Дисгормональные заболевания и рак молочных желез

За последние 20 лет заболеваемость раком молочной железы выросла вдвое. От этой болезни женщины умирают чаще, чем от всех других онкологических заболеваний. Такова ежегодная статистика умерших от рака молочной железы. У большинства из этих пациенток болезнь была выявлена с опозданием, несовместимым с жизнью. Даже при всех усилиях врачей. Рост заболеваемости раком молочной железы наблюдается во всем мире. Ежегодно в мире заболевает около 1 млн. женщин.

Причины возникновения рака молочной железы

Раковая опухоль развивается внутри нашего тела, из наших собственных клеток, которые по какойто причине мутировали. Над причиной рака не один десяток лет бьются ученые всего мира и приходят к выводу — губительный механизм болезни запускает не один, а множество факторов.

В возникновении РМЖ играют роль разные факторы. Раннее начало месячных — до 12 пет — неблагоприятно, как и позднее окончание — после 55 лет. Принципиальное значение имеет детородная функция — если первые роды в 30 пет неблагоприятны, после 40 — это уже группа риска.

Женская грудь должна выполнять все возложенные на нее природой функции. А именно, вскармливать детей. Чем продолжительнее период лактации, тем меньше риск развития РМЖ.

Сама по себе половая функция имеет принципиальное значение: отсутствие половой жизни, позднее начало после 25-30 лет, имеют значение и способы контрацепции. Женщина должна проконсультироваться с гинекологом — механические способы особенно неприемлемы для женщин, склонных к возникновению дисгормонапьных заболеваний, которые способствуют возникновению опухоли.

Рак связывают с нарушением обменных процессов в организме женщины. Избыточный вес, ожирение, сахарный диабет — список негативных факторов дополняют также артериальная гипертензия и атеросклероз, тяжелые заболевания печени и щитовидной железы.

Мастопатия относится к категории доброкачественных дисгормональных заболеваний. Ими страдает большое количество женщин. Считается, что каждая вторая женщина страдает дисгормональным заболеванием. На самом деле это не так, просто иногда за них принимают обычное набухание молочных желез как физиологический фактор перед менструацией. Дисгормональные заболевания, как правило, связаны с нарушением обмена гормонов, связанных с функцией яичников, период их возникновения — от 25 лет.

Опухоль на ровном месте не возникает. Развитию предшествуют изменения в молочной железе. Диффузная мастопатия — это фоновое состояние, которое может перерасти в очаговое. Пациентки должны наблюдаться у гинекологов, при каких-то изменениях нужно хирургическое лечение — вырезается очаг мастопатии. Есть еще одно заболевание — внутрипротоковая папиллома. Симптоматика — кровь из соска, и здесь тоже необходима операция. Это предупреждение рака — выявление предопухолевых заболеваний и их лечение.

Как правило, рак молочной железы возникает у женщин старше 50 лет. Вызвано это сбоем в гормональном обмене в связи с угасанием функций яичников. Однако за последние годы рак значительно помолодел.

Важное значение имеет и травма. Одиночная — в меньшей степени, часто повторяющаяся, хроническая, приводит к кровоизлиянию в молочной железе, рубцов, на фоне которых может возникнуть рак молочной железы.

В погоне за модой женщины используют всевозможные виды белья с косточками, там есть и металлические части, которые в течение дня достаточно плотно давят на грудную клетку и в частности, на молочную железу. Поэтому постоянное ношение таких бюстгальтеров нежелательно.

Рак нередко имеет и наследственные корни. Наличие злокачественных опухолей груди, яичников, толстой или прямой кишки, щитовидной железы у близких родствен­ников может вписать имя женщины в списки больных раком молочной железы.

И, конечно же, экзогенные факторы. Это непосред­ственно воздействие ионизирующего излучения на молочную железу и курение у женщин, играют роль и химические канцерогены, полиароматические углеводороды. К развитию рака приводит одномоментное действие 5-7 негативных факторов в течение длительного времени.

У 2 индивидуумов болезнь развивается по-разному. Когда врачи спрашивают, как развивалась опухоль, пациенты говорят — «ой, на прошлой неделе ничего, а на этой уже есть» — это нереально. Опухоль развивается на протяжении нескольких лет, а иногда и десятка лет, просто пациенты не замечают этого роста.

Инструментальные методы исследования применяются как с профилактической, так и с уточняющей целью. Прежде всего — маммография. Но показана она только женщинам старше 40 лет.

До 45 лет женщина должна проходить УЗИ каждый год, после рекомендуется маммография. Железистая ткань более плотная, чем жировая, а после 45 лет она превращается в жировую и излучение задерживается в этой ткани. В качестве ранней диагностики после 45 лет маммография рекомендуется всем женщинам раз в год. В зависимости от структуры молочной железы — повторное исследование через 1,5-2 года либо через 6 месяцев.

Есть группы риска женщин, которым необходимо обследовать молочные железы, в первую очередь — женщины с наследственной предрасположенностью, с предраковыми состояниями и доброкачественными опухолями. Маммография позволяет четко определить злокачественный потенциал опухоли и выявлять самые мелкие ее очаги.

УЗИ — метод более безобидный и доступный, чем рентгеновское исследование. Оно может проводиться женщине любого возраста, неограниченное количество раз. УЗИ может отличить доброкачественные образования молочных желез, выявить злокачественную опухоль, но не видит микрокарценому. УЗИ рекомендовано женщинам до 35 лет — процент выявления 87%. Сочетание маммографии и УЗИ дает практически 100% выявление. УЗИ применимо и при осмотре подмышечных ямок для поиска метастаз рака молочной железы в лимфоузлах. Это, в свою очередь, выгодно отличает метод от маммографии.

Проанализировать клеточный состав, отличить доброкачественный опухолевый процесс от злокачественного помогает метод биопсии. Проводится он как сам по себе, так и под контролем УЗИ или маммографии. Благодаря методу пункционных биопсий есть возможность выявления раннего рака, когда нет еще метастаз и пальпируемых образований — то есть, когда ни врачи, ни женщины, ни другие методы не могут его выявить.

Первая стадия болезни — это одиночная опухоль размером до 2 см, которая не имеет регионарных метастазов. Они расположены в лимфоузлах, в непосредственной близости от пораженного органа — в подмышечной ямке.

Вторая стадия болезни — опухоль маленькая, до 2 см или чуть больше, но нередко имеющая одиночный метастаз в подмышечной ямке. Чем больше рак находится в организме, тем активнее его вредоносные клетки путешествуют по нашему телу. И могут закрепляться в любом его органе. Так рак метастазирует.

Третья стадия болезни более разнообразна. Это может быть маленькая опухоль, не достигающая 3-4 см, но имеющая множественные метастазы в подмышечной ямке. При некоторых формах поражена вся молочная железа, и рак не пальпируется. Или же опухоль узловой формы, величиной от 5-10 см — это тоже третья стадия болезни.

Четвертая стадия болезни — самая опасная стадия — опухоль любых размеров, имеющая метастазы в другие органы и ткани: кости, печень, легкие, головной мозг. Такая стадия рака чаще всего делает врачей бессильными.

Распространение опухолевого процесса в организме зависит от гистологической формы опухоли. Все опухоли, которые мы называем раком — злокачественные, но формы рака разные, отличаются по времени течения болезни. Если пациент, у которого рак выявлен в 1-й стадии болезни не обращается за помощью, в большинстве случаев через год это уже 3-я стадия, иногда 2-я, а иногда и 4-я.

От своевременного обращения к врачу одних пациенток сдерживают самоуверенность и тщетные надежды на самоисцеление, других — недоверие врачам и, напротив, слепая вера в иную, нетрадиционную медицину. Никакими заговорами, чудодейственными способами вылечить злокачественную опухоль нельзя. Это затягивает догоспитальный этап и не несет положительного эффекта.

Позднее обращение — это еще и смертельный страх перед болезнью, и перед лечением. Боязнь потерять грудь может сдерживать женщин от раннего обращения. Женщины должны понимать, что такие мысли не предотвращают удаление молочной железы, а только приближают его. Своим промедлением вы лишаете себя и врачей шанса сохранить вам грудь.

Чем меньше стадия болезни, тем меньше лечение по продолжительности и по интенсивности. На первой стадии проводятся органосохранные операции, пересаживается ткань — тогда удается сохранить грудь и излечить от злокачественного образования.

В ряде случаев можно избежать удаления груди. Это травма для молодой женщины, поэтому, чем раньше она окажется у врача, тем менее агрессивными будут методы лечения. Если опухоль небольшая и нет метастазов — удаляется очаг, проводятся лучевая терапия, химиотерапия. Но грудь остается.

Более поздняя стадия недуга требует и более серьезных вмешательств. Элементом комплексного воздействия на опухоль здесь остается лучевая терапия, которая действует на очаги опухоли местно. В плане же хирургии проводится полное удаление молочной железы и регионарных лимфоузлов.

Хирургический этап — один из основных. Но представление о раке молочной железы как об изолированной опухоли — ошибка. Развитие отдаленных метастаз — это причина гибели без лечения. Поэтому применение химиотерапии крайне важно. Рак — системная болезнь, только хирургия на метастазы не воздействует.

Конечно, химиотерапия не безобидна не только для раковых клеток, но и для человеческого организма в целом. Но это неизбежная жертва во имя жизни. Побочные эффекты химиотерапии — тошнота после введения препарата, выпадение волос — то, чего боятся женщины. Но волосы потом вернутся, а от тошноты есть специальные препараты. Иногда химиолечение остается единственным способом воздействия на рак, если по каким-либо причинам проведение операции невозможно.

В ряде случаев воздействовать на развитие в организме опухоли помогает гормонотерапия. Она проводится с учетом гормональной чувствительности опухоли у пациентки. Если она чувствительна, онкологи назначают терапию — лечение направлено на блокирование действия половых гормонов, чтобы опухоль меньше росла.

И только многокомпонентное комплексное лечение дает возможность добиться результатов и излечить пациентку. Это тяжело и для врача, и для пациента, который вынужден лечиться. Онкологи дали этому периоду свое, по-медицински «жесткое» определение — «5-летняя выживаемость». Чем раньше обнаружен и пролечен рак молочной железы, тем больше у женщины шансов на выздоровление. Если болезнь выявляется на первых стадиях, в 95% случаев пациенты преодолевают порог 5-летней выживаемости. 3-я стадия рака снижает этот процент вдвое. В 4-й стадии речь может идти лишь о продлении жизни.

Пациенты должны приходить на осмотры регулярно. Злокачественные опухоли способны возобновляться в других органах и тканях. Нужно регулярно проходить контроль, в течение первого года лечения — осмотр каждые 3 месяца. После 2 пет — под наблюдение участковых врачей.

Возврат болезни — это нежелательное, но возможное развитие ситуации после пройденного курса лечения рака молочной железы. И женщина должна быть к этому готова. Есть арсенал средств для лечения рецидива и метастазов. Это дает свои результаты. Если не лечить — результат и прогноз гораздо хуже.

У пролеченных от рака молочной железы женщин есть риск рецидива. Но это не означает, что всю оставшуюся жизнь они должны провести в его ожидании.

Настрой пациента играет колоссальную роль и в исходе болезни, важна и поддержка близких, чтобы супруг и друг понял и поддержал на сложном этапе жизни.

Диагноз «рак» неизбежно делит жизнь женщины на «до» и «после». Нет, после лечения она не становится хуже, она просто меняется, иногда, коренным образом.

