Меню Рубрики

Что такое местно распространенный рак молочных желез

Местнораспространенный рак молочной железы (МРРМЖ) является главным образом клиническим диагнозом. Во всех возможных случаях для описания опухоли требуется трепанобиопсия.

• Первоочередное лечение в виде хирургического вмешательства или лучевой терапии обычно представляется несоответствующим.

• Стандартом лечения является комбинированная терапия.

• Предоперационная химиотерапия или эндокринная терапия могут уменьшить стадию изначально неоперабельного рака, что позволит удалить опухоль хирургическим методом.

• Наиболее предпочтительным методом хирургического лечения является мастэктомия; органосохраняющие вмешательства иногда выполнимы у тщательно отобранных пациенток.

• После мастэктомии обычно назначается лучевая терапия — даже в случаях, когда ответ на консервативную терапию благоприятный.

• Не следует спешить с установлением диагноза инфекции у молодых женщин с воспалительным процессом в молочной железе в отсутствие быстрой реакции на антибиотики.

Воспалительная форма рака молочной железы (ВФРМЖ) остается наиболее агрессивным подтипом опухоли. Анализ на наличие HER2 обязателен, поскольку при этой форме рака часто повышена экспрессия данного рецептора, при которой, вероятно, показано лечение трастузумабом (герцептин).

МРРМЖ является гетерогенной и относительно редкой формой рака молочной железы, который распространяется либо в самой железе, либо в регионарные лимфатические узлы на той же стороне или на обеих сторонах.

Опухоль обычно крупная (свыше 5 см), хотя размер не является абсолютным критерием, определение основывается на одной или нескольких из следующих характеристик:

• вовлечение кожи или стенки грудной клетки;
• спаянные подмышечные лимфатические узлы;
• вовлечение внутренних маммарных, надключичных или подключичных лимфатических узлов.

Местнораспространенный рак молочной железы обычно неоперабелен, хотя клинические стадии T3 N0-1 по классификации American Joint Committee on Cancer (Американский объединенный онкологический комитет) (которые означают потенциальную операбельность) включают в большинство исследований.

Согласно классификации TNM и классификации по стадиям, к МРРМЖ относят:

T0-2 N2 M0 или T3 N1-2 M0 — IIIa стадия,
T4 N любое M0 или T любое N3 M0 — IIIb стадия.

ВФРМЖ является отдельным подтипом местнораспространенного рака молочной железы, сопровождаемым особо неблагоприятным прогнозом (см. ниже). При запущенном или прогрессирующем МРРМЖ могут развиваться вторичные воспалительные признаки, но их следует отличать от первичной воспалительной формы рака молочной железы ввиду существенных различий в прогнозе и возможных различиях в принципах лечения.

Согласно статистическим данным Cancer Research UK (Британское онкологическое исследование), ежегодно в Великобритании диагноз рака молочной железы устанавливают более чем у 40 000 женщин, но только у 5-10% из них болезнь проявится как местнораспространенный рак молочной железы. Заболеваемость, вероятно, еще выше в развивающихся странах, где отсутствуют программы скрининга и значительно меньше пропагандируется самообследование молочных желез.

Диагноз МРРМЖ устанавливается главным образом на основании клинических критериев. Заболевание проявляется крупным опухолевидным образованием с вовлечением лимфатических узлов, кожи или стенки грудной клетки. Исторически критерии диагноза МРРМЖ были определены в ходе классического исследования, проведенного Хаагенсоном (Haagenson) и Стаутом (Stout) (1943 г.).

Они изучили истории болезней свыше 1000 пациенток, подвергшихся радикальной мастэктомии за 30-летний период, и выявили клинические признаки, сопровождавшиеся риском, превышающим 50%, местного рецидива и практически нулевой 5-летней выживаемостью. Эти критерии обобщаются в табл. 6.1.

Таблица 6.1. Критерии неоперабельности (из Haagensen and Stout, 1943)

Распространенный отек кожи, охватывающий более трети молочной железы

Сателлитные кожные узелки

Вовлечение надключичных и окологрудинных лимфатических узлов

Любые два или более из следующих критериев: отек кожи менее трети молочной железы, изъязвление кожи, спаянность опухоли со стенкой грудной клетки, подмышечные лимфатические узлы размером свыше 2,5 см, спаянные подмышечные лимфатические узлы

Медицинские фотографии являются эффективным методом наблюдения за прогрессированием опухоли и ответом на лечение (рис. 6.1).


Рис. 6.1. Воспалительная форма рака молочной железы

Для исключения отдаленных метастазов требуется полный клинический осмотр и определение стадии опухоли.

Маммография и/или ультразвуковое исследование (УЗИ) могут использоваться, как при раке молочной железы на ранней стадии, хотя диагноз обычно очевиден еще при клиническом осмотре. В крайних случаях местнораспространенный рак молочной железы (кровотечение или изъязвление с некрозом) маммография может быть противопоказана.

УЗИ является ценным методом документальной фиксации размеров и распространенности опухоли, а также вовлечения регионарных лимфатических узлов до начала лечения. Также УЗИ служит эффективным методом оценки ответа на системную терапию.

Другие методы исследования, направленные на установление стадии опухоли, включая компьютерную томографию (КТ) органов грудной и брюшной полости (или обзорная рентгенография органов грудной клетки и ультразвуковое исследование печени) вместе со сцинтиграфией костей, требуются для исключения отдаленных метастазов.

Исторически сложилось так, что МРРМЖ лечат путем проведения мастэктомии, когда она технически выполнима, или с помощью лучевой терапии в высоких дозах, когда невозможно провести хирургическое лечение.

Такой подход сопровождался высоким риском — как местного рецидива, так и отдаленных метастазов — и почти никогда не приводил к излечению. Современный подход заключается в использовании сначала консервативной терапии (химиотерапия, эндокринная терапия или оба метода) для уменьшения стадии первичной опухоли перед локальным лечением и для устранения микрометастатического распространения опухоли (рис. 6.2).


Рис. 6.2. Алгоритм лечения местнораспространенного рака молочной железы

Первые публикации о применении индукционной химиотерапии датированы 1970-ми годами. Через несколько лет в ходе исследований подтвердилось, что комбинированная терапия обеспечивает наиболее благоприятные исходы. Мультидисциплинарный подход в настоящее время является стандартом лечения как МРРМЖ, так и ВФРМЖ.

Специалисты, участвующие в лечении пациентки (онколог, хирург и рентгенолог), должны изучить все доступные данные и коллегиально определить наилучший вариант комбинированной терапии. Варианты лечения включают системную терапию (химиотерапию и эндокринную терапию) как в виде неоадъювантной, так и адъювантной терапии, тогда как локально-регионарное лечение включает хирургическое лечение и лучевую терапию.

В литературе не содержится обширных данных I уровня доказательности по лечению местнораспространенного рака молочной железы, и большая часть рекомендаций экстраполированы из крупных и более современных исследований рака молочной железы.

Химиотерапия, предшествующая локально-регионарному лечению, является стандартом лечения для большинства пациенток, страдающих МРРМЖ. У пожилых пациенток с ЭР-положительными опухолями может быть показана первичная эндокринная терапия (см. ниже).

Основные цели применения первичной системной терапии:

• уменьшение стадии опухоли (действие как на опухоль, так и на пораженные лимфатические узлы) для достижения операбельности или в случае неудачи для уменьшения объема опухоли перед лучевой терапией;
• использование опухоли как меры in vivo химиочувствительности;
• ранняя терапия потенциальных микрометастазов.

Клиническая оценка после каждого цикла химиотерапии важна для анализа ответа на лечение, а в некоторых случаях эффективными могут также оказаться серийные измерения
по УЗИ.

