• Местнораспространенный рак молочной железы (МРРМЖ) является главным образом клиническим диагнозом. Во всех возможных случаях для описания опухоли требуется трепанобиопсия.
• Первоочередное лечение в виде хирургического вмешательства или лучевой терапии обычно представляется несоответствующим.
• Стандартом лечения является комбинированная терапия.
• Предоперационная химиотерапия или эндокринная терапия могут уменьшить стадию изначально неоперабельного рака, что позволит удалить опухоль хирургическим методом.
• Наиболее предпочтительным методом хирургического лечения является мастэктомия; органосохраняющие вмешательства иногда выполнимы у тщательно отобранных пациенток.
• После мастэктомии обычно назначается лучевая терапия — даже в случаях, когда ответ на консервативную терапию благоприятный.
• Не следует спешить с установлением диагноза инфекции у молодых женщин с воспалительным процессом в молочной железе в отсутствие быстрой реакции на антибиотики.
• Воспалительная форма рака молочной железы (ВФРМЖ) остается наиболее агрессивным подтипом опухоли. Анализ на наличие HER2 обязателен, поскольку при этой форме рака часто повышена экспрессия данного рецептора, при которой, вероятно, показано лечение трастузумабом (герцептин).
МРРМЖ является гетерогенной и относительно редкой формой рака молочной железы, который распространяется либо в самой железе, либо в регионарные лимфатические узлы на той же стороне или на обеих сторонах.
Опухоль обычно крупная (свыше 5 см), хотя размер не является абсолютным критерием, определение основывается на одной или нескольких из следующих характеристик:
• вовлечение кожи или стенки грудной клетки;
• спаянные подмышечные лимфатические узлы;
• вовлечение внутренних маммарных, надключичных или подключичных лимфатических узлов.
Местнораспространенный рак молочной железы обычно неоперабелен, хотя клинические стадии T3 N0-1 по классификации American Joint Committee on Cancer (Американский объединенный онкологический комитет) (которые означают потенциальную операбельность) включают в большинство исследований.
Согласно классификации TNM и классификации по стадиям, к МРРМЖ относят:
T0-2 N2 M0 или T3 N1-2 M0 — IIIa стадия,
T4 N любое M0 или T любое N3 M0 — IIIb стадия.
ВФРМЖ является отдельным подтипом местнораспространенного рака молочной железы, сопровождаемым особо неблагоприятным прогнозом (см. ниже). При запущенном или прогрессирующем МРРМЖ могут развиваться вторичные воспалительные признаки, но их следует отличать от первичной воспалительной формы рака молочной железы ввиду существенных различий в прогнозе и возможных различиях в принципах лечения.
Согласно статистическим данным Cancer Research UK (Британское онкологическое исследование), ежегодно в Великобритании диагноз рака молочной железы устанавливают более чем у 40 000 женщин, но только у 5-10% из них болезнь проявится как местнораспространенный рак молочной железы. Заболеваемость, вероятно, еще выше в развивающихся странах, где отсутствуют программы скрининга и значительно меньше пропагандируется самообследование молочных желез.
Диагноз МРРМЖ устанавливается главным образом на основании клинических критериев. Заболевание проявляется крупным опухолевидным образованием с вовлечением лимфатических узлов, кожи или стенки грудной клетки. Исторически критерии диагноза МРРМЖ были определены в ходе классического исследования, проведенного Хаагенсоном (Haagenson) и Стаутом (Stout) (1943 г.).
Они изучили истории болезней свыше 1000 пациенток, подвергшихся радикальной мастэктомии за 30-летний период, и выявили клинические признаки, сопровождавшиеся риском, превышающим 50%, местного рецидива и практически нулевой 5-летней выживаемостью. Эти критерии обобщаются в табл. 6.1.
Таблица 6.1. Критерии неоперабельности (из Haagensen and Stout, 1943)
| Распространенный отек кожи, охватывающий более трети молочной железы Сателлитные кожные узелки Вовлечение надключичных и окологрудинных лимфатических узлов Любые два или более из следующих критериев: отек кожи менее трети молочной железы, изъязвление кожи, спаянность опухоли со стенкой грудной клетки, подмышечные лимфатические узлы размером свыше 2,5 см, спаянные подмышечные лимфатические узлы |
Медицинские фотографии являются эффективным методом наблюдения за прогрессированием опухоли и ответом на лечение (рис. 6.1).
Рис. 6.1. Воспалительная форма рака молочной железы
Для исключения отдаленных метастазов требуется полный клинический осмотр и определение стадии опухоли.
Маммография и/или ультразвуковое исследование (УЗИ) могут использоваться, как при раке молочной железы на ранней стадии, хотя диагноз обычно очевиден еще при клиническом осмотре. В крайних случаях местнораспространенный рак молочной железы (кровотечение или изъязвление с некрозом) маммография может быть противопоказана.
УЗИ является ценным методом документальной фиксации размеров и распространенности опухоли, а также вовлечения регионарных лимфатических узлов до начала лечения. Также УЗИ служит эффективным методом оценки ответа на системную терапию.
Другие методы исследования, направленные на установление стадии опухоли, включая компьютерную томографию (КТ) органов грудной и брюшной полости (или обзорная рентгенография органов грудной клетки и ультразвуковое исследование печени) вместе со сцинтиграфией костей, требуются для исключения отдаленных метастазов.
Исторически сложилось так, что МРРМЖ лечат путем проведения мастэктомии, когда она технически выполнима, или с помощью лучевой терапии в высоких дозах, когда невозможно провести хирургическое лечение.
Такой подход сопровождался высоким риском — как местного рецидива, так и отдаленных метастазов — и почти никогда не приводил к излечению. Современный подход заключается в использовании сначала консервативной терапии (химиотерапия, эндокринная терапия или оба метода) для уменьшения стадии первичной опухоли перед локальным лечением и для устранения микрометастатического распространения опухоли (рис. 6.2).
Рис. 6.2. Алгоритм лечения местнораспространенного рака молочной железы
Первые публикации о применении индукционной химиотерапии датированы 1970-ми годами. Через несколько лет в ходе исследований подтвердилось, что комбинированная терапия обеспечивает наиболее благоприятные исходы. Мультидисциплинарный подход в настоящее время является стандартом лечения как МРРМЖ, так и ВФРМЖ.
Специалисты, участвующие в лечении пациентки (онколог, хирург и рентгенолог), должны изучить все доступные данные и коллегиально определить наилучший вариант комбинированной терапии. Варианты лечения включают системную терапию (химиотерапию и эндокринную терапию) как в виде неоадъювантной, так и адъювантной терапии, тогда как локально-регионарное лечение включает хирургическое лечение и лучевую терапию.
В литературе не содержится обширных данных I уровня доказательности по лечению местнораспространенного рака молочной железы, и большая часть рекомендаций экстраполированы из крупных и более современных исследований рака молочной железы.
Химиотерапия, предшествующая локально-регионарному лечению, является стандартом лечения для большинства пациенток, страдающих МРРМЖ. У пожилых пациенток с ЭР-положительными опухолями может быть показана первичная эндокринная терапия (см. ниже).
Основные цели применения первичной системной терапии:
• уменьшение стадии опухоли (действие как на опухоль, так и на пораженные лимфатические узлы) для достижения операбельности или в случае неудачи для уменьшения объема опухоли перед лучевой терапией;
• использование опухоли как меры in vivo химиочувствительности;
• ранняя терапия потенциальных микрометастазов.
Клиническая оценка после каждого цикла химиотерапии важна для анализа ответа на лечение, а в некоторых случаях эффективными могут также оказаться серийные измерения
по УЗИ.
Схемы на основе препаратов антрациклина являются основой лечения. Существует несколько различных схем, включая AC (адриамицин, циклофосфамид), FAC (5-ФУ) и FEC (эпирубицин). В нашей практике продолжение терапии до шести циклов обеспечивает достижение благоприятного ответа на лечение перед проведением локально-регионарной терапии.
Таксаны все чаще используются после антрациклинов либо в качестве стандартной терапии, либо в случае отсутствия ответа после 2-3 циклов антрациклинов.
Пожилым пациенткам с опухолями, имеющими рецепторы гормонов, в качестве начальной терапии может больше подходить эндокринная терапия, нежели химиотерапия. Основной целью, как и при химиотерапии, является уменьшение стадии опухоли, что сделает ее операбельной или позволит провести консервативное лечение взамен мастэктомии.
В течение многих лет тамоксифен был наиболее предпочтительным препаратом, однако недавние исследования у пациенток с крупными операбельными злокачественными опухолями молочной железы продемонстрировали, что как летрозол, так и анастрозол превосходят тамоксифен в отношении уменьшения стадии опухоли, позволяя избегать мастэктомии. Достигаемая частота ответа — около 50%. Такой подход, исходя из вышесказанного, выглядит подходящим для ряда пациенток, страдающих МРРМЖ.
Ключевой вопрос, который пока еще не разрешен, касается отбора пациенток для сравнения проведения эндокринной терапии и химиотерапии. До настоящего времени только в одном небольшом исследовании проводилось прямое сравнение неоадъювантной химиотерапии (адриамицин и паклитаксел) с ингибиторами ароматазы (эксеместан или анастрозол).
