Brca ассоциированный рак молочной железы

ОСОБЕННОСТИ BRCA-АССОЦИИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЯИЧНИКОВ

С.М. Портной, Л.Н. Любченко, С.Н. Блохин, Б.О. Толокнов, К.И. Жорданиа,

А.Н. Грицай, О.А. Анурова, А.Л. Арзуманян, Э.Х. Кучмезов, А.И. Василенко,

РОНЦ им. Н.Н Блохина РАМН, Москва

Цели работы – анализ особенностей тактики лечения рака молочной железы и профилактики РМЖ и рака яичников (РЯ) у женщин-носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2.

Частота наследственного РМЖ составляет по различным оценкам от 5 до 15%.

Вклад мутаций генов BRCA1 и BRCA2 в общую заболеваемость РМЖ ? менее 2% [1].

Риск развития РМЖ и РЯ по данным Breast Cancer Linkage Consortium

Мутации этих генов обуславливают чрезвычайно высокий риск развития РМЖ и РЯ, нарастающий с возрастом (смотри табл. 1 и рис. 1–2).

Вероятность развития РМЖ и РЯ у носителей мутации BRCA1

Вероятность развития РМЖ и РЯ у носителей мутации BRCA2

Морфологические особенности. Значительно чаще, чем при спорадическом раке, у носителей мутаций BRCA1/2 наблюдаются III степень злокачественности и РЭ– опухоли [4]. Данные, представленные E.Honrado и соавт. [5], являются обобщением результатов исследований, полученных в 9 работах (см. табл. 2–3). Можно отметить, что у носителей мутаций BRCA1 большинство опухолей имеют высокую степень злокачественности, высокую пролиферативную активность клеток, спонтанные некрозы, отсутствие РЭ и РП, отсутствие HER2neu. Опухоли носителей мутаций BRCA2 в основном имеют такие же характеристики, как носителей спорадических опухолей за исключением меньшей частоты гиперэкспрессии HER2neu.

Частота (%) морфологических форм РМЖ у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2

Частота (%) экспрессии молекулярных маркёров у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2

Клинические особенности. Результаты органосохраняющих операций у носителей мутаций BRCA1/2 являются подтверждением первичной множественности опухолей у этих больных. По данным Haffty B.G. с соавт. при средней длительности прослеженности 12 лет частота вторых РМЖ составила: ипсилатеральных – 49%, контралатеральных – 42% (6). Garcia-Etienne C.A. с соавт. за 10-летний период наблюдения зарегистрировали ипсилатеральный рак у 27% носителей мутаций и у 4% больных без мутаций этих генов; частота контралатерального рака составила 25% и 1% соответственно [7]. Pierce L.J. с соавт. сообщают о 23,5%–ной частоте местного рецидива при 15-летнем наблюдении, причём адъювантная ХТ снижала эту частоту вдвое (11,9%). Частота контралатерального рака превышала 40% вне зависимости от проведения адъювантной терапии [8].

По данным Л.Н.Любченко и соавт. [4] предоперационная химиотерапия (ХТ) у носителей мутаций BRCA 1/2 значительно эффективнее (у 75 –100% больных получена III–IV степень патоморфоза), чем при спорадическом раке (только в 8% случаев наблюдалась III – IV степень патоморфоза). Эти данные подтверждают P.O.Chappuis и соавт. [9]: после 3-4 курсов антрациклин-содержащей ХТ клинический полный эффект наблюдали у 93% больных РМЖ I-III стадий с мутациями BRCA 1/2 и у 30 % больных без мутаций (р=0,0009); полный морфологический эффект был получен в 44 и в 4% соответственно, р=0,009. При лечении пациентов только III стадии также антрациклин-содержащими режимами не было получено столь выраженного эффекта: полный морфологический регресс получен в 13% при мутациях BRCA1 и ни у одной больной с мутацией BRCA2 [10]. Совершенно исключительную чувствительность опухоли к препаратам платины у носителей мутаций BRCA1 описывают Byrski T. с соавт. [11; 12]. Из 102 больных, получавших предоперационную ХТ, полный морфологический регресс был получен в 24% случаев, в том числе – при лечении по схеме CMF – в 7%, АТ – в 8%, AC или FAC – в 22%, цисплатином – в 83% (у 10 из 12 больных). При ХТ диссеминированного РМЖ антрациклин-содержащими режимами (n = 147) и по схеме CMF (n = 68) по сравнению с больными спорадическим РМЖ, у больных BRCA2-ассоциированным раком чаще наблюдался клинический эффект (89% против 50%; р=0,001), больше были время до прогрессирования и общая выживаемость. У больных BRCA1-ассоциированным раком наблюдалась тенденция к более частому эффекту (66% против 50%; 13) BRCA1-ассоциированный РМЖ и спорадический РМЖ имеют аналогичные показатели безрецидивной и общей выживаемости [14].

По данным Л.Н. Любченко (см. рис. 3), BRCA2-ассоциированный РМЖ имеет статистически значимо более высокие показатели выживаемости по сравнению с BRCA1-ассоциированным РМЖ и спорадическим РМЖ [15].

Выживаемость больных BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ

Снижение риска развития РМЖ при различных мерах профилактики

Для оценки сальпинго-оофорэктомии как средства профилактики РМЖ и РЯ сошлёмся на результаты мета-анализа, проведённого недавно Rebbeck TR и соавт.

[22]. Исследование оперирует данными о тысячах включённых в него женщин с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, части из них производилось удаление придатков матки, а части – нет, что позволило оценить значение операции. Итак, сальпинго-оофорэктомия снижает риск развития РМЖ на 53% у носителей мутаций гена BRCA1, такой же эффект, ? 53% получен и у носителей мутаций гена BRCA2. Указанная операция также приводит к снижению на 79% риска РЯ у носительниц мутаций генов BRCA1/2. Эффективность профилактических мастэктомий по предотвращению РМЖ, прежде всего, была оценена в работах, исходящих из клиники Мэйо, где профилактические мастэктомии выполняются с 1960 г. (преимущественно – в виде подкожной мастэктомии).

Эффективность двусторонней профилактической мастэктомии изучалась в двух группах: в группе с высоким риском и в группе с умеренным риском развития РМЖ. Итак, в группе с умеренным риском: ожидалось 37,4 случая РМЖ (расчёт с использованием модели Гейла), наблюдалось 4, снижение риска развития болезни – 89,5%. В группе с высоким риском развития РМЖ 3 случая рака развились у 214 оперированных женщин; из 403 сестёр, не подвергшихся профилактической мастэктомии, рак развился у 156, снижение риска развития болезни – 96%. Кроме того профилактическая мастэктомия сопровождалась снижением смертности от РМЖ не менее чем на 90% [23].

У больных односторонним РМЖ анализирована эффективность контралатеральной профилактической мастэктомии у больных из семей, в которых наблюдался РМЖ и/или РЯ [24]. У 388 больных репродуктивного периода ( 50 лет) ожидалось 50,3 случая РМЖ, наблюдалось 2; снижение риска развития болезни – 96,0%.

Позже у женщин, вошедших в первое сравнение (двусторонняя профилактическая мастэктомия), дополнительно было оценено влияние операции на риск развития РМЖ у носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Снижение риска составило 89.5%-100% [25]. Об эффективности двусторонней профилактической мастэктомии, равной 90-100%, сообщают также T.R. Rebbeck с соавт. [26] и S.M.Domchek с соавт. [27].

Нами профилактическая мастэктомия выполнена 10 женщинам носителям мутаций BRCA1 (n=9) или BRCA2 (n=1). В одном случае это была двусторонняя профилактическая мастэктомия у здоровой женщины, в 9 – удаление контралатеральной молочной железы у больных РМЖ. В сроки от 7 мес. до 8 лет ни в одном случае не наблюдалось развитие нового РМЖ. Нет сведений о 2 больных более 1 года, остальные прослежены и живы без рецидива. В «здоровой» молочной железе (в том числе по данным маммографии), удалённой профилактически, с высокой частотой находят предраковые изменения и преинвазивный рак: протоковая атипическая гиперплазия – 39%, дольковая атипическая гиперплазия – 37%, протоковый рак in situ – 15%, дольковый рак in situ – 25%, инвазивный рак – 1% (28). По нашим данным протоковый рак in situ с микроинвазией наблюдался в 10%, дольковый рак in situ – в 10%, протоковая атипическая пролиферация – в 10%, пролиферативные формы мастопатии без атипии – в 40% случаев.

В наших наблюдениях профилактическая аднексэктомия выполнена 8 женщинам с мутациями BRCA1, в том числе 7 больным РМЖ. При длительности прослеженности 1-8 лет ни в одном случае не наблюдалось развития РЯ. 1 больная умерла от диссеминации РМЖ, остальные живы без рецидива болезни.

Заключение. Выявление мутаций генов BRCA1 и BRCA2 позволяет проводить целенаправленные варианты лечения и профилактики РМЖ в зависимости от индивидуального генотипа. Хирургическое лечение РМЖ может быть направлено на решение одной или двух целей.

Цель № 1 – лечение имеющейся болезни.

Цель № 2 – профилактика развития следующих опухолей.

В зависимости от физической и психологической готовности больной объём операций может колебаться от радикальной резекции до одномоментного выполнения: модифицированной радикальной мастэктомии (на стороне болезни), профилактической мастэктомии (контралатеральной), профилактического удаления придатков матки, двусторонней реконструкции молочных желёз.

Больным РМЖ с мутацией BRCA1 показано проведение химиотерапии, включающей лечение в полных дозах, наиболее эффективный режим пока не определён. Как здоровым женщинам-носителям мутаций генов BRCA1 и BRCA2, так и больным РМЖ оправдано предложение профилактического удаления придатков матки и профилактической мастэктомии. Профилактические операции эффективно защищают женщин от развития РМЖ и РЯ.

источник

Заболеваемость

Частота наследственной предрасположенности к раку молочной железы составляет около 25% всех случаев рака молочной железы. Приблизительно 5-10% случаев рака молочной железы и яичников вызваны мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53 и PTEN. Гены BRCA1 и BRCA2 высоко чувствительны при раке молочной железы, в то время как мутации в CHEK2, ATM, BRIP1 и PALB2 характерны для промежуточного риска возникновения рака молочной железы. Объединенные исследования идентифицировали другие общие варианты, связанные с низким риском возникновения рака молочной железы. Тем не менее, более 70% генетической предрасположенности к раку молочной железы остаются необъяснимыми.

Распространенность носителей мутации гена BRCA, в общем, по популяции составляет от 1/800 до 1/1000. Это обуславливает повышение риска развития рака молочной железы на 15%-20%. Распространенность мутаций генов BRCA1 или BRCA2 значительно различается у этнических групп в географических регионах. Специфические мутации и рецидивы мутаций в зависимости от популяции были описаны в Исландии, Нидерландах, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Канаде, странах Центральной и Восточной Европы и среди потомков евреев, выходцев из Германии.

Частота мутаций BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и яичников, изначально не дифференцированных по признаку наследственности либо возраста, в общей массе мала: 25 лет, после получения генетической консультации и информированного согласия. Пациентов с выявленными генетическими мутациями следует поддерживать в вопросах получения генетической консультации для близких членов семьи.

Большинство клинически опасных мутаций — это мутации, связанные с усечением белка, малое количество это бессмысленные мутации. Некоторые мутации определяются технически, но прямое ДНК секвенирование «золотой» стандарт. Геномный ДНК, извлеченный из крови используется как трафарет, кодирующий экзоны с фланкирующим интронным секвенированием. В дополнении у 2-12% семей с высоким риском могут наблюдаться большие геномные изменения, рекомендуются специальные методы для обнаружения дупликаций или делеций одного или более экзонов такие как мультиплексная ПЦР [III, B].