Человек устроен так, что он сложно реагирует на сложные повороты. Лучше всего себя чувствуют те, кому ничего не надо менять. Но психологически женщина должна поменяться, и она меняется. В попытках ответить самой себе на тяжелый вопрос — почему это случилось со мной — каждая женщина неизменно погружается в пучину своих прошлых ошибок. Их осознание дает ей уникальный шанс заново переписать историю своей жизни. Жизни без рака.

Приходя в поликлинику впервые в течение календарного года, женщина подвергается полному онкологиче­скому осмотру, в который входит и осмотр молочных желез. И это дает свои результаты. В половине случаев, рак молочной железы выявляется именно в ходе таких про­филактических обследований. Но и сами женщины, не имея медицинского образования, могут выявить у себя признаки недуга — методом самообследования.

О каких изменениях нужно сообщать врачу?

Сообщать врачу надо о любых впервые выявленных изменениях, если они не исчезают в течение следующего менструального цикла. Около 80% таких изменений являются доброкачественными, но точно установить это может только врач-гинеколог. Поэтому не стоит рисковать своим здоровьем и душевным покоем, рассчитывая проскочить мимо оставшихся 20%.

К сожалению, самообследование молочных желез позволяет выявить уже достаточно большие образования молочных желез, а ими могут оказаться уже далеко зашедшие формы рака.

Раз в полгода осмотр и пальпацию молочных желез должен проводить маммолог-онколог или гинеколог. Так­же не следует забывать о дополнительных методах обследования, таких как УЗИ (для женщин моложе 40 пет) и маммография (для женщин старше 40 лет).

источник

Дисгормональные заболевания молочной железы:

· Мастопатия (фиброаденоматоз, болезнь Реклю) — патологический процесс, развивающийся в молочной железе под влиянием нарушенного гормонального баланса и характеризующийся образованием в молочной железе узлов, кист или диффузного уплотнения. В ее патогенезе играет роль нарушение нормального соотношения между фолликулином и гормоном желтого тела. Различают узловые и диффузные мастопатии. По морфологическим признакам диффузные мастопатии бывают: а) с преобладанием железистого компонента (аденоз), б) с преобладанием фиброза, в) с преобладанием кистозного компонента, г) смешанного характера.

· Галакторея — выделение молока вне физиологической лактации (результат выделения в кровь гормона переднего аденогипофиза пролактина и гормона заднего отдела гипофиза окситоцина).

· Галактоцеле — молочная киста, возникающая в периоде лактации у женщин, перенесших острый мастит. В результате рубцовых изменений в молочных ходах происходит облитерация одного из них и отшнурование участка железистой ткани, продолжающей секретировать. При прекращении лактации молочные кисты не всегда подвергаются полному обратному развитию. Иногда кисты могут сообщаться с протоками; в таких случаях надавливание на железу приводит к опорожнению кисты.

· Мастодиния (масталгия, болезнь Купера) — боли в молочной железе в предменструальном периоде. Причина болей — цикличное нагрубание желёз, обусловленное венозным застоем и отечностью стромы (даже у здоровой женщины объём железы в это время увеличивается на 15%).

· Гинекомастия — дисгормональное заболевание молочных желёз у мужчин. В большинстве случаев это доброкачественное состояние. Однако иногда гинекомастия возникает при гормонально-активных феминизирующих опухолях половых желёз. Гинекомастия возможна при аденоме предстательной железы, циррозе печени, нарушениях функции коры надпочечников и гипофиза, приеме лекарств (эстрогенов, резерпина, дигиталиса, изониазида, верошпирона, блокаторов кальциевых каналов, теофиллина, противоопухолевых препаратов).

Доброкачественные опухоли молочной железы:

· Фиброаденома молочной железы — доброкачественная опухоль, состоящая из пролиферирующих эпителиальных элементов и соединительной ткани. У женщин старше 40 лет может злокачественно перерождаться с частотой до 1%. Выделяют периканаликулярную и интраканаликулярную фиброаденомы.

· Интрадуктальная папиллома («кровоточащий сосок», болезнь Минца) — доброкачественная эпителиальная опухоль ворсинчатой структуры, состоящая из фиброваскулярной стромы, покрытой опухолевыми клетками. Развивается она в протоках, связанных с соском.

Жалобы. Боли в молочной железе различной интенсивности и характера (мастопатия, мастодиния). Пальпируемое одиночное объемное образование (фиброаденома, галактоцеле). Множественные поражения обеих молочных желез (мастопатия). Цикличное увеличение патологических участков или нагрубание молочной железы во время месячных (мастопатия, мастодиния). Выделения из соска: геморрагического характера (интрадуктальная папиллома), молока (галакторея), слизи буроватого цвета (галактоцеле, сообщающееся с протоком железы). Увеличение одной или обеих молочных желез у мужчины (гинекомастия).

Анамнез. Фиброаденомы молочной железы, как правило, развиваются у женщин моложе 35 лет. Мастопатия поражает женщин старшего возраста: пик заболеваемости — 45 лет. Интрадуктальные папилломы встречаются у женщин старше 35 лет. Цикличность заболевания: неполное исчезновение или рецидивы (мастопатия). Перенесенные ранее острый мастит, травмы молочной железы (галактоцеле), заболевания женской половой сферы (мастопатия). Сопутствующие заболевания гипоталамуса и гипофиза, надпочечников, хроническая почечная недостаточность, бронхогенная карцинома (галакторея, гинекомастия), аденома предстательной железы, цирроз печени (гинекомастия), гипотиреоз, тиреотоксикоз, акромегалия (галакторея). Предшествующий прием лекарств: оральных контрацептивов, седативных препаратов (галакторея), эстрогенов, резерпина, дигиталиса, изониазида, верошпирона, блокаторов кальциевых каналов, теофиллина, противоопухолевых препаратов (гинекомастия).

Обследование больного. При осмотре и пальпации определяют асимметричность размеров желёз, втяжение соска, флюктуацию, либо уплотнение железы. Признаки злокачественного процесса могут быть выявлены в положении больной стоя с руками, упертыми в бёдра, или при поднятии ко лбу сложенных ладонями рук. В таком положении напрягаются грудные мышцы, и над опухолью, прорастающей связки молочной железы, можно заметить втяжение кожи. Пальпируются также подмышечные и надключичные лимфоузлы (в положении больной стоя или сидя).

При мастопатии определяется диффузное неравномерное увеличение железы. В ее ткани пальпируются множественные мелкие узлы диаметром около 1 см. Выявляется гиперестезия кожи, реже — сильная болезненность. В большинстве случаев нет четких границ между пораженной и здоровой частью железы. Симптом Кенига — исчезновение четко определяемой опухоли молочной железы при пальпации ее плоской ладонью (характерно для мастопатии); при раке узел сохраняется. Симптом Пайра — опухоль, фиксированную одной рукой, пытаются смещать другой. Возникновение мелкой поперечной складчатости кожи характерно для рака и обычно отсутствует при мастопатии.

При галакторее патологических изменений тканей молочных желёз обычно нет, изредка может быть мацерация кожи и экзема в области сосков.

При галактоцеле выявляется увеличенная в объеме молочная железа с неизмененными кожными покровами и соском. В толще железы определяется округлой формы с гладкой поверхностью флюктуирующая опухоль различной величины. При сообщении с протоками, надавливание на железу приводит к опорожнению кисты. При облитерации протока киста сохраняет обычные размеры. Пальпация ее, особенно в начале заболевания, может быть болезненной, а также может определяться увеличение регионарных лимфоузлов.

При мастодинии определяется диффузное уплотнение железы, проходящее после месячных.

При гинекомастии выявляется одно- или двустороннее увеличение молочных желез. Пальпаторно определяется диффузное увеличение железы за счет жировой или железистой ткани (либо узловое — в субареолярной зоне). При гипертрофии железистой ткани она плотна наощупь, несколько болезненна, кожа над ней не изменена, выделений из соска нет.

При фиброаденоме молочной железы пальпируется одиночная, иногда больших размеров, плотная опухоль, подвижная по отношению к подлежащим тканям и коже. Поверхность ее ровная, реже бугристая, определяется четкая граница между фиброаденомой и непораженной тканью.

При интрадуктальной папилломе можно заметить проток, из которого наблюдалось кровотечение. Важна последовательная пальпация по часовой стрелке всего околососкового поля при горизонтальном положении больной. Иногда здесь определяется небольшая опухоль плотной консистенции.

1. УЗИ молочной железы позволяет дифференцировать кистозные образования от солидных. В злокачественных опухолях больше плотных структур, чем в доброкачественных. УЗИ облегчает проведение “прицельной” пункционной биопсии.

2. Маммография (рентгеновская). Позволяет увидеть более плотные, чем ткань молочной железы, ткани опухолей (например, содержащие микрокальцинаты); уплотненные лимфоузлы.

3. Контрастная маммография (дуктография) назначается при выделениях из протоков железы. Контраст — верографин 60% 0,3—1,0 мл. Выявляются дефекты заполнения молочных ходов.

4. Термография. Опухолевые узлы выделяют большее количество тепла, что видно на термограмме. Однако исследование дает большое количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

5. Гистологическое и цитологическое исследование отделяемого из соска.

6. Тонкоигольная пункционная биопсия с цитологическим и гистологическим исследованием (отрицательный ответ не исключает наличие опухоли),

При мастопатии результаты маммографии могут варьировать в зависимости от структуры поражения. Так, при преобладании железистого компонента выявляются множественные тени неправильной формы с нечеткими границами. При фиброзе — пласты плотных гомогенных участков с выраженной тяжистостью. Преобладание кистозного компонента дает множественные просветления на фоне ткани молочной железы. При диагностической пункции иногда обнаруживают небольшое количество желтоватого или зеленоватого густого содержимого. Цитологическое исследование пунктата свидетельствует о высокой дифференциации клеток эпителия. Секторальная резекция с гистологическим исследованием выполняется лишь при локализованной форме мастопатии.

При галакторее первостепенная задача — подтверждение гиперпролактинемии. У гиперпролактинемичных женщин уровни сывороточного гонадотропина и эстрадиола либо понижены, либо нормальные. Для исключения эктопической продукции пролактина (бронхогенной карциномы) необходимы рентгенологические исследования легких и бронхоскопия.

Мастодиния. При УЗИ и маммографии патологических участков в молочной железе не определяется.

Галактоцеле. УЗИ выявляет гипоэхогенное образование с четкими контурами. При маммографии обнаруживают очаговое, четко отграниченное просветление ткани молочной железы. При пункции кисты получают буроватого цвета жидкость. Во всех случаях производят эксцизионную биопсию патологического участка.

Фиброаденома молочной железы. УЗИ и маммография выявляют четкие границы опухоли. При пункционной биопсии выявляются пролиферирующие эпителиальные элементы. Жидкости и атипических клеток в пунктате не обнаруживают. Гистологическое исследование проводят всегда, т.к. фиброаденомы полагается удалять по типу секторальной резекции.

Интрадуктальная папиллома. Дуктография: дефекты наполнения протоков с четкими контурами, округлыми очертаниями. Цитологическое исследование отделяемого из соска — эритроциты, лейкоциты, клетки эпителия без признаков атипии. В большинстве случаев целесообразно произвести секторальную резекцию молочной железы со срочным гистологическим исследованием препарата т.к. появление кровянистых выделений из соска всегда подозрительно как возможный симптом злокачественного новообразования.

Гинекомастия. При узловой форме выполняют секторальную резекцию со срочным гистологическим исследованием (исключение рака молочной железы у мужчины). Также необходимы УЗИ яичек для выявления опухолей, секретирующих эстрогены, а также КТ или МРТ живота для исключения эстроген-секретирующих опухолей надпочечников. Показана рентгенография черепа в боковой проекции для измерения размера «турецкого седла». Проводят также функциональные пробы печени.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

Татарчук Т.Ф., Ефименко О.А., Рось Н.В.