На сегодняшний день результаты исследования представлены только в виде реферата статьи, но демонстрируют общую частоту ответа на химиотерапию, равную 76%, в сравнении с 80% для эксеместана и 91% для анастрозола. Условий для проведения органосохраняющих операций чаще удается добиться на фоне применения ингибиторов ароматазы, нежели на фоне химиотерапии. Этот важный вопрос требует более крупных исследований.
Адъювантная эндокринная терапия после локально-регионарного лечения показана всем пациенткам, имеющим опухоли с рецепторами гормонов, независимо от предоперационного лечения.
Хирургическое лечение осуществимо после предоперационной химиотерапии у большинства пациенток, и, несомненно, иногда удается достичь условий для проведения органосохраняющих вмешательств. Органосохраняющие вмешательства должны выполняться только у тщательно отобранных пациенток, у которых достигается превосходный ответ на неоадъювантную химиотерапию и возможно добиться гистологически чистого края резекции.
Крупное групповое исследование пациенток с местнораспространенным раком молочной железы, получивших лечение в виде неоадъювантной химиотерапии и органосохраняющих хирургических вмешательств, проводилось с применением строгих критериев исключения (оценивались после окончания химиотерапии): размер остаточной опухоли свыше 5 см, остаточный отек кожи, прямое вовлечение кожи, спаянность с грудной стенкой, диффузные микрокальцинаты, мультицентрическая опухоль или противопоказания к применению лучевой терапии.
В этом исследовании частота локально-регионарного рецидива составила 10% при IIIa стадии и 15% при IIIb стадии. Как и ожидалось, размер опухоли и распространенность поражения лимфатических узлов оказывали значительное влияние на частоту рецидивирования (T1-2 7% против T3-4 14%; N0-1 7% против N2-3 16%).
Также в отсутствие противопоказаний важно адекватно иссекать подмышечные лимфатические узлы ввиду высокого риска их вовлечения.
Лучевая терапия играет важную роль в локально-регионарном лечении МРРМЖ, и ее проведение обычно показано после хирургического лечения; или ее применяют изолированно, когда после неоадъювантной терапии опухоль остается неоперабельной.
Основная цель послеоперационной лучевой терапии — уменьшение риска местного рецидивирования после хирургического вмешательства или консервативное лечение опухоли, когда первичная опухоль неоперабельна.
Наша тактика заключается в проведение тангенциальной лучевой терапии на область грудной клетки и надключичной ямки (если диагностировано вовлечение четырех или более подмышечных лимфатических узлов) с облучением опухолевого ложа после консервативного хирургического лечения у пациенток
План лечения составляют с учётом стадии опухолевого процесса, морфологической структуры опухоли, возраста больной, сопутствующих заболеваний, общего состояния пациентки. Применяют следующие методы лечения: хирургический, комбинированный (сочетание операции с лучевой или лекарственной терапией) и ком.
По данным многочисленных публикаций, этиология и патогенез РМЖ сложны и определяются сочетанием многих факторов. Гормональная регуляция функции молочных желез значительно сложнее, чем эндометрия. Помимо эстрогенов и прогесторона, развитие молочных желез в пубертатном периоде, их функция во время бер.
источник
Центр лечения местно-распространенного рака молочных желез создали по нескольким причинам:
- Число больных данной болезнью в России быстро увеличивается;
- Лечение, которое практикуется в России, далеко не всегда эффективное. Частые ошибки связанны с неточным или недостаточным лечением, нередко следуют необоснованные отказы от лучевой терапии или операции, некорректные решения по объему операции;
- Знания клиники основываются на исследовании американских, европейских и российских врачей, что позволяет производить эффективное лечение. Достигается это посредством высокой квалификации врачей различных специальностей, которые сплочены в одну команду: морфологи, хирурги, химиотерапевты, лучевые терапевты, специалисты по лучевой диагностике.
Местно-распространенный рак молочной железы — это рак в третьей степени, согласно международной квалификации злокачественных опухолей. Местно-распространенный рак молочной железы является серьезной болезнью, при которой присутствует либо крупная опухоль, либо множество лимфатических узлов поражаются метастазами, распространение опухолей на кожу, грудную клетку, или же эти признаки сочетаются.
Местно-распространенный рак молочной железы – это систематическое заболевание, при том более системное, чем рак молочной железы на ранних этапах. Рак первой степени считается системной болезнью, однако это относится лишь к 30 процентам, в 70 процентах больных болезнь не дает метастазы после местного лечения.
Увеличение размеров опухоли, признаки распространения ее на кожу, поражение лимфатических узлов – это факторы, которые повышают вероятность системности болезни и распространения метастазов. При отеке кожи и без соответствующей терапии уровень выживших болезней равняется нулю. Это свидетельствует о том, что отек молочной железы является системной болезнью и эффективное его лечение без системной терапии не возможно.
«Быстрая болезнь»
Отдаленные метастазы начинаются развиваться из микрометастазов, которые не были обнаружены при первичном обследовании. При ретроспективном анализе отдаленных метастаз у больных становиться очевидным, что рак третей стадии проходит быстрее, чем рак первой и второй степени.
Согласно данным, метастазы в печени появляются через 21 месяц (при третьей стадии), а при раке второй степени через 3 месяцев. В костях они появляются через 18 месяцев при третьей стадии и через 41 месяц при первой степени. Существует прямая зависимость между исходной стадией и скоростью появления метастаз, что позволяет предполагать, что больные раком третьей степенью изначально имеют большее количество метастаз или они быстрее растут.
Местно-распространенный рак молочной железы является не только системной болезнью, он также характеризуется высокой частотой местно-регионарных рецидивов. Это обусловливает необходимость в проведении лучевой терапии и операции.
Если после проведения системной терапии получается полный клинический эффект, и пациентка не получает местного лечения в полном объеме, то зачастую первый рецидив проявляется в молочной железе и эта вероятность возрастает. При местно-распространенном раке частота опухолей с негативным прогнозом возрастает, а частота успешного лечения снижается.
+7(925)191-50-55
г. Москва, Духовской переулок, 22б
| Обследование пациенток с новообразованиями молочных желез |
| Маммография и другие методы диагностики |
| Симптомы развития рака молочной железы |
| Основные причины возникновения злокачественных образований |
| Причины обращения к врачу-маммологу |
| Стадии развития рака молочных желез |
| Способы диагностики рака груди |
| Лечение рака молочной железы |
| Лечение рака молочной железы таргетной терапией |
| Химиотерапевтическое лечение рака груди |
| Рак молочной железы 4 стадии |
| Гормонотерапия рака молочной железы 4 стадии |
| Действие гормонотерапии на организм |
| Выбор типа гормонотерапии для лечения рака груди |
| Показания к гормонотерапии |
| Местно-распространенный рак молочных желез |
| Лечение местно-распространенного рака молочной железы |
| Предоперационная системная терапия |
| Адъювантная терапия |
| Хирургическое лечение онкологических заболеваний груди |
| Органосохраняющие операции при раке молочной железы |
| Лампэктомия |
| Мастэктомия |
| Радикальные мастэктомии |
| Реконструктивная хирургия |
| Реконструкция молочной железы |
| Онкологические пластические резекции |
| Возмещение тканей молочной железы |
| Лоскут на основе прямых мышц живота (TRAM — лоскут) |
| Использование местных тканей |
| Реконструкция имплантатами |
| Редукционная маммопластика |
+7(925)191-50-55 — европейские протоколы лечения в Москве
центр современной онкологии и хирургии. Это одно из самых лучших медицинских учреждений, где ежегодно проходят лечение и профилактические процедуры тысячи людей из разных стран мира. Подробнее
HIPEC (Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия) — новейший метод лечения канцероматоза уже применяют в Европейской клинике. Подробнее
Ведущие специалисты Клиники и высококлассное оборудование всегда помогут вам и вашим близким людям в ранней диагностике рака. Подробнее
Европейская клиника имеет большой опыт по установке подкожных порт-систем для длительного внутривенного впрыскивания лечебных препаратов, забора крови для переливания или анализа е компонентов. Использование инфузионных порт-систем в онкологии – это обязательная часть «золотого стандарта» лечения. Подробнее
Стационарное отделение имеет все возможности для оказания медицинской помощи онкобольным, а также пациентам с тяжелой формой соматической патологии. . Подробнее
Эмболизация микросферами DC Bead — современный подход химиотерапии. Использование нагруженных лекарством микросфер DC Bead, обеспечивает эффективную, устойчивую и контролируемую доставку лекарства только к опухолевой ткани . . Подробнее
Лечение рака молочной железы — самые современные методы борьбы с онкологическими заболеваниями в Европейской клинике. . Подробнее
Лечение рака шейки матки, использование самых эффективных методов в Европейской клинике в Москве. . Подробнее
источник
Доклад(Заседание Московского Онкологического Общества; тема Лучевая терапия рака молочной железы)
Авторы: С.И.Ткачев, З.П.Михина, О.П.Трофимова, О.В.Извекова, В.С.Данилова, М.П.Баранова(РОНЦ им. Н.Н. Блохина)
Для оценки возможностей лучевого метода в лечении больных раком молочной железы (РМЖ) анализ проведен, в зависимости от распространенности процесса, в трех основных группах: «ранние» опухоли (I-II стадии), местно-распространенные (IIB, IIIA, IIIB стадии); метастатический рак.