Схемы на основе препаратов антрациклина являются основой лечения. Существует несколько различных схем, включая AC (адриамицин, циклофосфамид), FAC (5-ФУ) и FEC (эпирубицин). В нашей практике продолжение терапии до шести циклов обеспечивает достижение благоприятного ответа на лечение перед проведением локально-регионарной терапии.

Таксаны все чаще используются после антрациклинов либо в качестве стандартной терапии, либо в случае отсутствия ответа после 2-3 циклов антрациклинов.

Пожилым пациенткам с опухолями, имеющими рецепторы гормонов, в качестве начальной терапии может больше подходить эндокринная терапия, нежели химиотерапия. Основной целью, как и при химиотерапии, является уменьшение стадии опухоли, что сделает ее операбельной или позволит провести консервативное лечение взамен мастэктомии.

В течение многих лет тамоксифен был наиболее предпочтительным препаратом, однако недавние исследования у пациенток с крупными операбельными злокачественными опухолями молочной железы продемонстрировали, что как летрозол, так и анастрозол превосходят тамоксифен в отношении уменьшения стадии опухоли, позволяя избегать мастэктомии. Достигаемая частота ответа — около 50%. Такой подход, исходя из вышесказанного, выглядит подходящим для ряда пациенток, страдающих МРРМЖ.

Ключевой вопрос, который пока еще не разрешен, касается отбора пациенток для сравнения проведения эндокринной терапии и химиотерапии. До настоящего времени только в одном небольшом исследовании проводилось прямое сравнение неоадъювантной химиотерапии (адриамицин и паклитаксел) с ингибиторами ароматазы (эксеместан или анастрозол).

На сегодняшний день результаты исследования представлены только в виде реферата статьи, но демонстрируют общую частоту ответа на химиотерапию, равную 76%, в сравнении с 80% для эксеместана и 91% для анастрозола. Условий для проведения органосохраняющих операций чаще удается добиться на фоне применения ингибиторов ароматазы, нежели на фоне химиотерапии. Этот важный вопрос требует более крупных исследований.

Адъювантная эндокринная терапия после локально-регионарного лечения показана всем пациенткам, имеющим опухоли с рецепторами гормонов, независимо от предоперационного лечения.

Хирургическое лечение осуществимо после предоперационной химиотерапии у большинства пациенток, и, несомненно, иногда удается достичь условий для проведения органосохраняющих вмешательств. Органосохраняющие вмешательства должны выполняться только у тщательно отобранных пациенток, у которых достигается превосходный ответ на неоадъювантную химиотерапию и возможно добиться гистологически чистого края резекции.

Крупное групповое исследование пациенток с местнораспространенным раком молочной железы, получивших лечение в виде неоадъювантной химиотерапии и органосохраняющих хирургических вмешательств, проводилось с применением строгих критериев исключения (оценивались после окончания химиотерапии): размер остаточной опухоли свыше 5 см, остаточный отек кожи, прямое вовлечение кожи, спаянность с грудной стенкой, диффузные микрокальцинаты, мультицентрическая опухоль или противопоказания к применению лучевой терапии.

В этом исследовании частота локально-регионарного рецидива составила 10% при IIIa стадии и 15% при IIIb стадии. Как и ожидалось, размер опухоли и распространенность поражения лимфатических узлов оказывали значительное влияние на частоту рецидивирования (T1-2 7% против T3-4 14%; N0-1 7% против N2-3 16%).

Также в отсутствие противопоказаний важно адекватно иссекать подмышечные лимфатические узлы ввиду высокого риска их вовлечения.

Лучевая терапия играет важную роль в локально-регионарном лечении МРРМЖ, и ее проведение обычно показано после хирургического лечения; или ее применяют изолированно, когда после неоадъювантной терапии опухоль остается неоперабельной.

Основная цель послеоперационной лучевой терапии — уменьшение риска местного рецидивирования после хирургического вмешательства или консервативное лечение опухоли, когда первичная опухоль неоперабельна.

Наша тактика заключается в проведение тангенциальной лучевой терапии на область грудной клетки и надключичной ямки (если диагностировано вовлечение четырех или более подмышечных лимфатических узлов) с облучением опухолевого ложа после консервативного хирургического лечения у пациенток

План лечения составляют с учётом стадии опухолевого процесса, морфологической структуры опухоли, возраста больной, сопутствующих заболеваний, общего состояния пациентки. Применяют следующие методы лечения: хирургический, комбинированный (сочетание операции с лучевой или лекарственной терапией) и ком.

По данным многочисленных публикаций, этиология и патогенез РМЖ сложны и определяются сочетанием многих факторов. Гормональная регуляция функции молочных желез значительно сложнее, чем эндометрия. Помимо эстрогенов и прогесторона, развитие молочных желез в пубертатном периоде, их функция во время бер.

источник

Центр лечения местно-распространенного рака молочных желез создали по нескольким причинам:

  • Число больных данной болезнью в России быстро увеличивается;
  • Лечение, которое практикуется в России, далеко не всегда эффективное. Частые ошибки связанны с неточным или недостаточным лечением, нередко следуют необоснованные отказы от лучевой терапии или операции, некорректные решения по объему операции;
  • Знания клиники основываются на исследовании американских, европейских и российских врачей, что позволяет производить эффективное лечение. Достигается это посредством высокой квалификации врачей различных специальностей, которые сплочены в одну команду: морфологи, хирурги, химиотерапевты, лучевые терапевты, специалисты по лучевой диагностике.

Местно-распространенный рак молочной железы — это рак в третьей степени, согласно международной квалификации злокачественных опухолей. Местно-распространенный рак молочной железы является серьезной болезнью, при которой присутствует либо крупная опухоль, либо множество лимфатических узлов поражаются метастазами, распространение опухолей на кожу, грудную клетку, или же эти признаки сочетаются.

Местно-распространенный рак молочной железы – это систематическое заболевание, при том более системное, чем рак молочной железы на ранних этапах. Рак первой степени считается системной болезнью, однако это относится лишь к 30 процентам, в 70 процентах больных болезнь не дает метастазы после местного лечения.

Увеличение размеров опухоли, признаки распространения ее на кожу, поражение лимфатических узлов – это факторы, которые повышают вероятность системности болезни и распространения метастазов. При отеке кожи и без соответствующей терапии уровень выживших болезней равняется нулю. Это свидетельствует о том, что отек молочной железы является системной болезнью и эффективное его лечение без системной терапии не возможно.

«Быстрая болезнь»

Отдаленные метастазы начинаются развиваться из микрометастазов, которые не были обнаружены при первичном обследовании. При ретроспективном анализе отдаленных метастаз у больных становиться очевидным, что рак третей стадии проходит быстрее, чем рак первой и второй степени.

Согласно данным, метастазы в печени появляются через 21 месяц (при третьей стадии), а при раке второй степени через 3 месяцев. В костях они появляются через 18 месяцев при третьей стадии и через 41 месяц при первой степени. Существует прямая зависимость между исходной стадией и скоростью появления метастаз, что позволяет предполагать, что больные раком третьей степенью изначально имеют большее количество метастаз или они быстрее растут.

Местно-распространенный рак молочной железы является не только системной болезнью, он также характеризуется высокой частотой местно-регионарных рецидивов. Это обусловливает необходимость в проведении лучевой терапии и операции.

Читайте также:  Эглонил при раке молочной железы

Если после проведения системной терапии получается полный клинический эффект, и пациентка не получает местного лечения в полном объеме, то зачастую первый рецидив проявляется в молочной железе и эта вероятность возрастает. При местно-распространенном раке частота опухолей с негативным прогнозом возрастает, а частота успешного лечения снижается.