ЫСОКАЯ частота дисгормональных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) в популяции женского населения, которая колеблется в преде­лах от 13,5 до 42%, и ее прогрессивное увеличение на протяжении последних десятилетий (Бурдина Л.М., 1998; Серов В.Н., 1999; Bergkvist L., 1998), с одной стороны, а также неуклонный рост сочетанной эндокринной гениталь-ной патологии и заболеваний молочных желез (Дуда И.В., Герасимова Л.Н., 1996) — с другой, обусловливает необходимость адекватной информирован­ности гинекологов в вопросах патогенеза, диагностики и лечения ДЗМЖ.

В странах Западной Европы и США прерогатива в ведении больных с па­тологией молочных желез (МЖ) принадлежит гинекологам. И это оправдано, так как именно гинекологи являются врачами «первой линии» в раннем выяв­лении и профилактике опухолей молочных желез.

В нашей стране, равно как в большинстве стран постсоветского простран­ства, вопросы патологии молочных желез являются компетенцией онкологов, что также обосновано, ибо в таком случае не теряется онконастороженность, учитывая достаточно высокую и возрастающуюся с каждым годом заболева­емость раком молочной железы.

ВОЗ относит рак молочной железы (РМЖ) к наиболее частым опухолям человека и рассматривает его как главную причину смерти женщин в возрас­те 45-55 лет. Уже в 1991 г. РМЖ занял лидирующую позицию, опередив рак желудка и шейки матки, и при этом заболеваемость составила 36,5 случая на 100000 населения.

Актуальность проблемы ДЗМЖ обусловлена как высокой частотой их в популяции, так и тем, что некоторые пролиферативные формы с гиперплазией эпителия рассматриваются как факторы повышенного риска развития рака молочной железы (Bergkvist L., 1998).

148 Эндокринная гинекология

Так, риск развития рака молочной железы на фоне мастопатии увеличивается в 4-9 раз, а согласно данным W. Dupont (1997), даже в 37 раз, причем частота малигнизации возрастает при кистозных изменениях, кальцификации, а также при пролиферативных процессах в эпителии, выстилающем протоки и стенки кист. М. Birkhauser (1997), L. Jardines (1999), S. Asbell (1999) отмечают, что рак молочной железы при пролиферативной форме мастопатии развивается в 7-14 раз чаще, а при локализованных формах с явлениями пролиферации — в 25-30 раз чаще, чем при других патологических состояниях молочных желез.

Исследования, проведенные в последние годы, выявили, что относитель­ный риск развития рака определяется не столько величиной объемного обра­зования, сколько морфологическими особенностями гиперплазии и в значи­тельной степени генетически детерминирован (табл. 1).

Таблица 1 Относительный риск развития рака молочной железы в зависимости от гистологических изменений в материале биопсии при ДЗМЖ и данных семейного анамнеза

Примечание: * — наличие в семейном анамнезе рака молочной железы у матери, тети, сестры или дочери

В связи с этим большое значение имеет изучение не только узловых, но и диффузных доброкачественных изменений в молочных железах, часто назы­ваемых в литературе мастопатией.

Мастопатия (по определению ВОЗ, 1984) — это фиброзно-кистозная бо­лезнь, характеризующаяся нарушением соотношений эпителиального и со­единительнотканного компонентов, широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений в тканях молочной железы.

В последние годы все-таки чаще употребляется термин «дисгормональные заболевания молочных желез», ибо он в большей степени отражает суть па­тологических процессов, происходящих в органе.

Для более глубокого восприятия вопросов патогенеза, а также принципов диагностики и лечения ДЗМЖ в различные как возрастные, так и физиологи­ческие периоды жизни женщины считаем целесообразным остановиться на вопросах анатомии и физиологии МЖ.

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 149

Молочные железы развиваются из эктодермы и являются видоизмененны­ми кожными потовыми апокриновыми железами.

У человека МЖ начинают развиваться на 6-й неделе внутриутробной жиз­ни. Сначала на вентролатеральных стенках тела от подмышечной впадины до паховой области появляются два лентовидных утолщения эпителия, носящих название «молочных линий» (рис. 1). Из этого эпителия в результате его утол­щения и разрастания в виде тяжей, распространяющихся в подлежащую со­единительную ткань, образуется МЖ.

Рисунок 1. Развитие молочных желез у эмбриона (Wagner H., 1999)

С 7- по 8-ю неделю внутриутробного развития происходит утолщение мо­лочного зачатка (стадия молочного бугорка), затем следует инвагинация ме­зенхимы в грудную клетку (стадия диска) и трехмерный рост (глобулярная стадия).

Дальнейшее внедрение мезенхимы в грудную стенку, происходящее с 10- по 14-ю неделю развития, приводит к уплощению молочного выступа (коническая стадия). Между 12- и 16-й неделями мезенхимальные клетки дифференцируются в гладкие мышечные клетки соска и ареолы.

На 16-й неделе развития появляются эпителиальные зачатки, которые за­тем делятся, формируют от 15 до 20 эпителиальных полосок (стадия ветвле­ния). Эти полоски представляют собой будущие секреторные альвеолы. Вто­ричный молочный зачаток развивается с дифференцировкой волосяных фолликулов, сальных желез, элементов потовых желез, но этот этап развития МЖ происходит без гормонального воздействия.

В течение третьего триместра беременности половые гормоны матери про­никают через плаценту в систему кровообращения плода и вызывают канали­зацию разветвленной эпителиальной ткани (стадия канализации). Этот про­цесс продолжается с 20- по 32-ю неделю внутриутробного развития. К этому времени уже сформированы 15-25 молочных протоков с сальными железами у эпидермиса.

150 Эндокринная гинекология

К 32-40-й неделе происходит дифференциация паренхимы, развиваются дольчато-альвеолярные структуры, которые содержат молозиво (стадия ко­нечной везикулы). В это время происходит четырехкратное увеличение мас­сы МЖ и развивается сосково-альвеолярный комплекс, который становится пигментированным.

У новорожденных стимулированная ткань МЖ секретирует молозиво, ко­торое может выделяться из соска до 4-7-го дня после родов у большинства младенцев независимо от пола. Секреция молозива уменьшается в течение 3-4 недель в силу инволюции железистой ткани, по мере удаления из организ­ма плацентарных гормонов.

У взрослых женщин МЖ располагаются на передней поверхности грудной клетки на уровне от III до V ребер по горизонтальной оси и между краем гру­дины и средней подмышечной линией по вертикальной оси. Ткань железы также распространяется до подмышечной области — так называемый подмы­шечный вырост Спенса.

Форма, размеры, положение МЖ имеют индивидуальные особенности и зависят от возраста женщины, степени развития ее половых органов, от фазы менструального цикла, срока беременности и периода лактации.

Кожа в области МЖ обычно тонкая, содержит волосяные фолликулы, саль­ные и потовые железы, подкожная клетчатка хорошо выражена, окружает же­лезу со всех сторон, образуя ее жировую капсулу. Тело МЖ имеет форму вы­пуклого диска, цвет ее бледно-розовый, консистенция плотная, средний диаметр у основания 10-12 см, толщина в большинстве случаев — 3-5 см.

Размер, форма и консистенция груди определяются не только развитием протоков, долек и альвеол, но также соотношением соединительной и жиро­вой ткани.

Внешний вид желез в значительной степени зависит от количества жиро­вых скоплений и распределения их вокруг железистой ткани. Красивая форма груди, отмечающаяся у лиц с тестикулярной феминизацией, объясняется со­держанием в ней преимущественно жировой ткани.

МЖ лежат на передней поверхности большой грудной мышцы и частично на передней зубчатой. Она отделена от них поверхностной пластинкой груд­ной фасции, с которой связана рыхлой соединительной тканью. От передней поверхности тела МЖ, проникая через жировую клетчатку и поверхностную фасцию к глубоким слоям кожи и ключице, направляется большое число плотных соединительнотканных тяжей, являющихся продолжением междоль-ковых перегородок — это связки, поддерживающие МЖ, или так называемые Куперовы связки. Такие же связки соединяют заднюю поверхность тела МЖ с фасцией большой грудной мышцы. При прорастании этих связок раковыми опухолями в результате инфильтративного их роста возникают характерные кожные симптомы (отек, втяжение, «лимонная корка»).

Таким образом, молочная железа состоит из паренхимы — железистой ткани с проходящими в ней протоками различного калибра, стромы —

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 151

соединительной ткани, разделяющей железу на дольки, и жировой ткани, в которую погружена паренхима и строма железы (рис. 2).

Рисунок 2. Строение молочной железы (Eskin B.A. et. al., 1999)

Морфомолекулярной единицей МЖявляется альвеола (рис. 3). Пузырек альвеолы выстлан одним слоем железистых клеток (лактоцитов), верхушки которых обращены в полость альвеолы. В основании альвеолы расположены миоэпителиальные клетки (МК), обладающие способностью сокращаться и выбрасывать через проток скопившийся в них секрет и тем самым регули­ровать объем альвеол. Альвеолы окружены тонкой базальной мембраной,

152 Эндокринная гинекология

в которой проходят тесно прилегающие к лактоцитам кровеносные капилля­ры и нервные окончания. Протоки альвеолы выстланы однослойным эпители­ем, сходным по строению с железистыми клетками альвеол.

МЖ половозрелой женщины состоит из 15-25 долей, каждая из которых представляет собой сложную альвеолярную железку с долевым мышечным протоком, открывающимся на вершине соска. Перед выходом на сосок прото­ки расширяются и образуют млечные синусы, в которых накапливается моло­ко, образованное в альвеолах. Между долями залегают прослойки соедини­тельной и жировой тканей с проходящими в них сосудами и нервами.

Доли состоят из 20-40 долек, образованных многократно ветвящимися млечными протоками. Каждая долька состоит из 10-100 альвеол или трубча-то-мешотчатых секреторных единиц. Дольки отделены друг от друга меж-дольковыми соединительнотканными перегородками.

Сосок МЖ представляет собой выступ кожи с сильно пигментированным эпидермисом. Он расположен над IV межреберьем у нерожавших женщин, содержит множество чувствительных нервных окончаний, имеет сальные и потовые железы. Ареола пигментирована, имеет округлую форму, диаметром от 15 до 60 мм.

Расположенные по периметру ареолы бугорки Морганьи приподняты от­ крывающимися в них протоками желез Монгомери. Эти крупные, сальные железы, способные секретировать молоко, представляют собой нечто среднее между сальными и млечными железами.

Основное кровоснабжение МЖ обеспечивается внутренней грудной и бо­ковой грудной артериями. Около 60% железы, в основном, центральная и ме­диальная ее части, получают кровь из передних перфорантных ветвей внут­ренней грудной артерии. Около 30% железы, в основном, верхне-наружный квадрант, снабжается из боковой грудной артерии.

Вены представлены поверхностными (кожными) и глубокими. Глубокие вены сопровождают артерии и впадают в подмышечную, внутреннюю груд­ную, латеральную грудную и межреберные вены, а также частично — в на­ружную яремную вену.

Поверхностные и глубокие вены образуют сети и сплетения в толще желе­зы в коже и подкожной клетчатке и широко анастомозируют между собой и с венами соседних областей, в том числе с венами противоположной МЖ.

Иннервация МЖ осуществляется передними ветвями межреберных нер­вов (от 2- до 7-го), которые на задней поверхности железы образуют сплете­ния. От него отходят ветви, проникающие вглубь железы, следуя по соедини­тельнотканным прослойкам.