В лечении больных на «ранних» стадиях РМЖ применяются: радикальная резекция опухоли с лимфаденэктомией и последующей лекарственной и /или лучевой терапией (ЛТ); радикальная мастэктомия с системным лечением (химиотерапия, эндокринная терапия) и/или лучевой терапией.Лучевая терапия является обязательным компонентом комплексного лечения после радикальной резекции. Стандартом является облучение оставшейся части молочной железы и, по показаниям, регионарных зон, 2 Гр 5 раз в неделю, 5-7 недель, суммарно до 50 Гр на всю железу и 10-20 Гр – локальное облучение ложа удаленной опухоли («буст»). Длительность полного курса ЛТ (до 7 недель) вызывает отрицательные эмоции у большинства больных, что порождает стремление разрабатывать схемы ЛТ с увеличением дозы за фракцию и уменьшением времени ЛТ.
Интраоперационная радиотерапия после лампэктомии с подведением дозы 15-17 Гр за один сеанс активно изучается с 1998 года во многих зарубежных странах. По предварительным данным переносимость метода, заживление раны, косметический эффект удовлетворительны. Частота местных рецидивов не больше, чем при 6- недельном курсе послеоперационной лучевой терапии. Метод, имеет существенные ограничения: возраст больных должен быть более 40 лет, наличие одного очага не более 2,5см., непораженные края резекции (?2 мм от опухоли), гистологическая форма — протоковый рак, без поражения лимфатических узлов. После удаления опухоли определяется полость в объеме удаленной опухоли и 1-2 см вокруг, при срочном морфологическом исследовании изучаются края резекции, сторожевой лимфатический узел. Доза 15-17 Гр подводится к ложу удаленной опухоли с использованием ортовольтного аппарата, расположенного в операционной комнате.
Большое внимание также уделяется внедрению методов дистанционного облучения ложа удаленной опухоли с использованием 3Д планирования, нескольких фигурных полей, создаваемых многолепестковыми диафрагмами линейных ускорителей (конформная ЛТ) или с использованием инверсного планирования (модулированная ЛТ). Указанные методы позволяют подвести на ложе опухоли дозу 38,5 Гр за 10 фракций, по 2 фракции в день, в течение 5 дней лечения.
Продолжаются исследования по выделению групп больных с благоприятным прогнозом, которым лучевую терапию проводить не обязательно.При ранней стадии РМЖ после радикальной мастэктомии облучение грудной клетки, и/или регионарных зон лимфоотока проводится только при наличии неблагоприятных факторов: ? 4 пораженных лимфатических узлов, опухолевых эмболов или инвазии сосудов/окружающей клетчатки, III степени злокачественности опухоли, расположение опухоли во внутренних или центральных квадрантах молочной железы. Во всех остальных случаях проводить лучевую терапию не рекомендуется.Опыт РОНЦ обобщает данные о лечении 381 больной ранними стадиями РМЖ. В этой группе выполнялась радикальная резекция с последующей лучевой терапией (315 больных) или без облучения (66 пациенток).
У 22 женщин перед операцией облучали только первичную опухоль в дозе 10 Гр за две фракции. Операция выполнялась на следующий день после облучения. В послеоперационном периоде проводилось облучение всей железы в дозе 50 Гр. У 219 женщин после операции подведена доза на молочную железу с медианой 50 Гр. У 73 больных облучение всей железы в дозе 50 Гр дополнялось дозой 10 Гр на ложе опухоли.Период наблюдения составил 8,1-139,3 месяца, медиана – 69,4 мес. Местные рецидивы в области послеоперационного рубца выявдядись достоверно чаще у 66 больных после радикальной резекции без лучевой терапии при сравнении с 315 пациентками после радикальной резекции с лучевой терапией (21,2% против 4,8%, соответственно, р
на весь мозг+ локально на метастаз
* У 9 больных лечение прекращено на СОД менее 20Гр, их выживаемость: 1,4 мес, 11% и 0%
** Достоверные различия между СОД 50-60Гр и менее 50Гр (р=0,0168) и (р=0,0505)
Актуриальная 1-2-летняя выживаемость в общей группе из 299 больных составила 37,1 и 14,7%, при консервативном лечении 279 больных — 35,0 и 13,4%, у 16 оперированных больных – 65,5 и 32,7%. Медиана выживаемости в этих группах соответствовала 7,6; 7,3; 14,3 мес.
При консервативном лечении у 169 больных облучали только весь мозг, выживаемость составила 4,8 мес., 26,8%, и 10%; при сочетанной ЛТ (весь мозг+локально) у 110 больных — 12,2 мес 50% и 19,3%.Значимые различия имелись между консервативным и хирургическим лечением, между группами больных без и с локальным облучением метастазов (р=0,000).
Лучшая выживаемость отмечена при СОД на метастазы 50-60 Гр (14,2 мес., 55% и 20,6%). При увеличении доз свыше 60 Гр выживаемость не улучшалась (9,4 мес, 42,5% и 24,3%).
Таким образом, при лечении больных метастазами рака молочной железы в мозг необходимо подводить на весь мозг не менее 30 Гр, а к отдельным метастазам СОД не менее 56-60 Гр. Следует активнее внедрять комбинированное лечение с дополнительными методами химио-лучевой терапии после нейрохирургических операций.
По материалам Вестника Московского Онкологического Общества, №5, май 2004
источник
Лечение местно-распространенного рака молочной железы.
Российская научно-практическая конференция «Современные аспекты диагностики и лечения рака молочной железы» Томск. 24-25 сентября 2008 г. г. Сибирский онкологический журнал, 2008, Приложение №2, с. 14-22.
ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
БРВ – безрецидивная выживаемость
ОИФ – отёчно-инфильтративная форма
ПМЭ – полный морфологический эффект
Определение . Под МР РМЖ понимается РМЖ при наличии, по крайней мере, одного из признаков: распространение опухоли на кожу молочной железы, распространение опухоли на подлежащую грудную стенку, метастазы в ипсилатеральных надключичных лимфатических узлах, метастазы в ипсилатеральных подключичных лимфатических узлах; ипсилатеральные аксиллярные метастазы, спаянные между собой или фиксированные к другим структурам; большая опухоль в маленькой молочной железе (1). Под такое определение МР РМЖ, подпадает рак IIIa стадии, IIIb стадии, IIIc стадии и, частично, — IIb стадии по классификации TNM (6-я редакция). Под ОИФ РМЖ понимают варианты МР РМЖ, сопровождающиеся отёком и/или гиперемией кожи молочной железы. Для истинной или первичной ОИФ РМЖ характерно диффузное распространение опухоли по тканям молочной железы, отсутствие выявляемого первичного опухолевого узла и плохой прогноз. Сходный прогноз наблюдается и при вторичной ОИФ, то есть узловой форме РМЖ, сопровождающейся вторичным отёком кожи. Любой вариант ОИФ РМЖ классифицируется как T4: истинная или первичная ОИФ — T4d, вторичная ОИФ – T4b или T4c (при врастании опухоли в грудную стенку).
Статистика . По оценке Hortobagyi G.N. и соавт., (1) ежегодно в мире выявляется 300 000-350 000 новых больных МР РМЖ. В России в структуре онкологической заболеваемости женщин РМЖ занимает 1 место. Заболеваемость и смертность от этой болезни за 30 лет выросли в 4 раза: в 1970 г. стандартизованные показатели заболеваемости и смертности на 100 000 населения составляли 9,6 и 4,2 (2.); в 2001 они составили 38,3 и 16,9 соответственно (3). За 15 лет доля РМЖ III стадии среди вновь выявленных заболеваний в относительном выражении сократилась с 30,2 % в 1990г. до 25,9% в 2005г., хотя абсолютное число больных раком III стадии выросло за этот период с 9634 до 12833 (4).
МР РМЖ отличается от локализованного не только степенью распространённости опухоли, при этом варианте возрастает частота опухолей с неблагоприятным прогнозом и снижается частота относительно благоприятных характеристик. Так, по данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, частота редких морфологических форм рака с относительно доброкачественным течением (слизистый, папиллярный, тубулярный и медуллярный) при раннем РМЖ (T1-2N0M0) составляет 11%, а при МР РМЖ — 2%. Анеуплоидные опухоли при раннем РМЖ наблюдались в 62%, а при МР РМЖ — в 85%, причём доля анеуплоидных многоклоновых опухолей составила 4% и 17% соответственно (7). По некоторым данным при ОИФ возрастает частота опухолей с гиперэкспрессией HER2 neu до 38-48% (9, 10).
