [2] .

Первично-множественные злокачественные опухоли — одновременное или поочередное возникновение злокачественных опухолей. Они развиваются самостоятельно и независимо друг от друга в пределах одного или нескольких органов. Синхронный рак молочных желез — один из вариантов первично-множественного рака, и по мнению ряда авторов, является проявлением мультицентричности заболевания в парном органе. Наиболее важным признаком синхронного рака молочных желез является одновременность возникновения опухолей в обеих молочных железах, однако ряд авторов допускает возможность интервала между первой и второй опухолью в пределах 6-12 месяцев. Синхронные опухоли молочных желез выявляются достоверно реже (22,7%), чем метахронные опухоли (69,6%) [6] .

На долю рака молочной железы среди всех первично-множественных опухолей приходится от 8% до 21,9%. По данным ОНЦ РАМН, первично-множественный мультицентрический рак молочной железы составил 5,7%, синхронный рак – 0,9%, метахронный рак – 1,0%, метастатический рак молочной железы – 0,98%.

При первично- множественных синхронных злокачественных новообразованиях вторая опухоль при обследовании не диагностируется у 25,3% женщин [7] . Совершенствование методов своевременной диагностики, выявление особенностей или закономерностей возникновения и клинического течения синхронного рака молочных желез, усовершенствование методов комплексного лечения способствуют улучшению результатов лечения, и, как следствие, увеличению продолжительности жизни больных. Основным методом диагностики рака на сегодняшний день остается маммография. T. J. Murphy и соавт. на основании изучения маммограмм 35 больных синхронным раком молочных желез пришли к выводу, что маммографические проявления синхронного рака не отличаются от таковых при одностороннем раке. Двухсторонние синхронные опухоли очень часто имеют одинаковые внешние проявления и расположены в молочных железах в виде «зеркального отображения» [14] . Маммографию необходимо проводить с обеих сторон, даже при поражении одной железы.

Несмотря на высокую чувствительность маммографии (92,5%), в некоторых случаях она бывает малоинформативной. Магнитно-резонансная маммография (МР-маммография) желез является дополнительным эффективным методом комплексной диагностики патологии молочных желез и реализуется при неэффективности других методов визуализации (чувствительность 99,2%, специфичность 97,9%, точность 98,9%).

МР- маммографию целесообразно использовать при:

  • отчетливо определяемых (на маммограммах) изменениях не вполне ясной клинически значимости;
  • неотчетливо определяемых (на маммограммах) изменениях, в частности, при подозрении на наличие опухоли у молодых женщин, имеющих плотную структуру ткани;
  • уточнение причин локальной симптоматики в молочной железе;
  • выявлении участков микрокальцинатов;
  • дифференциальной диагностике узловых форм рака и ФКБ при категорическом отказе пациентки от пункционной биопсии;
  • поиске скрытых форм рака молочной железы у пациенток с множественными метастазами из неустановленного первичного очага;
  • уточнении местной распространенности процесса;
  • при дифференциальной диагностике злокачественной опухоли и жирового некроза.

В последнее время в литературе все чаще появляются сообщения о достаточно высокой значимости сцинтимаммографии в диагностике синхронного рака молочных желез. Имеются сообщения об использовании 99mTc-MIBI в диагностике двухсторонних опухолей молочных желез. E.Derebek и соавт. сообщают о том, что ранняя и отсроченная сцинтиграфия предоставляет важную дополнительную информацию при синхронном поражении молочных желез, даже в случаях, когда маммография и динамическая МРТ не эффективны [10] .

Генетические факторы играют важную роль в возможной предрасположенности к возникновению синхронного рака молочных желез. Положительный семейный анамнез рака молочной железы в 2 раза чаще имеет место у больных синхронным раком молочных желез по сравнению с общей популяцией. Anderson D.E. установил, что синхронные раки, возникающие у женщин до менопаузы, являются строго наследственными и почти у 30% дочерей данной группы велика вероятность возникновения рака молочной железы в возрасте до 40 лет [8] . Данные литературы, касающиеся этой проблемы, немногочисленны, и анализируют небольшое число наблюдений. Kinoshita T. И соавт. пришли к выводу, что генетические изменения и механизм канцерогенеза при одностороннем и двухстороннем раке молочных желез различны [13] . A. E. Ozer и соавт., исследовав прогностическую значимость мутаций гена р53 при синхронном раке молочных желез, пришли к выводу, что выраженная степень мутаций р53, особенно в сочетании с экспрессией Ki-67 (маркером опухолевой клеточной пролиферации), является неблагоприятным фактором прогноза при синхронном раке и может служить предсказателем развития метахронного рака в контрлатеральной молочной железе [15] . Е.М. Бит-Савва выявила, что синхронный рак молочных желез в 50% случаях ассоциирован с мутациями в генах BRCA1, BRCA2, а при сочетании этого признака наследственного заболевания с раком яичников у кровных родственников больной, герминальные мутации в генах репарации ДНК выявляются в 100% случаев [1] .

Общая и безрецидивная выживаемость больных синхронным раком молочных желез зависит от прогностических факторов. По данным Р. А. Керимова, средний возраст больных синхронным раком молочных желез составляет 49,98 ± 2,9 года [3] . По J.Kelmendi de Ustrann и соавт., роль других прогностических факторов (возраст; менархе; овариально- менструальная функция, время лактации, время рождения первого ребенка, соотношение между числом инвазивных и неинвазивных опухолей) одинакова при синхронном и одностороннем поражении молочных желез [12] .

Существенное влияние на прогноз оказывает рецепторный статус опухоли. Высокий уровень рецепторов эстрогенов свидетельствует о более благоприятном прогнозе у молодых женщин, а рецепторов прогестерона – у пожилых больных.

По данным Hong Wen-shan показатели 5- и 8-летней выживаемости у больных с отсутствием поражения метастазами лимфатических узлов, односторонним поражением лимфатических узлов и двухсторонним поражением лимфатических узлов – 75,6 и 65,5%; 43,8 и 32,9%; 28,9 и 0% соответственно [11] .

Лечение синхронного рака молочных желез весьма разнообразно и зависит от прогностических факторов. Длительное время основным методом лечения оставался хирургический – двухсторонняя радикальная мастэктомия. Однако, с усовершенствованием методов химио- и лучевой терапии, стало возможным проведение органосохраняющих операций [5] .

При первично-неоперабельных формах рака с одной или обеих сторон комплексное лечение дает достоверно лучшие результаты, чем все прочие виды терапии. Проведение неоадъювантной терапии при местно- распространенном процессе с одной или с обеих сторон достоверно увеличивает и общую, и безрецидивную выживаемость, в то же время проведение неоадъювантного лечения при первично- операбельных стадиях не приводит к достоверному улучшению выживаемости [4] .

До сих пор вопрос о возможности выполнения органосохраняющих операций при синхронном раке молочных желез является противоречивым. Поиском ответа на этот вопрос посвящено множество исследований последних лет. Большинство авторов считают возможным выполнение этих операций при соблюдении определенных показаний. Так, T.Arimura и соавт. показаниями к выполнению органосохраняющих операций считают опухоль менее 3-х см, отсутствие мультицентрического роста, отсутствие значительной инвазии протоков. Авторами были выполнены органосохраняющие операции при синхронном раке молочных желез у 44% больных с одной стороны и у 38% больных с обеих сторон. Показатели выживаемости в этих группах и в группе больных с мастэктомиями практически не различались [9] . Сходные данные были получены и многими другими авторами. Во всех этих исследованиях не было получено различий в общей и безрецидивной выживаемости, частоте рецидивов. Однако, остаются еще отдельные публикации, в которых авторы являются строгими приверженцами выполнения операций большего объема при синхронном раке молочных желез.