Снижение рисков: нехирургические превентивные меры

Наблюдение с точки зрения возникновения рака груди у носителей BRCA включает ежемесячные самопроверки, клиническое обследование груди раз или два в год, а также раз в год маммографию и магнитно-резонансную томографию (МРТ) молочной железы, начиная с 25-30 лет [IIa, B]. Пока еще нет доступных данных, чтобы определить, что более эффективно в молодом возрасте – поочередно маммография и МРТ каждые 6 месяцев либо оба обследования раз в год, учитывая высокую степень появления рака в промежутках между обследованиями.

Профилактическая химиотерапия

Адъювантный тамоксифен сокращает риск контралатерального рака груди у носителей мутаций гена BRCA [III, B], тогда как преимущества тамоксифена для предотвращения первичного рака молочной железы не были доказаны [Ib, A].

Снижение рисков: профилактические хирургические методы

Профилактическая двусторонняя мастэктомия — наиболее эффективная из известных на сегодня стратегий по сокращению риска развития рака груди у носителей мутации гена [III, B], хотя не отмечены преимущества в выживании, и многие женщины не считают эту стратегию приемлемой по косметическим соображениям. Контралатеральная профилактическая мастэктомия — вариант к рассмотрению для носителей мутации BRCA с раком груди в раннем возрасте и односторонней мастэктомией [IV, C].

Типы профилактической мастэктомии могут быть от тотальной мастэктомии до кожесохраняющей и сосковосохраняющей мастэктомии. Различные варианты реконструкции молочной железы должны быть обсуждены с пациентом и включая преимущество и риски для каждого.

На сегодняшний день недостаточно доказательств для рутинного выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла у пациентов, подвергшихся профилактической мастэктомии.

Профилактическая двусторонняя сальпингоовариэктомия

Операция связана со снижением риска рака молочной железы у носителей мутации гена BRCA в пременопаузе, риска снижения рецидива ипсилатерального рака молочной железы после органосохранной операции и лучевой терапии, риска снижения рака яичников и гинекологических опухолей, а также имеются доказательства снижения общей смертности.[III, B]. Двусторонняя сальпингоовариэктомия рекомендована после 35 лет и в тех случаях, когда беременность больше не планируется [IV, C].

Кратковременная гормонозаместительная терапия после двусторонней сальпингоовариэктомии, по-видимому, не снижает общих преимуществ данной стратегии для уменьшения риска заболевания раком молочной железы [III, B].

Модификаторы риска

Риск BRCA-ассоциированного рака молочной железы может быть изменен внешними факторами. Гормональные и репродуктивные факторы, такие как беременность (количество беременностей и возраст в первую беременность), грудное вскармливание и оральные противозачаточные средства связаны с риском модификации у носителей мутации BRCA. Количество родов в анамнезе, кажется, снижает риск развития рака молочной железы у женщин с мутациями BRCA в общей популяции. [III, B].

Органосохранная операция и лучевая терапия у носителей BRCA мутаций, которые подверглись профилактической овариэктомии, ассоциирована с подобной формой развития рецидивного рака молочной железы по сравнению с контролем в течение 10 лет. Риск развития контралатерального рака молочной железы у носителей BRCA выше по сравнению со спорадическим контролем, независимо от гормонального вмешательства.

Решение о хирургическом лечении рака молочной железы у носителей мутации BRCA должно основываться на тех же параметрах, как и при спорадических случаях диагностики рака, при этом принимая во внимание более высокую степень риска двустороннего рака молочной железы, и ипсилатерального рецидива если за органосохранным оперативным лечением следует лучевая терапия без выполнения овариэктомии [III, B].

Системное лечение

Согласно последним данным, общий прогноз рака молочной железы у носителей BRCA мутаций такой же, как и при спорадическом раке молочной железы, а отсутствие мутации BRCA1/2, считается прогнозирующим фактором химиочувствительности опухоли [III, B].

Продолжается II фаза рандомизированного клинического исследования по изучению чувствительности к платино-содержащей химиотерапии при BRCA ассоциированных метастатических опухолях по сравнению с таксан-содержащими режимами.

Ингибиторы PARP используются как единственные терапевтические агенты для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы и яичников. Эти препараты ингибируют путь репарации однонитевого разрыва ДНК и приводят к апоптозу в BRCA дефицитных опухолевых клетках, которые уже имеют дефицит в гомологичной рекомбинантной репарации. Некоторые клинические исследования II фазы изучают недостаток специфической репарации ДНК в BRCA ассоциированных опухолях с использованием ингибиторов PARP при метастатическом процессе.

Два клинических исследования II фазы с применением орального ингибитора PARP — олапариба при местно распространенном раке молочной железы и раке яичников с BRCA мутацией недавно показали поддерживающий клинический эффект при применении 400мг препарата непрерывно (процент ответивших: 41% и 33%, и безрецидивная выживаемость составила 5.7 и 5.8 месяцев, соответственно).

До сих пор не имеется окончательных выводов о лучших режимах химиотерапии для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы [III, B]. В настоящее время при выборе адъювантного лечения для больных раком молочной железы с наличием BRCA мутации должны использоваться стандартные прогностические факторы.

источник

А.И. Хасанова¹ , ², М.Г. Гордиев¹ , ², Е.Ю. Ратнер¹, В.В. Жаворонков¹ , ², Р.Ш. Хасанов² , ³, А.Г. Никитин 4

1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань

2 Приволжский филиал ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», г. Казань

3 ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань

4 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий» ФМБА России, г. Москва

Хасанова Альфия Ирековна ― кандидат медицинских наук, врач-онколог ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. (843) 525-73-97, e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Реферат. В ходе медико-генетического консультирования представительницы татарской национальности, имеющей в анамнезе рак молочной железы и яичников, а также отягощенный семейный онкологический анамнез в 10 экзоне гена BRCA1 была обнаружена нуклеотидная замена с.915Т>А в гетерозиготном состоянии. Анализ экзонов 2, 4, 5, 10, 12-17 и прилегающих интронных областей гена BRCA1 был проведен методом прямого автоматического секвенирования.

Данная замена отсутствует в базах данных BRCA Share, Breast Cancer Information Core database, LOVD, HGMD Professional и может быть классифицирована как ранее не опубликованная патогенная мутация, приводящая к преждевременной терминации трансляции и потенциально нарушающая функцию белка.

Ключевые слова: рак молочной железы, рак яичников, мутации и полиморфизм генов BRCA1/2, этноспецифические точечные мутации, татарский этнос.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1 место в структуре злокачественных новообразований (ЗНО) у женщин (20,9% всех опухолей у женщин в Российской Федерации (РФ) в 2013 г. [2]. Из всех случаев РМЖ от 5 до 10% являются наследственными. Бурное развитие методов генетической диагностики в онкологии в начале 1990-х годов привело к выделению медико-генетического консультирования пациентов с РМЖ и РМЖ/РЯ и их родственников в отдельное направление клинической работы [5].

Наследственный рак молочной железы, так же как и рак яичников, обусловлены мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53 и PTEN.

В настоящее время в мире известно более 1000 мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 [14]. Распространенность мутаций генов BRCA1 и BRCA2 (founder-мутаций) значительно варьирует в зависимости от принадлежности к этническим группам и географическому региону. У некоторых народов они встречаются чаще чем у других, поэтому используется понятие «эффект основателя» (found-effect) [7]. Специфические популяционные мутации были описаны у коренных жителей Исландии, Нидерландов, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Италии, странах Центральной и Восточной Европы и среди евреев-ашкенази (выходцев из Германии) [1]. Например, у ашкеназских евреев превалируют 3 мутации: 185delAG и 5382insC в гене BRCA1 и 6174delT в гене BRCA2, у жителей Исландии ― мутация 999del5 в гене BRCA2, в Италии недавно обнаружены ранее не описанные мутация 7309delA и делеция 7007G>A в экзонах 14 и 13 гена BRCA2 [12, 13]. В Польше и других странах Восточной Европы со славянским населением широко распространены мутации в гене BRCA1 ― 5382insC, 300T>G(C61G), 4153delA [13].

Особенность спектра мутаций в России заключается в преобладании пяти повторяющихся мутаций (5382insC, С61G, 185delAG, 4154delA, 2080delA), которые охватывают до 90% всего спектра. С наибольшей частотой у женщин, проживающих в достаточно отдаленных друг от друга регионах России, встречается одна из этих мутаций ― 5382insC в 20 экзоне гена BRCA1 (от 68 до 90%) [3]. Помимо BRCA1 5382insC, у российских пациентов РМЖ и РЯ наблюдается относительно частая встречаемость аллелей BRCA1 4154delA и BRCA1 185delAG. Мутация BRCA1 4153delA, по-видимому, имеет славянское происхождение, в то время как присутствие «еврейского» варианта BRCA1 185delAG скорее можно объяснить межэтническими браками. Имеет значение, что почти вся информация, полученная в отношении наследственного РМЖ и РМЖ/РЯ в России, относится к женщинам славянского происхождения [3-5].

Есть основание полагать, что представительницы других этнических групп, населяющих РФ, имеют отличный от славян спектр founder-мутаций в генах BRCA1/2, и принятые диагностические процедуры по поиску только распространенных в славянской популяции founder-мутаций могут привести к большому числу ложноотрицательных результатов [3]. Так, в выборке пациентов с диагнозом РМЖ в Республике Башкортостан мутация 5382insC BRCA1 встречается с частотой не более 4% [9]. А среди пациентов в Республике Саха (Якутия) мутации 5382insC, 4153delA, C61G в гене BRCA1, характерные для европейской и славянской популяции, не обнаружены. Расхождения в показателях говорит о преобладании восточно-евразийского компонента и низком содержании западно-евразийских линий мтДНК и Y-хромосомы в генофонде жильцов восточных регионов РФ [8, 10].

Учитывая вышесказанное, приводим пример медико-генетического консультирования пациентки татарской национальности, имеющей в анамнезе рак молочной железы и яичников, а также отягощенный семейный онкологический анамнез.

Диагноз: Сa ovarii dextrae T3NxM0. Состояние после комбинированного лечения в 2004 году.

В июле 2004 г. произведена диагностическая лапаротомия. Гистологическое заключение: метастаз солидно-трабекулярной карциномы. Проведено 2 курса неоадъювантной полихимиотерапии (ПХТ) по схеме VAС/PC.

Далее в 2004 г. произведена надвлагалищная ампутация матки с придатками, экстирпация большого сальника. Гистология: аденокарцинома яичников с умеренным лечебным патоморфозом, тело матки и трубы ― без особенностей.

В послеоперационном периоде проведено 3 курса ПХТ по схеме АС, 7 курсов ― по схеме РС, 2 курса ― по схеме VAC. Далее ― наблюдение.

В сентябре 2009 г. по данным МРТ обнаружено кистовидное образование в малом тазу. Проведена лапаротомия, ревизия брюшной полости, удаление рецидива в левом параметрии. Диагноз: Рецидив Ca ovarii T3NхM0. Первый безрецидивный интервал составил 60 месяцев. Проведено 2 курса ПХТ по схеме PС и 6 курсов ПХТ по схеме GC.

В декабре 2012 г. обнаружена опухоль в молочной железе справа. Проведена радикальная мастэктомия справа. Гистология: инфильтрирующая протоковая карцинома молочной железы высокой степени злокачественности, в лимфатических узлах элементы опухоли не обнаружены. Иммуно-гистохимический статус ― ЭР 0 баллов, ПР 0 баллов, HER2/neu- отрицательный статус. Диагноз: Са mammae dextrae T2N0M0.