Тактика . Существуют тактические различия при лечении диссеминированного РМЖ и МР РМЖ. В первом случае целью является продление жизни и повышение ее качества, во втором, — излечение больной (хотя в «Клинических рекомендациях ESMO» предусматривается единая тактика для этих двух ситуаций, а лучевая терапия и операция даже не упоминаются, 11).
Лечение МР РМЖ складывается из предоперационного (индукционного) лечения, местного лечения (операция или ЛТ, или сочетание ЛТ с операцией) и адъювантной терапии. Такая тактика, общепринятая в настоящее время сложилась не сразу. Исходно МР рак с распространением на кожу и/или грудную стенку, или с поражением надключичных лимфатических узлов, или с отеком руки, был идентифицирован как иноперабельный (6). По определению C.Haagensen операбельность при РМЖ подразумевает не просто техническую возможность полного удаления опухоли, но возможность достижения с помощью операции стойкого местно-регионарного контроля болезни (12).
Случаи МР РМЖ, относящиеся к IIIa стадии, формально являются первично операбельными, хотя по своим биологическим характеристикам их операбельность условна. Для этой категории пациентов предпочтительна тактика с предоперационной терапией, она улучшает отдаленные результаты и дает возможность выполнения органосохраняющих операций; при раке IIIb и IIIc стадий эффективная ХТ дает шансы на излечение.
Необходимость начинать лечение МР РМЖ с ХТ продемонстрировали A.Fourquet и соавт. (13). Авторы сравнили эффективность двух последовательностей в проведении ХТ и лучевой терапии у 390 больных РМЖ T2-3N0-1M0. Половина больных получали 4 курса ХТ по схеме CAF, затем — местное лечение; другие 50% — сначала местное лечение, затем — ХТ. Четырехлетняя выживаемость первых составила 89%, вторых — 80% ( р =0,046). Преимущества лечения, включающего на первом этапе ХТ, представили также V.F.Semiglazov и соавт. (14). 271 больная РМЖ IIb-IIIa стадий были рандомизированы на проведение: ХТ по схеме TMF (тиофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил) в сочетании с лучевой терапией (1 группа, 137 пациенток) или только предоперационной лучевой терапии (2 группа, 134 пациентки). Всем была выполнена радикальная мастэктомия и проведены 4-6 курсов ХТ по схеме TMF. При морфологическом исследовании полная регрессия опухоли наблюдалась в 29% случаев 1-й группы и в 19% 2-й группы. Пятилетняя ОВ составила 86% и 78% ( р> 0.05), пятилетняя БРВ – 81% и 72% ( р Предоперационная системная терапия . Трудно переоценить значение предоперационной системной терапии, прогрессирование на фоне лечения означает инкурабельность болезни, эффективная терапия даёт шансы на радикальное излечение. Так, по нашим данным появление отдалённых метастазов зависело от клинической эффективности предоперационной ХТ. В первые два года метастазы возникали у 4% больных, леченных с эффектом; у 38% больных, леченных со стабилизацией; и у 100% больных, имевших местное прогрессирование опухоли (20). По данным Kuerer HM, et al (21) степень выраженности морфологического эффекта от системной терапии также является очень сильным фактором прогноза. У больных МР РМЖ с ПМЭ и в молочной железе и в лимфатических узлах 5-летняя БРВ составила 87% — значительно больше, чем у больных с отсутствием ПМЭ (58%, p Схемы CMF , VCMFP . По данным И.Г.Соколовой (19) предоперационная ХТ по схеме VCMFP (модифицированная схема Купера, один 4-недельный курс) была эффективна у 65% больных МР РМЖ (их них в 4% больных достигнут полный эффект), 92% больных были радикально оперированы. G.Singh и соавт. (22) отметили, что применение предоперационной ХТ по классической схеме CMF (4 курса) было эффективно у 76% больных РМЖ III стадии.
Схемы, включающие антрациклины . Преимущества антрациклин-содержащих схем ХТ, продемонстрированные при анализе эффективности адъювантной ХТ РМЖ по сравнению с традиционными схемами CMF и VCMFP (23), отодвигают последние на задний план, в том числе и при проведении предоперационной ХТ. Наиболее часто применяются схемы, включающие антрациклины (FAC, FEC, AC, EC), значительно реже антрациклины назначаются в виде монохимиотерапии.
Fornasiero A,. и соавт., (24) 57 больным РМЖ III стадии в качестве предоперационного лечения проводили три курса ХТ эпирубицином 100 мг/м 2 1-й день, циклофосфан по 400 мг/м 2 с 1-го по 3-й дни и Г-КСФ по 5 мкг/кг с 4-го по 12-й дни. Периодичность курсов 14 дней. Клинический эффект наблюдался в 93%. После РМЭ или квадрантэктомии с лучевой терапией все пациентки получали 4 курса ХТ по схеме CMF. Несмотря на низкую частоту ПМЭ (3.5%), отдаленные результаты оказались очень хорошими, — 5-летние БРВ и ОВ 68 и 76% соответственно. U.Coskun и соавт. (25) описывают свой опыт проведения предоперационной ХТ 91 больной МР РМЖ (30 — IIIa стадии, 61 — IIIb стадии). ХТ по схеме FAC или AC была эффективна в 91%, по схеме FEC или EC – в 82%, по схеме CMF – в 60 % случаев (p 2 с 1 по 14 дни внутрь, эпирубицин 60 мг/м 2 1 и 8 дни внутривенно и 5-фторурацил 500 мг/м 2 1 и 8 дни 6 курсов каждые 28 дней; Б — эпирубицин 120 мг/м 2 1 день, циклофосфан 830 мг/м 2 1 день и Г-КСФ 5 мкг/кг подкожно со 2-го по 13-й дни 6 курсов каждые 14 дней. Среднее время до прогрессирования болезни составило 34 и 33,7 мес, 5-летняя ОВ 53 и 51% в группах А и Б соответственно. Таким образом, интенсификация дозы при ХТ по схеме ЕС не приводила к улучшению результатов лечения.
Таксаны . Применение таксанов в лечении МР РМЖ представляется вполне оправданным. Первое рандомизированное исследование по применению паклитаксела было проведено в НИИ Онкологии им. Н.Н.Петрова, 57 больных T2-4N0-2M0 получали 4 курса ХТ. Сравнивалась схема AT (доксорубицин 60 mg/m2, паклитаксел 200 mg/m2) со схемой FAC (5-фторурацил 600, доксорубицин 60, циклофосфан 600 mg/m2). У больных первой группы ПМЭ наблюдался в 27,5%; у больных второй группы — в 7,1% (р=0,003; 28).
В исследовании, проведенном в Institute Curie, не было получено столь выразительных различий по частоте морфологических эффектов. 200 больным РМЖ T2-3N0-1M0 проводили 4 курса ХТ: по схеме AT (доксорубицин 60 mg/m2, паклитаксел 200 mg/m2) или по схеме AC (доксорубицин 60 mg/m2, циклофосфан 600 mg/m2). Клинический эффект наблюдался у 89% больных первой группы (ПМЭ — 8%), и у 70% больных второй группы (ПМЭ — 6%, различия статистически не значимы, 29).
Еще 3 рандомизированных исследования были посвящены оценке эффективности доцетаксела в неоадъювантной ХТ МР РМЖ, в двух из них доказана большая эффективность схем, включавших доцетаксел [Абердинское исследование (30, 31. ) и исследование В-27, NSABBP (32, 33)], в третьем достоверных различий в эффективности не наблюдалось [Англо-Шотландское исследование (34)].
В рандомизированном исследовании на значительном количестве больных МР РМЖ (679) показаны преимущества проведения последовательной интенсивной (с интервалом 2 недели и поддержкой Г-КСФ) ХТ эпирубицином и паклитакселом перед сочетанной ХТ этими же препаратами с интервалом в 3 недели. Частота ПМЭ в первой группе составила 19% против 10% во второй; 5-летняя БРВ 70% против 59% соответственно (35 ).
Капецитабин все чаще применяют при лечении МР РМЖ. 30 больных РМЖ II и III стадий получали предоперационную ХТ доцетакселом (75-60 мг/м2 в/в 1 день) и капецитабином (1000-937,5 мг/м2 дважды в день 2–15 дни) четыре курса. Общий клинический эффект — 90% (31% — полный и 59% — частичный). ПМЭ наблюдался у 10% больных (36). Наши коллеги в Томском НИИ онкологии показали преимущества неоадъювантной ХТ по схемам, включающим капецитабин, по частоте клинического эффекта: CMF – 40%, CMX – 47%; и FAC – 44%, CAX – 60% соответственно (37). В шведское исследование было включено 48 больных МР РМЖ (из них 7 – с ОИФ). Перед операцией проводили 4 курса ХТ по схеме EXC (эпирубицин 60 мг/м2 в 1-й день; капецитабин 1000 мг/м2 дважды в день дни 1-14; цисплатин 60 мг/м2 в 1-й день). Общая эффективность составила 74%, включая полный эффект в 13%. ПМЭ получен у 22% больных (38). В корейском исследовании проводилось рандомизированное сравнение схемы, включающей доцетаксел и капецитабин (TX), со схемой AC у 209 больных РМЖ II/III стадий. TX имела преимущества перед AC по клинической эффективности (84% против 65%, р=0.003) и по частоте ПМЭ (21% против 10%соответственно, р=0.024). При средней длительности прослеженности в 37 месяцев не было различий в БРВ (39).