Резюмируя проведенный выше анализ литературных данных о синхронном раке молочных желез, можно заключить, что эта проблема остается сложной и далеко не полностью изученной. Существует множество спорных вопросов, касаемых эпидемиологии, диагностики и лечения синхронного рака молочных желез.

источник

Множественный опухолевый рост может возникнуть одновременно или поочередно в парных или разных органах. Синхронный рак молочных желез – это обнаружение злокачественной опухоли в обеих железах: в большинстве случаев новообразования появляются синхронно, но вполне реально диагностировать злокачественные узлы в груди с разницей в 6-12 месяцев.

Генетическая предрасположенность при синхронном поражении молочных желез – одна из основных причин заболевания

Множественная локализация опухоли всегда прогностически неблагоприятна. Синхронный рак молочных желез встречается в 3 раза реже, чем одностороннее злокачественное новообразование в груди (23% – двусторонний рак, 67% – опухоль с одной стороны). Но среди множественных новообразований опухоль в обеих молочных железах может достигать 20% от всех случаев, и что самое неприятное – в 25% случаев при первом обследовании второй очаг сразу не находят. Из причин важнейшая роль отводится наследственно-генетическим факторам – синхронный рак молочных желез практически всегда возникает на фоне хромосомных мутаций, а дополнительные факторы риска, связанные с гормональными и детородными особенностями, не отличаются от рака с односторонней локализацией.

Парное поражение опухолью важного для женщины органа в большинстве случаев становится полной неожиданностью для пациентки. Типичными особенностями обнаружения новообразований в груди являются:

  1. Узловые (локализованные) формы рака в обеих железах в 60% случаев;
  2. Синхронная стадийность опухолевого роста (оба очага находятся на одной стадии развития) в 40%, разные стадии опухолевого роста – в 60%;
  3. Обычная локализация опухолей – верхне-наружные квадранты груди (в 85% случаев);
  4. «Зеркальность» опухолей при маммографии или МРТ (на снимках врач увидит одинаковые узлы с двух сторон);
  5. Чаще всего выявляется инфильтративный рост (протоковый, дольковый);
  6. В соседних не пораженных раком железистых тканях обнаруживаются явления доброкачественных форм мастопатии;
  7. Сравнительно быстрое метастазирование с поражением соседних лимфоузлов (до 70%).

При профилактическом обследовании необходимо всегда осматривать грудь с обязательной пальпацией обеих молочных желез. Диагностика с применением УЗИ, маммографии или МРТ предполагает двустороннее обследование в обязательном порядке.

Во всех случаях надо делать парные снимки молочных желез для выявления опухолей

Далеко не всегда первичное обнаружение опухолей с двух сторон возможно при обычном осмотре. Чаще всего синхронный рак молочных желез выявляется при маммографии или томографии. При малейшем подозрении на множественный характер опухолевого роста необходимо делать магнитно-резонансную томографию, с помощью которой можно поставить точный диагноз и максимально рано начать терапию. МРТ молочных желез проводится в следующих случаях:

  1. При наличии на маммографических рентгеновских снимках двусторонних опухолевых очагов неясной структуры;
  2. Подозрительные узлы у молодых женщин до 35 лет;
  3. При отказе женщины выполнить биопсию из опухолей;
  4. Для уточнения степени прорастания тканей;
  5. Для выявления скрытых форм онкологии;
  6. При необходимости исключить доброкачественные болезни (кальцинаты, жировой некроз, фиброаденома), которые выглядят, как новообразование;
  7. На фоне обнаружения в груди отдаленных метастазов неясного происхождения.

Синхронный рак молочных желез – это показание для углубленного обследования в специализированной клинике у врача-онколога: нельзя ограничиться проведением УЗИ – чем полнее и быстрее будут сделаны все исследования, тем раньше доктор назначит эффективное лечение.

Основа успешного избавления от двусторонних опухолей – радикальная операция по удалению обеих молочных желез. Но при ранней диагностике (внимательная оценка первых симптомов опухоли в груди) и при малых размерах новообразований (менее 3 см) вполне реальным и эффективным будут органосохраняющие операции, когда врач постарается максимально сохранить внешнюю красоту женщины. В дополнении к хирургическому лечению рака груди используются:

  1. Длительные курсы гормональных препаратов, подавляющие выработку гормонов-эстрогенов;
  2. Химиотерапия препаратами, подавляющими опухолевый рост и метастатическое распространение раковых клеток;
  3. Лучевая терапия на любых этапах комбинированного воздействия.

Прогноз для выживания при множественных новообразованиях всегда хуже. Синхронный рак молочных желез, в сравнении с односторонним поражением груди, снижает шансы прожить 5 и более лет после обнаружения болезни. При двустороннем поражении и 1 стадии 5-летняя выживаемость достигает 90%, при 2 – 75%, при 3 – 40%, при 4 – 5%.

Читайте также:  У меня рак груди как же выжить

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему: Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы

Щедрин Дмитрий Евгениевич

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БИЛАТЕРАЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (директор института — д.м.н., профессор A.M. Беляев)

Научный руководитель: Семиглазов Владимир Федорович

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий научным отделом опухолей репродуктивной системы и отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

— Доктор медицинских наук, профессор Рашида Вахидовна Орлова, заведующая кафедрой онкологии медицинского факультета ФГБУ ВПО «Санкт-Петербургского Государственного Университета» Правительства Российской Федерации, г. Санкт-Петербург

— Доктор медицинских наук Вячеслав Григорьевич Черенков, профессор кафедры госпитальной хирургии по курсу онкологии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, г. Великий Новгород

Ведущее научное учреждение:

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится Л» ^2015 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России и на сайте: (http://www.niioncologii.ru/ru/node/284).

Автореферат разослан « /1» 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н. Бахидзе Елена Вилльевна

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди всех онкологических заболеваний у женщин, особенно в возрасте старше 50 лет. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. 300 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от всех злокачественных новообразований у женщин (Мерабишвили В.М., 2003; Семиглазов В.Ф., 2008; Семиглазов В.В., 2009; Гарин А.М., 2010).

В Российской Федерации ежегодно выявляется около 60000 новых случаев РМЖ (Аксель Е.М., 2010; Давыдов М.И., 2012; Чиссов В.И., 2010; Мерабишвили В.М., 2012).

По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) колеблется от 1 до 3% (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 — 10% больных, перенесших лечение по поводу первичного РМЖ, возникает контралатеральное метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011 и др.). Несмотря на то, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих пациентов — чуть менее 1% в год, все же он в 2 — 6 раз выше заболеваемости первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 2011, Gao с соавт., 2003).

После периода резкого возрастания частоты СБРМЖ в 1970 и 1980 годах, который совпал с внедрением в рутинную практику выполнения билатеральной маммографии при обследовании женщин, уровень СБРМЖ остается неизменным в последующие годы (Olsson с соавт., 2000).

До сих пор остается открытым вопрос о выделении по определенным признакам групп больных первичным РМЖ с высоким риском возникновения контралатеральной опухоли и профилактических мероприятиях, которые необходимо проводить с целью предотвратить или своевременно выявить опухоль во второй молочной железе.

Целью настоящего исследования является улучшение лечения билатерального рака молочной железы.