Кожа в области МЖ иннервируется ветвями надключичных нервов (из шейного сплетения) и передними ветвями 2-6-го межреберных нервов. Арео­ ла и сосок получают иннервацию преимущественно из боковых ветвей 4-го, реже 5-го и 6-го межреберных нервов.

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 153

Лимфатическая система представлена сетями лимфатических капилля­ ров кожи, паренхимы и лимфатическими сосудами. Вокруг долек и в меж- дольковой соединительной ткани располагается трехмерная сеть лимфатиче­ ских капилляров, которые, сливаясь между собой, формируют лимфатические сосуды, идущие по направлению к соску и впадающие в субареолярное спле­ тение. Степень развития лимфатических капилляров и сосудов МЖ зависит от возраста и связана с менструальным циклом, с периодом беременности и лак­ тации.

Крупные лимфатические сосуды, идущие от сплетения и собирающие лим­фу из латеральных отделов МЖ, направляются к подмышечным лимфатичес­ким узлам, расположенным по ходу латеральной грудной и подлопаточной артерий в области П-Ш межреберья на передней зубчатой мышце, а затем к центральным и латеральным подмышечным узлам.

У основания железы расположено сплетение, из которого отходят лимфа­тические сосуды, с одной стороны, прободающие фасцию, большую грудную мышцу и направляющиеся к лежащим под ключицей верхушечным узлам, ла­теральным и центральным подмышечным лимфатическим узлам, а с другой стороны — пронизывающие большую грудную мышцу живота и идущие к грудным лимфатическим узлам, расположенным между большой и малой грудными мышцами и позади малой грудной, а затем направляющиеся к цен­тральным подмышечным узлам. От медиальной части молочной железы лим­фатические сосуды, прободая большую грудную и межреберные мышцы, проникают в грудную полость, подходя к окологрудным лимфатическим уз­лам, лежащим по ходу внутренней грудной артерии.

Из верхнемедиальной части МЖ лимфатические сосуды могут доходить до глубоких шейных лимфатических узлов, расположенных над ключицей.

Помимо основных направлений, возможен отток лимфы к регионарным лимфатическим узлам МЖ противоположной стороны, к лимфатическим уз­лам, расположенным у верхнего отдела влагалища прямой мышцы живота, и к диафрагмальным лимфатическим узлам.

Если лимфатические узлы поражены метастазами и имеется обструкция физиологических путей лимфооттока, развиваются альтернативные варианты оттока лимфы. Альтернативные пути оттока осуществляются за счет сосудов, расположенных глубоко, под грудиной, которые пересекаются с противопо­ложной внутригрудной цепью лимфатических узлов, поверхностным пара-стернальным, боковым межреберным и средостенным сплетениями, а также распространяются через влагалище прямой мышцы живота в поддиафраг-мальные и субперитонеальное сплетение (путь Gerora). Этот путь позволяет опухоли распространяться в печень и забрюшинные лимфоузлы.

Знание анатомии молочных желез и особенностей их кровоснабжения, ин­нервации и, главное, лимфоотока чрезвычайно важно для онкохирургов, оп­ределяющих объем и технику операции при злокачественных новообразова­ниях МЖ.

154 Эндокринная гинекология

Для гинекологов-эндокринологов намного более актуальными являются вопросы физиологии молочных желез, знание тех гормонов и биологически активных веществ, которые определяют те или иные процессы их функциони­рования

физиология молочных желез

Как известно, основная функция МЖ — синтез и секреция молока, пред­назначенного для кормления ребенка. В процессе жизни женщины МЖ пре­терпевают изменения, обусловленные сменой фаз менструального цикла, бе­ременностью, родами, лактацией, возрастными инволютивными процессами.

К моменту рождения молочные железы у девочки не развиты. Полного своего развития они достигают у женщины в репродуктивном периоде после первых своевременных родов.

Молочная железа начинает активно развиваться в возрасте 12-16 лет, ког­ да усиливается функциональная активность аденогипофиза в ответ на повы­ шение секреции гипоталамусом гонадотропных рилизинг-гормонов (Гн-РГ). Под воздействием Гн-РГ клетками передней доли гипофиза начинают выра­ батываться фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий гормоны (ЛГ), которые обусловливают превращение премордиальных фолликулов яичников в зрелые фоллликулы, секретирующие эстрогены. Под влиянием этих гормонов начинается интенсивный рост и созревание половых органов и молочных желез (табл. 2).

Таблица 2 Воздействие гормонов на развитие молочных желез

(по Eskin B.A. et al., 1999 с изменениями и дополнениями)

Примерно через 18 месяцев после менархе цикл становится овуляторным, т.е. образуется желтое тело, продуцирующее прогестерон. При этом, если эс­трогены самостоятельно вызывают пролиферацию протоков и соединитель­ной ткани молочных желез, то прогестерон обеспечивает железистую транс­формацию альвеол только при условии достаточного уровня эстрогенов.

В развитии и созревании МЖ отмечаются существенные индивидуальные различия, что в значительной степени генетически детерминировано. Однако большинством клиницистов используется классическая классификация фаз развития груди, описанная Tanner как 5 стадий роста (рис. 4).

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез

Стадия 1 Инфантильная стадия, которая преобладает в среднем постнатальном периоде до пубертата

Стадия 2 Стадия «набухания». Молочная железа и соски набухают как бугорки, и диаметр ареолы увеличивается. Это первые проявления развития молочной железы в пубертате

Стадия 3 Грудь и околососковый кружок еще больше увеличиваются, и грудь становится похожей на небольшую молочную железу взрослой женщины, с постоянно округляющимся контуром

Стадия 4 Околососковый кружок и сосок продолжают расширяться и образуют вторичный холмик, проектирующийся на тело молочной железы

Стадия 5 Типичная взрослая железа с ровным закругленным контуром, вторичный холмик, наблюдающийся в стадии 4, исчезает

Рисунок 4. Стадии роста молочной железы по Таннеру (Eskin В.A. et al., 1999)

В эпидемиологических исследованиях, проведенных в разных странах, от­мечаются различия между возрастом менархе и периодом окончательного развития груди (телархе). Так, например, в США (1996) средний возраст менархе составляет 12,5 года, а телархе — 14,2 года, аналогично в исследова­ниях Tanner средний возраст менархе составлял 13,5 года, при этом оконча­ние развития груди также отмечалось позже (Eskin B.A. et al., 1999).

физиология молочной железы

В репродуктивном возрасте у нерожавших женщин эпителий молочной железы подвергается циклической клеточной пролиферации и последую­щему апоптозу (спонтанной запрограммированной гибели клеток), которые являются следствием циклической функции яичников.

Циклические изменения уровней половых стероидных гормонов в течение менструального цикла существенно влияют на морфофункциональное состояние молочных желез.

156 Эндокринная гинекология

Гормоны яичников (эстрогены, прогестерон, андрогены и ингибин) ока­зывают в основном стимулирующий эффект на пролиферацию и дифферен­циацию клеток молочных желез.

В фолликулиновой фазе цикла под действием эстрогенов происходит про­лиферация клеток в терминальных отделах протоков. В лютеиновой фазе за счет воздействия прогестерона обеспечивается дольчато-альвеолярное разви­тие и клеточная дифференциация.

Таким образом, первый пик пролиферации эпителия МЖ наступает во вре­мя фолликулиновой фазы под влиянием ФСГ, ЛГ и повышенного уровня эст­рогенов, а второй пик — в середине лютеиновой фазы при максимальних кон­центрациях прогестерона.

Что касается эстрогенов, то, обобщая данные их воздействия на морфофунк-циональные процессы в МЖ, I. Russo, I.H. Russo (1996) выделяют три основных механизма пролиферативного действия эстрогенов на молочную железу:

• прямая стимуляция клеточной пролиферации за счет взаимодействия эс-традиола, связанного с ядерными эстрогеновыми рецепторами (ЭР);

• опосредованная стимуляция за счет индукции синтеза факторов роста, как аутокринно, так и паракринно действующих на эпителий молочной железы;

• угнетение эстрогенами секреции биологически активных веществ, инги-бирующих факторы роста в молочной железе.

Помимо эстрогенов стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпи­телиальных клеток МЖ, а также угнетают апоптоз следующие факторы роста и протоонкогены (I. Russo, I.H. Russo, 1996):

• эпидермальный фактор роста;

• инсулиноподобные факторы роста типа I и П;

• а-трансформирующий фактор роста;

• протоонкогены c-fox, c-mix, c-jun.

Относительно прогестерона выявлено, что он поддерживает циклическую пролиферацию МЖ в нормальном менструальном цикле, а также во время бе­ременности, и основная его роль состоит в стимулировании развития альвеол. В исследовании in vitro пик секреции жидкости, митотической активности и продукции ДНК нежелезистой тканью и клетками эпителия также отмечен именно в лютеиновой фазе (Ferguson D., Going J., 1988). У женщин с регуляр­ным циклом максимум пролиферации эпителиальных клеток молочной желе­зы установлен также в лютеиновую фазу на фоне высокого уровня прогестеро­на (Presson I., 1997). Возможно, именно поэтому максимальный размер молочных желез наблюдается в позднюю лютеиновую фазу цикла. Однако следует отметить, что пик митозов в лютеиновой фазе сменяется апоптозом (Birkhauser M., 1999).

Если эстрогены увеличивают размер протоков железы путем гипертрофии выстилающих клеток, то прогестерон вызывает гиперплазию этих клеток пу­тем повышения химической активности предлактационных соединений в тер­минальных протоках (Wren В., 1995).

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 157

В лютеиновой фазе снижается число эстрогеновых рецепторов (ЭР) в эпи­телии молочных желез, в то время как густота прогестероновых рецепторов (ПР) остается высокой на протяжении всего цикла (Russo I., Russo I.H., 1996).

Дискуссия в литературе о воздействии экзогенного введения прогестаге-нов на молочную железу продолжается до настоящего времени. Помимо рос­та митотической активности в эпителии МЖ на пике прогестеронового воз­действия, выявленного в эксперименте, опасения в отношении экзогенных прогестагенов посеяли результаты клинических исследований, проведенных в конце 80-х — начале 90-х годов прошлого столетия, по изучению влияния различных режимов ЗГТ на молочную железу, в которых выявлен несколько больший риск развития рака МЖ при применении комбинированных препа­ратов (включающих прогестагены) в сравнении с моноэстрогенами (Ewertz M. et al., 1998; Kaufman et al., 1991; Schairer С et al., 1994).

Относительно результатов упомянутых исследований важно подчеркнуть, что гестагены, производные 19-нортестостерона, стимулируют пролифера­цию клеток молочной железы именно за счет их эстрогенного действия (Magnusson С, Baron J.I., 2000).

Однако в последние годы растет число данных о том, что экзогенный про­гестерон, как и синтетические прогестагены селективного типа, может влиять на пролиферацию эпителия молочных желез подобно воздействию на эндоме­трий, а именно: оказывать антиэстрогенный эффект за счет воздействия на эстадиолконвертирующие энзимы.

Обобщая представленные в современной литературе данные о влиянии прогестагенов на МЖ, можно выделить ключевые механизмы этого влияния:

Прогестагены:

— стимулируют рост, но не стимулируют клеточную пролиферацию мо­лочной железы (Oettel M., Schillinger E., 1999);

— повышают активность фермента 17р-гидроксистероиддегидрогеназы, обеспечивающей конверсию Е₂ в менее активный Е, и сульфотрансферазы, переводящей эстрон в неактивный эстрона сульфат (рис. 5);

158 Эндокринная гинекология

— индуцируют клеточную дифференциацию, а также подавляют клеточ­ные митозы in vivo (Wren В., 1995);

— снижают число и уменьшают экспрессию эстрогенных рецепторов, угнетая таким образом эстрогениндуцированные митозы (Oettel M., Schillinger E., 1999);

— снижают продукцию протоонкогенов, таких как с-тус и c-fos (Wren В., 1995);

— снижают продукцию катепсина D — активного фактора роста раковых клеток (Wren В., 1995).