Местное лечение. Необходимость проведения местного лечения, — операции и лучевой терапии обусловлена тем, что МР РМЖ является не только системной болезнью, болезнь всегда имеет ярко выраженную способность к местному рецидивированию. Если после системной терапии достигается полный клинический эффект, и больная не получает местного лечения, как правило, первый рецидив болезни наблюдается в молочной железе.
Лучевая терапия как самостоятельный вариант местного лечения. F.Baillet и соавт. (40) лечили больных МР РМЖ (n=134, из них только 27 больных имели Т4) с применением предоперационной ХТ (винбластин 6 мг/м 2 , тиофосфамид 6 мг/м 2 , метотрексат 25 мг/м 2 , 5-фторурацил 350 мг/м 2 и адриамицин 30 мг/м 2 внутривенно каждые 10 дней в течение 2 мес), лучевой терапии (наружное облучение 23 Гр за 4 фракции+внутритканевая терапия с использованием 192 Ir в дозе 20-30 Гр). Адъювантную ХТ осуществляли по прежней схеме на протяжении 12-18 мес (введение адриамицина прекращали по достижении суммарной дозы 400 мг/м 2 ). Операцию производили только в случаях местно-регионарного рецидива. Пяти- и десятилетняя выживаемость составила 64 и 50% соответственно. Местно-регионарный рецидив наблюдался у 20% больных.
Другие попытки избежать операции были менее удачны. D.B.McLaren и соавт. (41) провели ретроспективный анализ результатов лечения 91 больной МР РМЖ, из которых 2 / 3 имели Т4 и/или поражение лимфатических узлов. Предоперационная ХТ (по различным схемам) была эффективна в 61% случаев, дополнительная лучевая терапия повышала частоту эффекта до 93% (в том числе 56% случаев полного эффекта), однако мастэктомия была выполнена только 31% пациенток. Пяти- и десятилетняя БРВ составили 18% и 8%, пяти- и десятилетняя ОВ — 28% и 11% соответственно. Возврат болезни в 31% случаев проявлялся развитием местного рецидива и в 15% — одновременным развитием местного рецидива и отдалённых метастазов.
M.Buric и соавт. (42) приводят результаты консервативного лечения 30 больных РМЖ отёчно-инфильтративной формы. Лечение включало 3 курса ХТ по схеме FAC (циклофосфан 500 мг/м 2 + адриамицин 50 мг/м 2 + 5-фторурацил 500 мг/м 2 ) с интервалом 4 недели, затем лучевую терапию и ещё 3 курса ХТ по схеме FAC. Через 1-32 месяца у 22 (73%) пациенток наблюдалось местное прогрессирование болезни, отдалённые метастазы были первым проявлением диссеминации у 7 больных.
Ретроспективный анализ результатов лечения 1896 больных МР РМЖ в РОНЦ показал, что включение операции в комплекс лечебных мероприятий сопровождается более высокими показателями БРВ (5-летняя — 47,41,3% и 10-летняя — 35,81,5%) по сравнению с пациентками, получавшими только консервативное лечение (5-летняя — 26,43,0 % и 10-летняя — 17,23,2%; p Оперативное лечение МР РМЖ может проводиться в широком диапазоне: органосохраняющие операции, модифицированная радикальная мастэкомия, сочетание этих операций с различными вариантами первичной реконструкции. Выполнение органосохраняющих операций после эффективной системной терапии по сравнению с таковыми, выполняемыми как первый этап лечения имеет некоторые особенности. Одна из них связана с поиском остаточной опухоли, исчезнувшей в результате лечения. Решение такой проблемы облегчается при нанесении на кожу исходных контуров опухоли и маркировки опухоли металлическими клипами в момент выполнения биопсии (43). Вторая серьезная проблема – повышение частоты местных рецидивов. По данным Wolmark N. И соавторов при 9-летнем наблюдении частота местных рецидивов после органосохраняющей операции без неоадъювантной ХТ составила 7,6%; после неоадъювантной ХТ и последующей органосохраняющей операции — 10,7%; в том числе у больных, которым большие размеры опухоли не позволили бы выполнить органосохраняющую операцию исходно, – в 15,7% (44). Источником местных рецидивов являются жизнеспособные опухолевые клетки, остающиеся на площади, обычно превышающей границы остаточной опухоли, а также внутрипротоковый компонент опухоли. Для таких ситуаций актуальным является контроль краев резекции.
Выполнение модифицированной радикальной мастэктомии может дополняться одномоментной реконструкцией молочной железы, что улучшает психологическое состояние пациенток. Проведение первичной реконструкции молочной железы поперечным ректоабдоминальным лоскутом не мешает проведению пред- и послеоперационной лучевой терапии, предоперационной и адъювантной ХТ и не ухудшает течения болезни (45-49).
По данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, при раке III стадии радикальной мастэктомии по Halsted не имеет преимуществ перед модифицированными РМЭ (8). Показания к радикальной мастэктомии по Halsted точно определены в работе M.P.Osborne и соавт. (50): прямое распространение опухоли на большую грудную мышцу, поражение лимфатических узлов Роттера (по задней поверхности большой грудной мышцы), а также при выполнении паллиативных операций. Паллиативные мастэктомии могут выполняться как по жизненным показаниям (кровотечение из распадающейся опухоли, абсцедирование распадающейся опухоли), так и с целью повышения качества жизни при наличии изъязвленных опухолей. «Паллиативность» паллиативной мастэктомии относительна. Паллиативная мастэкомия, по возможности, должна иметь все признаки радикальной операции. Совершенно не исключено, что после проведения адъювантного лечения, пациентка окажется радикально излеченной.
Адъювантная терапия при МР РМЖ, в основном, проводится по таким же принципам, как и при первично операбельном РМЖ. Все случаи МР РМЖ относятся к вариантам высокого риска рецидива болезни, даже если в результате предоперационного лечения был получен ПМЭ. При выборе адъювантной терапии учитывается степень исходного распространения болезни, проведенная предоперационная терапия, исходные биологические характеристики опухоли (РЭ, РП, HER2 neu), очень желательно повторно изучить эти характеристики в остаточной опухоли. По срокам проведения на первом месте стоит ХТ, затем лучевая терапия, эндокринная терапия. Адъювантная терапия трастузумабом может сочетаться во времени с ХТ (кроме доксорубицина), лучевой терапией и эндокринной терапией.
Адъювантная высокодозная ХТ может снова возродиться, особенно в связи индивидуализацией показаний к ее проведению. Мета-анализ 15 рандомизированных исследований по сравнению высокодозной ХТ с обычной антрациклинсодержащей ХТ у больных с высоким риском рецидива (n=6210, без учета HER2 neu-статуса) показал незначительное преимущество первого варианта терапии. Относительный риск рецидива болезни снизился до 0,83 (p Лучевая терапия — обязательный компонент лечения МР РМЖ : локальное воздействие на молочную железу после органосохраняющих операций, облучение грудной стенки и зон регионарного метастазирования после модифицированной радикальной мастэктомии, предоперационная лучевая терапия при недостаточном эффекте от индукционной системной терапии, лучевая терапия по радикальной программе как самостоятельный вариант местного лечения. При ретроспективном анализе результатов лечения 713 больных МР РМЖ в M.D.Anderson Cancer Center было показано, что исключение лучевой терапии из комплекса, включающего ХТ и операцию, сопровождается повышением частоты местно-регионарного рецидива до 22% (против 8% при проведении лучевой терапии). Кроме того, проведение лучевой терапии в 2 раза снижало смертность от РМЖ (52). У больных РМЖ III стадии даже после достижения полного эффекта от системной терапии, выполнения операции и наличии ПМЭ, отказ от лучевой терапии приводит к повышению частоты местно-регионарных рецидивов до 33% (53). В самой прогностически неблагоприятной группе больных ОИФ РМЖ (с отеком более 50% поверхности кожи молочной железы) суммарная очаговая доза лучевой терапии на молочную железу имела очевидное влияние на частоту местно-регионарного рецидива: 38% при дозе 40 Гр и 10% при дозе 60-70 Гр (р Молекулярно-генетическая классификация РМЖ и использование молекулярных маркеров для повышения индивидуализации лечения. Среди огромного количества молекулярно-биологических исследований, относящихся к прогнозированию РМЖ и поиску факторов, предсказывающих чувствительность опухоли к различным способам лечения, необходимо выделить появление молекулярно-генетической классификации РМЖ. К ее достоинствам следует отнести интегральную оценку огромного количества молекулярно-биологических характеристик опухоли, как известных ранее, так и новых. Итак, C.M.Perou и соавт. (55), T. Sorlie и соавт. (56) представили классификацию РМЖ, основанную на вариациях набора экспрессируемых генов и корреляции генетических характеристик опухоли с отдаленными результатами. Все опухоли были разделены на две большие группы. Первая включала 3 подгруппы, опухоли каждой из них характеризовались низкой экспрессией (или отсутствием экспрессии) РЭ и некоторых дополнительных транскрипционных факторов, экспрессируемых РЭ+ опухолями. 1a. Опухоли подобные базальному эпителию молочной железы. Характеризуются высокой экспрессией кератинов 5 и 17, ламинина, протеина 7, связывающего жирные кислоты. 1b. Подгруппа ERBB2+. Опухоли с высокой экспрессией некоторых генов 17q22.24, включая ERBB2 и GRB7. 1c. Опухоли подобные нормальным клеткам молочной железы. Имеют самую выраженную экспрессию многих генов, известных для жировой ткани и клеток других неэпителиальных тканей. Эти опухоли демонстрировали также выраженную экспрессию генов базального эпителия и низкую экспрессию генов люминального эпителия.