Проведено 4 курса адъювантной ПХТ по схеме АС.

Учитывая семейный анамнез и принадлежность к татарской национальности, пациентке было выполнено медико-генетическое консультирование.

Методом аллель-специфической ПЦР проведено генетическое исследование на определение статуса BRCA1, мутаций 300T>G, 2080delA, 185delAG, 3875delGTCT, 3819delGTAAA, 5382ins,C 4153delA не обнаружено.

Методом прямого автоматического секвенирования (генетический анализатор ABI 3730xl) был проведен анализ экзонов 2, 4, 5, 10, 12-17 и прилегающих интронных областей гена BRCA1.

Результат: в 10 экзоне гена BRCA1 была обнаружена нуклеотидная замена с.915Т>А (транскрипт NM_007294.3, хромосомная позиция Chr17(GRCh37):g.41246633) в гетерозиготном состоянии, приводящая к появлению преждевременного стоп-кодона в положении 305 аминокислотной последовательности белка (р.Cys305*).

Рис. 1. Электрофореграммы прямой и обратной цепей

Данная замена отсутствует в базах данных BRCA Share, Breast Cancer Information Core database, LOVD, HGMD Professional и, согласно рекомендациям American College of Medical Genetics и European Society of Human Genetics, может быть классифицирована как ранее неопубликованная патогенная мутация, приводящая к преждевременной терминации трансляции и потенциально нарушающая функцию белка.

Учитывая наличие у пациентки специфической точковой мутации (с.915Т>А), проведена работа по медико-генетическому консультированию родственников.

Рис. 2. Родословная семьи пациентки К., 1954 г.

Так как родословная строилась со слов исследуемой пациентки, определить генетический статус у умерших предков не представляется возможным. Ни у одного из обследованных на сегодняшний день родственников пациентки данная мутация в гене BRCA1 не была обнаружена. Тем не менее, нельзя точно сказать, являлась ли данная мутация у обследованной пациентки спорадической или наследственной. Так как с большей вероятностью мутации передаются через поколение, научный интерес представляет молекулярно-генетическое обследование внуков пациентки. Генетическое консультирование родственников пробанда (исследуемой пациентки) продолжается.

1. Представленный случай показывает необходимость изучения татарской национальности с целью исследования этноспецифических мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 для дальнейшей индивидуализации лечения и профилактического обследования семей пациентов с наличием семейных форм рака молочной железы и рака яичников.

2. Знание «founder» мутаций среди представителей татарской национальности облегчает диагностический поиск и раннее выявление наследственных синдромов BRCA-ассоциированных раков. Создание алгоритма проведения ПЦР-диагностики с учетом национальных особенностей позволит оптимизировать процедуру медико-генетического консультирования.

3. С фармакоэкономической точки зрения выявление «founder» мутаций у пациентов татарской национальности позволит сделать ПЦР-диагностику более доступной в качестве диагностического метода обследования.

источник

BRCA-ассоциированный рак молочной железы у женщин молодого возраста (клинико-морфологические характеристики, прогноз). Автомонов Дмитрий Евгеньевич

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Диссертация — 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат — бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Автомонов Дмитрий Евгеньевич. BRCA-ассоциированный рак молочной железы у женщин молодого возраста (клинико-морфологические характеристики, прогноз).: диссертация . кандидата медицинских наук: 14.01.12 / Автомонов Дмитрий Евгеньевич;[Место защиты: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук].- Москва, 2014.- 180 с.

Глава I. Рак молочной железы у женщин молодого возраста ассоциированный с мутациями в гене BRCA1 и BRCA2. Современное состояние проблемы (обзор литературы) 11

1.1. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы.

1.2. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 и связь с молодым возрастом .13

1.3. Особенности анамнеза и репродуктивного статуса у молодых больных РМЖ, носительниц мутаций в генах BRCA1/2 15

1.4. Молекулярно-биологические особенности рака молочной железы у носительниц мутаций генов BRCA1/2 17

1.5. Клинико-морфологические особенности рака молочной. железы у носительниц мутаций генов BRCA1/2 20

1.6. Особенности течения и прогноза РМЖ у больных молодого. возраста, носительниц мутаций генов BRCA1/2 22

Глава II. Материалы и методы 31

2.1. Методы исследования и анализа результатов .32

2.2. Общая характеристика больных .38

Глава III. Сравнительная характеристика анамнестических и клинико-морфологических особенностей BRCA1-ассоциированного и спорадического РМЖ 51

3.1.Анамнестические особенности .51

3.1.2. Репродуктивный статус 52

3.1.3. Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям .53

3.1.4. Заболевания репродуктивной системы .54

3.2. Клинико-морфологические особенности BRCA1-ассоциированного и спорадического РМЖ .55

3.2.1. Локализация опухоли 55

3.2.3. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов .58

3.2.4. Стадирование процесса .65

3.2.5. Фоновые заболевания 68

3.2.6. Гистологический тип опухоли .68

3.2.7. Степень злокачественности 69

3.2.8. Лимфоваскулярная инвазия 71

3.2.9. Рецепторный статус опухоли .72

3.2.11. Индекс пролиферации Ki-67 81

3.2.12. Молекулярные подтипы РМЖ .84

3.2.13. «Тройной негативный рак» 86

3.2.14. Лечебный патоморфоз 89

Глава IV . Прогноз рака молочной железы в зависимости от клинико-морфологических особенностей опухоли у больных с наличием мутаций в гене BRCA1 92

4.1. Метастазы и рецидивы. Общие тенденции выживаемости 92

4.1.1. Локальные рецидивы 92

4.1.2. Отдаленное метастазирование .93

4.1.3. Безрецидивная выживаемость .100

4.1.4. Общая выживаемость .102

4.2. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от клинико морфологических особенностей 103

4.2.1. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от размеров опухолевого узла .105

4.2.2. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от лимфоваскулярной опухолевой инвазии .110

4.2.3. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от

молекулярного подтипа РМЖ .114

Глава V. Прогноз рака молочной железы в зависимости от проводимого лечения .119

5.1. Безрецидивная выживаемость в зависимости от проведенного лечения .121

5.2. Общая выживаемость в зависимости от проведенного лечения 123

5.3. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от проведения неоадьювантной химиотерапии .125

5.4. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от объема оперативного вмешательства 129

5.5. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от проведения химиолучевого лечения .136

5.6. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от проведения гормонотерапии 144

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. В последние годы отмечается тенденция к неуклонному росту заболеваемости раком молочной железы среди женского населения молодого возраста. По данным ряда авторов заболеваемость среди пациенток в возрастной группе до 35 лет составляет от 2,6 до 16% от общей популяции больных раком молочной железы (Давыдов М.И., 2006; Закиряходжаев А.Д., 2007; Innes К., 2000; Kothari А., 2002).

Ряд авторов выделяет факт наличия особенностей в клиническом течении РМЖ у женщин молодого возраста (Innes К., 2000; Gajdos С, 2000; Hanby М., 2002; Закиряходжаев А. Д., 2007). Заболевание у них ассоциируется с «биологически более агрессивным раком», представленным более распространенной стадией, «рецепторотрицательным» статусом, высокой степенью злокачественности, склонностью к рецидивированию (Arriagada R., 2003; Zhou X., 2004; Klauber-De More, 2006). Так, при схожей лечебной тактике отмечаются более низкие отдаленные результаты, чем у более пожилых пациенток (Aebi S., 2000). Показатели выживаемости молодых пациенток до 40 лет, вне зависимости от стадии заболевания, ниже, чем в группе больных в менопаузе: 75% (25-30 лет) по сравнению с 86% в более старших группах (Ries L., 2007). Таким образом, молодой возраст, по утверждению ряда авторов, является независимым фактором плохого прогноза, повышающим риск рецидивирования, метастазирования и риск

На сегодняшний день установлено, что около 5% случаев РМЖ в молодом возрасте возникает на фоне терминальных мутаций, генетической основой которых являются гены репарации BRCA1 или BRCA2. В остальных случаях заболевание возникает спорадически и не имеет жестко детерминированной генетической предрасположенности. Различия в

молекулярном патогенезе между BRCA-ассоциированными и спорадическими опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут различаться по фенотипическим и прогностическим признакам. Ряд исследований показал, что BRCA1 -ассоциированные опухоли чаще представлены протоковым раком, не имеют рецепторов ER и PgR, Нег-2/neu негативны, имеют более высокую степень злокачественности по сравнению со спорадическим РМЖ. ЕЖСА2-ассоциированные опухоли напротив, обычно экспрессируют ER и PgR и для них характерна тенденция к более высокой дифференцировке (Johnson S. 2002; Robson М., 1998; Atchley D., 2008). Таким образом, очевидна связь патоморфологических характеристик опухоли с типом носительства наследственных мутаций генов BRCA1/2.

Спорным до настоящего времени остается и вопрос о течении и прогнозе заболевания в зависимости от наличия мутаций в генах BRCA. В ряде европейских исследований было показано, что наличие мутации BRCA1/2 сочетается с неблагоприятным клиническим исходом у женщин молодого возраста (Robson М., 1998), вплоть до чрезвычайно неудовлетворительных показателей выживаемости (Turner В. 1999., Pierce L. 2006). Другие же исследователи не показали разницы в оценке выживаемости между группами больных РМЖ с мутациями и без них (Johansson О., 1998; Verhoog L.,1998; O’Shaughnessy J., 2011). В этой связи дискуссионным остается вопрос,- можно ли прогнозировать исход заболевания, основываясь на молекулярно-генетических особенностях РМЖ.

Таким образом, актуальным является расширение знаний о взаимосвязи наличия терминальных мутаций в генах BRCA и развитии болезни в столь прогностически неблагоприятной группе молодых женщин, больных РМЖ. Все это требует более детального изучения клинических и биологических особенностей РМЖ ассоциированного с мутациями в генах

BRCA1/2 с целью выявления криериев прогноза заболевания и определения оптимальных подходов в лечении.

Цель исследования Изучение анамнестических, клинических и патоморфологических особенностей рака молочной железы у пациенток молодого возраста (до 35 лет), а также определение прогноза заболевания, в зависимости от BRCA статуса и вариантов проводимого лечения.

Задачи исследования

Определить анамнестические особенности BRCA-ассоциированного РМЖ у женщин молодого возраста.

Оценить клинические и патоморфологические характеристики рака молочной железы у молодых женщин с учетом патологии генов BRCA.

Изучить особенности течения и прогноза РМЖ у женщин молодого возраста с положительным BRCA-статусом в зависимости от клинико-морфологических особенностей опухоли.

Изучить особенности течения и прогноза РМЖ у женщин молодого возраста с положительным BRCA-статусом в зависимости от вариантов проводимого лечения.

Научная новизна Впервые на Российской популяции изучены анамнестические и клинико-морфологические особенности РМЖ у пациенток молодого возраста (до 35 лет), носителей мутаций в генах BRCA1. Определены критерии прогноза заболевания в зависимости от клинико-морфологических и генетических особенностей опухоли. Полученны данные о прогнозе РМЖ у женщин молодого возраста с положительным BRCA-статусом в зависимости от вариантов проводимого лечения.

Практическая значимость Полученные данные анамнеза заболевания, клинического течения, морфологических особенностей и прогноза РМЖ, ассоциированного с

мутацией в гене BRCA1, планируется использовать в практической деятельности клинических отделений учреждений здравоохранения, а также в научных дисциплинах медицинских ВУЗов, с целью разработки и выбора оптимальных подходов к проблеме лечения и профилактики рака молочной железы у молодых женщин с наличием генетической патологии.