1. Изучить влияние наследственных факторов (наличие и количество кровных родственников больных РМЖ, наличие носительства мутаций генов BRCA1, BRCA2) на риск развития метахронного РМЖ.

2. Оценить влияние клинико-патоморфологических факторов (лобулярный в сравнении с протоковым РМЖ, мультицентрический тип роста в сравнении с моноцентрическим, отрицательный статус гормональных [ER-/PR-] рецепторов в сравнении с положительным, гиперэкспрессия HER2 [3+] в сравнении с HER2 [-]) на риск возникновения контралатерального РМЖ.

3. Опираясь на современные представления о биологических подтипах РМЖ изучить влияние различных биологических подтипов первичной опухоли (люминальный-А, люминальный-В [HER2-neraTHBiibiii], люминальный-В [ШЖ2-позитивный], НЕЯ2-позитивный, трижды-негативный) на частоту и сроки возникновения метахронного РМЖ.

4. Определить группы пациентов, подлежащие более тщательному обследованию контралатеральной молочной железы и профилактическим мероприятиям, определить возможные пути медикаментозной профилактики возникновения метахронного РМЖ.

С помощью современных методов иммуногистохимического исследования и определения гистологической степени злокачественности по методике Scarff-Bloom-Richardson в модификации Elston-EIlis, а также с применением FISH-теста была определена степень экспрессии гормональных рецепторов (ER/PR), наличие, или отсутствие гиперэкспрессии рецепторов HER2, а также гистологическая степень злокачественности, что позволило установить биологические подтипы билатерального РМЖ (люминальный-А, люминальный-В [НЕК2-негативный], люминальный-В [HER2-позитивный], НЕЯ2-позитивный, трижды-негативный) и оценить прогностическое и клиническое значение этих признаков среди малоизученной популяции больных с билатеральным РМЖ.

Информация получена из базы данных канцер-регистра отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ за период с 2000 по 2013 год.

В работе представлены данные о 935 больных РМЖ, прослеженных в течение 10-ти лет, из них 85 больных имели билатеральный синхронный РМЖ (БСРМЖ), а 850 больных

имели первичный РМЖ, с последующим развитием метахронного контралатерального поражения у 115 больных.

Данная работа позволила выявить факторы риска билатерального рака молочной железы и подходы к профилактике возникновения метахронного РМЖ.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ, Городского Клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга.

Положения, выносимые на защиту

1. Важнейшими факторами риска возникновения метахронного РМЖ являются наличие 3-х и более кровных родственников, страдающих РМЖ, носительство мутаций генов BRCA1, BRCA2, молодой возраст при диагностике первичного РМЖ ( 5 лет) сроки возникновения метахронной опухоли в

противоположной молочной железе по сравнению с НЕ112-позитивным и трижды-негативным РМЖ.

Апробация работы и публикации

По теме диссертации опубликовано 13 статей в научных журналах, из которых 7 статей входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, проанализированы данные первичной медицинской документации, составлена база данных и проведена статистическая обработка материала. Приведенные клинические данные получены и анализированы диссертантом самостоятельно. Анализ, обобщение полученных результатов, формулирование выводов, практических рекомендаций, написание и оформление диссертации автореферата, подготовка основных публикаций по теме диссертации выполнены автором лично.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 161 страницах машинописного текста, включает 20 таблиц и 52 рисунка. Список литературы состоит из 155 источников, в том числе 30 отечественных и 125 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

В работе использованы материалы базы данных Ракового регистра отделения опухолей молочной железы НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, включающая данные о 5594 больных, получавших лечение в период с 2000 по 2013 год.

В работу вошли 935 больных, прослеженные в течение 10 лет и более, на которых имеется вся информация для определения биологического подтипа РМЖ. Из них билатеральный синхронный рак молочной железы (БСРМЖ) выявлен у 85 пациентов. С односторонним поражением было 850 пациентов, из них в течение 10-ти летнего периода наблюдения у 115 выявлен метахронный РМЖ. С односторонним поражением в течение всего периода наблюдения оставались 735 больных. Среднее время до выявления второй опухоли составило — 104.4 месяца.

Критерием, определяющим метахроииое заболевание, взят стандартный временной интервал от даты диагностики первичной опухоли до даты выявления рака в противоположной молочной железе, равный 6-ти месяцам. Все больные, у которых поражение контралатеральной молочной железы возникло раньше этого срока, считались страдающими синхронным РМЖ. Для определения различий между истинным контралатеральным поражением и метастатическим были приняты клинико-патоморфологические критерии. Достоверными признаками БМРМЖ считались выявление на маммограммах микрокальцинатов в опухолевом очаге и вокруг его, локализация опухоли в паренхиме ткани молочной железы, развитие опухоли на фоне фиброаденоматоза, выраженная пролиферация эпителия в дольках или протоках, сочетание инвазивной опухоли с компонентом рака in situ, мультицентричный рост опухоли, локализация опухоли во внутренних квадрантах (Попова Р.Т. 1981).

Первичная диагностика рака молочной железы производилась методами физикального обследования (осмотр, пальпация), маммографии, УЗИ молочных желез, у некоторых пациентов выполнялась МРТ молочных желез с контрастированием. При минимальных и непальпируемых опухолях выполнялась стереотаксическая биопсия.

Операцинный препарат, полученный в результате проведения хирургических операций, оценивался по 3 параметрам.

1. Гистологическое исследование. Оно включало 2 основных этапа: приготовление препарата и собственно микроскопическое исследование, результатом которого является установление гистологического типа опухоли.

2. Иммуногистохимическое исследование. Оценка экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER и PR) была выполнена полу-количественным методом Allred scoring system. Определение гиперэкспрессии HER2 производилось так же иммуногистохимическим методом (Polysine, Histobond, Sialinised Slaid DAKO), набора «HercepTest» и раствора Epitope Retrieval Solution (DAKO). В спорной ситуации, при статусе опухоли 2+ проводился FISH-тест с использованием флуоресцентной метки — FISH (флуоресцентная in situ гибридизация).

3. Определение степени гистологической злокачественности проводилось по методике ScarfF-Bloom-Richardson в модификации Elston-Ellis.

На основании данных вышеуказанных исследований, все больные были разделены на группы по биологическому подтипу опухоли (люминальный-А, люминальный-В [НЕК2-негативный], люминальный-В [НЕК2-позитивный], НЕК2-позитивный, трижды-негативный) подтипы РМЖ (St. Gallen, 2011 и 2013).

Математическая обработка произведена с использованием статистической программы STATISTICA, версия 8.0 (StatSoft, Inc. 2008). Различия в клинических и патоморфологических характеристиках между молекулярными подтипами были оценены с помощью критерия Pearson хи-квадрат, Фишера (Двойрин В.В., 1985, Иванов O.A., 1997; Петрова Г.В., 2005) и дисперсионного анализа ANOVA. Для сравнения величин объективных ответов так же применялся критерий хи-квадрат.

Кривые общей и безрецидивной выживаемости были построены с помощью метода множительных оценок Kaplan-Meier. Существенность различий между сравниваемыми группами определялась с помощью критериев Wilkokson, Колмогорова-Смирнова и logrank test.

Для однофакторного и многофакторного анализа факторов прогноза были использованы полупараметрические модели Сох для расчёта пропорционального риска. Программно были рассчитаны величины пропорционального риска и 95% доверительные интервалы. Корреляционный анализ проведен по Kendall Tau.