>, Освещая гормональную регуляцию морфофункциональных изменений мо­лочной железы, следует подчеркнуть значительную роль пролактина, кото­рый совместно с другими гормонами контролирует не только формирование, но и функциональную активность молочных желез, стимулируя лактацию. Пролактин способствует развитию лактоцитов, стимулирует синтез протеи­нов, липидов и углеводов молока, т.е. является основным гормоном, обеспе­чивающим лактацию. В опытах in vitro было показано, что пролактин способ­ствует активному росту эпителиальных клеток МЖ, особенно воздействуя в синергизме с прогестероном.

Лактогенный эффект пролактина резко усиливается после родов, т.е на фо­не физиологического снижения уровня эстрогенов и прогестерона. Патологи­ческое повышение уровня пролактина может явиться причиной напряжения, болезненности, увеличения объема молочних желез.

Выброс пролактина регулируется целым рядом факторов, в числе кото­рых значительную роль играют эстрогены, которые можно считать непо­средственными стимуляторами его секреции. Эстрогены активизируют экс­прессию гена, отвечающего за синтез пролактина, и сенсибилизируют лактотрофы к стимулирующему влиянию других пролактин-рилизинг-факторов, например, к гонадотропин-рилизинг гормону. Пролактинстиму-лирующими свойствами обладают не только натуральные эстрогены, но и их синтетические аналоги (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000).

Одним из механизмов, объясняющих роль стрессов в развитии ДЗМЖ, является способность кортизола увеличивать экспрессию рецепторов про­лактина в молочных железах и стимулировать рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином (Бурдина Л.М., 1993). Более подробно другие факторы, воздействующие на синтез пролактина, указаны в разделе «Пред­менструальный индром»,

Немаловажную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы играют гормоны щитовидной же­лезы. Однако окончательно непосредственное их влияние на морфофункцио-нальное состояние молочных желез не изучено. Тем не менее, учитывая взаи­мосвязь тиреоидного гомеостаза и репродуктивной системы, изложенную в соответствующем разделе этой книги, совершенно очевидным является опо­средованное влияние тиреоидных гормонов на молочную железу, это обусловливает целесообразность маммологического скрининга у больных с патологией щитовидной железы, и наоборот.

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 159

Доказанное опосредованное действие инсулина на клетки молочной железы в определенной степени объясняет повышение частоты мастопатии при нарушениях карбогидратного метаболизма, однако механизмы развития этой патологии остаются предметом научного поиска (Прилепская В.Н., 2000).

При наступлении беременности на состояние МЖ оказывают действие продуцируемый плацентой хорионический гонадотропин (ХГ), пролактин, а также гормон желтого тела — прогестерон. В этот период снижается синтез гормонов гипофиза и выработка пролактин-ингибирующего фактора в гипо­ таламусе.

В работах I.H. Russo, J. Russo (1998) показано, что человеческий ХГ, обра­ зующийся во время беременности, обладает защитным влиянием на ткань мо­ лочной железы. Так, ХГ может оказывать прямое воздействие на эпителий молочной железы путем угнетения клеточной пролиферации, а также за счет паракринного влияния стимулировать синтез тканью МЖ ингибина, влияю­ щего на клеточную пролиферацию путем активации гена, контролирующего клеточный цикл и апоптоз.

Под воздействием ХГ происходит нормализация структурных изменений в клетках молочной железы, которые могут возникать под влиянием канцеро­генных агентов.

Прямое антипролиферативное влияние ХГ на эпителиальные клетки осуществляется за счет:

• повышения ДНК восстановления;

• снижения канцероген-ДНК связывания;

• угнетения клеточного роста (Alvarado M., Russo I.H., 1992).

В эксперименте на животных показано защитное влияние ХГ на молочную железу при попытке вызвать рак с помощью химических канцерогенов (Srivastava P., Russo I.H., 1992). Следовательно, использование ХГ в клинике может потенциально включаться в комплекс профилактики и терапии опухо­лей молочной железы. Однако этот метод в настоящее время только входит в фазу клинических испытаний, и рекомендаций по этому поводу в литературе нет. Тем не менее упомянутые сведения еще раз объясняют онкопротекторное влияние на молочную железу беременностей, родов и процесса лактации.

Следует отметить, что увеличивающийся синтез пролактина во время бе­ременности, вероятно, стимулирует рост и секрецию эпителия. В течение пер­вой половины беременности уровень пролактина повышается медленно: а к концу второго и в третьем триместре он обычно в 3-5 раз превышает норму у небеременных женщин.

На протяжении первых 3-4 недель беременности отмечается значительный рост протоков и их ветвление, а также под влиянием эстрогенов происходит формирование долек. С 5-й по 8-ю неделю происходит рост МЖ с расшире­ нием поверхностных вен и усилением пигментации сосково-ареолярного ком­ плекса.

160 Эндокринная гинекология

Во втором триместре под влиянием прогестерона формирование долек опережает протоковый рост. Альвеолы содержат молозиво, но не содержат жир, секретируемый под воздействием пролактина.

Со второй половины беременности и далее увеличение МЖ происходит не за счет пролиферации эпителия, а за счет дилятации альвеол, содержащих мо­лозиво, а также за счет гипертрофии миоэпителиальных клеток, соединитель­ной ткани и жира.

После родов и отхождения плаценты вновь активизируется влияние гона-дотропных гормонов аденогипофиза на МЖ. Начинается лактация: под влия­нием пролактина секретируется молоко, в выделении которого большую роль играют гормон задней доли гипофиза окситоцин, а также инсулин и кортизол.

Физиологические процессы в МЖ, происходящие при беременности и лак­тации, обеспечивают дольчатую структуру молочной железы, которая состо­ит из 4 типов долек.

« Согласно данным J. Russo, I.H. Russo (1996) эволюция долек молочной же­лезы происходит в процессе ее роста и развития. Дольки I типа наиболее низ-кодифференцированы (в состав дольки входит около 11 протоков) и, как пра­вило, представлены в молочной железе нерожавших женщин. Под воздействием гормональной стимуляции происходит эволюция долек I типа в дольки II, состоящие из 47 протоков и в дальнейшем в дольки III типа — со­стоящие из 81 протока (рис. 6). Дольки IV типа составляют молочную железу женщин во время лактации и содержат более 120 протоков в дольке.

Рисунок 6. Эволюционно-инволюционные изменения структуры молочной железы у рожавших и нерожавших женщин (Russo J., Russo J.H., 1996)

Таким образом, следует отметить, что структура молочной железы опреде­ляется, в основном, репродуктивным анамнезом, т.е. количеством родов и на­личием периодов лактации, а также возрастом, в частности фазой климакте­рического периода.

В климактерическом периоде по мере угасания функции яичников снижа­ется уровень эстрогенных гормонов. В соответствии с возрастной эндокрин­ной перестройкой в женском организме постепенно наступает инволюция

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 161

железистых структур в МЖ. Железистые дольки и протоки запустевают, ат­рофируются, замещаются фиброзной и жировой тканью.

Как видно из рисунка 6, в постменопаузе молочная железа рожавших жен­щин, состоящая преимущественно из долек III типа, претерпевает инволютив-ные изменения и по мере увеличения длительности постменопаузы прибли­жается по структуре к молочной железе нерожавших, т.е. в ней начинают преобладать дольки II, а затем и I типа.

Наиболее ответственной в отношении развития ДЗМЖ фазой климактери­ческого периода является перименопауза.

Так, доказано, что частота дисгормональных заболеваний молочных желез достигает максимума в 45 лет, то есть когда в организме женщины происхо­дят гормональные изменения, связанные с началом инволюции яичников и проявляющиеся, прежде всего, в десинхронизации синтеза половых стероид­ных гормонов. В этом же периоде выявляется более 60% случаев рака молоч­ной железы.

С другой стороны, именно перименопауза является периодом наиболее вы­раженных клинических проявлений климактерического синдрома (КС) с ней-ровегетативными и психопатологическими нарушениями, требующими свое­временной адекватной терапии, которая состоит, прежде всего, в коррекции гормонального гомеостаза. Более детально подходы к ведению пациенток с ДЗМЖ в климактерии изложены в соответствующем разделе этой книги.

Таким образом, при определении тактики лечения климактерических нарушений у женщин с ДЗМЖ в перименопаузе перед клиницистом стоит за­дача: с одной стороны — ликвидация дефицита эстрогенов как патогенетиче­ски обоснованный метод коррекции климактерических нарушений, с дру­гой — выбор формы, режима, путей введения тех или иных гормональных или же гормон-рецептормодулирующих препаратов с учетом морфофункцио-нального состояния молочных желез с целью предупреждения развития в них гиперпролиферативных процессов.

Сложность соотношения результатов различных исследований, а также восприятия и внедрения рекомендаций по лечению, имеющихся в различных источниках литературы, обусловлена наличием множества классификаций, построенных исходя из разных принципов, положенных в их основу.

В большинстве зарубежных публикаций используется классификация, при­нятая на согласовательной конференции Коллегии Американских Патологов, согласно которой выделяют три группы ДЗМЖ в зависимости от относитель­ного риска развития рака молочной железы: непролиферативные нарушения, пролиферативные нарушения без атипии и атипичные гиперпластические процессы (табл. 3).

Ценность такого распределения патологических состояний обусловлена именно прогностическим значением относительно онкориска, однако эта

162 Эндокринная гинекология

Классификация доброкачественных заболеваний молочной железы

классификация не отображает морфофункциональных особенностей дисгор-мональных нарушений молочных желез.

В нашей стране при установлении диагнозов маммологи чаще используют клинико-морфологическую классификацию, которая применяется в странах постсоветского пространства и приводится в большинстве публикаций и ру­ководств (Рожкова Н.И., 1983; Сметник В.П., 2000).

Согласно этой классификации выделяются диффузные и узловые формы патологических изменений в молочных железах, которые обнаруживаются на рентгенограммах и при УЗ сканировании, а также подтверждены морфологи­ческими исследованиями. ‘ Дисгормональные заболевания молочных желез разделяют на 3 группы:

• диффузные с преобладанием:

— железистого компонента (аденоз)

— фиброзного компонента _ — кистозного компонента

Диффузные и узловые ДЗМЖ могут иметь как пролиферативную, так и непролиферативную формы.

На основании обобщения накопленных на протяжении последних лет дан­ных изучения гормонального гомеостаза у женщин с разными формами ДЗМЖ согласно упомянутой классификации можно выделить превалирую­щие дисгормональные изменения при тех или иных формах ДЗМЖ (табл. 4).

Этиология и патогенез дисгормональных заболеваний молочных желез в настоящее время окончательно не выяснены, хотя уже на сегодня неопровер­жим факт гормональной обусловленности этой патологии. Согласно мнения большинства ученых (Sitruk-Ware R., 1986; Бурдина Л.М., 1996; I. Russo, I.H. Russo, 1996; Birkhauser M., 1997; Dupont W., 1998) решающая роль в ее

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 163

Таблица 4 Изменения гормонального гомеостаза у женщин

развитии отводится прогестерондефицитным состояниям, т.е.