Внедрение результатов в практику

Результаты диссертации освещены в 5 журнальных публикациях, 3 из которых опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах рекомендованных ВАК. Также полученные новые сведения диссертации используются в диагностическом и лечебном процессе отделения радиохирургии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Основные положения диссертации предствлены на XI Всеросийском форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2010).

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции с участием отделения радиохирургии, отделения опухолей молочных желез, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения диагностики опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения, отделения реконструктивной и сосудистой хирургии, лаборатории клинической онкогенетики НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, кафедры онкологии ПМГМУ им. И М. Сеченова, состоявшейся 23 ноября 2012 года.

Структура и объем работы

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы. Приходится констатировать эту тенденцию и у женщин молодого возраста. Так, по данным ряда авторов, за истекшие 20 лет произошло, так называемое, «омоложение» РМЖ. Одни исследователи утверждают, что у пациенток в возрастной группе до 35 лет заболеваемость составляет от 2,6 до 7,5% [7, 11], по данным других авторов от 6 до 16% [76, 90] от числа всех больных РМЖ. На сегодняшний день установлено, что все большее значение в развитии РМЖ у молодых пациенток приобретает фактор наследственной предрасположенности.

В последнее десятилетие решение вопросов этиологии, патогенеза, ранней диагностики и профилактики РМЖ связывают с открытиями в области молекулярной генетики, благодаря которым появилась возможность выявлять гены, вовлеченные в процесс канцерогенеза и определяющие предрасположенность к данному заболеванию. На сегодняшний день мы уже можем дифференцировать наследственные и спорадические формы РМЖ в зависимости от того, в какой клетке — герминальной или соматической произошло повреждение генетического аппарата. В результате стало возможным детальное изучение наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, генетической гетерогенности рака этой локализации и на этой основе выявление лиц с потенциально высоким риском заболевания, для последующего применения эффективных профилактических и адекватных лечебных мер.

До 1980 г. изучение генетической предрасположенности к РМЖ было ограничено описанием больших семей, в которых, по меньшей мере, одна женщина в каждом поколении страдала РМЖ. Позже была выделена особая нозологическая единица – «наследственный рак молочной железы», в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов [60,59,79,114]. Установлено, что околоколо 5-10% РМЖ относятся к наследственному. В 1990г. был выявлен первый наследственный ген BRCA1, а в 1994 году – ген BRCA2 (Breast Cancer Associated) [59, 52].

Гены BRCA1 и BRCA2 являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. Ген BRCA-1 локализован в 17 хромосоме. Экспрессия его увеличивает общий риск до 85%, причем в 33-50% в возрасте до 50 лет и в 56-87% в возрасте до 70 лет. Общий риск в популяции по соответствующим возрастам – 2% и 7% соответственно. В 28-44% экспрессия его увеличивает риск развития рака яичников вне зависимости от возраста [9, 10, 11, 12]. Ген BCRA-2 локализован в 13 хромосоме, экспрессия его также увеличивает риск до 85% [3, 5, 70, 83]. Исследователями установлено, что экспрессия данного гена является фактором риска для развития высокодифференцированного РМЖ с низким митотическим индексом [70, 116]. По данным C. Gajdos с соавт. (2000) молодые пациентки чаще обладают наследственностью, отягощенной по РМЖ или раку яичников [65]. Генные мутации BCRA1 и BRCA2 на сегодняшний день наиболее хорошо изученные генетические факторы риска развития РМЖ в молодом возрасте [70]. По данным Федоровой О.Е с соавт. (2007) приблизительно в 5% случаев РМЖ возникает на фоне герминальных мутаций гена BRCA1 или BRCA2, причем на долю мутаций BRCA2 приходится только 0,5% [32]. Еще 15%-20% РМЖ ассоциировано с полиморфизмами генов, выступающих в роли модификаторов риска. Имеются данные о том, что риск развития РМЖ в течение жизни у женщин с мутациями генов BRCA составляет 87 % [60]. Молекулярные исследования BRCA1/2 генов, проведенные за последние годы, демонстрируют огромный спектр мутаций этих генов.

Международная база данных (Breast Cancer Information Core, http://www.genome.nih.gov) содержит свыше 300 различных вариантов мутаций генов BRCA 1/2. Наиболее распространенной мутацией гена BRCA1 в странах Восточной Европы, включая и Россию, является мутация 5382 insC в экзоне 20. Частота этой мутации, по данным различных авторов, колеблется в генетически отягощенных семьях от 10 до 63%. Как показало исследование, выполненное в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, в 78,6% случаев наследственный РМЖ ассоциирован с мутацией 5382 insC в экзоне 20 гена BRCA1 [4].

Мутации генов BRCA1 и BRCA2 и связь с молодым возрастом. В недавно проведенных молекулярно-генетических исследованиях с использованием полиморфных микросателлитных маркеров, преобладала потеря гетерозиготности аллелей генов BRCA1 и BRCA2 при спорадических случаях РМЖ у женщин моложе 35 лет [83, 54]. В тоже время, в ряде ведущих европейских исследований, было показано, что потеря гетерозиготности аллелей генов BRCA1 и BRCA2 сочетается с неблагоприятным клиническим исходом у женщин молодого возраста [116,38].

По данным отечественных ученых при оценке «возрастзависимой» пенетрантности, пик максимальной заболеваемости женщин, наследующих мутации гена BRCA1, отмечен в возрастной период 35-39 лет. Тогда как в группе больных-носителей мутаций гена BRCA2 повышение заболеваемости наблюдается в 43 и 54 года [22]. В одном исследовании было показано, что больные с BRCA2-положительным тройным негативным раком молочной железы на момент постановки диагноза были старше, чем пациентки с BRCA1-положительными тройными негативными опухолями. Но основная исследованная популяция BRCA2-положительных больных достоверно не отличалась от BRCA1-положительных и BRCA-отрицательных пациенток по возрасту на момент постановки диагноза [41].

Оценка степени выраженности лечебного патоморфоза проводилась по следующим признакам: I степень – слабо выраженный патоморфоз. Структура опухоли почти полностью сохранена. Определяются небольшие очаги дистрофически измененных клеток, чем объясняется значительный их полиморфизм на отдельных участках опухоли. II степень – умеренный патоморфоз. Структура опухоли на значительном протяжении сохраняется, отмечаются очаговые разрастания соединительной ткани. Дистофические изменения имеют место лишь в части клеток (более половины площади среза опухоли). В основном это кариопикноз, вакуолизация цитоплазмы, появление отдельных атипичных клеток. Встречаются отдельные фокусы некроза, круглоклеточная инфильтрация стромы. III степень–выраженный патоморфоз. Структура опухоли нарушена, наблюдаются обширные разрастания соединительной ткани, иногда гиалинизированной. Определяются скопления отдельных атипичных клеток, окруженных гигантскими многоядерными клетками, лимфоидными или ксантомными элементами. Резко выражена дистрофия сохранившихся опухолевых клеток, видны гигантские многоядерные симпласты, обширные зоны некроза, большое количество патологических митозов. IV степень – почти полное исчезновение паренхимы опухоли. В части случаев в зоне бывшего опухолевого узла не удается увидеть ни одной опухолевой клетки, остаются только очертания узла, замещенного либо грануляционной, либо гиалинизированной тканью [70]. Характерно замещение некротизированной опухолевой ткани соединительной тканью, импрегнация ее солями извести, кистообразование. В окружающих тканях выявляются атрофические, дистрофические и склеротические изменения [20].

Иммуногистохимический метод (ИГХ) применяли для определения рецепторного статуса опухоли. До 2000 года рецепторы в опухоли преимущественно определяли методом биохимического анализа (БХ). «Рецепторположительными» для данного метода считались опухоли, в которых специфическое связывание гормона превышает 10 фмоль/мг белка цитозоля. В дальнейшем ИГХ исследование рецепторов опухоли проводили с использованием моноклональных антител фирмы «Dako» на гистологических срезах. Позитивное окрашивание отмечали в ядрах опухолевых клеток и описывали в Н-Баллах. Результат колебался от 0 до 300 Н-Баллов. Рецепторный статус опухоли оценивался следующим образом: 0 — 49 -отрицательный , 50 — 100 -слабоположительный, 101 — 200 — умеренно положительный, 201 — 300 — сильно положительный. В настоящее время ИГХ метод интерпретируется иначе, позитивное окрашивание опухолевых клеток описывается в %, и соответственно позитивный гормональный рецепторный статус соответствует 1% позитивных опухолевых клеток или 3 баллов (максимум 8 баллов).

Для оценки рецепторного статуса в нашей работе значение приобретают две характеристики опухоли: рецептороположительная и рецептороотрицательная. При этом опухоль считали негативной по содержанию рецепторов эстрогена и прогестерона при отсутствии ИГХ-окрашивания РЭ- и РП-, и рецептороположительной при любом варианте ИГХ-окрашивания: РЭ+\РП+, РЭ+\PП-, РЭ-\РП+.

Для определения степени экспрессии рецептора HER-2/neu в опухолевых клетках применяли метод иммуногистохимического анализа с использованием тест-системы фирмы DАКО, Novocastra. С помощью ИГХ-метода выявлены 4 уровня экспрессии HER-2/neu, характеризующиеся по 4-х балльной системе- от 0 до 3. В случаях, когда опухолевые клетки не окрашивались антителами к HER-2/neu т.е. при полном отсутствии рецептора, или выявлении его на мембранах менее чем 10% клеток опухоли, по критериям FDA, опухоль расценивалась как отрицательная по экспрессии HER-2/neu (0 баллов). 1+ баллов соответствовали незначительному количеству рецептора на мембране более чем 10% клеток опухоли. Статус, оцененный как 0 и 1+, считали негативным, т.е. гиперэкспрессия белка и амплификация гена HER-2/neu отсутствовали. Статус равный 3+, расценивали как позитивный, т.е. отмечалась гиперэкспрессия белка и амплификация гена. При промежуточном окрашивании (2+), т.е. при умеренном количестве рецептора на мембранах более чем 10%, рекомендовалось проведение дополнительно FISH-реакции (флюоресцентная гибридизация in situ). Метод выполняли на срезах с того же образца, на котором проводилось иммуногистохимическое исследование. При положительном результате FISH-реакции опухоль относили к HER-2/neu положительной 3+.

На парафиновых срезах с помощью ИГХ-метода определяли уровень пролиферации опухолевых клеток путем подсчета Ki-67 позитивных ядер в 2000 раковых клеток. Ядерное окрашивание любой интенсивности фиксировали как позитивную для Ki-67. Традиционно, уровень пролиферации расценивается как низкий, если при ИГХ окрашивается 14% раковых клеток, и высокий, если окрашено 14% опухолевых клеток. Для генетического анализа больных использовалась ПЦР(полимеразно цепная реакция), конформационно – чувствительный электрофорез, включающий амплификацию экзонов изучаемых генов, электрофорез продуктов амплификации, секвенирование фрагментов ДНК, идентифицированных в качестве мутантных. Хромосомный анализ проводили на G — окрашенных метафазных пластинках лимфоцитов периферической крови, культивируемых по стандартной методике.

При оценке показателей безрецидивной выживаемости были исключены больные с IV стадией заболевания на момент постановки диагноза (1 больная из группы BRCA1-ассоциированного РМЖ и 3 больных из контрольной группы). За наблюдаемое время в исследуемой группе прогрессирование заболевания было отмечено у 2 (11,8%) пациенток из 17 после комплексного лечения и у 4 (40%) из 10 после комбинированного. В контрольной группе после комплексного лечения выявлено 8 (11,4%) из 70 случаев прогрессирования заболевания, а после комбинированного лечения прогрессирование выявлено у 6 (50,0%) пациенток из 12.