При первичном и последующих обследованиях, всем пациентам включенным в диссертационную работу, были произведены осмотр и пальпация молочных желез, а так же билатеральная маммография и билатеральное УЗИ молочных желез. В случае затруднений в постановке диагноза данными методами выполнялись МРТ молочных желез с внутривенным контрастированием и стереотаксическая биопсия. Так же МРТ выполнялась всем больным, являющимся носителями мутаций генов BRCA1 и BRCA2.

Из 935 больных РМЖ, прослеженных до 10 лет и более, только 477 пациентов (51%) подвергались регулярному ежегодному обследованию, включая осмотр и пальпацию, УЗИ и маммографию. Остальные 458 пациентов, несмотря на приглашения районных онкологов, проходили то или иное обследование, только в первые 3-5 лет после окончания лечения. По истечению 5-ти летнего срока у 49% пациентов наблюдались значительные интервалы между инструментальными обследованиями (УЗИ и маммография) как правило превышающие 1 год, а иногда (у 92 [9.8%] пациентов) 2 года.

Поэтому несмотря на вполне удовлетворительные показатели чувствительности и специфичности применявшихся диагностических методов (табл. 1) удельный вес распространенных стадий метахронного РМЖ неоправданно велик именно из-за нерегулярной явки пациентов на периодические инструментальные обследования.

Отмечается значительное преобладание I стадиии метахронного РМЖ у пациентов, регулярно (не реже 1 раза в год) проходивших профилактическое обследование второй

молочной железы после завершения лечения по поводу первичного РМЖ, по сравнению с больными, не подвергавшимися регулярному маммографическому и УЗИ обследованию (87% против 13%, соответственно).

Таблица 1. Оценка эффективности диагностических тестов.

Метод Маммография УЗИ молочных желез МРТ молочных желез Пункционная биопсия Трепан-биопсия

Чувствительность, % 86.1 81.3 93.8 65.2 95

Положительное предсказательное значение, % 89.5 86.7 94.5 97.9 98.9

Факторы относительного риска метахронного РМЖ.

Наследственные факторы. Из 115 больных БМРМЖ наличие РМЖ у 1-2 кровных родственников выявлено у 18 (16%) больных, а относительный риск (ЯК) развития БМРМЖ у данной категории равнялся 4. Наличие РМЖ у 3 и более кровных родственников отмечалось у 50 (43%) больных, а относительный риск развития БМРМЖ равнялся 10.75. Мутации генов ВИСА выявлены у 26 (23%) больных, относительный риск развития БМРМЖ (ЛЯ) равнялся 5.75. Важным фактором возникновения БМРМЖ является молодой возраст выявления первичной опухоли. Так БМРМЖ выявлен у 10 (9%) больных старше 50 лет и у 39 (34%) больных моложе 35 лет, а относительные риски (Ш1) равнялись 2.25 и 8.5 соответственно.

Клнннко-патоморфологические Факторы. У больных дольковым РМЖ относительный риск (ИЛ) развития контралатерального поражения (по сравнению с больными протоковым РМЖ) равнялся 3.5. Мультицентричный тип роста первичной опухоли выявлен у 30 (26.3%) больных, относительный риск (КК) (по сравнению с моноцентричным РМЖ) равнялся 6.6. Отрицательный статус гормональных рецепторов (ЕК-/РЯ-) наблюдался у 28 (24.3%) больных, относительный риск (в сравнении с ЕЯ+ РМЖ) равнялся 6.

В группе больных с билатеральным синхронным РМЖ (БСРМЖ) произведено определение удельного веса биологических подтипов левостороннего РМЖ относительно каждого из молекулярных подтипов правостороннего РМЖ. Кроме того произведено изучение 5-ти и 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости по каждой категории пациентов.

На рисунке 1 представлены кривые, отражающие 10-ти летнюю безрецидивную выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. Наилучший показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости (87.5%) наблюдался у больных, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли, одновременно с которой развился также люмилальный-А подтип левосторонней опухоли. У больных с люминальным-В (НЕ112-негативным) подтипом он равнялся 80%. У больных с люминальным-В (НЕЯ2-позитивным) подтипом — 50% (р=0.0275).

Рисунок 1. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ. имеющих люм-А подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

На рисунке 2 представлены кривые, отражающие 10-ти летнюю безрецидивную выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-В (НЕ112-негативный) подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. Наилучший показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости (62.5%) демонстрируют больные, имеющие также люминальный-В (НЕЯ2-негативный) подтип левосторонней опухоли (р=0.0238).

Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2-) подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люм В (HER2-) подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) Complete — Censored

В группе больных с билатеральным метахронным РМЖ (БМРМЖ) произведено определение удельного веса биологических подтипов контралатерального РМЖ относительно каждого из молекулярных подтипов первичного РМЖ. Выполнена оценка 5-ти и 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости по каждой категории пациентов.

На рисунке 3 представлены кривые, отражающие безрецидивную выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. Наилучшие отдаленные результаты наблюдаются у больных, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, у которых позже развился так же люмилальный-А подтип опухоли противоположной молочной железы. В этой группе показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости достиг 92%, а общей 96%. Дальнейшее изучение данной группы пациентов показало достоверное снижение данного показателя от люминального-В (НЕН2-негативного) [83.3%] до трижды-негативнго подтипа контралатеральной опухоли [44.4%; р=0.05]. У всех пациентов, имеющих люминальный-В (НЕК2-положительный) и НЕ112-положительный подтипы контралатеральных опухолей прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти летнего срока наблюдения, а показатель 5-ти летней безрецидивной выживаемости составил 50% для больных с люминальным-В (НЕК2-положительным).

Читайте также:  Памятка для профилактики рака молочной железы

Рисунок 3. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа метахронной опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ. имеюних люминальньй-А подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored

На рисунке 4 представлены кривые, отражающие безрецидивную выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-В (НЕЯ2-негативный) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. Показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости у больных, имеющих люминальный-А подтип контралатеральной опухоли равнялся 75%, люминальный-В (НЕЯ2-негативный) подтип — 66.7%, трижды-негативный подтип — лишь 25% (р=0.0635).

Рисунок 4. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2-) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа метахронной опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ. имеющих люминальный-В (HER2-) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

2500 3000 3500 4000 4500 нег

На рисунке 5 представлены кривые, отражающие безрецидивную выживаемость больных БМРМЖ, имеющих НЕЯ2-положительный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. В данной категории в качестве контралатеральных развились опухоли люминального-А и одноименного, НЕЯ2-положительного подтипов. Как при люминальном-А, так и при HER2-положительном подтипах контралатеральных метахронных опухолей в 100% случаев прогрессирование заболевания возникло ранее 5-ти лет наблюдения.

Рисунок 5. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих HER2+ подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа метахронной опухоли (Kaplan-Meier).

Беэрецидивная выживаемость больных БМРМЖ. имеющих HER2+ подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (KaplanMeier)

600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 2400 2600.. Время (дни)

На рисунке 6 представлены кривые безрецидивной выживаемости больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли. В данной категории в качестве контралатеральных развились опухоли люминального-А, люминального-В (НЕ112-негативного) и одноименного — трижды-негативного подтипов. Во всех случаях прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти летнего срока наблюдения, а 5-ти летняя безрецидивная выживаемость равнялась 20% у больных с люминальным-А и 22% у больных с трижды-негативным подтипами метахронного РМЖ (р—0.26).

Рисунок 6. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа метахронной опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатерапьной опухоли (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

В зависимости от сроков возникновения контралатеральной опухоли группа больных с БМРМЖ была разделена на три временных интервала: 1-ранние сроки (до 3 лет), 2-промежуточные (от 3 до 5 лет) и 3-поздние (больше 5 лет).