Вторая группа опухолей описывается как опухоли РЭ+, подобные люминальному эпителию. Группа так же делится на 3 подгруппы. 2a. Люминальный подтип А. Клетки демонстрируют высочайшую экспрессию гена РЭ α и эстроген-регулируемого LIV -1. 2b. Люминальный подтип В. Клетки имеют умеренную или низкую экспрессию генов, специфичных для люминального типа, включая кластер РЭ. 2c. Люминальный подтип С. Клетки имеют те же характеристики, как и клетки люминального типа В, отличаются от последних высокой экспрессией генов, координирующая функция которых неизвестна и которые имеют сходные черты с генами, экспрессирующимися в опухолях, подобных базальному эпителию, и подтипе ERBB2+.
При анализе корреляции экспрессии генов с выживаемостью оказалось, что из 1753 генов влияние на выживаемость имеют 264. Больные с опухолями, подобными базальному эпителию, и с опухолями подтипа ERBB2+ имеют самую короткую длительность жизни. Люминальный подтип С характеризовался более низкой выживаемостью по сравнению с люминальными типами А и В.
Примером исследования, оценивающего предсказательные возможности молекулярно-генетической классификации РМЖ, является работа R.Rouzier и соавт. (57). 82 больным РМЖ I-III стадий проводилась предоперационная ХТ паклитакселом, а затем 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфаном. До начала ХТ производилась биопсия опухоли, определялся профиль экспрессируемых генов и по ним — принадлежность опухоли к молекулярно-генетическому типу. Опухоли базального подтипа и подтипа erbB2+ имели самую высокую частоту ПМЭ, — по 45%. Опухоли люминального типа — 6%, опухоли подобные нормальным клеткам не имели ни одного случая ПМЭ. Ни один из 61 гена, ассоциировавшегося с ПМЭ опухолей базального подтипа, не ассоциировался с таким же эффектом у опухолей подтипа erbB2+, что говорит о разных молекулярных механизмах чувствительности опухолей к ХТ в этих подгруппах.
Вошло в практику суррогатное выделение предложенных подтипов РМЖ, основанное на иммуногистохимическом исследовании РЭ, РП и HER2neu: люминальный тип характеризуется как РЭ+ HER2neu-, HER2neu+ подтип — любые значения РЭ и РП при гиперэкспрессии HER2neu, базальный подтип – РЭ-РП- HER2neu-. Ревизия результатов системной терапии в зависимости от принадлежности опухоли к тому или иному подтипу показала предсказательную значимость новой классификации.
Люминальный тип РМЖ. Анализ публикаций по неоадъювантной ХТ, проведенный T.Cuffer и соавт. (58), продемонстрировал, что достижение ПМЭ у больных с РЭ+ опухолями возможно значительно реже (5-8%), чем у больных с РЭ- опухолями (21-23%). В.Ф.Семиглазовым и соавт. представлены результаты неоадъювантной терапии больных гормонально-зависимым МР РМЖ: эффективность эндокринной терапии ингибиторами ароматазы не уступала эффективности ХТ по схеме АТ (59). В то же время, нет оснований утверждать, что ХТ не нужна больным с РЭ+ опухолями. При метаанализе рандомизированных исследований было показано, что адъювантная полихимиотерапия примерно в равной степени как при РЭ-, так и при РЭ+ опухолях улучшает БРВ и ОВ (23). Проведение высокодозной ХТ больным с РЭ+ HER2neu- негативными опухолями существенно снижает риск рецидива болезни и смерти в сравнении с традиционной антрациклин-содержащей ХТ (60).
HER2neu+ подтип РМЖ . У больных с поражением подмышечных лимфатических узлов адъювантная ХТ, включающая антрациклины (CEF) имела преимущества перед схемой CMF при амплификации HER2neu, причем вероятность рецидива болезни была ниже почти в 2 раза (относительный риск 0.52; p=0.003). У больных с отсутствием амплификации HER2neu результаты лечения были одинаковы (61). Недавний анализ крупных рандомизированных исследований BCIRG 006 (HER2+) и BCIRG 005 (HER2-) показал, что амплификация топоизомеразы 2 альфа наблюдается только в 35% HER2+ опухолей (8% от всего числа опухолей). При проведении адъювантной ХТ только эта группа больных имеет значительный выигрыш от использования антрациклинов. Остальным 92% больных проведение антрациклинсодержащей ХТ не дает никаких преимуществ (62) Резистентность HER2neu+ подтипа РМЖ к высокодозной ХТ, основанной на применении алкилирующих препаратов, была продемонстрирована в публикации Rodenhuis S. с соавт. (60).
Гиперэкспрессия HER2neu в опухоли обусловливает низкую чувствительность к тамоксифену, но не к ингибиторам ароматазы. В частности, при проведении неоадъювантной эндокринной терапии у больных РМЖ, имевших РЭ+ опухоли и гиперэкспрекспрессию ErbB-1 и/или ErbB-2 эффективность летрозола составила 88% против 21% при применении тамоксифена, p =0,0004 (63).
Хорошей особенностью данного подтипа РМЖ является чувствительность к лечению герцептином . Так, 33 больные раком II/III стадий, исключая ОИФ, получали 6 курсов ХТ доцетакселом в сочетании с герцептином. Прогрессирование – 3%, полный эффект — 73%, частичный эффект – 23%. ПМЭ — 47% (64). 48 больных МРРМЖ, включая ОИФ, в течение 12 недель получали доцетаксел + цисплатин + ГКСФ в сочетании с герцептином. Затем: операция, АС, лучевая терапия +.- тамоксифен. ПМЭ наблюдался в 17%. 4-летняя БРВ — 81%, в т.ч. у больных с ПМЭ 100%, у больных без него — 76% (65) . 45 больных раком T3-4N0-3M0 получали 4 курса ХТ доцетаксел + карбоплатин. Рандомизировалось применение герцептина еженедельно. ПМЭ наблюдался у 36.4% больных в группе с герцептином и у 9% в группе без него (66).
В исследовании AU Buzdar et al . у больных РМЖ II и IIIA стадий с HER2 neu позитивными опухолями проводилось предоперационное лечение, включавшее 4 курса ХТ паклитакселом 225 мг/м2 и 4 курса ХТ по схеме FEC. У первых 42 больных рандомизировалось применение трастузумаба на протяжении 24 недель совместно с ХТ. Затем еще 21 больная была пролечена по той же схеме с включением трастузумаба. ПМЭ в этой группе 60%. 3-летняя БРВ в опытной группе — 100%, в контрольной — 85.3% ( P = 0,041; 67). У больных ОИФ РМЖ (n=16) с помощью предоперационной ХТ, включающей трастузумаб (в среднем в течение 20 недель), удалось добиться ПМЭ с такой же частотой, — 62.5%. Двухлетняя БРВ — 59.4% (68).
Таким образом, предоперационное применение герцептина в сочетании с ХТ существенно повышает эффективность предоперационной химиотерапии. Дальнейшего повышения эффективности можно добиться с помощью уплотнения дозы или перехода на еженедельный режим введения паклитаксела. Применение доцеталсела и карбоплатина в уплотненном режиме (2-недельный интервал с поддержкой Г-КСФ, 4 курса) в сочетании с трастузумабом повысило частоту ПМЭ с 17% (3-недельный цикл лечения теми же препаратами) до 40% (69). Самой высокой частоты ПМЭ удалось достичь Pernas S, et al. благодаря использованию сочетания еженедельного введения паклитаксела (80 мг/м2, 12 курсов), затем 4 курсов FEC (500/75/500) с сопутствующим еженедельным введением трастузумаба на протяжении 24 недель у больных МР РМЖ, включая ОИФ. Частота ПМЭ составила 73% (70). Использование герцептина в качестве адъювантной терапии снижает риск рецидива болезни на 50% (71).
Базальный подтип РМЖ , РЭ-РП- HER2neu-. Такая характеристика демонстрирует отсутствие молекулярных «мишеней» в опухолях и, соответственно, — отсутствие возможностей таргетной терапии, необходимость проведения ХТ в полном объеме. Следует обратить внимание, тройная негативная характеристика опухоли (РЭ-РП-HER2neu-) характерна как для базального подтипа, так и для опухолей подобных нормальным клеткам стромы (normal like).