В группе BRCA1-ассоциированного РМЖ показатели безрецидивной выживаемости за наблюдаемое время, при проведении комплексного лечения, были лучше, чем при проведении комбинированного лечения (р=0,115) (рис. 32) (табл. 60 а). В контрольной группе так же, безрецидивная

При сравнении показателей безрецидивной выживаемости между группами, среди пациенток получивших комплексное лечение, статистически значимых различий не получено (р=0,510). Статистически значимых различий не получено и при сравнении безрецидивной выживаемости между группами среди пациенток получивших комбинированное лечение (р=0,379)

В исследуемой группе за наблюдаемое время умерла 1 пациентка после проведенного комплексного лечения и 3 пациентки после комбинированного лечения. В контрольной группе умерло 3 пациентки, из них 2 после комплексного лечения и 1 после комбинированного лечения.

Оценивая общую выживаемость в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ среди пациенток получивших комплексное и комбинированное лечение, выявлено, что показатели общей выживаемости были лучше после комплексного лечения (р=0,103) (рис. 33) (табл.61 а). В контрольной группе показатели общей выживаемости также были лучше у больных после комплексного лечения по сравнению с больными после комбинированной терапии (р=0,427). (рис. 33) (табл. 61 б).

Сравнивая между собой показатели общей выживаемости в двух группах больных среди пациенток после комплексного и комбинированного лечения, статистически значимых различий между группами выявлено не было (р 0,05).

Неоадьювантная химиотерапия была проведена в 33,3% (n=10) случаев в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ и в 19,5% (n=17) в контрольной группе. В исследуемой группе за время наблюдения из 9 пациенток (была исключена одна больная с IV стадией), которым была проведена неоадьювантная химиотерапия, у 3 (33,3%) было выявлено прогрессирование заболевания. Из них одна пациентка была с IIB стадией, одна-IIIB и еще одна пациентка с IIIC. В контрольной группе из 16 пациенток (исключена 1 больная с IV стадией) прогрессирование зафиксировано у 4 (25,0%). Из них 3 (75,0%) пациентки были с IIIC стадией и 1 (25%) с IIIB.

Анализируя безрецидивную выживаемость в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ, среди больных которым была проведена неоадьювантная химиотерапия и которым неоадьювантное лечение не проводилось, мы установили, что показатели безрецидивной выживаемости были лучше у больных, которым неоадьювантная химиотерапия не проводилась, однако разница статистически не значима (р=0,102) (рис. 34) (табл. 62 а). Очевидно подобные результаты были получены в связи с изначально более плохим прогнозом заболевания у больных, получавших предоперационную химиотерапию.

В контрольной группе показатели безрецидивной выживаемости также были хуже у пациенток которым была проведена неоадьювантная химиотерапия, по сравнению с пациентками, которым неоадьювантная химиотерапия не проводилась (р=0,296) (рис. 34) (табл. 62 б).

При сравнении безрецидивной выживаемости в двух группах больных, среди пациенток которым была проведена неоадьювантная химиотерапия, было установлено, что в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ и в контрольной группе, показатели безрецидивной выживаемости были сопоставимы, статистически значимых различий не выявлено (р=0,949), (табл. 62).

За время наблюдения в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ, из 10 пациенток, которым была проведена неоадьювантная химиотерапия, умерло 2 (20,0%) пациентки с IIB и IIIC стадией заболевания. В контрольной группе из 17 пациенток, умерла 1 (5,9%), с IIB стадией заболевания.

Анализируя общую выживаемость в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ, среди больных, которым была проведена неоадьювантная химиотерапия и которым неоадьювантная химиотерапия не проводилась, было установило, что показатели общей выживаемости, так же как и безрецидивной, были лучше у больных, которым неоадьювантная химиотерапия не проводилась, однако разница статистически не значима (р=0,154) (рис. 35) (табл. 63 а).

В контрольной группе показатели общей выживаемости, у пациенток которым была проведена неоадьювантная химиотерапия, были схожи с показателями у пациенток, которым неоадьювантная химиотерапия не проводилась (р=0,507) (рис. 35) (табл. 63 б).

Сравнивая общую выживаемость больных после неоадьювантной химиотерапии между двумя группами, установлено, что общая 3-х летняя выживаемость была лучше у больных из контрольной группы, однако различия статистически не значимы (р=0,503).

Рак молочной железы на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы у женщин молодого возраста. По различным данным заболеваемость РМЖ у пациенток молодого возраста составляет от 2.6% до 16% от общей популяции больных РМЖ [7, 11, 76, 90].

На сегодняшний день установлено, что все большее значение в развитии РМЖ у молодых пациенток приобретает фактор наследственной предрасположенности. Приблизительно в 5% случаев РМЖ возникает на фоне герминальных мутаций гена BRCA1 или BRCA2, причем на долю мутаций BRCA2 приходится только 0,5% [32]. Подобные данные могут объяснять тот факт, что при проведении генетического исследования у пациенток молодого возраста больных РМЖ, нами не было выявлено ни одной истиной мутации в гене BRCA2, были выявлены только полиморфизмы данного гена, истинное значение которых не изучено.

Молекулярные исследования проведенные за последние годы, демонстрируют огромный спектр мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Международная база данных (Breast Cancer Information Core, http://www.genome.nih.gov) содержит свыше 300 различных вариантов мутаций генов BRCA 1/2. Наиболее распространенной мутацией гена BRCA1 в странах Восточной Европы, включая и Россию, является мутация 5382 insC в экзоне 20. Как показало исследование, выполненное в ФБГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, в 78,6% случаев РМЖ связан с мутацией 5382 insC в экзоне 20 гена BRCA1 [4].

В проведенном нами исследовании использовались данные 117 пациенток, больных РМЖ, возраст которых на момент постановки диагноза не превышал 35 лет. Всем больным было проведено молекулярно -генетическое исследование генов BRCA1, BRCA2, мутации которых предрасполагают к развитию рака молочной железы. Из них мутации в гене BRCA1 были выявлены у 30 пациенток, у 87 — мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 выявлено не было.

Целью нашего исследования явилось определение и изучение анамнестических, клинических и патоморфологических особенностей рака молочной железы у пациенток молодого возраста, а также определение прогноза заболевания, в зависимости от BRCA статуса и вариантов проводимого лечения.

Ген BRCA1 является супрессорным геном с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. В нашем исследовании из всех наблюдаемых больных молодого возраста с выявленной мутацией в гене BRCA1, у 40% родственников I-ой и II-ой степени родства по женской линии в анамнезе был зарегистрирован рак молочной железы. В ряде исследований было показано, что мутация в гене BRCA1 в 28-44% увеличивает риск развития рака яичников [3, 5, 70, 83]. Однако у наблюдаемых нами пациенток с мутацией в гене BRCA1 и у их родственников I и II степени родства, нами не было выявлено ни одного случая рака яичников. Однако, в тоже время в первой группе отмечалась тенденция к более высокому проценту патологических состояний связанных с яичниками по сравнению с группой пациенток больных спорадическим РМЖ: 20% и 9,2% соответственно , что позволяет причислить этих больных к группе повышенного риска развития рака яичников в будущем.

По данным отечественных ученых при оценке возрастзависимой пенетрантности, пик максимальной заболеваемости женщин, наследующих мутации гена BRCA1, отмечен в возрастной период 35-39 лет [22]. В нашем исследовании средний возраст больных РМЖ с выявленной мутацией в гене BRCA1 составил 31,8±3,3 года, медиана — 32,5 года. Средний возраст 149 пациенток, больных РМЖ без наличия мутации в гене BRCA1 был несколько ниже и составил 30,3,±3,4 года, медиана возраста была равной 31 году. Хотя нами и была полученная статистически значимая разница между группами по медиане возраста пациенток (р=0,025), различия между группами не существенные.

По мнению Jernstrom (2004), рожавшие женщины, носительницы мутаций BRCA, существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают РМЖ в молодом возрасте до 40 лет, чем нерожавшие. Каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет [49]. Таким образом, беременность увеличивает риск развития рака молочной железы у носителей мутации BRCA1, BRCA2 репродуктивного возраста. В нашем исследовании мы выявили, что действительно, в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ в 40% (n=12) РМЖ был выявлен именно на фоне беременности, в то время как в контрольной группе РМЖ выявленный на фоне беременности был отмечен в 9,2% (n=8). Разница между группами статистически значима (р=0,002). Таким образом можно предполагать, что беременность провоцирует риск развития РМЖ у носителей мутации BRCA1 в большей мере чем у больных спорадическим РМЖ. Исходя из этого, онкологически отягощенный анамнез и желание пациентки иметь беременность в ближайшем будущем, являются показанием для проведения молекулярно-генетического исследования на предмет выявления мутаций в генах BRCA1, BRCA2.

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему: BRCA-ассоциированный рак молочной железы у женщин молодого возраста (клинико-морфологические характеристики, прогноз)

Автореферат диссертации по медицине на тему BRCA-ассоциированный рак молочной железы у женщин молодого возраста (клинико-морфологические характеристики, прогноз)

Автомонов Дмитрий Евгеньевич

ВЫСА-ассоциированный рак молочной железы у женщин молодого возраста (клинико-морфологические характеристики, прогноз)

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (директор — академик РАН и РАМН, профессор Давыдов М.И.)

доктор медицинских наук Пароконная Анастасия Анатольевна

доьстор медицинских наук Любченко Людмила Николаевна

Поликарпова Светлана Борисовна

доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ. г.Москва

Чердынцева Надежда Викторовна

доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории молекулярной онкологии и иммунологии НИИ онкологии СО РАМН. г.Томск

Федеральноое государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «/б» &///// ученого совета (Д001.017.01) ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

Автореферат разослан « ¿р » /^^¿¿/¿Ъ/С?2014 г.

доктор медицинских наук, профессор ‘С. ТТТиттттт Ю.В.

Ряд авторов выделяет факт наличия особенностей в клиническом течении РМЖ у женщин молодого возраста (Innés К., 2000; Gajdos С., 2000; Hanby M., 2002; Закиряходжаев А.Д., 2007). Заболевание у них ассоциируется с «биологически более агрессивным раком», представленным более распространенной стадией, «рецепторотрицательным» статусом, высокой степенью злокачественности, склонностью к рецидивированию (Arriagada R., 2003; Zhou X., 2004; Klauber-De More, 2006). Так, при схожей лечебной тактике отмечаются более низкие отдаленные результаты, чем у более пожилых пациенток (Aebi S., 2000). Показатели выживаемости молодых пациенток до 40 лет, вне зависимости от стадии заболевания, ниже, чем в группе больных в менопаузе: 75% (25-30 лет) по сравнению с 86% в более старших группах (Ries L., 2007). Таким образом, молодой возраст, по утверждению ряда авторов, является независимым фактором плохого прогноза, повышающим риск рецидивирования, метастазирования и риск

молекулярном патогенезе между BRCA-ассоциированными и спорадическими опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут различаться по фенотипическим и прогностическим признакам. Ряд исследований показал, что BRCAl-ассоциированные опухоли чаще представлены потоковым раком, не имеют рецепторов ER и PgR, Нег-2/neu негативны, имеют более высокую степень злокачественности по сравнению со спорадическим РМЖ. ВКСА2-ассоциированные опухоли напротив, обычно экспрессируют ER и PgR и для них характерна тенденция к более высокой дифференцировке (Johnson S. 2002; Robson М., 1998; Atchley D., 2008). Таким образом, очевидна связь патоморфологических характеристик опухоли с типом носительства наследственных мутаций генов BRCA1/2.