Из 115 больных БМРМЖ у 45 (39.1%) контрлатеральная опухоль выявлена в срок

до 3 лет, у 30 (26%) в промежутке от 3 до 5 лет, у 40 (34.7%) пациентов контралатеральное

поражение возникло позднее 5 лет от момента постановки первичного диагноза. При

люминальном-А подтипе первичной опухоли (55 больных) в срок до 3 лет развитие

опухоли в противоположной молочной железе идентифицировано у 10.9% больных, в

период от 3 до 5 лет у 20% больных, а позднее (более 5 лет) развитие метахронной

опухоли зарегистрировано у большинства пациентов (69.1%). При люминальном-В

(НЕ112-негативном) подтипе первичной опухоли (29 больных) в срок до 3 лет развитие

опухоли в контралатеральной молочной железе зарегистрировано у 10.9% больных, в

промежуточный период от 3 до 5 лет у большинства больных (62.1%), позднее развитие

метахронного заболевания идентифицировано лишь у 6.9% пациентов. При

люминальном-В (НЕЯ2-позитивном) подтипе первичной опухоли (3 больных) в ранние

сроки (до 3 лет) поражение контралатеральной молочной железы наступило у

подавляющего числа больных (66.7%). При НЕЯ2-позитивном и трижды-негативном

подтипах развитие метахронной опухоли происходило в ранние сроки (до 3 лет, от

установления первичного диагноза) [табл. 2]. Таким образом, для наиболее

прогностически благоприятного люминального-А РМЖ характерны поздние (>5 лет)

сроки возникновения метахронного рака противоположной молочной железы. Наоборот, для «агрессивных» биологических подтипов (трижды-негативного и НЕ112-позитивного РМЖ) характерно раннее развитие метахронного рака.

Таблица 2. Распределение больных по срокам возникновения контралатерального рака в зависимости от биологического подтипа первичной опухоли.

Биологический подтип первичной опухоли Сроки возникновения метахронного РМЖ

Люминальный-А 55 (47.9%) 6(10.9%) 11 (20%) 38(69.1%)

Люминальный-В (НЕЯ2 -) 29 (25.2%) 9(31%) 18(62.1%) 2 (6.9%)

Трижды негативный 21 (18.3%) 21 (100%) — —

Чрезвычайно важным представляется вопрос, что в большей степени определяет прогноз у больных с билатеральным РМЖ: биологический подтип, или стадия? Проведена оценка показателя 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости больных с БРМЖ в рамках ранних (1-На) и распространенных (ПЬ-ШЬ) стадий при люминалыюм-А подтипе РМЖ в обеих молочных железах, в сравнении с больными, имеющими НЕК2-позитивный и трижды-негативный подтип заболевания хотя бы одной из молочных желез.

В рамках ранних (I, Па) стадий у больных билатеральным синхронным РМЖ, отличающихся биологическим подтипом опухолей отмечается достоверное отличие показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель равнялся 88.9%, а у больных с НЕК2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ одной из молочных желез -лишь 19% (р=0.0213) [рис. 7].

Рисунок 7. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ при ранних (I, На) стадиях с люминальным-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными, имеющими аналогичную степень распространения процесса, с НЕЯ2+ и/или трижды-негативным подтипом в одной из молочных желез.

Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ при ранних стадиях (I, На) слюм-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными при I и На стадиях с HER2+ и трижды негативным подтипом РМЖ (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Время (дни)

мопочных железах ■ НЕЯ2+ и триэеды-негативный подтип в одной, или обеих молочных железах

В рамках распространенных (НЬ-ШЬ) стадий у больных БСРМЖ, как и у больных с ранними (I, На) стадиями, отмечается достоверное отличие показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, для больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся 16.7%. У всех больных с НЕЯ2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ, прогрессирование заболевания возникло ранее 5-ти летнего сроки наблюдения (р=0.0368).

В рамках ранних (I, Па) стадий у больных билатеральным метахронным РМЖ с различными биологическими подтипами опухолей так же отмечаются достоверные отличия показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель достиг 95.24%, в то же время как у больных с НЕЯ2-позитивным или трижды-негативным подтипами РМЖ, данный показатель равнялся 42.9% (р=0.0131).

При распространенных (ПЬ-ШЬ) стадиях у больных БМРМЖ, с различными биологическими подтипами опухолей, как и у больных с ранними (I, Па) стадиями, так же наблюдается достоверное отличие показателя 10-ти летней безрецидивной выживаемости в пользу больных с люминальным-А подтипом РМЖ. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез этот показатель равнялся 50%. У больных же с НЕК2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ — лишь 20.6% (р=0.056).

Изучение факторов риска возникновения РМЖ, его клинических особенностей, биологических характеристик, результатов лечения может рассматриваться в качестве важной модели в программах химиопрофилактики опухолей репродуктивной системы. Из таблицы 3 видно, что адъювантная эндокринотерапия антиэстрогенами (до 5 лет) у пациентов с положительными гормональными рецепторами (ЕШУРШ-) снижает риск развития метахронного рака в противоположной молочной железе на половину по сравнению с получавшими химиотерапию.

Таблица 3. Частота возникновения билатеральных метахронных (ЕЯ+) РМЖ в зависимости от вида адьювантной терапии.

Подтип РМЖ Число больных п Виды адьювантной терапии Число больных п Метахронн ый РМЖ п(%) Значение Р

Люминальный-А 325 Эндокринотерапия 285 39(13.6%) 0.042

Люминальный-В (НЕ112-)* 204 Эндокринотерапия 162 18(11.1%) 0.048

Вся группа ЕИ+ РМЖ 529 Эндокринотерапия 447 57 (12.7%) 0.04

* Больные люминальным-В (НЕЫ2-позитивным) РМЖ не включены в таблицу из-за малого числа МРМЖ (3).

При люминальном-А подтипе РМЖ проведение адьювантной терапии антиэстрогенами (тамоксифен) до 5 лет снижает риск возникновения метахронного рака противоположной молочной железы на 45.6% (с 25.0% до 13.6%, р=0.042) в сравнении с пациентами получавшими химиотерапию.

При люминальном-В (НЕЯ2-негативном) подтипе РМЖ проведение адьювантной эндокринотерапии снижает риск развития рака противоположной молочной железы на 48.1% (с 21.4% до 11.1%, р=0.048). При оценке всех пациентов с ЕЯ+ РМЖ (т.е. люминальный-А и В РМЖ) риск развития метахронного РМЖ снижается на 45.0% (с 23.1% до 12.7%, р=0.04).

В таблице 4 представлено распределение больных метахронным РМЖ с ЕЯ+ опухолями в зависимости от продолжительности адьювантной терапии.

Таблица 4. Частота возникновения метахронного РМЖ в зависимости от продолжительности адъювантной гормонотерапии.

Гормонотерапия продолжительность Число больных Метахронный РМЖ п/(%) Значение Р

Без гормонотерапии 82 19(23.1%) 0.012

Как видно из таблицы 4 применение адъювантной гормонотерапии значительно снижает вероятность развития метахронного РМЖ. Разница нарастает при увеличении продолжительности адъювантной гормонотерапии (25% при применении гормонотерапии в течение 1 года, против 21% при применении гормонотерапии в течение 2-х лет) и становится максимальной при продолжительности лечения в течение 5-ти лет (5.8%, р=0.021). Значительное снижение частоты возникновения метахронного РМЖ при применении адъювантной гормонотерапии в течение 5-ти лет подтверждается при сравнении с группой пациентов, не получавших гормонотерапию (23.1% без гормонотерапии, против 5.8% с гормонотерапией в течение 5-ти лет) (р=0.012).