+7(925)191-50-55

г. Москва, Духовской переулок, 22б

Обследование пациенток с новообразованиями молочных желез
Маммография и другие методы диагностики
Симптомы развития рака молочной железы
Основные причины возникновения злокачественных образований
Причины обращения к врачу-маммологу
Стадии развития рака молочных желез
Способы диагностики рака груди
Лечение рака молочной железы
Лечение рака молочной железы таргетной терапией
Химиотерапевтическое лечение рака груди
Рак молочной железы 4 стадии
Гормонотерапия рака молочной железы 4 стадии
Действие гормонотерапии на организм
Выбор типа гормонотерапии для лечения рака груди
Показания к гормонотерапии
Местно-распространенный рак молочных желез
Лечение местно-распространенного рака молочной железы
Предоперационная системная терапия
Адъювантная терапия
Хирургическое лечение онкологических заболеваний груди
Органосохраняющие операции при раке молочной железы
Лампэктомия
Мастэктомия
Радикальные мастэктомии
Реконструктивная хирургия
Реконструкция молочной железы
Онкологические пластические резекции
Возмещение тканей молочной железы
Лоскут на основе прямых мышц живота (TRAM — лоскут)
Использование местных тканей
Реконструкция имплантатами
Редукционная маммопластика

+7(925)191-50-55 европейские протоколы лечения в Москве

центр современной онкологии и хирургии. Это одно из самых лучших медицинских учреждений, где ежегодно проходят лечение и профилактические процедуры тысячи людей из разных стран мира. Подробнее

HIPEC (Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия) — новейший метод лечения канцероматоза уже применяют в Европейской клинике. Подробнее

Ведущие специалисты Клиники и высококлассное оборудование всегда помогут вам и вашим близким людям в ранней диагностике рака. Подробнее

Европейская клиника имеет большой опыт по установке подкожных порт-систем для длительного внутривенного впрыскивания лечебных препаратов, забора крови для переливания или анализа е компонентов. Использование инфузионных порт-систем в онкологии – это обязательная часть «золотого стандарта» лечения. Подробнее

Стационарное отделение имеет все возможности для оказания медицинской помощи онкобольным, а также пациентам с тяжелой формой соматической патологии. . Подробнее

Эмболизация микросферами DC Bead — современный подход химиотерапии. Использование нагруженных лекарством микросфер DC Bead, обеспечивает эффективную, устойчивую и контролируемую доставку лекарства только к опухолевой ткани . . Подробнее

Лечение рака молочной железы — самые современные методы борьбы с онкологическими заболеваниями в Европейской клинике. . Подробнее

Лечение рака шейки матки, использование самых эффективных методов в Европейской клинике в Москве. . Подробнее

источник

Под местно-распространенным раком молочной железы (МР РМЖ)* понимается рак III стадии.

Несмотря на некоторое сокращение доли рака III стадии среди вновь выявляемых случаев болезни в России (с 26,6 в 1990 г. до 25,8% в 2010 г., абсолютное число таких больных за 30 лет выросло более чем в 2 раза (от 6 118 до 14 938 случаев в год) (см. гл. «Статистика рака молочной железы в России»).

Клиническая и биологическая характеристика

Из определения МР РМЖ, очевидно, что это – «большая» болезнь.

Местно-распространенный РМЖ – системная болезнь, причем системная в большей степени, чем ранний рак молочной железы. Рак I стадии по концепции B. Fisher расценивается как системная болезнь, хотя это справедливо только на 30%, у 70% больных болезнь не метастазирует после местного лечения. Системность РМЖ можно оценить количественно, например, по показателю частоты рецидивов за 10 лет среди больных, не получавших системной терапии. Увеличение опухоли в размерах, появление признаков распространения опухоли на кожу, поражение лимфатических узлов, все это – факторы, повышающие вероятность наличия диссеминированных микрометастазов и системность болезни (табл. 1).

Наличие отека кожи у больных без системной терапии сопровождается десятилетней безрецидивной выживаемостью, равной 0%. Судьба этих больных свидетельствует о том, что с появлением отека кожи молочной железы рак становится системной болезнью на 100% и его лечение невозможно без системной терапии [1].

Вероятность рецидива рака молочной железы после местного лечения по данным РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН [1]

Группы больных (без адъювантной системной терапии) Вероятность рецидива болезни за 10 лет
T1-2N0M0 34%
T1-2N1M0 52%
T1-2N2M0 57%
T4 (отек кожи) N0-3M0 100%

«Быстрая болезнь». Отдаленные метастазы развиваются из невыявляемых при первичном обследовании микрометастазов, причем, если у больных с отдаленными метастазами ретроспективно анализировать сроки реализации микрометастазов в метастазы, оказывается, что при раке III стадии это происходит быстрее, чем при раке I и II стадий. Так, по нашим данным, метастазы в печени выявлялись при раке III стадии в среднем через (21,4±4,8) мес, а при раке II стадии – через (36,8±7,3) мес [2]; медиана выявления метастазов в костях при раке III стадии составила 1,6 года, а при раке I стадии – 3,5 года [3]. Прямая зависимость между исходной стадией рака и скоростью появления клинически выявляемых метастазов наводит на мысль, что микрометастазы у больных раком III стадии исходно имеют больший объем или быстрее растут, или и то, и другое.

МР РМЖ не только системная болезнь, для него характерна высокая частота местно-регионарных рецидивов. Этим обусловлена необходимость проведения местного лечения, — операции и лучевой терапии. Если после системной терапии достигается полный клинический эффект, и больная не получает местного лечения, как правило, первый рецидив болезни наблюдается в молочной железе. Если местное лечение проводится не в полном объеме, вероятность местно-регионарных рецидивов возрастает.

Baillet et al. [4] лечили больных местно-распространенным РМЖ (n = 134, из них только 27 больных имели Т4) с применением предоперационной ХТ (винбластин 6 мг/м 2 , тиофосфамид 6 мг/м 2 , метотрексат 25 мг/м 2 , 5-фторурацил 350 мг/м 2 и адриамицин 30 мг/м 2 внутривенно каждые 10 дней в течение 2 мес), лучевой терапии (наружное облучение 23 Гр за 4 фракции+внутритканевая терапия с использованием 192 Ir в дозе 20-30 Гр). Адъювантную ХТ осуществляли по прежней схеме на протяжении 12-18мес (введение адриамицина прекращали по достижении суммарной дозы 400 мг/м 2 ). Операцию проводили только в случаях местно-регионарного рецидива. Пяти- и десятилетняя выживаемость составила 64 и 50% соответственно. Местно-регионарный рецидив наблюдался у 20% больных.

Другие попытки избежать операции были менее удачны. D.B. McLaren et al. [5] провели ретроспективный анализ результатов лечения 91 больной МР РМЖ, из которых 2 /3 имели Т4 и/или поражение лимфатических узлов. Предоперационная ХТ (по различным схемам) была эффективна в 61% случаев, дополнительная лучевая терапия повышала частоту эффекта до 93% (в том числе 56% случаев полного эффекта), однако мастэктомия была выполнена только 31% пациенток. Пяти- и десятилетняя БРВ составили 18 и 8%, пяти- и десятилетняя ОВ — 28 и 11% соответственно. Возврат болезни в 31% случаев проявлялся развитием местного рецидива и в 15% — одновременным развитием местного рецидива и отдаленных метастазов.