В последние годы появляется все больше данных о роли простагландинов в возникновении мастопатии (Eskin B.A. et al., 1999; Dupont W.P., Page D.L., 1997). Под влиянием избытка простагландинов изменяется просвет сосудов, проницаемость сосудистой стенки, нарушаются гемодинамика и водно-солевые соотношения в ткани железы, а также вследствие гипоксии отмечает­ся повышение ИФР-1, стимулирующего пролиферативные процессы. По дан­ным P. Rolland (1984) уровень ПгЕ₂ в крови больных мастопатией в 7-8 раз выше, чем у здоровых женщин.

При дисгормональных гиперплазиях МЖ отмечено также повышение уровня пролактина (Eskin B.A. et al., 1999). Пролактин, как уже упоминалось, непосредственно влияет на пролиферативные процессы в молочных железах, усиливая образование соединительной ткани и вызывая дилятацию молочных протоков. Снижение же содержания пролактина на фоне применения ингиби­торов его синтеза приводит не только к обратному развитию патологических процессов в молочных железах, но и устраняет болевой синдром. Однако окончательное значение пролактина в патогенезе мастопатии до конца еще не установлено.

Основной жалобой больных ДЗМЖ является боль, так называемая мастал-гия, как правило, усиливающаяся в предменструальном периоде, иногда уже с началом второй половины менструального цикла. Боль может иметь локаль­ный характер или же иррадиировать в руку или лопатку. Обычно она двусто­ронняя и описывается как тупая, ноющая, колющая или жгучая. Чаще наиболь­шие болевые ощущения локализуются в верхненаружных квадрантах МЖ.

164 Эндокринная гинекология

Большинство женщин сообщают, что двусторонняя масталгия начинается у них за 7-10 дней до менструации и проходит с ее наступлением, т.е. цикли­ческая масталгия, которая по данным большинства авторов составляет 67-80% случаев болей в груди (Тарутинов В.И., 2001; Бурдина Л.М., 1998; При-лепская В.Н., Швецова О.Б., 2000; Jardines L., 1999).

Систематизируя болевые ощущения, L. Jardines (1999) предлагает выде­ лять 3 группы болей: — циклические;

! Хотя боль является основным симптомом ДЗМЖ, 10-15% пациенток все же не испытывают болевых ощущений, несмотря на то, что при осмотре и пальпации у них выявляются те же изменения, что и у женщин, жалующихся на сильную боль. Это, возможно, связано с разным порогом болевой чувстви­тельности, обусловленным уровнем эндорфинов, энкефалинов и других био­логически активных веществ в ЦНС.

Более 30% пациенток с ДЗМЖ жалуются на напряжение и дискомфорт в молочных железах (мастодиния), особенно накануне менструации. Иногда эти симптомы сопровождаются появлением выделений из сосков. Характер выделений может быть различным — от серозных прозрачных до интенсив­но-коричневых, что более опасно в отношении онкориска.

В 1996 году Американским Онкологическим Обществом были рекомендо­ ваны алгоритмы обследования молочной железы в зависимости от возраста (табл. 5).

Таблица 5 Рекомендации по скринингу молочной железы (Jardines L., 1999)

При этом клиническое обследование молочной железы должно обязатель­но включать тщательный сбор анамнеза с учетом факторов риска развития ра­ка молочной железы (РМЖ).

Факторы риска развития (РР) рака молочной железы (по Jardines L., 1999):

• пол (соотношение заболеваемости женщин и мужчин составляет 100:1);

• возраст старше 35 лет (60% случаев РМЖ у женщин 60 лет и старше);

• семейный анамнез (при наличии заболевания у родственников риск раз­вития составляет 1,7);

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 165

• рак молочной железы в анамнезе (при cr in situ в анамнезе риск увеличи­вается в 8-10 раз);

• возраст менархе до 12 лет;

• возраст первых родов после 30 лет;

• возраст менопаузы старше 55 лет;

• атипии в результатах предыдущих биопсий (при атипической гиперпла­зии РР РМЖ увеличивается в 4-5 раз);

• злоупотребление алкоголем (употребление более 100 мл крепких напит­ков или 200 мл вина в день увеличивают РР РМЖ);

• ? использование экзогенных гормонов (при непрерывном применении КОК более 10 лети ЗГТ более 5 лет отмечается тенденция к увеличению РР РМЖ).

При клиническом обследовании молочной железы первостепенным дол­жен быть принцип онконастороженности (Dupont W.P., Page D.L., 1997), и особое внимание следует обращать на следующие клинические признаки малигнизации:

— втяжение соска или кожи соска,

— отек кожи МЖ — «лимонная корка»,

— боли в подмышечной области.

Американским Онкологическим Обществом (Eskin В.A. et al., 1999) для обследования молочной железы рекомендовано пользоваться правилом «семи позиций» ( «seven Ps» — position, perimeter, palpation, pressure, pattern of search, practice with feedback, plan of action):

• положение (position) — обследование производится сначала сидя, затем стоя, затем лежа с поднятыми руками;

• размеры (perimeter) — обращают внимание на асимметрию размеров же­лез;

• пальпация (palpation) — производится по часовой стрелке подушечками пальцев;

• давление (pressure ) — отмечают плотность железы, а при наличии об­разования — его плотность и смещаемость;

• методика обследования (pattern of search) — должна соответствовать принятым алгоритмам;

• правило обратной связи (practice with feedback) — предусматривается преемственность между специалистами;

• выработка плана действий (plan of action)

166 Эндокринная гинекология

Полное обследование состояния молочной железы производится с использо­ванием так называемого «тройного теста», предложенного Американским Онкологическим Обществом (American Cancer Society, 1996), который включает:

• клиническое обследование молочных желез;

• при наличии объемных образований тонкоигольную аспирационную биопсию под контролем УЗИ с последующей цитологией.

Большинство объемных образований молочной железы — это фиброаде­номы, кисты, фиброзно-кистозные изменения.

Фиброаденома является наиболее распространенным объемным образова­ нием молочной железы и часто обнаруживается даже у более молодых жен­ щин (моложе 25 лет).

Фиброзно-кистозная гиперплазия также чаще наблюдается преимущест­венно в более молодом возрасте, а кисты обычно выявляются уже на четвер­том десятилетии жизни.

В связи с тем, что частота рака груди резко возрастает начиная с 35 лет, у молодых женщин (моложе 35) с пальпируемым объемным образованием в мо­ лочной железе целесообразно применение «видоизмененного тройного теста», включающего УЗИ молочных желез вместо маммографии.

Видоизмененный тройной тест выглядит следующим образом:

• клиническое обследование МЖ;

• при наличии патологии тонкоигольная аспирационная биопсия с цито­ логическим исследованием материала.

Использование ультразвука (УЗИ) весьма эффективно для диагностичес­кого скрининга молочных желез у молодых женщин, а также в программах мониторинга состояния МЖ у пациенток, принимающих гормональную тера­пию (гестагены, КОК, ЗГТ). УЗИ также показано для дальнейшей интерпрета­ции некоторых маммографических данных и как уже упоминалось применя­ется в качестве дополнительного исследования пальпируемого образования у женщин в возрасте моложе 35 лет.

При использовании строгих критериев визуализации УЗИ позволяет четко отличить простые кисты от других объемных образований (рис. 7).

Диагностические возможности ультразвука, особенно важны при оценке солидных образований, имеющих либо типично доброкачественные, либо «подозрительные» признаки.

Однако следует отметить, что именно билатеральная маммография явля­ется «золотым стандартом» обследования молочных желез (Тарутинов В.И., Рось Н.В., 2000; Cavanaugh В., Asbell S., 1999).

Маммография впервые была использована около 85 лет назад и с 50-х годов XX века применяется в качестве метода массового обследования женского населения с целью раннего выявления рака МЖ. Радиорезистентность ткани зрелой молочной железы, а также очень низкая доза облучения используемая

Рисунок 7. Ультразвуковое изображение кисты МЖ

при современной маммографии обеспечивают незначительный риск лучевой экспозиции при массовых обследованиях женщин.

В пользу этого метода диагностики свидетельствует также более низкая смертность вследствие рака МЖ среди женщин, которым производилась скрининговая маммография, по сравнению с необследованным контингентом. Как метод массового обследования, маммография позволяет обнаружить 85-90% бессимптомно протекающих раковых опухолей, которые еще не пальпи­руются.

Однако нормальные ткани, которые иногда накладываются одна на другую при компрессии груди, могут давать картину псевдообразований на получае­мой маммограмме, а порой нормальная ткань может частично или полностью скрывать имеющееся образование. В таких случаях используются специаль­ные изображения для лучшего исследования участков, представляющих инте­рес.

Рентгенологическое изображение нормальной ткани молочной железы чрезвычайно разнообразное. Маммограммы могут быть почти полностью жи­ровыми (рентгенопрозрачный фон, на котором хорошо видна патологическая ткань) или полностью рентгеноплотными (фон, на котором патологическая ткань может быть скрытой), или же представлять собой любое их сочетание (рис. 8).

Степень рентгенплотности ткани молочной железы принято называть маммографической плотностью. Высокая маммографическая плотность отмечается при преобладании фиброзной ткани, низкая — при жировой инволюции МЖ и промежуточная при той или иной степени визуализации протоковых структур.

Для объективизации оценки маммографической плотности молочной железы наиболее часто используется классификация Вольфа, согласно кото­ рой определяются четыре типа маммограмм:

Рисунок 8. Варианты маммографической плотности нормальной ткани молочной железы: а) чрезвычайно плотная паренхима; б) преимущественно жировая ткань с начинающимися кальцификатами; в) промежуточный тип (Eskin B.A. et al., 1999)

• N1 — паренхима представлена полностью или почти полностью жиро­вой тканью, могут быть единичные фиброзные соединительнотканные тяжи;

• Р1 — видны протоковые структуры, занимающие не более 25% молоч­ной железы;

• Р2 — протоковые структуры занимают более 25% объема молочной железы;

• DY — чрезвычайно плотная (непрозрачная) паренхима («дисплазия»), что обычно указывает на гиперплазию соединительной ткани.

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 169

Состояние маммографической плотности — чрезвычайно важный показа­тель в связи с тем, что риск развития рака молочной железы у женщин с по­вышенной маммографической плотностью в 3 раза больше, чем у женщин с нормальной плотностью (Wolfe J.N., 1987; Byrne С, Schairer С, 1995). Это обусловлено с одной стороны снижением диагностической ценности маммо­графии при повышенной маммографической плотности, с другой — повыше­нием маммографической плотности при наличии патологических состояний, в том числе и сопровождающихся пролиферативными процессами.

Так согласно данным McNicholas M.M., Heneghan J.P. (1997) высокая мам­ мографическая плотность, как правило, ассоциируется с болезненными ощу­ щениями в молочных железах.

Следует отметить, что все режимы и виды экзогенных эстрогенов и геста-генов повышают плотность ткани молочной железы на маммограмме (Bergkvist L., 1998), чем все же снижают диагностические возможности мам­мографии в скрининговых программах по выявлению ранних стадий рака мо­лочной железы. Это требует более внимательного подхода к оценке маммогра-м при обследовании пациенток, принимающих гормональные препараты.

Тактика ведения пациенток с объемным образованием молочной желе­зы зависит от возраста женщин, характера образования, результатов УЗИ, ци­тологического исследования и определяется врачами соответствующего про­филя (хирурги, онкологи, гинекологи) в соответствующих лечебных заведениях (рис. 9, 10, 11).

Рисунок 10. Алгоритм ведения пациенток моложе 35 лет при наличии пальпируемого объемного образования МЖ (по Jardines L., 1999 с дополнениями)

Следует подчеркнуть, что, согласно положениям и методическим инструк­циям, принятым в нашей стране, лечение женщин с ДЗМЖ является приорите­том хирургов, равно как и в их задачу входит диспансерное наблюдение этих больных.