Еще более выраженный защитный эффект наблюдается при использовании ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан).

В исследовании 86 постменопаузальных больных получали один из известных ингибиторов ароматазы: 67 из них были отнесены к люминальному-А и 19 пациентов к люминальному-В (НЕ112-негативному) подтипам РМЖ. Из-за малочисленности группы люминального-В (ЩЖ2-негативного) подтипа приводятся общие сведения на всех 86 пациентов. При длительном (до 10 лет) наблюдении рак в противоположной молочной железе возник у (10.4%) пациентов. В контрольной группе пациентов с ЕЯ+ опухолями тех же стадий метахронный РМЖ возник у (18.1%) пациентов. Абсолютные отличия равняются 8%, пропорциональны (относительные) отличия в пользу защитного эффекта эндокринотерапии — 57.4% (р=0.056).

Таким образом, длительная (до 5 лет) адьювантная эндокринотерапия (антиэстрогенами и/или ингибиторами ароматазы) не только отодвигает еще на 5 лет и более развитие метахронного рака в противоположной молочной железе, но и явно (на 45%-57%) сокращает риск его возникновения.

Приведенные результаты подтверждают правомерность использования БМРМЖ в качестве естественной модели в разработке программ химиопрофилактики рака молочной железы.

источник

Синхронный двусторонний рак молочной железы: эксперименты Центра Мохаммеда VI для лечения рака Ибн Роч Касабланка CHU

Синхронный двусторонний рак молочной железы (CSBS) — это заболевания, которые характеризуются значительной клинической и морфологической гетерогенностью с частотой от 1,5 до 3,2%. Женщины, получающие односторонний рак молочной железы, подвергаются высокому риску развития контралатерального рака. Скрининг и достижения в области изображений груди привели к увеличению открытия CSBS. Цель нашей работы — изучить эпидемиологические, клинические, гистологические и терапевтические характеристики двустороннего рака молочной железы. Это кросс-секционное исследование, распространенное в течение двух лет пациентов, лечившихся в Центре Мохаммеда VI для лечения рака. Статистический анализ результатов был выполнен с помощью программного обеспечения R. 31 пациент представил CSBS, что составляет 2,4% случаев рака молочной железы в нашем Центре. Средний возраст составил 47,8 ± 8,4 года, 22,6% — оральные контрацептивы. Семейная история рака молочной железы наблюдалась в 22,6% случаев. Наиболее распространенным гистологическим типом была инвазивная протоковая карцинома (58,1%), SBR II и III были распространены (38,7%). Гормональные рецепторы были положительными, прогестерон (38,7%) и эстроген (41,9%). Рецептор HER2 был сверхэкспрессирован в 20,0% случаев. 29,0% случаев воспользовались гормональной терапией и 3,2% от целевой терапии. Наше исследование показало, что двусторонний рак молочной железы представляет собой небольшую долю, но с некоторыми клиническими признаками, отличными от одностороннего рака молочной железы.

Синхронный двусторонний рак молочной железы (SBBC) характеризуется обширной клинической и морфологической гетерогенностью с частотой от 1,5 до 3,2%. Женщины, получающие односторонний рак молочной железы, подвергаются более высокому риску развития контралатерального рака молочной железы. Скрининг и достижения в области грудной съемки улучшили показатели обнаружения SBBC. Наше исследование направлено на анализ эпидемиологических, клинических, гистологических и терапевтических особенностей двустороннего рака молочной железы. Мы проводили кросс-секционное исследование пациентов с раком молочной железы, лечившихся в Центре Мохаммеда VI в течение двух лет. Статистический анализ результатов был выполнен с использованием программного обеспечения R. У 31 пациента был SBBC, что составляет 2,4% случаев рака молочной железы в нашем Центре. Средний возраст составил 47,8 ± 8,4 года, у 22,6% пациентов — оральные контрацептивы. Семейная история рака молочной железы наблюдалась в 22,6% случаев. Наиболее распространенным гистологическим типом была инвазивная протоковая карцинома (58,1%), SBR II и III степени были обычными (38,7%). Гормональные рецепторы были положительными для прогестерона (38,7%) и для эстрогена (41,9%). HER2 был сверхэкспрессирован в 20,0% случаев. 29,0% пациентов получили гормональную терапию и 3,2% целевых терапий. Наше исследование показало, что двусторонний рак молочной железы представляет собой небольшой процент всех случаев рака молочной железы, но имеет специфические клинические особенности, которые помогают отличить его от одностороннего рака молочной железы.

Синхронные двусторонние раковые заболевания молочной железы (CSBS) не являются исключительными и имеют заболеваемость от 1,5 до 3,2% [1]. Первое исследование по двустороннему раку груди было опубликовано Kilgore et al. в 1921 году [2], который определил CSBS как диагностируемый одновременно. Haagensen et al. ввели понятие задержки между диагнозом обоих видов рака [3]. Длительность этой задержки была произвольно определена несколькими авторами и варьируется от одного до шести месяцев [4]. Женщины, получающие односторонний рак молочной железы, имеют высокий риск развития контралатерального рака. Этот риск оценивается в 5-7 раз больше риска возникновения первого первичного рака молочной железы у населения в целом [5]. Генерирование рутинного скрининга рака молочной железы маммографии и достижения в области грудного вскармливания привели к значительному увеличению открытия рака молочной железы на субклиническом этапе, а также распространенности CSBS. Терапевтическое управление CSBS широко обсуждается и варьируется в зависимости от авторов. Местная хирургическая процедура часто является радикальной (мастэктомия) в ущерб консервативному лечению. Кроме того, методы оценки участия подмышечных лимфатических узлов развиваются, и интерес метода дозорного лимфатического узла в этом показании не был оценен. Патофизиология CSBS в настоящее время может рассматриваться как множественная злокачественная трансформация с аналогичными или несогласованными гистологическими и иммуногистохимическими типами. Цель этого исследования — указать частоту, определить факторы риска, определить эпидемиологические, клинические, гистологические и терапевтические характеристики и показать вклад различных типов изображений в диагностику CSBS.

Читайте также:  У кого трипл негативный рак молочной железы

Мы ретроспективно изучили пациентов с двусторонним раком молочной железы, которым в течение двух лет 2013-2014 гг. Руководили в центре лечения Мохаммада VI для лечения рака CHU Ibn Rochd. Пациенты были отобраны для критериев включения (злокачественные опухоли молочной железы диагностировались одновременно и до шести месяцев после постановки диагноза первой опухоли). Те, для которых одна из опухолей соответствовала рецидиву рака, были исключены. Переменные, которые были собраны в этом исследовании, — это возраст при диагностике, паритете, курении, менопаузе, использовании оральных контрацептивов, семейной истории рака молочной железы, местонахождении опухоли, стадии клинический TNM, гистологический тип, SBR гистологического класса, гормональные рецепторы и Her2 и индекс пролиферации Ki-67. Мы также изучили терапевтическое лечение пациентов, которое включает введение неоадъювантной химиотерапии, хирургическое вмешательство (лумпэктомия, мастэктомия, подмышечная процедура) и адъювантные методы лечения (химиотерапия, лучевая терапия, гормональная терапия). Переменные были собраны с использованием стандартной формы, и результаты были проанализированы с использованием программного обеспечения R.