Buric et al. [6] приводят результаты консервативного лечения 30 больных отечно-инфильтративной формой РМЖ. Лечение включало 3 курса ХТ по схеме FAC (циклофосфан 500 мг/м 2 + адриамицин 50 мг/м 2 + 5-фторурацил 500 мг/м 2 ) с интервалом 4 нед, затем лучевую терапию и еще 3 курса ХТ по схеме FAC. Через 1-32мес у 22 (73%) пациенток наблюдалось местное прогрессирование болезни, отдалённые метастазы были первым проявлением диссеминации у 7 больных. Ретроспективный анализ результатов лечения 1 896 больных МР РМЖ в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН показал, что включение операции в комплекс лечебных мероприятий сопровождается более высокими показателями БРВ — 5-летняя — (47,4±1,3) и 10-летняя — (35,8±1,5) по сравнению с пациентками, получавшими только консервативное лечение — 5-летняя — (26,4±3,0) и 10-летняя — (17,2±3,2); p 50% кожи) частота местно-регионарного рецидива составила 43% (3/7) у больных, получивших лучевую терапию в СОД 40 Гр, и 5% (2/39) у пациентов с СОД 60-70 Гр (р 2,15.

По некоторым данным при отечно-инфильтративной форме возрастает частота опухолей с гиперэкспрессией HER2/neu до 38-48% [10, 11].

Оценка операбельности

Разработка проблемы операбельности РМЖ связана с именем C. Haagensen, причем освещение проблемы с каждой последующей публикацией углублялось. В 1943 г. C. Haagensen & A. Stout были предложены критерии иноперабельности [12], в 1956 г. проблема была изложена более широко [13], в 1965 г. помимо всестороннего изложения проблемы было дано определение операбельности: операбельность при раке молочной железы подразумевает не просто техническую возможность полного удаления опухоли, но возможность достижения с помощью операции стойкого местно-регионарного контроля болезни [14].

Чрезвычайно интересно посмотреть, как вырабатывались критерии иноперабельности, какие клинические признаки имели наибольшее влияние на прогноз болезни. Важно отметить, что в то время больные (1 135 радикальных мастэктомий, выполненных в Presbyterian Hospital 1915-1942 гг.) после операции не получали адъювантной терапии, и влияние признаков можно было оценить в чистом виде. Как видно из табл. 3 и 4, признаки иноперабельности были абсолютными (категорическими) и относительными (серьезными).

Критерии иноперабельности. Признаки абсолютной иноперабельности [13]

Признаки категорической иноперабельности n Частота местных рецидивов за 5 лет, % 5-летнее выздоров-ление, %.
Распространенный (> 1/3) отек кожи молочной железы 51 60,8
Сателлиты на коже молочной железы 7 57,1
Отечно-инфильтративная форма рака 25 60
Отдаленные метастазы 10 20
Метастазы в парастернальных или надключичных лимфатических узлах 16 56,2
Отек руки 4 50
Всего больных 77 53,2

Примечание: число больных меньше, чем сумма признаков, так как часть больных имела сочетание признаков

Наличие любого из абсолютных признаков иноперабельности сочеталось с 5-летним выздоровлением, равным 0%. Этот показатель у всей группы больных за исключением больных с признаками абсолютной иноперабельности составлял 45,1%. Наличие какого-либо одного из признаков относительной иноперабельности сопровождалось снижением 5-летнего выздоровления до 12,5-37,5%. Сочетание 2 или более признаков относительной иноперабельности приводило к снижению 5-летнего выздоровления до 0-5,3%. В то же время, было показано, что некоторые признаки, несмотря на их грозный вид, не отягощают судьбу больных: мультицентрический рост, размер опухоли более 10 см, краснота кожи и врастание опухоли в кожу [13].

Критерии иноперабельности. Признаки относительной иноперабельности и признаки, не отягощающие операбельност [13]

Признак n Частота местных рецидивов за 5 лет, % 5-летнее выздоров-ление, %.
Серьезные признаки (относительнойиноперабельности) Изъязвление кожи 14 14,3 35,7
Изъязвление кожи + ЛДСП 13 30,8
1. Ограниченный ( 1/3) отек кожи молочной железы.
  • Сателлиты на коже молочной железы.
  • Отечно-инфильтративная форма рака
  • Метастазы в парастернальных лимфатических узлах.
  • Метастазы в надключичных лимфатических узлах.
  • Отек руки.
  • Отдаленные метастазы.
  • Сочетание любых двух или более серьезных признаков:
    • изъязвление кожи;
    • ограниченный ( 0,05), пятилетняя безрецидивная выживаемость – 81 и 72% (р 2 каждого препарата с интервалом 21 день, на 2-й день вводился пэгфилграстим по 6 мг). Рандомизировалось дополнительное применение капецитабина по 1 000 мг/м 2 дважды в день. У больных с тройным негативным РМЖ (n = 48) ПМЭ наблюдался в 47,5% случаев при проведении лечения по схеме ET-капецитабин и в 31,2% случаев при ХТ по схеме ET (различия статистически не значимы). В общей популяции больных полный морфологический эффект (ПМЭ)* был достигнут в 24,3% при включении капецитабина в схему ХТ и в 16,0% без капецитабина (р = 0,02) [23].

    Схемы, включающие таксаны. G. von Minckwitz и et al. [24] представили результаты предоперационной ХТ больных РМЖ (размер опухоли 3 см или больше, N0-2, n = 250); 4 курса ХТ проводились каждые 14 дней: доксорубицин 50 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , Г-КСФ с 5-го по 10-й день. Клинический эффект колебался от 77,5 до 67,5%. Полный морфологический эффект наблюдался в 9,7% случаев, еще в 2,4% остаточная опухоль была представлена только неинвазивным компонентом.

    В Абердинском исследовании [25, 26] проводилась оценка роли доцетаксела в неоадъювантной ХТ РМЖ; 159 больным РМЖ T2-4N0-2M0 (78% − с Т2-3) проводилось 4 курса ХТ по схеме CVAP (циклофосфан 1 000 мг/м 2 , винкристин 1,5 мг/м 2 , но не более 2 мг; доксорубицин 50 мг/м 2 , преднизолон 40 мг в день в течение 5 дней) с интервалом 21 день. Больных с прогрессированием или со стабилизацией болезни (n = 55, группа 1) переводили на лечение доцетакселом 100 мг/м 2 , 4 курса с интервалом 21 день. Больных с полным или частичным эффектом (n = 104) рандомизировали на: продолжение ХТ по схеме CVAP, еще 4 курса с повышением дозы преднизолона до 100 мг в день в течение 5 дней (n = 52, группа 2); ХТ доцетакселом 100 мг/м 2 , с аналогичной дозой преднизолона (n = 52, группа 3). В 1-й группе ХТ доцетакселом была эффективна в 55%, полная морфологическая регрессия получена у 2% больных. Преимущества результатов лечения в 3-й группе по сравнению со 2-й: клиническая эффективность — 85% против 64% (р = 0,03), полная морфологическая регрессия — 31% против 15% (р = 0,06), пятилетняя БРВ 90% — против 72% (р = 0,04), частота выполнения органосохраняющих операций — 67% против 48% (р = 0,01) гранулоцитопения при проведении ХТ — 46% против 69% (р = 0,01).

    C. Jackisch et al. сообщают о сравнительной оценке двух вариантов неоадъювантной ХТ 913 больных РМЖ T2-3N0-2M0 [27]. Первый вариант заключался в проведении 4 курсов ХТ доксорубицином (50 мг/м 2 ) и доцетакселом (75 мг/м 2 ) 1 раз в 2 недели + Г-КСФ 5 мкг/кг 5-10 дни. Во втором варианте сначала проводилось 4 курса ХТ по схеме АС, затем – 4 курса доцетакселом. При втором варианте лечения эффективность была выше, чем при первом, — 85% против 75 (р 3 см) рандомизировалась на проведение предоперационной ХТ по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м 2 и циклофосфан 600 мг/м 2 4 курса 1 раз в 3 недели) с последующими 4 курсами ХТ доцетакселом по 100 мг/м 2 , либо по схеме ТАС (6 курсов лечения доцетакселом по 75 мг/м 2 , доксорубицином 50 мг/м 2 и циклофосфаном 500 мг/м 2 1 раз в 3 недели). ПМЭ в молочной железе получен у 28% больных, получавших лечение — по схеме 4АС+4Т, и в 19% по схеме ТАС (различия статистически значимы); ПМЭ в подмышечных лимфатических узлах среди больных с N+ наблюдался в 33 и в 23% соответсвенно.