Однако, учитывая патогенетические механизмы развития данной патологии и значительный удельный вес в ней дисгормональных нарушений, коррекция гормонального гомеостаза, прежде всего в отношении половых стероидных гормонов, является одной из первоочередных задач в решении этой проблемы и должна осуществляться гинекологом-эндокринологом.

Кроме того, принимая во внимание, частое сочетание гинекологических забо­леваний с патологией молочных желез, гинеколог, определяя тактику ведения пациенток и разрабатывая комплекс лечебно-профилактических мероприятий, должен учитывать современные данные о воздействии тех или иных медика­ментозных средств на морфофункциональное состояние молочной железы.

Современная терапия дисгормональных гиперплазии предусматривает многокомпонентное, этапное лечение и определяется исходя из возраста, сте­пени выраженности и особенностей клинической симптоматики, формы ДЗМЖ и гормонального гомеостаза пациентки, а также зависит от имеющих­ся факторов риска развития рака МЖ и сопутствующих заболеваний.

Примечание: * во всех случаях наличия атипии в результатах цитологического исследования — консультация онкохирурга для решения вопроса об оперативном лечении и тактике дальнейшего ведения

Рисунок 11. Алгоритм ведения пациентки моложе 35 лет с кистой молочной железы

(по Jardines L., 1999 с дополнениями)

Следует отметить, что, согласно современным принципам, простое наблюде­ние пациентки с ДЗМЖ с периодическим УЗИ и маммографическим контролем с целью не пропустить время для проведения оперативного лечения, как это по-старинке рекомендуют некоторые хирурги, недопустимо.

В обязательном порядке должны при этом проводиться курсы комплексной патогенетической терапии, направленные на стабилизацию гормонального и им­ мунного гомеостаза, функции ЖКТ, состояния центральной и вегетативной нервных систем и др.

Одна из первоочередных позиций в профилактике и терапии ДЗМЖ при­надлежит образу питания. Так, доказана тесная взаимосвязь, в частности между употреблением метипкеантинов (кофеин, теофиллин, теобромин) и развитием фиброзно-кистозной мастопатии. Существует мнение, что эти

172 Эндокринная гинекология

соединения способствуют развитию фиброзной ткани и образованию жидко­сти в кистах. Поэтому ограничение продуктов, содержащих метилксантины (кофе, шоколад, какао, чай, кола) может существенно уменьшить выражен­ность болевых ощущений и чувство напряжения в молочных железах.

Установлена также взаимосвязь развития патологии молочной железы, включая злокачественные новообразования, с нарушением функции кишеч­ника, изменением его микрофлоры и недостаточным употреблением клетчат­ки. Это, вероятно, связано с реабсорбцией как токсических веществ, так и уже выведенных с желчью эстрогенов (Прилевская В.Н., Швецова О.Б., 2000).

Кроме того, любые нарушения диеты, затрудняющие функцию печени (хо-лестаз, богатая жиром пища, алкоголь), также могут влиять на клиренс эстро­генов в организме (Балтиня Л., Сребный А., 1999). Поэтому рекомендуется употребление пищи, богатой клетчаткой, прием адекватного количества жид­кости (не менее 1,5-2 л в день), ограничение гепатотоксичных продуктов.

С целью профилактики или коррекции тиреоидного гомеостаза, особенно в эндемических регионах, следует употреблять йодсодержащие продукты (морская капуста, мидии и другие морепродукты), йодированную соль или поливитамины, содержащие йод. у

В ходе лечения пациенток с ДЗМЖ чрезвычайно важно проводить курсы витаминотерапии, обладающей доказанным лечебно-профилактическим эффектом. Витамины усиливают терапевтическую активность действующих лекарственных средств, устраняют или ослабляют их побочные эффекты, ста­билизируют деятельность периферической и центральной нервной системы, способствуют нормализации иммунного статуса.

В комплексном лечении пациентки с патологией молочной железы особая роль принадлежит витаминам А, Е, а также группы В.

Витамин А обладает антиэстрогенным действием, уменьшает явления про­ лиферации эпителия и стромы и, как правило, применяется в дозе 50000 ед. в день в течение — 6 месяцев.

Витамин Е — антиоксидант, обладающий также способностью потенци­ровать действие прогестерона, назначается в дозе 50-100 мг в день на протяже­нии 6 месяцев.

Витамин В₆ снижает уровень пролактина, нормализует состояние нервной и сердечно-сосудистой систем и в дозе 10-40 мг в день назначается в течение 6-12 месяцев.

Для улучшения микроциркуляции и уменьшения локального отека молоч­ной железы рекомендуется также использовать витамины Р и С (аскорутин), а также содержащие их продукты (цитрусовые, фрукты, плоды шиповника и др.). Таким образом, патогенетически обоснованным является назначение ком­плекса поливитаминов с микроэлементами. Так, в нашей клинике хорошо за­рекомендовал себя препарат Три-Ви Плюс, назначаемый пациенткам с гине­кологическими заболеваниями на фоне ДЗМЖ по 1 таблетке 2 раза в день в течение 3-6 месяцев.

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 173

Целесообразно также применение антистрессовой терапии, направлен­ной на нормализацию функционального состояния центральной нервной систе­мы (транквилизаторы, нейролептики, ноотропы), и препаратов, повышающих неспецифическую резистентность организма (антиоксиданты, адаптбгены).

В комплексной терапии хорошо зарекомендовал себя транквилизатор-адаптоген «Мебикар», обладающий анксиолитическим и выраженным седа-тивным действием (1 таблетка 3 раза в день в течение месяца). Имеется также положительный опыт применения Инстенона — активатора метаболизма го­ловного мозга, который, улучшая обменные процессы, оказывает модулирую­щее действие на функцию ЦНС и, соответственно, на регуляцию обменных процессов в нейроэндокринной системе.

Использование гомотоксикологических препаратов по традиционным схе­мам (Коэнзим-композитум, Убихинон-композитум, Галлиум-хеель и др.) обеспечивает системное коррегирующее действие на разные структуры и функции на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях, в частности улучшает рецепторную функцию и повышает энергетические ресурсы клеток.

В нашей клинике накоплен опыт применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в комплексном лечении пациенток с ДЗМЖ. Препарат Теком применяется по 8,0 г в сутки в течение 1-го месяця и по 4,0 г в сутки в течение последующих двух месяцев терапии.

Основанием для его применения при заболеваниях молочной железы яви­лись результаты ряда эпидемиологических исследований, которые показали, что у женщин Японии и Гренландии отмечается крайне низкий уровень забо­леваемости рака МЖ, что с наибольшей вероятностью связано с характером питания (Nielsen N.H., Hansen J.P., 1980; Kaizer L. et al., 1989). Традиционно рацион питания жителей Японии и Гренландии включает большое количест­во рыбы и морских продуктов, содержащих омега-3 ПНЖК. Результаты по­следующих исследований позволили установить, что применение омега-3 ПНЖК предупреждает развитие, ограничивает рост и метастазирование рака МЖ (Kaiser L. et al, 1989).

Установлено, что в механизме протективного действия омега-3 кислот в от­ношении канцерогенеза МЖ одной из ключевых позиций является уменьшение продукции ряда метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов Е_2а и F₂, тромбоксана А₂), стимулирующих опухолевый рост (Kromhout D., 1990).

Наряду с влиянием омега-3 ПНЖК на синтез простагландинов предполага­ется уменьшение иммуносупрессорного действия кортизола, а также его цито-токсического эффекта за счет стимуляции перекисного окисления липидов в мембранах опухолевых клеток (Ames В., Gold L., 1995). Включение омега-3 ПНЖК в диету женщин с ДЗМЖ и повышенным риском развития РМЖ в тече­ние 4-х месяцев обеспечило достоверное снижение содержания в крови биомар­керов опухолевого роста (Kaiser L., Boyd N., Krinkov V., 1989).

В результате комплексного применениия Текома с препаратами системной энзимотерапии (Вобэмугос) в наших исследованиях отмечено уменьшение

174 Эндокринная гинекология

масталгии и мастодинии, а также выявлена положительная ультразвуковая динамика состояния молочных желез (уменьшение диаметра и количества кист), особенно у женщин с фиброзно-кистозной гиперплазией (рис. 12, 13).

Рисунок 12. Динамика среднего диаметра больших кист у женщин с узловыми формами

Примечание: * — разница достоверна относительно показателя до лечения

Рисунок 13. Динамика количества мелких кист (до 5,0 мм) у женщин с фиброзно-кистозной гиперплазией

В последнее время пациенткам с ДЗМЖ все шире назначаются комбиниро­ванные препараты гидролитических ферментов животного и растительного происхождения (Тарутинов В.И. и соавт., 2001). Пероральное использование полиэнзимных препаратов называется системной энзимотерапией.

В зависимости от формы ДЗМЖ назначаются препараты Вобэнзим, Вобэ-Мугос, Флогэнзим или мазь Вобэ-Мугос. Применение энзимотерапии особенно

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 175

перспективно при превалировании фиброзных изменений в МЖ и патогене­тически обосновано, поскольку:

— оказывает иммуномодулирующее и противовоспалительное действие;

— повышает фибринолитическую активность, улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию;

— улучшает доставку кислорода и питательных веществ тканям;

— ускоряет элиминацию токсических продуктов метаболизма;

— уменьшает проницаемость капилляров, препятствуя образованию отеков;

— уменьшает синтез цитокина TGF,, (трансформирующего фактора роста (3), рост которого отмечен при фиброзных процессах в организме;

— способствует уменьшению отека, благодаря чему уменьшается болевой синдром.

Гормональная регуляция физиологических процессов в МЖ предопределя­ет чрезвычайную важность коррекции гормонального гомеостаза у пациенток с ДЗМЖ путем применения гормональных средств или фитопрепаратов, обладающих гормон-рецептормодулирующим действием.

Учитывая вышеотмеченную роль пролактина в генезе пролиферативных процессов в МЖ, перспективным является применение комплексного фито­ препарата Мастодинон Н, основным компонентом которого является прутняк (agnus castus). Допаминергическое действие препарата направлено на сниже­ ние уровня пролактина, что, в свою очередь, приводит к обратному разви­ тию гиперпролиферативных процессов в молочной железе.

В нашей клинике накоплен опыт применения Мастодинона Н как в ком­плексной терапии различной гинекологической патологии при наличии со­путствующих ДЗМЖ, так и при лечении климактерических нарушений с це­лью профилактики масталгии и мастодинии при применении ЗГТ. Рекомендуемая доза Мастодинона Н по 30 капель 2 раза в сутки (утром и ве­чером) за 30 минут до еды в течение 2-3 месяцев приводит к значительному уменьшению нагрубания и болезненности МЖ.

Патогенетически обосновано также применение специфических агонистов дофаминовых рецепторов, подавляющих секрецию пролактина, — бромкрип-тин (парлодел) или достинекс. Парлодел применяют в дозе 0,5 или 1 таблетка в день курсом 3-6 месяцев, достинекс — 1/2 таблетки 2 раза в неделю под кон­тролем уровня пролактина в крови.

С целью лечения ДЗМЖ хирурги предпочитают использовать антиэстро­гены, в частности тамоксифен, фаристон, нольвадекс, механизм действия ко­торых основан на конкурентном связывании с рецепторами эстрадиола в клетках тканей молочных желез, что патогенетически обосновано, учитывая значение эстрогенов в генезе опухолевого роста, и наиболее показано при ки-стозных формах гиперплазии. По данным Тарутинова В.И. (2000) уже после 3-месячного приема тамоксифена в дозе 10-20 мг в сутки большинство паци­енток отмечает уменьшение масталгии и дискомфорта в молочных железах.