В нашем центре было проведено 31 пациент с синхронным двусторонним раком молочной железы (CSBS) с частотой 2,4% в течение двух лет обучения. Средний возраст пациентов составил 47,8 ± 8,4 года, с экстремумами (33-66 лет). 59,3% случаев были женаты на момент постановки диагноза, соотношение составляло 2,5 ± 2,6 ребенка. Использование оральных контрацептивов было обнаружено в 22,6% случаев (таблица 1). Понятие семейной истории рака молочной железы было обнаружено в 22,6% случаев. 85,7% случаев были в первой степени, а 14,3% — второй. Изучение диагностических обстоятельств CSBS показало, что 70,4% случаев представили по крайней мере один признак клинической привлекательности: осязаемая опухоль, кровоток, карциноматозный мастит, клинический двусторонний диагноз — 77,4% случаев. В 45,2% случаев опухоли располагались в одном и том же квадранте в каждой из двух грудей. У 19,4% пациентов локализация опухолей была в верхнем внешнем квадранте. Размер опухоли первого рака варьировал от одного до шести сантиметров в среднем 3,2 см. Опухоли были классифицированы как Т1 в 48,4%, Т2 — в 25,8%, Т3 — в 6,5%, Т4 — в 19,4%. Участие в ганглии наблюдалось в 25,9% случаев. Гистологически во всех случаях второй рак был идентичен первому. Они включали 58,1% инфильтрационной протоковой карциномы, 9,7% инвазивной медуллярной карциномы и 9,7% инфильтрирующей дольковой карциномы (таблица 2). Гистологический класс Scarff Bloom и Richardson (SBR) наблюдался в I классе (22,6% случаев), а в II и III классах (38,7% случаев) для каждого сорта. Положительность гормонального рецептора отмечалась эстрогеном (41,9%) и прогестероном (38,7%). Her2 был положительным в 20,0% случаев (таблица 2). Терапевтические методы первого рака были выполнены в 87,1% случаев путем сочетания хирургии, химиотерапии и лучевой терапии. Все пациенты прошли операцию, двустороннюю мастэктомию в 67,9% и 32,3% одностороннюю мастэктомию и 67,7% двустороннюю лампэктомию. В нашей серии пациент не получал помощи в восстановлении груди. Послеоперационная лучевая терапия была выполнена в 38,7% случаев, химиотерапия адъювантом в 51,6% случаев, гормональная терапия Тамоксифена была рекомендована в 29,0% случаев и была нацелена на терапию Герцептином. в 3,2% случаев. С точки зрения прогноза, 19,4% имели метастазы в течение 1 — 9 месяцев после лечения второго рака. Среди этих пациентов 96,8% наблюдались с последующим наблюдением от 3 до 24 месяцев. Только один случай перенес рецидив, и только один случай был потерян.

Эпидемиологические характеристики пациентов, получавших лечение CSBS

различные гистологические типы CSBS

(CCI: инфильтрирующая протоковая карцинома, CLI: инвазивная дольковая карцинома)

Двусторонний рак молочной железы — злокачественный рак, одновременно достигающий обеих грудей или в разное время [6]. Двусторонность и мультицентричность рака на самом деле отражает способность злокачественной трансформации проявляться в разных местах ткани молочной железы независимо, одновременно или нет [7]. Эта разница, безусловно, связана с рядом факторов риска. Несколько критериев позволяют отличить реальный второй первичный рак молочной железы от метастатической локализации на этом уровне [8]. Однако два рака имеют разные типы гистологии; наличие компонента in-situ в контралатеральном раке молочной железы; степень дифференцировки второго рака выше по сравнению с первым раком; отсутствие метастазов при лечении первого рака с интервалом между двумя раковыми заболеваниями в течение нескольких лет [9]. Согласно литературе, задержка между синхронным двусторонним раком молочной железы и метахроническим раком молочной железы колеблется от шести до двенадцати месяцев. Для некоторых авторов контралатеральный рак молочной железы является синхронным, если он обнаружен во время лечения первого рака или в следующем месяце [10], тогда как для других авторов в течение шести месяцев [9] или через двенадцать месяцев после лечения первого рака [10, 11]. В нашей серии частота CSBS составляет 2,4%. Этот результат согласуется с показателями заболеваемости, указанными в литературе, которые варьируются от 0,8 до 3,2% [6], тогда как он является низким по сравнению с данными, описанными Houssine et al. (3,5%) [12]. Кроме того, несколько авторов показали, что риск развития второго первичного рака в контралатеральной груди оценивается в пределах от 5 до 7 на 1000 женщин в год [4, 13, 14].

В нескольких исследованиях сообщается об эпидемиологических характеристиках пациентов с CSBS. Младший возраст и предклимактерический статус являются факторами риска, иногда описанными в литературе [11]. В нашей серии средний возраст пациентов составлял 47,8 года, что остается низким по сравнению с тем, что наблюдалось Houssine et al. [12]. С другой стороны, Lebris et al. показал средний возраст 60,1 года [13]. Другие исследования, сравнивающие CSBS с односторонними раковыми заболеваниями молочной железы, показывают, что ранний возраст и предклимактерический статус не рассматриваются как факторы риска двустороннего рака молочной железы [15]. Риск развития контралатерального рака молочной железы отмечается, когда возраст женщины составляет менее 40 лет во время лечения первого рака с риском от 5 до 10 на 1000 женщин в год [16, 17 ].

С другой стороны, этот риск ниже, если первый рак лечится в постклимактерический период или составляет менее 4 на 1000 женщин в год [17]. Наличие семейной истории рака молочной железы является важным фактором риска развития контралатерального рака молочной железы. В нашей серии 22,6% пациентов имели по крайней мере одну семейную историю рака молочной железы. 85,7% случаев были первой и 14,3% второй ступени. Эта цифра согласуется с данными, содержащимися в литературе. Действительно, De La Rochefordiere et al. [16] показали в своих сериях, что 23,0% случаев имели по крайней мере одну семейную историю рака молочной железы. То же самое относится к работе Newman et al. который наблюдал 23,7% случаев, по крайней мере, с одной семейной историей [18]. С другой стороны, Лебис. et al. [13] сообщили о 41,3% случаев. Несколько авторов считают наличие семейной истории фактором риска для CSBS [19]. Однако важность этого фактора обсуждается в работе Newman et al. [18] и Jobasen et al. [20], которые не различают синхронный и метахронный рак, а также отметили, что семейная история не чаще встречается у женщин с двусторонним раком молочной железы, чем у пациентов с односторонним раком молочной железы [20]. Кроме того, Kwast et al. показали, что риск контралатерального рака молочной железы был увеличен у женщин с семейной историей первой степени (относительный риск -1,91, 95% ДИ (1,22-2,99) [21].