    Молекулярный портрет опухоли и выбор неоадъювантной химиотерапии. Примером исследования, оценивающего предсказательные возможности молекулярно-генетической классификации РМЖ, является работа R. Rouzier et al. [30]. 82 больным РМЖ I-III стадий проводилась предоперационная ХТ паклитакселом, а затем 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфаном. До начала ХТ выполняли биопсию опухоли, определяли профиль экспрессируемых генов и по ним — принадлежность опухоли к молекулярно-генетическому типу. Опухоли базального подтипа и подтипа HER2+ имели самую высокую частоту полных морфологических регрессий, — по 45%. Опухоли люминального типа — 6%, опухоли подобные нормальным клеткам, не имели ни одного случая полных морфологических регрессий. Ни один из 61 генов, ассоциировавшегося с полной морфологической регрессией опухолей базального подтипа, не ассоциировался с таким же эффектом у опухолей подтипа HER2+, что свидетельствует о разных молекулярных механизмах чувствительности опухолей к ХТ в этих подгруппах.

    Люминальный тип РМЖ. Анализ публикаций по неоадъювантной ХТ, проведенный T. Cuffer et al. [31], продемонстрировал, что достижение ПМЭ у больных с РЭ(+)-опухолями возможно значительно реже (5-8%), чем у больных с РЭ(-)-опухолями (21-23%). Вместе с тем, отсутствие ПМЭ у первых не столь значительно влияет на прогноз, как у вторых. В.Ф. Семиглазовым и соавт. представлены результаты неоадъювантной терапии постменопаузальных больных гормонально-зависимым РМЖ: эффективность гормонотерапии ингибиторами ароматазы не уступала эффективности ХТ по схеме АТ [32]. Возможности предоперационной гормонотерапии будут рассмотрены в этой главе ниже.

    HER2/neu + подтип РМЖ. Хорошей особенностью данного подтипа РМЖ является чувствительность к лечению трастузумабом (табл. 5).

    Частота полного морфологического эффекта (ПМЭ) при проведении предоперационной ХТ, включающей трастузумаб у больных с HER2+ опухолями

    Автор n Схема ХТ Частота ПМЭ, %
    B.P. Coudert et al. [36] 33 6 доцетаксел 47
    A.U. Buzdar et al. [34] 42 4 паклитаксел и 4 FEC 60
    H.S. Han et al. [35] 32 4 доцетаксел + карбоплатин + ГКСФ 40
    M. Untch et al. [37] 217 4 EC + 4 Т 39
    L. Gianni et al. [38] 235 AT + T+ CMF 38(19 — ХТ без трастузумаба)

    Так, 33 больные раком II/III стадий, исключая отeчно-инфильтративную форму, получали 6 курсов ХТ доцетакселом в сочетании с трастузумабом. Прогрессирование – 3%, полный эффект — 73, частичный эффект – 23%; ПМЭ — 47% [33]. В исследовании A.U. Buzdar et al. у больных РМЖ II и IIIA стадий с HER2/neu-позитивными опухолями проводилось предоперационное лечение, включавшее 4 курса ХТ паклитакселом 225 мг/м 2 и 4 курса ХТ по схеме FEC. У первых 42 больных рандомизировалось применение трастузумаба на протяжении 24 нед совместно с ХТ. Затем еще 21 больная была пролечена по той же схеме с включением трастузумаба; ПМЭ в этой группе — 60%. 3-летняя БРВ в опытной группе — 100%, в контрольной — 85,3% (р = 0,041) [34].

    Применение доцетаксела и карбоплатина в уплотненном режиме (2-недельный интервал с поддержкой Г-КСФ, 4 курса) в сочетании с трастузумабом повысило частоту ПМЭ с 17 (3-недельный цикл лечения теми же препаратами) до 40% [35].

    В исследовании TECHNO (Taxol Epirubicin Cyclophosphamide Herceptin NeOadjuvant) при РМЖ II-III стадий (217 больных) проанализирована эффективность ХТ по схеме EC (90/600 мг/м 2 4 курса с интервалом 3 нед) и паклитакселом (175 мг/м 2 ) в сочетании с трастузумабом (8→6 мг/кг 1 раз/3 нед, 4 курса параллельно с введением паклитаксела). Далее больных оперировали и они получали адъювантную терапию трастузумабом. Частота ПМЭ составила 39% без статистически значимых различий в зависимости от возраста, гистологической формы, степени злокачественности, критерия Т, критерия N, статуса РЭ и РП [37].

    Изобретение трастузумаба революционизировало лечение HER2-позитивного РМЖ в целом и местно-распространенного рака в частности. По результатам 2 рандомизированных исследований, в которых проведение предоперационной химиотерапии сравнивалось с сочетанием «химиотерапия + трастузумаб» показано, что добавление трастузумаба увеличивает вероятность достижения полной морфологической регрессии не менее, чем в 2 раза [34, 38].

    Влияние трастузумаба на выживаемость также очень выразительно. В исследовании NOAH [38] продемонстрировано увеличение 3-летней безрецидивной выживаемости до 71% при применении трастузумаба по сравнению с 56% без него (p = 0,013). В ретроспективном исследовании из Leclerc Cancer center было показано, что предоперационное применение трастузумаба повышает среднюю длительность безрецидивного периода от 3 до 9 лет [39].

    Что могут дать новые анти-HER2-таргетные препараты для неоадъювантной терапии? Можно сказать, что благодаря их применению в изучении возможностей терапии HER2-позитивных опухолей, достигнут дальнейший выраженный прогресс (табл. 6).

    Исследования, включающие новые таргетные препараты в режим предоперационной химиотерапии HER2-позитивного РМЖ

    Исследование, номер ссылки, число больных Схема предоперационной терапии Клинический эффект, % Полный морфологический эффект, %
    GeparQuinto [40](n = 597) 4ЕС + 4 доцетаксел + трастузумаб x 31,3*
    4ЕС + 4 доцетаксел + лапатиниб x 21,7*
    NeoALTTO, 41(n = 455) Еженедельно паклитаксел + трастузумаб 70,5 29,5**
    Еженедельно паклитаксел + лапатиниб 74,0 24,7**
    Еженедельно паклитаксел + Трастузумаб + лапатиниб 80,3 51,3**
    NeoSphere, 42(n = 417) Доцетаксел + трастузумаб 80 21,5*
    Доцетаксел + трастузумаб + пертузумаб 88 39,3*
    Трастузумаб + пертузумаб 68 11,2*
    Доцетаксел + пертузумаб 71 17,7*

    *ПМЭ – отсутствие, в том числе, микроскопических проявлений болезни и в молочной железе, и в лимфатических узлах;

    **ПМЭ – отсутствие инвазивного рака в молочной железе, но может быть внутрипротоковый компонент, без учeта состояния лимфатических узлов.