Таким образом, актуальным является расширение знаний о взаимосвязи наличия герминальных мутаций в генах BRCA и развитии болезни в столь прогностически неблагоприятной группе молодых женщин, больных РМЖ. Все это требует более детального изучения клинических и биологических особенностей РМЖ ассоциированного с мутациями в генах

В11СА1/2 с целью выявления криериев прогноза заболевания и определения оптимальных подходов в лечении. .

Цель исследования Изучение анамнестических, клинических и патоморфологических особенностей рака молочной железы у пациенток молодого возраста (до 35 лет), а также определение прогноза заболевания, в зависимости от ВЯСА статуса и вариантов проводимого лечения.

1. Определить анамнестические особенности ВКСА-ассоциированного РМЖ у женщин молодого возраста.

2. Оценить клинические и патоморфологические характеристики рака молочной железы у молодых женщин с учетом патологии генов ВЫСА.

3. Изучить особенности течения и прогноза РМЖ у женщин молодого возраста с положительным ВЫСА-статусом в зависимости от клинико-морфологических особенностей опухоли.

4. Изучить особенности течения и прогноза РМЖ у женщин молодого возраста с положительным В11СА-статусом в зависимости от вариантов проводимого лечения.

Впервые на Российской популяции изучены анамнестические и клинико-морфологические особенности РМЖ у пациенток молодого возраста (до 35 лет), носителей мутаций в генах В11СА1. Определены критерии прогноза заболевания в зависимости от клинико-морфологических и генетических особенностей опухоли. Полученны данные о прогнозе РМЖ у женщин молодого возраста с положительным ВЯСА-статусом в зависимости от вариантов проводимого лечения.

Практическая значимость Полученные данные анамнеза заболевания, клинического течения, морфологических особенностей и прогноза РМЖ, ассоциированного с

Внедрение результатов в практику Результаты диссертации освещены в 5 журнальных публикациях, 3 из которых опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах рекомендованных ВАК. Также полученные новые сведения диссертации используются в диагностическом и лечебном процессе отделения радиохирургии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. Основные положения диссертации предствлены на XI Всеросийском форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2010).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции с участием отделения радиохирургии, отделения опухолей молочных желез, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения диагностики опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения, отделения реконструктивной и сосудистой хирургии, лаборатории клинической онкогенетики НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, кафедры онкологии ПМГМУ им. И М. Сеченова, состоявшейся 23 ноября 2012 года.

Структура и объем работы Диссертационная работа изложена на 180 страницах машинописного текста, содержит 76 таблиц, 43 рисунка и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 36 отечественных и 97 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В данной работе проводился ретроспективный и проспективный анализ

историй болезни 117 пациенток больных раком молочной железы (РМЖ), находившихся на стационарном лечении в ФБГУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН» с 1992г. по 2012 г., возраст которых на момент постановки диагноза не превышал 35 лет. Всем больным было выполнено молекулярно -генетическое исследование ДНК с целью выявления терминальных мутаций в генах ВЯСА1 и В11СА2. Данный вид молекулярно-генетического исследования также проводился больным, ранее получавших лечение по поводу РМЖ и наблюдающихся в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН. При проведении молекулярно-генетического исследования нами не было выявлено ни одной мутации в гене ВЯСА2, у больных были отмечены только структурные перестройки в данном гене (полиморфные варианты-(ПВ)), что не является истинной мутацией гена ВКСА2. Данная группа больных была исключена из дальнейшего анализа. Сравнительный анализ клинико-морфологических критериев и результатов выживаемости проводился между двумя группами больных:

I группа — пациентки, у которых была выявлена мутация в гене В11СА1, с наиболее частой для российской популяции мутацией 5382 шбС в экзоне 20. В данную группу вошло 30 пациенток. Медиана времени наблюдения за пациентками составила 55 месяцев (ИР от 29 до 107 месяцев). П группа — пациентки, у которых отсутствовали мутации в гене В11СА1 и В11СА2 (спорадический РМЖ). Данная группа в нашем исследовании являлась контрольной и включала в себя 87 пациенток. Медиана времени наблюдения за пациентками составила 31 месяц (ИР от 25 до 47 мес.). Учитывая данные медиан времени наблюдения за пациентками, сравнительный анализ результатов выживаемости между группами проводился по данным за 3-х летний период. Статистическая обработка данных проведена с помощью программного пакета «в&йзйса 6.1».

Анамнестические, клинические, морфологические особенности BRCA1-ассоциированного РМЖ

У 30 пациенток с наличием мутации в гене BRCA1, средний возраст

составил 31,8±3,3 года (95% ДИ 30,6-33,0); медиана — 32,5 года. В контрольной группе средний возраст составил 30,3,±3,4 года (95% ДИ 29,531,0); медиана-31,0 год (р=0,019).

Онкологически отягощенная наследственность в группе BRCA1-ассоциированного РМЖ встречалась в два раза чаще, чем в контрольной группе: 50% (п=15) и 26,5% (п=23) соответственно (р=0,01). В 40,0% (п=12) случаях в группе BRCA 1-ассоциированного РМЖ, было известно о заболевании раком молочной железы у родственников пациенток 1-ой и 2-ой степени родства по женской линии (матерей, сестер, бабушек). В контрольной группе онкологически отягощенная наследственность по РМЖ отмечалась всего в 9% (п=8) случаях, что значительно меньше (р 0,05).

Безрецидивная выживаемость в зависимости от размеров опухоли и В11СА-

статуса± стандартная ошибка (%).

ВЯСА1-ассоциированный РМЖ (р=0,218)

Размер первичного очага 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

До 2 см (п=9) 100 100 100 100 100

От 2 до 5 см(п=13) 100 75,0±12,5 75,0±12,5 64,2±14,6 64,2±14,б

Более 5 см (п=6) 83,3±15,2 83,3±15,2 83,3±15,2 83,3±15,2 83,3±15,2

Размер первичного очага 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

До 2 см (п=26) 96,0 ±3,9 91,8 ±5,5 91,8 ±5,5 91,8 ±5,5 91,8 ±5,5

От 2 до 5 см (п=46) 95,6 ±3,0 88,2 ±4,9 83,б±6,5 75,3 ±9,8 50,2±21,5

Более 5 см (п=9) 77,8 ±13,8 66,7±15,7 бб,7±15,7 бб,7±15,7 —

Сравненивая общую выживаемость, у больных с размерами опухолевого узла на момент начала лечения от 2 до 5 см. установлено, что общая выживаемость за наблюдаемое время статистически значимо была лучше в контрольной группе по сравнению с группой ВЯСА1-

ассоциированного РМЖ (р=0,043). При сравнении показателй выживаемости среди больных с размером опухоли более 5 см, статистичнеских различий не получено (р=0,282) (табл. 2).

Общая выживаемость в зависимости от размеров опухоли и ВЯСА-статуса ±

ВЯСА!-ассоциированный РМЖ р=0,227

Размер первичного очага 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

До 2 см (п=8) 100 100 100 100 100

От 2 до 5 см (п=14) 100 84,6±10,0 84,6±10,0 84,6*10,0 63,4±19,7

Более 5 см (п=6) 100 100 100 100 100

Размер первичного очага 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

До 2 см(п=26) 100 100 100 100 100

От 2 до 5 см (п=49) 100 100 95,8±4,1 95,8±4,1 95,8±4,1

Более 5 см (п=9) 100 100 77,7±13,8 77,7±13,8 —

У больных с выявленнной опухолевой лимфоваскулярной инвазией показатели 3-х летней безрецидивной выживаемости были хуже как в группе В11СА1-ассоциированного РМЖ, так и в контрольной группе, по сравнению с больными у которых данный признак отсутствовал (р>0,05). При сравнении между собой двух исследуемых групп статистически значимых различий выявлено не было (р>0,05) (табл. 3).

При сравнении общей выживаемости у больных из группы В11СА1-ассоциированного РМЖ и из контрольной группы, среди больных с наличием опухолевой лимфоваскулярной инвазии, было установлено, что показатели общей выживаемости были лучше в контрольной группе по сравнению с исследуемой, однако различия между группами статистически не значимы (р=0,101). У больных без опухолевой лимфоваскулярной инвазии, общая выживаемость, напротив, несколько лучше была у больных из группы ВЯСА1-ассоциированного РМЖ по сравнению с контрольной группой (р=0,360) (табл. 4).

Безрецидивная выживаемость в зависимости от лимфоваскулярной опухолевой _инвазии и В11СА-статуса ± стандартная ошибка (%)._

В11СА1-ассоциированный РМЖ р=0,326

Лимфоваскулярная инвазия 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Наличие лимфоваскулярной инвазии(п=14) 100 76,9±11,6 76,9±11,6 64,1±15Д 64,1±15,2

Отсутствие лимфоваскулярной инвазии (п=12) 91,6±7,9 91,6±7,9 91,6±7,9 91,6±7,9 91,6±7,9

Лимфоваскулярная инвазия 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Наличие лимфоваскулярной инвазии(п=52) 92,1±3,7 83,5±5,3 83,5±5,3 69,б±13,4 —

Отсутствие лимфоваскулярной инвазии (п=25) 96,0±3,9 91,8±5,5 85,2±8,1 85,2±8,1 85,2±8,1

Общая выживаемость в зависимости от наличия лимфоваскулярной опухолевой _инвазии и ВЯСА-статуса ± стандартная ошибка (%)._

ВЯС А1 -ассоциированный РМЖ р=0,119

Лимфоваскулярная инвазия 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Наличие лимфоваскулярной инвазии(п=15) 100 84,б±10,0 84,б±10,0 84,6±10,0 63,4±19,7

Отсутствие лимфоваскулярной инвазии (п=12) 100 100 100 100 100

Лимфоваскулярная инвазия 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Наличие лимфоваскулярной инвазии(п=53) 100 100 96,5±3,3 96,5±3,3 —

Отсутствие лимфоваскулярной инвазии (п=27) 100 100 90,7±6,2 90,7±6,2 90,7±б,2

Анализируя безрецидивную выживаемость в зависимости от молекулярного подтипа РМЖ установлено, что наилучшие показатели 3-х

летней безрецидивной выживаемости, как в группе В11СА1-ассоциированного РМЖ, так и в контрольной группе, отмечены среди пациенток с тройным негативным подтипом РМЖ, далее следовали пациентки с люминальным А и В подтипами, однако различия статистически не значимы (р>0,05) (табл. 5). В обеих группах больных, среди пациенток с тройным негативным фенотипом, показатели безрецидивной выживаемости были примерно сопоставимы, и статистически не различались (р=0,871). Безрецидивная выживаемость среди больных с люминальным А и В подтипами РМЖ, в сравниваемых группах, также статистически не различалась (р=0,589).

Общая выживаемость больных с люминальным А и В подтипами РМЖ, как в группе ВЯСА1-ассоциированного РМЖ, так и в контрольной группе, была схожей с показателями выживаемости больных с тройным негативным подтипом РМЖ, и между собой статистически не различалась (р>0,05) (табл. 6).

Безрецидивная выживаемость в зависимости от молекулярного подтипа РМЖ и

ВКСА-статуса ± стандартная ошибка (%).