В M.D. Anderson Cancer Center из 1118 больных, получавших предоперационную ХТ 255 (23%) имели тройную негативную характеристику опухоли: РЭ-РП- HER2neu-. Частота ПМЭ у этих больных была значительно выше, чем у остальных (22% v 11%; P =0.034), а 3-летняя БРВ и ОВ — ниже (P Institute Curie . Сравнивая эффективность двух вариантов антрациклинсодержащей предоперационной ХТ: FAC (доксорубицин 70 мг/м² день 1, циклофосфан 700 мг/м² день 1/d8, и 5FU 700 мг/м² день 1 и 5) и FEC100 (эпирубицин 100 мг/м², циклофосфан 500 мг/м², и 5FU 500 мг/м² день 1) они обнаружили существенное различие в эффективности лечения больных с тройной негативной характеристикой опухоли. Частота ПМЭ у больных, получавших FAC, составила 47.4%, у больных, получавших FEC100 — 13.0%, p=0.01. Считают, что такие опухоли чувствительны к повышению дозы циклофосфана (73).
Резюме . Таким образом, МР РМЖ является системной болезнью, успех её лечения связан с прогрессом системной терапии. Наблюдаемая невысокая результативность предоперационной терапии (наличие остаточной опухоли в 70 – 90% случаев) требует проведения операции и лучевой терапии. Доказано повышение эффективности лечения в целом при включении в схему ХТ таксанов и капецитабина, а для больных с гиперэкспрессией HER2 neu – трастузумаба. Молекулярные характеристики опухоли повышают возможности индивидуализации лечения.
1.Hortobagyi G.N., Singletary S.E., Buchholz T.A. Locally advanced breast cancer. In: Advanced therapy of breast disease. Sec. ed. 2004 BC Decker Inc Hamilton. London. 498-508.
2 Злокачественные новообразования в СССР и союзных республиках «Cтатистический справочник» в 2 частях. Под редакцией Н.Н.Трапезникова, Г.Ф.Церковного, Б.В.Билетова, В.В.Двойрина. Медицина, М, 1989г
3. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001 г. Под ред. Давыдова М.И. и Аксель Е.М. ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. М.: Медицинское информационное агентство, 2003.
4. В.В.Двойрин. Статистика рака молочной железы в России. Вестник онкологического научного центра АМН России, 1994, №1, 3-12., Е.М.Аксель. Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в 2005 г. В: «Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г». Под ред. М.И.Давыдова и Е.М.Аксель. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2007, т. 18, №2 (прил. 1), с.8-51. М.И.Давыдова и Е.М.Аксель. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2005 г. В: «Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г». Под ред. М.И.Давыдова и Е.М.Аксель. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2007, т. 18, №2 (прил. 1), с.52-89.
5. Haagensen C., Stout A.P. Carcinoma of the breast. I — Results of treatment. Ann. Surg., 1942, 116, 801 — 815.
6. Haagensen C., Stout A.P. Carcinoma of the breast. II — Criteria of operability. Ann. Surg., 1943, 118, 859-870 & 1032-1051.
7. Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение). Автореф. дис. . д.м.н. М., 1997.
8. М.В.Шомова. Местнораспространенный рак молочной железы (лечение и факторы прогноза) Автореферат дисс. … д.м.н., Москва, 1999, 45с.
9. Dawood S, Broglio K, Yang W-T, et al. Prognostic significance of HER2 status in women with inflammatory breast cancer. 30th Annual SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM . December 13–16, 2007. Breast Cancer Research and Treatment VOL. 106, Supplement 1, Abstr. 6005;
10. Mehta RS, Schubbert T, Jackson D, et al. Pathologic complete response following paclitaxel (cremophor or albumin bound) + carboplatin ± trastuzumab± bevacizumab sequenced after in vivo chemosensitivity-adapted dose-dense doxorubicin-cyclophophamide in inflammatory breast cancer. 30th Annual SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM . December 13–16, 2007. Breast Cancer Research and Treatment VOL. 106, Supplement 1, Abstr. 5066. )
11. «Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при местно-распространенном и метастатическом раке молочной железы». В: Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Москва, 2006c.27-30.
12. Haagensen C. Diseases of the breast. 1965.
13. Fourquet A., Campana F., Scholl S. et al. Primary chemotherapy or primary radiotherapy: a possibility to preserve the breast in large tumors // International Congress of Radiation Oncology 1993. June 21-25. Kyoto, 1993. P. 112
14. Semiglazov V.F., Topuzov E.E., Bavli J.L., et al.Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage IIb-IIIa breast cancer // Ann. Oncol. 1994. Vol. 5, N 7. P. 591-595.
15. Гольдман Б.Г. Внутриартериальная регионарная химиотерапия в комплексном лечении местно распространённого рака молочной железы. Автореф. дис. . канд. мед. наук.1966.
16. Гольдман Б.Г. Непосредственные результаты предоперационной химиотерапии рака молочной железы. Вопросы Онкологии. 1975. N 10. С. 19-21.
17. Викманис У.Э. Лечение первично распространённого рака молочной железы. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1975.
18. Полевая Е.Б. Лечение распространённого рака молочной железы у молодых женщин. Тезисы симпозиума, Л. 1975. С. 95-96.
19. Соколова И.Г. Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местно-распространённого рака молочной железы. Дис. . канд. мед. наук. М., 1983.
20. Д.В.Репетюк, С.М.Портной, В.Н.Богатырев, К.П.Лактионов Количественные цитологические факторы прогноза при раке молочной железы II и III стадий в оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии. V съезд Ассоциации клинических цитологов. Москва, 2003. Программа и тезисы съезда. «Новости клинической цитологии России», 2003, том 7, №№ 1-2, тез. 37.
21. Kuerer HM, Newman LA, Smith TL, et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol. 1999;17(2):460-469.
22. Singh G., Singh D.P., Gupta D., Muralikrishna B.V. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer // J. Surg. Oncol. 1996. Vol. 61, N1 P. 38-41.
23. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials // Lancet. 2005. Vol. 365. 1987-1717.
24. Fornasiero A., Ghiotto C., Daniele O., et al. Neoadjuvant moderately high-dose chemotherapy with rh-G-CSF in locally advanced breast carcinoma // Tumori. 2001. Vol. 87, N 4. P. 223-228.
25. Coskun U., Gunel N., Onuk E. et al. Effect of different neoadjuvant chemotherapy regimens on locally advanced breast cancer // Neoplasma. 2003. Vol. 50, N 3. P. 210-216.
26. Veyret C, Levy C, Chollet P, et al.. Inflammatory breast cancer outcome with epirubicin-based induction and maintenance chemotherapy: ten-year results from the French Adjuvant Study Group GETIS 02 Trial. Cancer. 2006;107(11):2535-44.
27. Therasse P., Mauriac L., Welnicka-Jaskiewicz M., et al.Final results of a randomized phase III trial comparing cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil with a dose-intensified epirubicin and cyclophosphamide + filgrastim as neoadjuvant treatment in locally advanced breast cancer: an EORTC-NCIC-SAKK multicenter study // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21, N 5. P. 843-850.
28. Semiglazov VF, Bojok AA, Arzumanov AS et al. Neoadjuvant chemotherapy paclitaxel + doxorubicin (PD) vs fluorouracil + doxorubicin + cyclophosphamide (FAC) in locally advanced breast cancer: Clinical and Pathological response. Eur J Cancer, 2001,37, Suppl. 6,166.
29. Dieras V, Fumoleau P, Romieu G, et al. Randomized parallel study of doxorubicin plus paclitaxel and doxorubicin plus cyclophosphamide as neoadjuvant treatment of patients with breast cancer. J Clin Oncol. 2004;22(24):4958-65.
30. Smith I.C., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20, N 6. P. 1456-1466.
31. Hutcheon A.W., Heys S.D., Sarkar T.K. et al. Docetaxel primary chemotherapy in breast cancer: a five year update of the Aberdeen trial // Breast Cancer Res. Treat. 2003. Vol. 82, Suppl. 1. S9. Abstr. 11.
32. Bear H.D., Anderson S., Brown A. et al. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27 // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. N 22. P. 4165-4174.
33. Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol. 2006;24(13):2019-27.
34. T.R.J.Evans, A.Yellowlees, E. Foster, et al . Phase III Randomized Trial of Doxorubicin and Docetaxel Versus Doxorubicin and Cyclophosphamide As Primary Medical Therapy in Women With Breast Cancer: An Anglo-Celtic Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncology , 2005, 23, No 13,: pp. 2988-2995.
35. Untch M, Konecny G, Moebus V, et al. Significant improvement in disease free and overall survival with neoadjuvant, dose intensified two weekly treatment with anthracycline and taxane in primary breast cancer, including inflammatory disease. Fifty five months median follow up results of a multicenter prospective randomized phase III AGO-trial. 30th Annual SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM . December 13–16, 2007. Breast Cancer Research and Treatment VOL. 106, Supplement 1, Abstr. 5052.