    Часть исследования Geparquinto [40] посвящена разработке предоперационной ХТ для больных РМЖ II−III стадий с HER2-позитивными опухолями (n = 597). ХТ включала 4 курса ЕС (эпирубицин 90 мг/м 2 и циклофосфан 600 мг/м 2 1 раз в 3 нед) и 4 курса терапии доцетакселом по 100 мг/м 2 1 раз в 3 нед. Рандомизировалось параллельное применение трастузумаба (8→6 мг/кг 1 раз в 3 нед) или лапатиниба 1 000-1 250 мг/день. Клинический эффект не описан, ПМЭ наблюдался в 31,3% при сочетании ХТ с трастузумабом и в 21,7% (см. табл. 6) при сочетании с лапатинибом (p 2 еженедельно) еще на протяжении 12 нед. После операции больные получали 3 курса адъювантной ХТ по схеме FEC и продолжение той же таргетной терапии на протяжении 34 нед. Клиническая эффективность была примерно одинаковой в группах сравнения (см. табл. 6), частота ПМЭ была статистически значимо более высокой в группе сочетания трастузумаба с лапатинибом; различия между частотой ПМЭ в группах с лапатинибом и с трастузумабом статистически не значимы. Частота побочных эффектов 3-4 степени: диареи в группе больных, получавших лапатиниб, – 23, в группе больных, получавших трастузумаб, – 2 в группе больных, получавших лапатиниб и трастузумаб – 21; гепатотоксичность – 13, 1 и 9% соответственно; нейтропения – 16, 3 и 9% соответственно; кожная патология – 7, 3, 7% соответственно.

    В ходе международного многоцентрового рандомизированного исследования NeoSphere у больных РМЖ II-III стадий с HER2-позитивными опухолями изучалась эффективность предоперационной ХТ доцетакселом в сочетании с таргетными препаратами: трастузумабом и пертузумабом. Последний так же, как и трастузумаб, является антителом к HER2, но связывается с другим участком этой рецепторной молекулы, подавляя процесс димеризации HER2 с другими рецепторами семейства – пускового механизма активации сигнального пути. Больные 417 чел. получали по 4 курса предоперационной терапии по одной из 4 схем: 1) доцетаксел + трастузумаб (n = 107); 2) доцетаксел + трастузумаб + пертузумаб (n = 107); 3) трастузумаб + пертузумаб (n = 107); 4) доцетаксел + пертузумаб (n = 96). Препараты вводили внутривенно каждые 3 нед: пертузумаб — нагрузочная доза 840 мг, поддерживающая доза 420 мг; трастузумаб — нагрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза 6 мг/кг; доцетаксел 75 мг/м 2 , при хорошей переносимости доза повышалась до 100 мг/м 2 . После операции больные получали адъювантную ХТ и трастузумаб. Применение доцетаксела с трастузумабом и пертузумабом (группа 2) сопровождалось максимальной частотой ПМЭ, различия статистически значимы (см. табл. 6), причем у больных с РЭ(-)РП- опухолями частота ПМЭ достигала 63,2% [42].

    Следует отметить, что использование новых анти-HER2-препаратов (кроме трастузумаба) вне рамок клинических испытаний не разрешено.

    Базальный подтип РМЖ, РЭ(-)РП-, HER2/neu-. Такая характеристика демонстрирует отсутствие традиционных молекулярных «мишеней» в опухоли и, соответственно, — отсутствие возможностей таргетной терапии, необходимость проведения ХТ в полном объеме. Следует обратить вниманиена то, что тройная негативная характеристика опухоли (РЭ-РП-HER2/neu-) характерна как для базального подтипа, так и для опухолей, подобных нормальным клеткам стромы (normal like).

    В M. D. Anderson Cancer Center из 1 118 больных, получавших предоперационную ХТ, 255 (23%) имели тройную негативную характеристику опухоли: РЭ-РП- HER2neu-. Частота ПМЭ у этих больных была значительно выше, чем у остальных (22% и 11%; p = 0,034), а 3-летняя БРВ и ОВ − ниже (p 2 и циклофосфан 600 мг/м 2 1 раз/3 нед) ± бевацизумаб по 15 мг/кг 1 раз/3 нед. После 4 курсов оценивался эффект, больных, нечувствительных к данной ХТ, переводили на другой режим лечения. Больным с клиническим эффектом продолжали ХТ доцетакселом по 100 мг/м 2 1 раз/3 нед, бевацизумаб продолжали вводить в прежнем режиме тем больным, которые были рандомизированы на его применение. После 4 курсов лечения проводилась операция, оценивали морфологический эффект. Под ПМЭ понимали отсутствие инвазивной и неинвазивной опухоли, как в молочной железе, так и в лимфатических узлах; 24 и 17% больных были нечувствительны к ХТ первой линии по схеме ЕС и ЕС+бевацизумаб соответственно. ПМЭ получен в 15,0 и в 17,5% соответственно, относительная вероятность ПМЭ при использовании бевацизумаба — 1,21 (все различия статистически не значимы). У больных с РЭ(-)РП-опухолями относительная вероятность ПМЭ 1,42; с РЭ(+) и/или РП(+)-опухолями – 1,05; при Т1-3 и N0-2 – 1,17; при Т4 или N3 – 1,7. Считают, что позитивный эффект от применения бевацизумаба может быть получен только в группе с РЭ-РП-HER2-опухолями [46].

    У больных наследственным РМЖ, обусловленным мутациями генов BRCA1 и BRCA2, ХТ имеет свои особенности. Так, по данным Л.Н. Любченко и соавт. [47] предоперационная ХТ у носителей мутаций BRCA1\2 значительно эффективнее (у 75 –100% больных получена III–IV степень патоморфоза), чем при спорадическом раке (только в 8% случаев наблюдалась III–IV степень патоморфоза). Эти данные подтверждают P.O. Chappuis и соавт. [48]: после 3-4 курсов антрациклин-содержащей ХТ клинический полный эффект наблюдали у 93% больных РМЖ I-III стадий с мутациями BRCA1\2 и у 30% больных без мутаций (р = 0,0009); ПМЭ был получен в 44 и в 4% соответственно, р = 0,009. Совершенно исключительную чувствительность опухоли к препаратам платины у носителей мутаций BRCA1 описывают T. Byrski et al. [49, 50]. Из 102 больных, получавших предоперационную ХТ, ПМЭ был получен в 24%, в том числе при лечении по схеме CMF — в 7, АТ — в 8, AC или FAC – в 22, цисплатином – в 83% (у 10 из 12 больных).

    В исследовании D.J. Slamon et al. убедительно показана высокая значимость амплификации топоизомеразы 2 альфа как критерия чувствительности к антрациклинам [51]. По нашим данным, эффективность предоперационной химиотерапии хорошо прогнозируется благодаря радионуклидной оценке функционирования белков, выводящих токсины из клетки опухоли (Pgp 170, MRP). Так, выраженный патоморфоз в опухоли (3−4 степени по Г.А. Лавниковой) у больных с медленным выведением радионуклида из опухоли был получен в 62, с промежуточным – в 42, с быстрым – в 0% (р

    Неоадъювантная ГТ экземестаном изучалась в 3 исследованиях (табл. 10).

    Эффективность неоадъювантной ГТ экземестаном 25 мг/сут

    Источник литературы Характеристика больных n Длительность лечения, мес. Клиническая эффективность, % Прогрес-сирование, % ОСО, % ПМЭ, %
    V.F. Semiglazov et al., 2005 [57] T2N1-2, T3N0-1, T4N0M0 РЭ(+) и/или РП+ 76 3 76 x 36,8% 3
    M. Tubiana-Hulin et al., 2007 [64] T2-4 РЭ(+) и/или РП+ 42 4 73 57%
    G. Mustacchi et al., 2009 [65] >70 лет T1-3N0-1M0 РЭ(+) и/или РП+ 112 6 70 7 52%

    Примечание: x – сведения не представлены

    Препарат был эффективен в 70-76%, прогрессирование наблюдалось в 0-7% случаев. В. Ф. Семиглазов и соавт. провели рандомизированное сравнение эффективности экземестана (n = 76) с тамоксифеном (n = 75). Включались больные РМЖ T2N1-2М0, T3N0-1М0, T4N0M0 с РЭ(+)-опухолями. Длительность лечения — 3 мес. Наблюдались статистически значимо лучшие результаты лечения при использовании экземестана по сравнению с тамоксифеном: общий эффект – 76% против 40% соответственно (р = 0,05); частота органосохраняющих операций – 37% против 20% соответственно (р = 0,05). Частота прогрессирования болезни не оценивалась [57].