В11СА1-ассоциированный РМЖ р=0,090

Молекулярный подтип РМЖ 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Люминальный А и В (п=10) 100 88,9±10,0 88,9±10,0 88,9±10,0 88,9±10,0

Тройной негативный/ базальноподобный (п=12) 91,7±7,9 91,7±7,9 91,7±7,9 91,7±7,9 91,7±7,9

Молекулярный подтип РМЖ 12 месяцев 2- летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Люминальный А и В (п=55) 94,4±3,1 86,6±4,7 83,0±5,7 73,8±10,0 73,8±10,0

Тройной негативный/ Базальноподобный (п=15) 93,3±б,4 93,3±б,4 93,3±б,4 93,3±б,4 —

Нег2+ (п=6) 100 80,0±17,8 80,0±17,8 — —

Общая выживаемость в зависимости от молекулярного подтипа РМЖ и ВЯСА-_статуса ± стандартная ошибка (%)._

ВЯСА1-ассоциированный РМЖ р=1,0

Молекулярный подтип РМЖ 12 мес 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Люминальный А и В (п=10) 100 100 100 100 100

Тройнойнегативный/ Базальноподобный (п=13) 100 100 100 100 100

Контрольная группа (б) р=0,567

Молекулярный подтип РМЖ 12 мес 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Люминальный А и В (п=58) 100 100 ‘ 93,9±4,1 93,9±4,1 93,9±4,1

Тройнойнегативный/ Базальноподобный(п= 15) 100 100 90,9±8.6 90,9±8.б —

Прогноз РМЖ в зависимости от проводимого лечения

Одной из важных задач нашего исследования являлось изучение

влияния различных вариантов лечения на наблюдаемое время жизни. Всем пациенткам были проведены различные варианты лечения. Комбинированная терапия была проведена у 11 (36,7%) пациенток из группы В11СА1-ассоцированного РМЖ и у 12 (13,8%) из контрольной группы, и включала в себя химиотерапию, или лучевую терапию, или гормонотерапию, или таргетную терапию в сочетании с хирургическим методом. Комплексное лечение, которое включало в себя два и более методов лечения (химиотерапия, лучевая терапия, гормонотерапия, таргетная терапия) в сочетании с хирургическим методом, получили 77% пациенток, из них в исследуемой группе 57%, в контрольной группе 85%. Только оперативное лечение было проведено у 3 пациенток: у 2 больных с 0 и I стадией заболевания из группы В11СА1-ассоциированного РМЖ и у 1 пациентки с I стадией из контрольной группы. Учитывая малое количество больных, которым было выполнено только оперативное лечение, дальнейший анализ выживаемости этих больных не проводился. За время наблюдения (медиана

154 мес.) этих 3 пациенток, прогрессирования заболевания выявлено не было.

При исследовании безрецидивной выживаемости в двух сравниваемых группах комплексный подход продемонстрировал преимущество перед «комбинированным» лечением: как в группе ВЕСА 1 -ассоциированного РМЖ (р=0,115), так и в контрольной группе (р=0,006) (табл. 7). Между группами статистически значимых различий не выявлено (р>0,05).

Оценивая общую выживаемость среди пациенток получивших комплексное и комбинированное лечение, установлено, что показатели общей выживаемости в обеих группах также были лучше у больных после комплексного лечения по сравнению с комбинированным (р>0,05). Статистических различий между группами выявлено не было (р>0,05) (табл. 8).

Таким образом, даже при наличии неблагоприятных факторов прогноза в группе В11СА1 -ассоцированного РМЖ, использование комплексного лечебного подхода не ухудшает прогноз заболевания.

Безрецидивная выживаемость в зависимости от проведенного лечения и _В11СА-статуса ± стандартная ошибка (%)._

ВЯС А1 -ассоциированный РМЖ р=0,115

Вид проведенного лечения 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Комплексное лечение (п=17) 100 93,3±б,4 93,3±6,4 93,3±6,4 93,3±б,4

Комбинированное лечение (п=10) 88,9±10,4 77,7±13,8 77,7±13,8 бб,7±15,7 6б,7±15,7

Вид проведенного лечения 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Комплексное лечение (п=70) 97,0±2,1 90,7±3,6 87,8±4,4 82,0±7,0 82,0±7,0

Комбинированное лечение (п=12) 76,9±11,6 68,4±13Д 68,4±13,1 68,4±13,1 34,2±25,0

Общая выживаемость в зависимости от проведенного лечения и В11СА-_статуса± стандартная ошибка (%)._

ВЯСА1-ассоциированный РМЖ р=0,103

Вид проведенного лечения 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Комплексное лечение (п=17) 100 100 100 100 100

Комбинированное лечение (п=11) 100 90,0±9,4 90,0±9,4 90,0±9,4 67,5±20,7

Вид проведенного лечения 12 месяцев 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Комплексное лечение(п=73) 100 100 95,8±2,9 95,8±2,9 95,8±2,9

Комбинированное лечение (п=12) 100 100 90,0±9,5 90,0±9,5 90,0±9,5

За время наблюдения нами не было отмечено ухудшение прогноза заболевания в группе В11СА1 -ассоциированного РМЖ после органосохранного лечения в течении первых 5-ти лет наблюдения по сравнению с мастэктомией (табл. 9, 10), основным прогностическим фактором была стадия заболевания. Показатели выживаемости больных.с мутацией ВЛСА1 как после радикальной резекции, так и после мастэктомии, были схожи с результатами лечения больных из контрольной группы.

Безрецидивная выживаемость в зависимости от объема оперативного

вмешательства и В11СА-статуса± стандартная ошибка (%).

ВЯС А1 -ассоциированный РМЖ р=0,002

Объем операции 12 мес. 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Радикальная резекция(п=14) 100 100 100 100 100

Радикальная мастэктомия(п=15) 93^±6,4 71,8±11,9 71,8±11,9 62,8±13,4 62,8±13,4

Объем операции 12 мес. 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Радикальная резекция(п=4б) 93,4±3,6 91,0±4,2 91,0±4,2 91,0±4,2 91,0±4,2

Радикальная мастэктомия(п=36) 94,2±3,9 82,1 ±6,6 76,2±8,3 63,5±13,5 31,7±23,4

Общая выживаемость в зависимости от объема оперативного вмешательства _и В11СА-статуса± стандартная ошибка (%)._

В11СА1-ассоциированный РМЖ р=0,137

Объем операции 12 мес. 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Радикальная резекция(п=14) 100 100 100 100 100

Радикальная мастэктомия (п=16) 100 86,7±8,7 86,7±8,7 86,7±8,7 72,2±15,0

Объем операции 12 мес. 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Радикальная резекция(п=49) 100 100 94,3±3,9 94,3±3,9 94,3±3,9

Радикальная мастэктомия (п=3б) 100 100 95,0±4,8 95,0±4,8 95,0±4,8

Тот факт, что нами было показано, что результаты безрецидивной выживаемости в группе В11СА1-ассоциированного РМЖ были лучше после органосохранных оперций, чем после мастэктомии (р=0,002), можно объяснить тем, что радикальные мастэктомии выполнялись в большем проценте случаев больным с изначально более распространенной стадией заболевания, по сравнению с больными, которым выполнялись органосохранные операции. Немаловажную роль в подобных результатах на наш взгляд сыграл и тот факт, что лучевая терапия была выполнена в подавляющем большинстве наблюдений больным после органосохранных операций, нежели после радикальных мастэктомий.

Подводя итоги можно утверждать, что ВИСА 1-ассоциированные опухоли в большинстве случаев, бесспорно, носят наследственный характер и имеют свои определенные клинические и патоморфологаческие особенности, которые несомненно должны учитываться при выборе оптимальной тактики лечения с целью улучшения прогноза заболевания в столь прогностически неблагоприятной группе молодых женщин, больных РМЖ. При этом статистически достоверных отличий в общей и безрецидивной выживаемости при ВКСА1-ассоциированном и спородическом РМЖ выявлено не было.

1. Анамнестическими особенностями РМЖ у пациенток молодого возраста с положительным В11СА1-статусом являются:

• средний возраст 31,8±3,3 лет, медиана 32,5 года;

• высокая частота РМЖ в семейном анамнезе — 40% наблюдений (9% в контрольной группе), (р по медицине, диссертация 2014 года, Автомонов, Дмитрий Евгеньевич

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

им.Н.Н.БЛОХИНА» РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Автомонов Дмитрий Евгеньевич

ВКСА-ассоциированный рак молочной железы у женщин молодого

(клннико-морфологические характеристики, прогноз).

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители: доктор медицинских наук Пароконная Анастасия Анатольевна, доктор медицинских наук Любченко Людмила Николаевна.

Глава I. Рак молочной железы у женщин молодого возраста ассоциированный с мутациями в гене ВКСА1 и ВКСА2. Современное состояние проблемы (обзор литературы)_11

1.1. Наследственная предрасположенность к раку молочной железы.

1.2. Мутации генов ВЯСА1 и ВЯСА2 и связь с молодым возрастом_13

1.3. Особенности анамнеза и репродуктивного статуса у молодых больных РМЖ, носительниц мутаций в генах ВИСА 1/2_15

1.4. Молекулярно-биологические особенности рака молочной

железы у носительниц мутаций генов ВИСА 1/2_17

1.5. Клинико-морфологические особенности рака молочной

железы у носительниц мутаций генов ВЯСА1/2_20

1.6. Особенности течения и прогноза РМЖ у больных молодого возраста, носительниц мутаций генов ВИСА 1/2_22

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ_31

2.1. Методы исследования и анализа результатов_32

2.2. Общая характеристика больных_38

Глава III. Сравнительная характеристика анамнестических и клинико-морфологических особенностей ВКСА1-ассоциированного и спорадического РМЖ_51

3.1.2. Репродуктивный статус_52

3.1.3. Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям_53

3.1.4. Заболевания репродуктивной системы_54

3.2. Клинико-морфологические особенности ВКСА1-ассоциированного и

3.2.1. Локализация опухоли_55

3.2.3. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов_58

3.2.4. Стадирование процесса_65

3.2.5. Фоновые заболевания_68

3.2.6. Гистологический тип опухоли_68

3.2.7. Степень злокачественности_._69

3.2.8. Лимфоваскулярная инвазия_71

3.2.9. Рецепторный статус опухоли_72

3.2.11. Индекс пролиферации Ю-67_81

3.2.12. Молекулярные подтипы РМЖ_84

3.2.13. «Тройной негативный рак»_86

3.2.14. Лечебный патоморфоз_89

Глава IV. Прогноз рака молочной железы в зависимости от клинико-морфологических особенностей опухоли у больных с наличием мутаций в гене ВКСА1_92

4.1. Метастазы и рецидивы. Общие тенденции выживаемости_92

4.1.1. Локальные рецидивы_92

4.1.2. Отдаленное метастазирование_93

4.1.3. Безрецидивная выживаемость_100

4.1.4. Общая выживаемость_102

4.2. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от клинико-морфологических особенностей_103

4.2.1. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от размеров

4.2.2. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от

лимфоваскулярной опухолевой инвазии___110

4.2.3. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от

молекулярного подтипа РМЖ _114

Глава V. Прогноз рака молочной железы в зависимости от проводимого лечения_119

5.1. Безрецидивная выживаемость в зависимости от проведенного лечения_121

5.2. Общая выживаемость в зависимости от проведенного лечения_123

5.3. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от проведения неоадьювантной химиотерапии_125

5.4. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от объема оперативного вмешательства_129

5.5. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от проведения химиолучевого лечения_136

5.6. Общая и безрецидивная выживаемость в зависимости от проведения гормонотерапии_144

В RCA — сокращение от breast cancer (рак молочной железы)

ДИ — доверительный интервал

ДЛТ — дистанционная лучевая терапия

ИР — интерквартильный размах

РЭ (ER) — рецепторы эстрогена

РП (PgR) — рецепторы прогестерона

Her-2/neu — рецепторы эпидермального фактора роста

Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения. В последние годы отмечается тенденция неуклонного роста заболеваемости раком молочной железы среди женского населения молодого возраста. По одним данным у пациенток в возрастной группе до 35 лет заболеваемость составляет от 2,6 до 7,5% [7, 11] , по данным других авторов от 6 до 16% [76, 90] от общей популяции больных раком молочной железы.