36. PF Lebowitz, J Eng-Wong, SM Swain et al. A Phase II Trial of Neoadjuvant Docetaxel and Capecitabine for Locally Advanced Breast Cancer Clin Cancer Res. 2004;10(20):6764-9.
37. Е.М.Слонимская, Н.А.Красулина, Е.Ю.Гарбуков, и др. Оценка эффективности и токсичности неоадъювантной химиотерапии с включением кселоды в сравнении со стандартными режимами CMF и FAC в лечении рака молочной железы. Российская научно-практическая конференция «Применение высоких технологий в диагностике и лечении рака молочной железы» 16-17 ноября 2006г. ФГУ Росздрава Московский научно-исследовательский институт им. П.А.Герцена. Москва, 2006, с.75-76.
38. Villman K, Ohd JF, Lidbrink E, et al. A phase II study of epirubicin, cisplatin and capecitabine as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced or inflammatory breast cancer. Eur J Cancer. 2007 May;43(7):1153-60.
39. Lee KS, Ro J, Nam BH, et al. A randomized phase-III trial of docetaxel/capecitabine versus doxorubicin/cyclophosphamide as primary chemotherapy for patients with stage II/III breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2007 Jul 26 [Epub ahead of print].
40. Baillet F., Rozec C., Ucla L. et al. Treatment of locally advanced breast cancer without mastectomy: 5- and 10-yr results of 135 tumors larger than 5 cm treated by external-beam therapy, brachytherapy and neoadjuvant chemotherapy // Pisa Symposia in Oncology. Breast Cancer: From Biology to Therapy. October 19-21, 1992. Pisa, P. 22.
41. McLaren D.B., Keen C.W., Webster D.W., Barrett-Lee P.J. 15 years of neoadjuvant chemotherapy in advanced carcinoma of the breast // Br. J. Cancer. 1995. Vol. 72, Suppl. 25 P. 4.
42. Buric M., Filipovic S., Projevic M., Veselinovic S. Metastatic dissemination in the inflammatory breast cancer (IBC) // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32A, Suppl. 2. P. 8-22.
43. Veronesi U., Bonadonna G., Zurrida S., et al. Conservation surgery after primary chemotherapy in large carcinomas of the breast. Ann. Surg., 1995,222,5, 612-618.
44. Wolmark N., Wang J., Mamounas E., et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2001. Vol. 30. P. 96-102.
45. Сидоров С.В., Малыгин Е.Н., Вардосанидзе К.В., Малыгин С.Е. Реконструкция молочной железы у больных с биологически неблагоприятными формами рака// The First international symposium plastic and reconstructive surgery in oncology. Moscow, March 19 — 21 1997. М., 1997. С. 123.
46. LA.Newman, HM.Kuerer, KK.Hunt, et al. Feasibility of Immediate Breast Reconstruction for Locally Advanced Breast Cancer Annals of Surgical Oncology, 1999, 6(6):671–675
47. Chin P.L., Andersen J.S., Somlo G., et al. Esthetic reconstruction after mastectomy for inflammatory breast cancer: is it worthwhile? // J. Am. Coll. Surg. 2000. Vol. 190, N 3. P. 304-309.
48. Portnoj S., Blokhin S., Lactionov K., Barkanov A. Immediate breast reconstruction in stage III breast cancer patients // 4-th European Breast Cancer Conference, Hamburg, 16-20 March 2004. Abstract book. Eur. J. Cancer. 2004. V.2, N3, Suppl. Abstr. 287.
49. RD. Foster, SL. Hansen, LJ. Esserman, et al. Safety of Immediate Transverse Rectus Abdominis Myocutaneous Breast Reconstruction for Patients With Locally Advanced Disease Arch Surg. 2005;140:196-200.
50. Osborne M.P., Borgen P.I. Role of mastectomy in breast cancer // Surg. Clin. North Am. 1990. Vol. 70, N 5. P.1023-1046.
51. Berry DA, Ueno NT, Johnson MM, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem-cell support versus standard-dose chemotherapy: meta-analysis of individual patient data from 15 randomized adjuvant breast cancer trials. 30th Annual SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM – December 13–16, 2007. Breast Cancer Research and Treatment VOL. 106, Supplement 1, Abst 11.
52. Huang EH, TuckerSL, Strom EA, et al. Radiation treatment improves local-regional control and cause-specific survival for selected patients with locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. J Clin Oncol 2004, 22,4691-4699.
53. McGuire SE, Gonzales-Agulo AM, Huang EH et al., Postmastectomy radiation improves the outcome of patients with locally advanced breast cancer who achieve a pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007, 68, 1004-1009.
54. С.М.Портной, К.П.Лактионов, А.И.Барканов, и соавт., Лечение больных прогностически отягощённым местно-распространённым раком молочной железы. Материалы 1 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы маммологии» Москва, 16-17 октября 2001г., Москва, 2001,249-253.
55. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B., et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000, 406, 747–752.
56. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R., et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001, 98, 10869–10874.
57. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res. 2005;11(16):5678-5685.
58. Cufer T., Pajk B., Borstnar S. Individualised systemic treatment. 5-th European breast cancer conference. Nice – France 21-25 March 2006. Abstract book. Abst. 237.
59. V. Semiglazov, A. Kletsel, V. Semiglazov et al. Primary endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal ER-positive breast cancer patients. 5-th European breast cancer conference. Nice – France 21-25 March 2006. Abstract book. Abst. 238.
60. Rodenhuis S, Bontenbal M, van Hoesel QG, et al., Efficacy of high-dose alkylating chemotherapy in HER2/neu-negative breast cancer. Ann Oncol. 17(4):588-596.
61. Pritchard KI, Shepherd LE, O’Malley FP et al. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2006. 354(20):2103-2111.
62. Slamon DJ, Mackey J, Robert N, et al. Role of anthracycline-based therapy in the adjuvant treatment of breast cancer: efficacy analyses determined by molecular subtypes of the disease. 30th Annual SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM – December 13–16, 2007. Breast Cancer Research and Treatment VOL. 106, Supplement 1, Abst13.
63. Ellis M.J., Coop A., Singh B., et al. Letrozole Is More Effective Neoadjuvant Endocrine Therapy Than Tamoxifen for ErbB-1– and/or ErbB-2–Positive, Estrogen Receptor–Positive Primary Breast Cancer: Evidence From a Phase III Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology , Vol 19, 18, 2001: 3808-3816.
64. Coudert BP, Arnould L, Moreau L, et al. Pre-operative systemic (neo-adjuvant) therapy with trastuzumab and docetaxel for HER2-overexpressing stage II or III breast cancer: results of a multicenter phase II trial. Ann Oncol. 2006 Mar;17(3):409-14.
65. Hurley J, Doliny P, Reis I, et al. Docetaxel, cisplatin, and trastuzumab as primary systemic therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Apr 20;24(12):1831-8.
66. HR Chang, D Slamon, R Prati, et al. A phase II study of neoadjuvant docetaxel/carboplatin with or without trastuzumab in locally advanced breast cancer: Response and cardiotoxicity. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006. Abstr 10515.
67. AU Buzdar, V Valero, NK Ibrahim, et al. Neoadjuvant Therapy with Paclitaxel followed by 5-Fluorouracil, Epirubicin, and Cyclophosphamide Chemotherapy and Concurrent Trastuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Operable Breast Cancer: An Update of the Initial Randomized Study Population and Data of Additional Patients Treated with the Same Regimen Clinical Cancer Research 2007 13, 228-233.
68. Dawood S, Gonzalez-Angulo AM, Broglio K, et al. HER-2 positive inflammatory breast cancer: high pathological response rate with trastuzumab-based neoadjuvant therapy. 30th Annual SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM . December 13–16, 2007. Breast Cancer Research and Treatment VOL. 106, Supplement 1, Abstr. 4060.
69. Han HS, Doliny P, Blaya M, et al. Dose-dense docetaxel, carboplatinum and trastuzumab as neoadjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor-2 – positive stage II and III breast cancer. 30th Annual SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM . December 13–16, 2007. Breast Cancer Research and Treatment VOL. 106, Supplement 1, Abstr. 5060.
70. Pernas S, Urruticoechea A, Falo C, et al. High pathologic complete response rate effectively predicted by proliferation index in HER2-positive localized breast cancer tretated with weekly paclitaxel followed by FEC with concurrent trastuzumab. 30th Annual SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM. December 13–16, 2007. Breast Cancer Research and Treatment VOL. 106, Supplement 1, Abstr. 5061.
71. Baselga J.,Perez E.A., Pienkowski T., Bell R. Adjuvant Trastuzumab: A Milestone in the Treatment of HER-2-Positive Early Breast Cancer. Oncologist. 2006;11(suppl_1):4-12.
72. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008 Mar 10;26(8):1275-81.
73. Le Tourneau C, Dettwiler S, Laurence V, et al. 47% pathologic complete response rate to anthracyclinesbased associated with high cyclophosphamide doses neoadjuvant chemotherapy in basal-like and triple negative breast cancer patients. 30th Annual SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM . December 13–16, 2007. Breast Cancer Research and Treatment VOL. 106, Supplement 1, Abstr. 4010.
источник