В нашей серии мы не изучали мутации BRCA1 и BRCA2 у пациентов с CSBS. В литературе нет никакой конкретной работы, посвященной распространенности этих мутаций у пациентов с CSBS. У пациентов с мутацией BRCA1 с первым раком молочной железы риск контралатерального рака оценивается в 48% в возрасте 50 лет и 64% в возрасте 70 лет [22]. Единственный известный эпидемиологический фактор риска для CSBS — это личная история рака молочной железы, при этом ежегодная заболеваемость контралатеральным раком оценивается в 0,5-0,8% [6]. По данным литературы, нет данных о личной и семейной истории рака молочной железы. Kwast et al. показали, что у пациентов с историей двустороннего рака молочной железы повышенный риск развития рака по сравнению с пациентами с односторонним раком молочной железы (овариальный, эндометриальный, ЛОР, кожный, колоректальный, легочный и гематологический [ 21] Они могут быть связаны с генетическими факторами и факторами окружающей среды, включая побочные эффекты лечения рака молочной железы (химиотерапия, гормональная терапия и лучевая терапия) [21]. Анализ диагностических обстоятельств CSBS выявляет относительно высокую скорость субклинического рака (65,2%). [13] В нашей серии 96,8% контралатеральных опухолей обнаруживаются с помощью обычной визуализации. только 13% случаев были клинически диагностированы с врожденными опухолями. В литературе частота случаев рака, Например, в серии Polednak (1984-1999) [14] двусторонние раки, которые не имели клинического перевода, наблюдались в 34,7% случаев. В то время как Marpeau et al. (1992-2006 гг.) Наблюдался показатель 26,8% случаев [4], а Hungness et al. (1984-1999) [23], 19,0% случаев. С другой стороны, De la Rochefordiere et al. (1984/1999) наблюдали только 7% случаев [16]. Эти различия могут быть связаны с генерацией маммографического скрининга на рак молочной железы, позволяющим более раннюю диагностику непальпируемых повреждений.

Гистологическое исследование опухолей в контексте CSBS является важным элементом. В нашей серии инфильтрационная протоковая карцинома была обнаружена в 64,6% случаев, а инфильтрация — лобулярной карциномой в 9,7% случаев. Вторая опухоль груди имела тот же гистологический тип, что и первый во всех наблюдаемых случаях. Мультифокальная или многоцентровая природа первого первичного рака молочной железы тесно связана с риском двусторонности [24]. Кроме того, некоторые авторы сообщают о высокой доле билатеральности у пациентов с многоцентровым и in situ гистологическим раком [25]. Изучение гистологических классов двусторонних опухолей в соответствии с классификацией Scarff Bloom и Richardson показало, что 38,7% случаев относятся к I классу, 22,6% случаев II степени и 38,7% случаев III степени. , Согласно литературе нет данных, которые рассматривают высокий класс опухоли как фактор риска контралатерального рака. Lesser et al. не наблюдали существенной корреляции между билатеральностью и гистологическим классом [24]. В нашей серии сайт первого первичного рака наблюдался в 19,4% случаев в супер-внешнем квадранте, 3,2% случаев в подмышечной области и 3,2% случаев имели ретро-локализацию. сосок. Webber et al. часто встречается контралатеральный рецидив у пациентов с локализацией ретро-ниппеля [26].

В нашей серии 41,9% случаев имели остеогенные рецепторы, а 38,7% — рецепторы прогестерона. Согласно литературе, Intra et al. [25] также Мацуо и др. [27] показал значительно более высокий уровень экспрессии рецептора гормонов у пациентов с CSBS. В то время как для других авторов CSBS будет иметь более сильную экспрессию рецепторов эстрогенов [28]. Эта общая повышенная чувствительность к гормонам может указывать на более низкий потенциал для биологической агрессии. Участие лимфатических узлов в нашей серии было 25,9% случаев. Аналогичные результаты наблюдались и у других авторов, De La Rochefordiére et al. Hungness et al. а также Heron et al. и Intra et al. которые сообщили о соответствующих ставках 26%; 32%; 37,2% и 47,4%. [16, 24, 26, 29]. Рецептор HER2 был сверхэкспрессирован в 20,0% случаев. Эта сверхэкспрессия Her2 превосходит эту литературу. Кроме того, Marpeau et al. и Intra et al. наблюдали сильную сверхэкспрессию Her2 в 9,1% и 13,3% соответственно [4, 25]. В нашем исследовании, касающемся стадии на момент постановки диагноза, мы отметили, что 38,7% случаев представляли этап I, 19,4% случаев II этап, 22,6% случаев III этап и 19,4% случаев IV стадии. Большинство исследований показали, что появление второго первичного рака противоположной груди не приводит к существенному изменению прогноза при условии, что он надлежащим образом лечится в зависимости от стадии диагностики и состояния ганглиев. При наличии факторов высокого риска двудольных (очень молодой возраст, семейный анамнез рака молочной железы или мультифокального рака) хирургическое вмешательство на контралатеральную грудь не указывается при отсутствии подозрительного поражения при клиническом обследовании. или маммографии [18].

В нашей серии методы лечения были односторонней первичной мастэктомией молочной железы в 67,7% случаев, адъювантной химиотерапией в 51,6% случаев, лучевая терапия проводилась в 38,7% случаев, а гормональная терапия в 29% случаев. Следует также отметить, что для пациентов, которые регулярно проводят физическое и маммографическое обследование, второй контралатеральный рак молочной железы будет обнаружен на более ранней стадии, что обеспечит эффективное лечение как первый рак [6]. Кроме того, появление второго контралатерального рака молочной железы не обязательно является противопоказанием к консервативному лечению. В серии Иган, 87% случаев, обработанных консервативно при первом раке, выиграли от консервативного лечения их второго рака [29]. Gollamudi et al. показало, что пациенты с CSBS, диагностированные на стадии I или II, воспользовались консервативным лечением обеих грудей и сообщают о сравнении с пациентами, имеющими односторонний рак молочной железы, причем такая же выживаемость в течение пяти лет наблюдался, а также тот же эстетический результат [30]. Согласно литературе, данные о прогнозе и влиянии возникновения второго рака расходятся. Если мониторинг нашего населения ограничен, чтобы оценить его выживание, он был изучен несколькими авторами. Polednak показал, что пятилетняя общая выживаемость колеблется от 65 до 86% [14]. Но большинство авторов сообщают о ставке выше 80%. Прогноз CSBS зависит в основном от стадии во время диагностики опухоли.

Синхронный двусторонний рак молочной железы не является исключительной сущностью. В то время как основным фактором риска развития контралатерального рака молочной железы является личная история рака молочной железы, понятие семейной истории рака молочной железы было отмечено в 22,6% случаев; наличие проникающей дольковой карциномы и наличие многофокальной опухоли помогают направлять более точное исследование контралатеральной груди. Генерирование рутинного скрининга рака молочной железы маммографии и достижения в области грудного вскармливания привели к увеличению открытия рака молочной железы на субклинической стадии, а также к распространенности синхронных двусторонних раковых заболеваний молочной железы.

Синхронные двусторонние раковые заболевания молочной железы (CSBS) — это заболевания, которые характеризуются значительной клинической и морфологической гетерогенностью с частотой от 1,5 до 3,2%;

Задержка между синхронным двусторонним раком молочной железы и метахроническим раком молочной железы колеблется от шести до двенадцати месяцев.

Это работа, впервые проведенная в центре Мохаммеда VI для лечения рака, одного из двух крупнейших центров по уходу и лечению рака в Марокко;

Частота синхронного двустороннего рака молочной железы в нашем центре;

Изучение факторов риска, эпидемиологических, клинических, гистологических и терапевтических характеристик и вклада различных типов изображений в диагностику CSBS.

Авторы не заявляют о каком-либо конфликте интересов.

Ибтрахим халил Ахмадей: сбор данных, ввод данных, анализ данных, интерпретация результатов, написание рукописи; Карима Бендаху, Чания Местаганми: анализ данных, интерпретация результатов, написание рукописи; Рашид Сайле: интерпретация результатов, написание рукописи; Абделлатиф Бенидер: терапевтическое лечение пациентов и написание рукописи. Все авторы внесли свой вклад в проведение этой работы. Все авторы также заявляют, что они прочли и утвердили окончательный вариант рукописи.

источник