    Неоадъювантная ГТ комбинацией 2 препаратов: анастрозола и тамоксифена оказалась не более эффективной, чем ГТ каждым из них по отдельности [58] (табл. 11). Предпринята попытка неоадъювантной ГТ больных репродуктивного периода ингибиторами ароматазы [66] (табл. 11), на первом этапе функция яичников подавлялась трипторелином. После снижения уровня эстрадиола до уровня, соответствующего постменопаузе, назначался летрозол 2,5 мг/сут. Общая эффективность досигла только уровня 50%, несмотря на то, что в исследование включались больные с экспрессией и РЭ и РП. Прогрессирования болезни не наблюдали. Частота органосохраняющих операций составила 47%.

    Эффективность неоадъювантной комбинированной ГТ

    Источник литературы Характеристика больных и сочетание препаратов N Длитель-ность лечения, мес. Клиническая эффектив-ность, % Прогрес-сирование, % ОСО, % ПМЭ, %
    I.E. Smith et al., 2005 (IMPACT) [58] Постменопауза, исключая T4dТамоксифен + анастрозол 109 3 39 5 24 X
    R. Torrisi et al., 2007 [66] ПременопаузаT2–T4N0–N2

    Трипторелин + летрозол

    32 4,6-5,6 50 47 3

    Тактика неоадъювантной гормонотерапии. Невысокая частота объективного эффекта от ГТ у больных репродуктивного периода [54, 66] не позволяет рекомендовать неоадъювантную ГТ как самостоятельный метод лечения этих женщин. На сегодняшний день обосновано применение неоадъювантной ГТ ингибиторами ароматазы у больных в постменопаузе с гормонально-зависимыми опухолями.

    Большой вклад в разработку метода неоадъювантной ГТ и, в частности неоадъювантной ГТ ингибиторами ароматазы, сделан сотрудниками НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова во главе с проф. В.Ф. Семиглазовым. В период становления метода существовали сомнения в необходимости такого варианта неоадъювантной терапии. В чем их суть? Во-первых, ГТ в целом, менее эффективна, чем ХТ. Так, неоадъювантная ХТ по схемам FAC, FEC, АТ эффективна в 70-90%, частота прогрессирования — в пределах 5%; ГТ РЭ(-)-позитивного диссеминированного РМЖ эффективна в 30-70% при значительной частоте прогрессирования [67-70]. Зачем проводить менее эффективную терапию, если есть более эффективная? Во-вторых, эффект от химиотерапии наступает быстрее, чем от ГТ. В первом случае уже через 3 нед в большинстве случаев видно, помогаем мы больной или нет, существует возможность своевременной модификации лечения. При проведении ГТ эффект можно ждать месяцами, при этом может быть упущено время и наступить прогрессирование болезни. Наконец, уровни РЭ и РП, по-видимому, — не достаточные критерии для точного отбора пациентов на проведение ГТ.

    Полноценный ответ был получен в исследовании, проведенном в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова. В него было включено 239 больных в постменопаузе с гормонально-зависимым [РЭ(+) и/или РП(+)] РМЖ (T2N1-2M0, T3N0-lM0, T4N0M0). Проводилась рандомизация метода неоадъювантной терапии: ХТ по схеме АТ (доксорубицин 60 мг/м 2 + паклитаксел 200 мг/м 2 4 курса) либо ГТ анастрозолом 1 мг/сут, либо ГТ экземестаном 25 мг/сут. Продолжительность лечения — 3 мес. Клинический эффект был получен с равной частотой, — в 64%, как при проведении ГТ (анастрозол или экземестан), так и в группе ХТ. Клинический эффект наступал в среднем через 57 сут при проведении ГТ и через 51 сут при проведении ХТ (р> 0,05). Частота прогрессирования болезни (9% и 9%) и частота полного морфологического эффекта (3% при ГТ и 6% при ХТ) не различались статистически значимо. Органосохраняющие операции выполнялись несколько чаще у больных после ГТ, чем после ХТ (33% против 24% соответственно; р = 0,058). В группе ХТ наблюдались побочные эффекты (алопеция – в 79%, нейтропения 3-й и 4-й степени – в 33%, нейропатия 2-й степени – в 30%), которых не было у больных в группе ГТ [71]. Дополнительно сравнение было проведено у больных с высокой экспрессией РЭ (более 6 баллов по шкале Allred или больше 120 фмоль/мг для биохимического метода); клиническая эффективность ГТ составила 70, ХТ – 60%; органосохраняющие операции выполнялись в 43% у первых и в 24% у вторых (р = 0,054). Таким образом, было показано, что в определенной группе больных [постменопауза, РЭ(+) и/или РП(+)] ГТ ингибиторами ароматазы не менее эффективна, чем ХТ по схеме АТ, и легче переносима.

    С 2009 г. в рекомендациях экспертов Конференции по лечению РМЖ в Сан-Галлене присутствуют предложения по проведению неоадъювантной ГТ больным в постменопаузе с выраженной гормональной зависимостью опухоли [53, 72].

    В качестве показателей выраженной гормональной зависимости опухоли, обеспечивающей не менее 70% клинической эффективности, используются повышенный уровень РЭ> 30 фмоль/мг [73], более 6 баллов по шкале Allred или более120 фмоль/мг для биохимического метода [71] и сочетание позитивности по двум видам рецепторов, — РЭ(+) и РП+ [67-70].

    Антиэстрогены или ингибиторы ароматазы? Проведение неоадъювантной ГТ рекомендовано у больных в постменопаузе. Перед началом терапии нужно убедиться в постменопаузальном статусе либо по данным анамнеза, либо с использованием лабораторных тестов (концентрация эстрадиола, ЛГ и ФСГ). Такая детализация несущественна при назначении антиэстрогенов, но необходима при назначении ингибиторов ароматазы. Ингибиторы ароматазы не подавляют продукцию эстрогенов в яичниках. Механизм их действия — блокирование периферического (в жировой ткани, печени, опухоли и т.д.) превращения андрогенов в эстрогены и снижение концентраций эстрадиола, эстрона, эстрон-сульфата в крови. У женщин в перименопаузе снижение концентрации эстрогенов может привести к повышению гонадотропной активности гипофиза, возобновлению овариально-менструального цикла и прекращению противоопухолевого действия препарата.

    Хотя подбор пациентов по высокому уровню РЭ и позитивности по 2 видам рецепторов обеспечивает не менее 70% эффекта при лечении тамоксифеном [67-70], в целом эффективность ингибиторов ароматазы выше, это доказано в рандомизированных исследованиях по неоадъювантной ГТ летрозолом [56] и экземестаном [57]. Различия в эффективности особенно существенны для больных с гиперэкспрессией HER2neu.