Спорным до настоящего времени остается вопрос о клиническом течении РМЖ у женщин данной группы. В большинстве фундаментальных исследований показано, что возраст манифестации заболевания является независимым прогностическим фактором ухудшения прогноза [11, 49]. Так при схожей лечебной тактике у молодых больных отмечаются более низкие отдаленные результаты, чем у более пожилых пациенток. Ряд исследователей утверждает, что возраст вообще не играет роли в течении и прогнозе выживаемости [43].

Многими авторами выделяется факт наличия особенностей в клиническом течении РМЖ у женщин молодого возраста [76, 65, 71, 11]. Другие же исследователи считают, что никаких различий клинического течения РМЖ у женщин различных возрастных категорий нет [90]. Как было показано в работе Klauber-De More (2006), заболевание у молодых женщин ассоциируется с «биологически более агрессивным раком», представленным более распространенной стадией, «рецепторотрицательным» статусом, высокой степенью злокачественности, склонностью к рецидивированию [88].

Широко дискутируются и методы лечения группы молодых пациенток. Так, одни авторы считают, что РМЖ в этой группе не требует особо

агрессивного подхода и для лечения могут быть применены те же методы как и у больных других возрастных групп, с учетом стадии заболевания [120]. Тогда как другие авторы утверждают, что у больных молодого возраста необходимо применять наиболее радикальные методы лечения, и независимо от стадии РМЖ использовать адъювантную химиотерапию, учитывая низкую продолжительность безметастатического периода и выживаемость [49, 131].

Возникновение злокачественных новообразований в молодом возрасте позволяет предполагать наличие генетической предрасположенности к РМЖ у таких пациенток. По данным литературы приблизительно в 5% случаев РМЖ в молодом возрасте возникает на фоне терминальных мутаций, генетическим субстратом которого являются гены ВЯСА1 или ВЯСА2 [32]. В остальных случаях заболевание возникает спорадически и не имеет генетической предрасположенности.

В настоящее время выявлено множество генов-супрессоров, отвечающих за большинство случаев развития наследственного рака молочной железы, однако на сегодняшний день достоверно наиболее значимыми и связанными с развитием РМЖ являются гены В11СА1 и ВЯСА2 [3].

В ряде европейских исследований было показано, что наличие мутации ВЯСА1 и ВЯСА2 сочетается с неблагоприятным клиническим исходом у женщин молодого возраста [116].

Различия в молекулярном патогенезе между ВКСА-ассоциированными и спорадическими опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут различаться по фенотипическим и прогностическим признакам, а терминальные мутации ВЯСА можно рассматривать как молекулярно-генетические маркеры, имеющие прогностическое значение.

Так, ВЯСА1-опухоли обычно имеют отрицательные рецепторы

эстрогенов и прогестерона (ЕЙ.; PgR), они Нег-2/пеи негативны. ВЯСА2-

опухоли обычно экспрессируют ER и PgR и для них характерна тенденция к более высокой дифференцировке, меньшему образованию тубулярных формаций [116, 41].

Опухоли пациенток, носительниц терминальных мутаций гена BRCA1, чаще представлены медуллярным раком и низким процентом рака in situ [52]. Большее число долькового рака, а также рака in situ при мутантном генотипе BRCA2 было отмечено в исследованиях Marcus J. (1997) и Любченко Л.Н. (2002) [4, 104], однако это не подтверждено другими исследованиями, в которых преобладал протоковый рак [83,116, 119]. Johanson О. (1998), Marcus J. (1997) и Verhoog L. (1998) не выявили значительных различий по стадиям в группе носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 и в группе со спорадическим раком [81, 128, 104]. Отмечено, что опухоли, ассоциированные с мутациями генов BRCA1/2 имеют более высокую степень злокачественности (преимущественно третью) по сравнению со спорадическим РМЖ [116, 41]. Таким образом, очевидна связь патоморфологических характеристик опухоли с типом носительства мутаций генов.

Спорным до настоящего времени остается и вопрос о течении и прогнозе заболевания в зависимости от наличия мутаций в генах BRCA. В своих работах Johansson О. (1998) и Verhoog L. (1998), посвященных изучению выживаемости больных с наличием мутации в гене BRCA1, отобранных по возрасту и стадии заболевания, не показали разницы в оценке выживаемости между этими группами [80, 128]. Выживаемость больных с наличием мутации в гене BRCA2, также не отличалась от спорадического РМЖ [129]. Другие же исследователи, напротив, утверждают, что прогноз заболевания в группе больных с наличием мутаций в генах BRCA крайне плохой. Так Turner В. (1999) и Pierce L. (2006) рекомендуют выполнять радикальную мастэктомию пациентам, носителям мутаций в генах BRCA даже при небольшом размере опухоли в связи с более частым, по их мнению,

возникновением рецидивов при органосохраняющем лечении [126, 113].

Таким образом, актуальным является расширение знаний о взаимосвязи наличия терминальных мутаций в генах ВИСА и развитии болезни в столь прогностически неблагоприятной группе молодых женщин, больных РМЖ. Все это требует более детального изучения клинических и биологических особенностей РМЖ ассоциированного с мутациями в генах ВЯСА1/2 с целью выявления криериев прогноза заболевания и определения оптимальных подходов в лечении.

Изучение анамнестических, клинических и патоморфологических особенностей рака молочной железы у пациенток молодого возраста (до 35 лет), а также определение прогноза заболевания, в зависимости от ВИСА статуса и вариантов проводимого лечения.

1. Определить анамнестические особенности BRCA-ассоциированного РМЖ у женщин молодого возраста.

2. Оценить клинические и патоморфологические характеристики рака молочной железы у молодых женщин с учетом патологии генов BRCA.

3. Изучить особенности течения и прогноза РМЖ у женщин молодого возраста с положительным BRCA-статусом в зависимости от клинико-морфологических особенностей опухоли.

4. Изучить особенности течения и прогноза РМЖ у женщин молодого возраста с положительным BRCA-статусом в зависимости от вариантов проводимого лечения.

Впервые на Российской популяции изучены анамнестические и клинико-морфологические особенности РМЖ у пациенток молодого возраста (до 35 лет), носителей мутаций в генах ВЯСА1. Определены критерии прогноза заболевания в зависимости от клинико-морфологических и генетических особенностей опухоли. Получении данные о прогнозе РМЖ у женщин молодого возраста с положительным ВКСА-статусом в зависимости от вариантов проводимого лечения.

Полученные данные анамнеза заболевания, клинического течения, морфологических особенностей и прогноза РМЖ, ассоциированного с мутацией в гене ВКСА1, планируется использовать в практической деятельности клинических отделений учреждений здравоохранения, а также в научных дисциплинах медицинских ВУЗов, с целью разработки и выбора оптимальных подходов к проблеме лечения и профилактики рака молочной железы у молодых женщин с наличием генетической патологии.

Рак молочной железы у женщин молодого возраста, ассоциированный с мутациями в гене ВКСА1 и В1*СА2.

Современное состояние проблемы (обзор литературы).

1.1.Наследственная предрасположенность к раку молочной железы.

В последнее десятилетие решение вопросов этиологии, патогенеза,

ранней диагностики и профилактики РМЖ связывают с открытиями в

области молекулярной генетики, благодаря которым появилась возможность

выявлять гены, вовлеченные в процесс канцерогенеза и определяющие

предрасположенность к данному заболеванию. На сегодняшний день мы уже

можем дифференцировать наследственные и спорадические формы РМЖ в

зависимости от того, в какой клетке — терминальной или соматической

произошло повреждение генетического аппарата. В результате стало

возможным детальное изучение наследственной предрасположенности к

развитию РМЖ, генетической гетерогенности рака этой локализации и на

этой основе выявление лиц с потенциально высоким риском заболевания, для последующего применения эффективных профилактических и адекватных лечебных мер.

До 1980 г. изучение генетической предрасположенности к РМЖ было ограничено описанием больших семей, в которых, по меньшей мере, одна женщина в каждом поколении страдала РМЖ. Позже была выделена особая нозологическая единица — «наследственный рак молочной железы», в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов [60,59,79,114]. Установлено, что околоколо 5-10% РМЖ относятся к наследственному. В 1990г. был выявлен первый наследственный ген BRCA1, а в 1994 году — ген BRCA2 (Breast Cancer Associated) [59, 52].

Гены BRCA1 и BRCA2 являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. Ген BRCA-1 локализован в 17 хромосоме. Экспрессия его увеличивает общий риск до 85%, причем в 33-50% в возрасте до 50 лет и в 56-87% в возрасте до 70 лет. Общий риск в популяции по соответствующим возрастам — 2% и 7% соответственно. В 28-44% экспрессия его увеличивает риск развития рака яичников вне зависимости от возраста [9, 10, 11, 12]. Ген BCRA-2 локализован в 13 хромосоме, экспрессия его также увеличивает риск до 85%) [3, 5, 70, 83]. Исследователями установлено, что экспрессия данного гена является фактором риска для развития высокодифференцированного РМЖ с низким митотическим индексом [70, 116]. По данным С. Gajdos с соавт. (2000) молодые пациентки чаще обладают наследственностью, отягощенной по РМЖ или раку яичников [65]. Генные мутации BCRA1 и BRCA2 на сегодняшний день наиболее хорошо изученные генетические факторы риска развития РМЖ в молодом возрасте [70]. По данным Федоровой О.Е с соавт. (2007) приблизительно в 5% случаев РМЖ возникает на фоне терминальных мутаций гена BRCA1 или BRCA2, причем на долю

мутаций BRCA2 приходится только 0,5% [32]. Еще 15%-20% РМЖ ассоциировано с полиморфизмами генов, выступающих в роли модификаторов риска. Имеются данные о том, что риск развития РМЖ в течение жизни у женщин с мутациями генов BRCA составляет 87 % [60].

Молекулярные исследования BRCA1/2 генов, проведенные за последние годы, демонстрируют огромный спектр мутаций этих генов. Международная база данных (Breast Cancer Information Core, http://www.genome.nih.gov) содержит свыше 300 различных вариантов мутаций генов BRCA 1/2. Наиболее распространенной мутацией гена BRCA1 в странах Восточной Европы, включая и Россию, является мутация 5382 insC в экзоне 20. Частота этой мутации, по данным различных авторов, колеблется в генетически отягощенных семьях от 10 до 63%. Как показало исследование, выполненное в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, в 78,6% случаев наследственный РМЖ ассоциирован с мутацией 5382 insC в экзоне 20 гена BRCA1 [4].

1.2. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 и связь с молодым возрастом

В недавно проведенных молекулярно-генетических исследованиях с использованием полиморфных микросателлитных маркеров, преобладала потеря гетерозиготности аллелей генов BRCA1 и BRCA2 при спорадических случаях РМЖ у женщин моложе 35 лет [83, 54]. В тоже время, в ряде ведущих европейских исследований, было показано, что потеря гетерозиготности аллелей генов BRCA1 и BRCA2 сочетается с неблагоприятным клиническим исходом у женщин молодого возраста [116,38].

источник