176 Эндокринная гинекология

Однако следует помнить о возможном гиперпролиферативном влиянии та-моксифена на эндометрий, что требует соответствующего ультразвукового мониторинга гениталий на протяжении всего курса терапии. В этом плане бо­лее перспективным является препарат фарестон.

Положительное влияние на течение ДЗМЖ оказывает применение агонис-тов Гн-РГ (диферелин, золадекс), действие которых направлено на снижение уровня половых стероидных гормонов.

Использование диферелина в лечении эндометриоза и фибромиомы у жен­щин, имеющих в качестве сопутствующей патологии ДЗМЖ, улучшает кли­ническое течение заболеваний МЖ (уменьшение нагрубания, отека и степени выраженности болевого синдрома), а также способствует положительной ди­намике ультразвуковых (уменьшение количества и размеров кист) и рентге­нологических (снижение маммографической плотности) показателей.

Наиболее патогенетически обоснованным в лечении пациенток с ДЗМЖ является применение гестагенов. Поступая в кровь, прогестагены оказывают биологическое действие прямым путем, связываясь с рецепторами к проге­стерону, а также (в зависимости от вида прогестагена) к тестостерону, эстро­генам, минералокортикоидам и др.

Опосредованное влияние гестагенов состоит в торможении циклической секреции гонадотропинов, что приводит к уменьшению выработки эстроге­нов яичниками, а также в активирующем действии на 17Р-гидроксистероид-дегидрогеназу, обеспечивающую конверсию Е₂ в Е, и сульфотрансферазу, способствующую превращению эстрона в неактивную сульфатную форму (см. рис. 5). Иными словами, гестагены, воздействуя на энзимы молочной железы, опосредованно обеспечивают антиэстрогенный эффект.

В гинекологической практике гестагены в качестве препаратов первого выбора применяются в комплексном лечении ряда патологических состояний, чаще всего сочетающихся с патологией молочных желез (фибромиома, эндо-метриоз, гиперплазия эндометрия, ДМК и др.). В связи с этим чрезвычайно важным является правильный подход к выбору препарата, режимов его назна­чения и путей введения.

На сегодняшний день в арсенале врача имеется достаточно большой выбор препаратов, оказывающих прогестагенное действие. Это и естественный прогес­терон, как в микронизированной форме для перорального применения (Утроже-стан), так и в виде геля для местного применения (Прожестожель), и синтетиче­ские прогестины как норстероидного, так и прогестеронового типа. При выборе прогестагена следует, прежде всего, учитывать все многообразие его биологиче­ских эффектов, определяемое в значительной степени химической структурой, что более детально изложено в соответствующем разделе этой книги.

При выборе гестагенов для назначения пациенткам с ДЗМЖ мы в своей практике отдаем предпочтение прогестагену с селективным прогестероновым действием (дуфастон), при этом дозы и режимы его применения определяют­ся имеющейся у пациентки гинекологической патологией.

Глава 8. Дисгормональные заболевания молочных желез 177

С точки зрения воздействия прогестерона непосредственно на молочную железу, чрезвычайно актуальным является его локальное применение в виде геля (Прожестожель). Преимущества использования такого рода терапии оп­ределяет подкожное расположение молочной железы.

Местное назначение геля прогестерона в высоких дозах способствует сни­ жению пролиферации нормальных эпителиальных клеток МЖ прежде всего за счет его антиэстрогенного действия и особенно перспективно с учетом ло­ кального гормоногенеза в молочной железе (см. рис. 5). >.

Накожные аппликации прожестожеля применяют с целью повышения кон­центрации натурального прогестерона в тканях молочной железы. Воздейст­вуя локально на состояние эпителия и сосудистой сети МЖ, прожестожель практически не влияет на уровень прогестерона в плазме крови, а концентра­ция гормона в ткани МЖ в 10 раз превышает соответствующие показатели в системном кровотоке. Это позволяет уменьшить по сравнению с перораль-ным путем введения необходимую дозу препарата.

Прожестожель назначается по 2,5 г геля на кожу каждой молочной желе­зы 1 или 2 раза в день в непрерывном режиме или с 16-го по 25-й дни менст­руального цикла и чаще всего используется при мастодинии и масталгии, независимо от того, являются ли они клиническими проявлениями ДЗМЖ или же развиваются в качестве побочного действия приема гормональных препаратов (оральные контрацептивы, гормонозаместительная терапия и др.).

Отдельно следует остановиться на применении гормональной контрацеп­ции у пациенток с ДЗМЖ. Принципиальным является преимущественное ис­пользование в таких случаях низкодозированных препаратов. Если в отноше­нии высокодозированных КОК высказывается предположение о возможности неблагоприятного воздействия их на молочную железу, то относительно низ­кодозированных — считается установленным, что, снижая частоту доброка­чественных заболеваний молочных желез, гормональные контрацептивы уменьшают риск развития рака молочной железы в 2 раза (Савельева И.С., 1999). В США, например, применение гормональных контрацептивов ежегод­но предупреждает госпитализацию по поводу мастопатии 20 000 женщин (Gompel A. et al., 2000).

Наиболее часто применяемые оральные контрацептивы (Логест, Силест, Фемоден и др.) существенно отличаются по входящему в их состав гестаген-ному компоненту. Гестагены нового поколения (гестоден, норгестимат, дие-ногест) позволили улучшить переносимость пероральных контрацептивов при сохранении их высокой контрацептивной надежности.

Относительно воздействия на молочную железу, особый интерес представ­ляет диеногест — гестаген, входящий в состав препарата Жанин, отличающий­ся от других 19-норстероидов высокой избирательностью взаимодействия с прогестероновыми рецепторами и оказывающий селективное гестагенное дей­ствие без других побочных гормональных и антигормональных эффектов

178 Эндокринная гинекология

(Oettell M., 2002). В отношении данного контингента пациенток чрезвычай­ную клиническую важность представляют выраженные антипролифератив-ные свойства диеногеста, выявленные на этапе преклинических исследований в ходе воздействия низких доз его на клетки рака молочной железы (Oettell M., 2002). Это дает основания считать Жанин контрацептивом первого выбора для женщин с ДЗМЖ.

Упомянутые группы медикаментозных средств с указанием доз и режимов их применения обобщены в таблице 6. . ;^

Определяя тактику ведения пациенток с ДЗМЖ, следует подчеркнуть чрез­вычайную важность согласованного взаимодействия специалистов разных специальностей, что представлено в виде алгоритма на рисунке 14.

Рисунок 14. Схема целесообразного взаимодействия врачей различных специальностей при обследовании больных с ДЗМЖ

Только такое взаимодействие может обеспечить, с одной стороны, выявле­ние причинно-следственных взаимоотношений в развитии данной патологии, особенно в случаях сочетания ее с гинекологическими заболеваниями и, соот­ветственно, назначение индивидуализированной патогенетической терапии, а с другой — максимально учесть онкориск и обеспечить своевременное хи­рургическое лечение.

Препараты, рекомендуемые к применению пациенткам с различными формами ДЗМЖ

и режимы приема

1 Антиоксиданты, витаминные препараты

— Мембранопротекторное и мембрано- стабилизирующее действие.

— Воздействие на метаболизм ПГ.

1. Аэсцин — 20 мг 2-4 раз/сут

2.Три-Ви Плюс (витамины A, E, С и микроэлементы) — 1 драже 2 раз/сут,

3. Аевит (витамины А.Е) — 1 драже 2 раза/сут

4. Коэнзим композитум 2,2 мл в/м 1-3 раз/нед №5-10

5. Убихинон композитум- 2,2 мл в/м 1-3 раз/нед №5-10

6. Теком 1-2 таб. 4 раза/сут 3 месяца

II Препараты, действующие на ЦНС

— Повышение порога болевой чувствительности.

— Стабилизация нейроэндокринной регуляции.

1. Гелариум гипериум — 1 драже 2-3 раз/сут

3. Нервохеель -1 таб 2-3 раз/сут сублингвально вне приема пищи

4. Вертигохеель — аналогично

5. Церебрум композитум — 2,2 мл в/м 1-3 раз/нед №5-10

6. Мебикар 1т аб.З раза /сут

7. Инстенон 1таб. 3 раза/сут

III Препараты системной энзимотерапии

— Иммунномодулирующее и противовоспалительное действие

— Тромболитическое действие, улуч­ шение реологических свойств крови, уменьшение проницаемости капилляров

— Нормализация липидного обмена

— Стимуляция регенерации тканей

— Ускорение элиминации токсинов

1. Вобэнзим 5 драже 3 раза/сут 1 месяц, затем Здр. 3 раза/сут 2 месяца

2. Вобэ-Мугос 3 драже 1 раза/сут 1 месяц, затем 1др. 3 раза/сут 2 месяца

3. Флогэнзим 3 драже 3 раза/сут 1 месяц

IV Препараты улучшающие функцию ЖКТ

— Улучшение моторики кишечника

— Регуляция экскреторной, эвакуаторной и дезинтоксикационной функции ЖКТ

1. Гепабене 1-2 капе. 2-3 раза/сутки

2. Хепель 1 т. 2-3 раза/сутки 1 месяц

3. Гепар хеель 2,2 мл 1-3 раза в неделю в/м № 10-15

4. Нукс вомика 1 таб. 2-3 раза/сут 1 месяц

5. Аллохол 1 -2 таб. 3-4 раза/сут. 1 месяц

6. Хофитол 2-3 таб. Или 2,5-5 мл 3 раза/сут. 10-20 дней

7. Галстена 10-20 кап. 3 раза/сут 1 месяц

V Фитопрепараты и препараты, обладающие гормон-рецептор модулирующим действием

— стабилизация нейро-обменно-эндокринных отношений

1. Ременс 20 кап. 3 раза /сут 1-3 месяца

2. Мастодинон 30 кап. 2 раза/cvT 1-Змесяца

3. Ив Кер 1та6л. 3 раза/сут 1-3 месяца

4. Овариум композитум — 2,2 мл в/м 1 -3 раз/нед № 5-10

VI Гормоны и «антигормоны»

— допаминергическое действие, направленное на снижение уровня пролактина

— регуляция локального гормоногенеза в тканях МЖ

1. Антиэстрогены:

-Тамоксифен 10-20 мг/сутки 3-6 мес.

— Фарестон 10-20 мг/сутки 3-6 мес.

— Нольвадекс10-20 мг/сутки 3-6 мес.

2. Агонисты дофаминовых рецепторов:

— Парлодел 1/2 или 1 табл./сут 3-6 месяцев

— Достинекс 1/2 или 1 табл. 2 раза в неделю 3-6 месяцев

— Диферелин 3,75 мг 1 раз в месяц — 2-4 месяца

— Золадекс 3,6 мг 1 раз в месяц — 2-4 месяца

— Жанин по контрацептивной схеме 6-12 месяцев

— Логест по контрацептивной схеме 6-12 месяцев

— фемоден по контрацептивной схеме 6-12 месяцев

— Дуфастон (дидрогестерон) — 10 мг с 11-го по 25-й день цикла;

— Прожестожель 2,5 г 1-2раза/сут с 16 по 25-й день, или непрерывно

— Примолют-нор 5-10 мг/сутки с 16-го по 25-й день цикла

— Норколут 5-10 мг/сут с 16-го по 25-й день цикла

— Медроксопрогестерона ацетат — аналогично

— Ливиал 1 табл/ сут в непрерывном режиме в постменопаузе при климактерических нарушениях