    Очевидно, что чем дольше лечить «чувствительную» болезнь, тем больше будет эффект; с другой стороны, чем дольше лечить, тем больше вероятность дождаться резистентности болезни и прогрессирования. I.E. Smith et al [63] получили клинический эффект в 61% случаев при проведении ГТ анастрозолом в течение 16 нед, против 37% при ГТ в течение 12 нед [58]. В рекомендациях международных экспертов по проведению неоадъювантной системной терапии предлагается проведение ГТ в течение 4-8 мес, для исключения применения неэффективных препаратов рекомендуется ранняя оценка эффекта, — через 6-9 нед от начала лечения [74]. Можно добавить личную рекомендацию проф. В.Ф. Семиглазова: через 6 нед от начала ГТ оценить эффективность терапии клинически и по данным УЗИ. При появлении тенденции к эффекту лечение продолжать, если же за этот период опухоль сохранила свои размеры или появилась тенденцию к росту, лечение нужно менять. Такую тактику можно предложить и на весь период неоадъювантной ГТ: контроль каждые 6 нед, в случае прекращения нарастания эффекта лечение меняется (операция, если достигнут достаточный эффект, или другая системная терапия).

    Оценка операбельности после терапии

    Когда можно сказать, что болезнь переведена в операбельное состояние? Когда в результате системной терапии имеется сочетание технической резектабельности, уменьшения размеров опухолевых проявлений (отека кожи, первичной опухоли, метастазов в лимфатических узлах) и отсутствия появления новых метастазов. Для оценки операбельности достаточно полезно повторно оценить пролиферативную активность клеток опухоли. Наш старый опыт с использованием относительного накопления 32 Р в опухоли в качестве показателя пролиферативной активности ее клеток подчёркивает важность такой оценки. Относительное накопление 32 Р в опухоли после проведения предоперационной химиотерапии было определено у 40 больных РМЖ III стадии. Все больные имели частичный эффект или стабилизацию, были прооперированы и получали адъювантную системную терапию. В последующем больные были прослежены, процесс развития местно-регионарного рецидива оценен с помощью построения кривых выживаемости без местно-регионарного рецидива актуариальным методом в группах больных с разным уровнем ОНРОп (рис. 1).

    Рисунок 1. Выживаемость без местно-регионарного рецидива больных РМЖ III стадии в зависимости от уровня пролиферативной активности клеток в остаточной опухоли

    В группе с высокой пролиферативной активностью клеток остаточной опухоли местно-регионарный рецидив за 2 года развился почти у 70% больных. Если вспомнить формулировку C. Haagensen, то следует признать, что эта группа больных иноперабельна.

    Итак, больные местно-распространенным РМЖ, имеющие после системной терапии клиническое улучшение и низкую пролиферативную активность клеток опухоли операбельны; больные местно-распространенным РМЖ, имеющие после системной терапии клиническое улучшение и высокую пролиферативную активность клеток опухоли остаются иноперабельными и нуждаются в модификации системной терапии.

    Особенности операций

    Какой объeм операций может выполняться при местно-распространeнном РМЖ? По нашему опыту, это зависит преимущественно от исходного статуса болезни. «Снижение стадии» болезни в результате предоперационной терапии — это временное явление, которое нужно вовремя использовать для выполнения последующих этапов лечения, в частности – операции. Опасным заблуждением является представление о том, что «снижение стадии» после эффективной системной терапии при отечной форме болезни позволит выполнить органосохраняющую операцию.

    Такие клинические признаки опухолевого поражения лимфатической системы кожи как отек кожи или внутрикожные сателлиты, определяемые при первом осмотре больной, диктуют необходимость выполнения мастэктомии с тотальным иссечением кожи даже в случаях полного клинического эффекта от предоперационной терапии. В случаях отсутствия исходного отека кожи и сателлитов возможны варианты сохранения кожи молочной железы, например, выполнение кожесохраняющей мастэктомии. При отсутствии исходного отека кожи, сателлитов и общих противопоказаний к органосохраняющим операциям, такие операции возможны при достаточном сокращении объема опухоли.

    Выполнение технологии биопсии сигнального лимфатического узла у больных местно-распространенным РМЖ пока находится в стадии методической разработки. В настоящее время нашим предложением остается выполнение подмышечной лимфаденэктомии I-III уровней во всех случаях местно-распространенного РМЖ.

    Объем операции на молочной железе при местно-распространенном раке

    Исходный статус Статус после терапии Объем операции на молочной железе
    резекция кожесохраняющая МЭ МЭ без тотального удаления кожи МЭ с тотальным удалением кожи
    T4N0-3M0Имеется отек кожи и/или сателлиты Уменьшение или исчезновение проявлений болезни +
    T0-2N2M0, T3N1-2M0, T4N0-2M0,T0-4N3M0

    Отсутствуют отек кожи и сателлиты, наличие мультицентричности или внутриорганных метастазов, или значительного внутрипротокового распространения

    Уменьшение или исчезновение проявлений болезни + +
    T0-2N2M0, T3N1-2M0, T4N0-2M0,T0-4N3M0

    Отсутствуют отек кожи, сателлиты, мультицентричность, внутриорганные метастазы и значительное внутрипротоковое распространение

    Уменьшение или исчезновение проявлений болезни + + +

    Является ли первичная реконструкция молочной железы безопасной при МР РМЖ? Этому было посвящено наше ретроспективное исследование результатов операций, выполненных в 1992-2002 гг. Его рабочая гипотеза была основана на опасениях, того что «избыточный объем операции может активировать «спящие» опухолевые клетки, снизить иммунитет, и, как результат, — спровоцировать рецидив болезни». Сравниваемые группы включали больных, которым выполнялась модифицированная радикальная мастэктомия с первичной реконструкцией молочной железы (124 больные) или выполнялись операции без первичной реконструкции (n = 379). Группы равноценны по частоте основных клинических прогностических факторов. Примерно ¼ в каждой из групп составляли больные МР РМЖ. Из-за опасности конфликта силиконового импланта с последующей лучевой терапией при МРРМЖ выполнялась реконструкция TRAM-лоскутом на 2 мышечных ножках.

    При средней прослеженности 5 лет частота местного рецидива составила 1,6% в группе с первичной реконструкцией и 1,7% в группе модифицированной радикальной мастэктомии без реконструкции. Частота рецидива болезни в целом также не отличалась статистически значимо. Анализ факторов, влияющих на рецидив болезни, показывает преобладающее влияние таких известных факторов, как критерии T, N, возраст, проведение химиотерапии. Факт проведения первичной реконструкции не оказывал статистически значимого влияния на процесс рецидивирования опухоли. Таким образом, первичная реконструкция молочной железы может безопасно выполняться больным местно-распространенным РМЖ [75].

    Однако, чем больше объем операций, тем вероятнее осложнения их заживления, особенно при сопутствующем сахарном диабете, ожирении и длительном курении. У этих больных длительное заживление раны может отсрочить проведение адъювантной ХТ, лучевой терапии. Поэтому для этой категории больных предпочтительнее отказ от первичной реконструкции.

    Альтернативная тактика, т.е. выполнение на первом этапе операции, не претендующей на радикализм (паллиативной операции), показана в случаях осложненного рака. Абсолютными показаниями к паллиативной мастэктомии являются кровотечение из распадающейся опухоли и абсцедирование опухоли. Относительные показания: распад опухоли, изъязвление. Паллиативную мастэктомию при этом желательно выполнять как радикальную, возможно выполнение операции по Холстеду. Это пример альтернативной тактики. Распад и кровотечение из опухоли создают другую ситуацию, в которой актуальным является лечение осложнения опухоли. Начало лечения с операции создает возможность для проведения лечения в полном объеме, химиотерапии и лучевой терапии (рис. 2).

    Рисунок 2. Больная МР РМЖ, осложненным распадом опухоли. До операции и через год после нее

    Некоторые прогностические факторы и адъювантная терапия

    источник