Диссертации по метастатическому раку молочной железы

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Диссертация, — 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат — бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Мамаджанов Закир Курбанович. Метастатический рак молочной железы : прогноз и результаты лечения : автореферат дис. . кандидата медицинских наук : 14.00.14 / Мамаджанов Закир Курбанович; [Место защиты: Кыргызско-рос. славян. ун-т].- Бишкек, 2007.- 21 с.: ил.

Актуальность темы. Проблема рака молочной железы (РМЖ) является одной из наиболее актуальных проблем в современной онкологии, так как это заболевание является самым распространенным среди женской популяции РМЖ занимает третье место в структуре общей онкологической заболеваемости после рака легкого и рака желудка Ежегодно в мире около миллиона женщин (600 тысяч в развитых государствах и 300-350 тысяч в развивающих государствах) заболевает РМЖ (Старинский В В , 2000, Се-миглазов В Ф и др, 2001, Кушлинский Н Е, 2001, Julian Т В , 2004) По разным данным, в зависимости от экономического статуса и состояния развития медицины в целом, от 20 до 70 процентов при поступлении имеют уже распространенные формы заболевания (Oh votto J etal,2003,ManselRE et al, 2004, Leo A Di et al, 2004) Метастазирование РМЖ является большой и трудной проблемой в онкомаммологии

Поиск пусковых факторов и механизмов развития РМЖ, включая рецидив и метастазирование ведется многими исследователями, однако до сих единого мнения о причинах их возникновения нет (Баженова А П и др , 1985, Демидов В П , 1992, Блохин С Н , 2002, Летягин В П , 2004, Wolff А С , 2000, Winer Е Р , 2004)

Поэтому изучение распространенности, возможных причин и патогенетических факторов метастазирования РМЖ является приоритетным в планировании и работе онкомаммологической службы в целом

Совершенствование методов специальной терапии и использование комбинированных радикальных программ лечения позволило добиться улучшения выживаемости, повышение качества жизни больных РМЖ Так пятилетняя выживаемость при начальных стадиях РМЖ составляет 80-90% (Hutcheon AW et al, 2003, Roche H et al, 2003) Однако в настоящее время продолжает наблюдаться высокая запущенность при первичном поступлении Около 70% больных, с впервые установленным диагнозом РМЖ имеют III и IV стадии опухолевого процесса, что значительно затрудняет лечение и следовательно отражается на низкой выживаемости

Работ, посвященных изучению влияния различных прогностических факторов на распространенность, возможные причины метастазирования, а также результаты лечения метастатического рака молочной железы (МРМЖ) в Кыргызстане нет

Цель исследования. Целью настоящего исследования является оптимизация диагностических и лечебных мероприятий с оценкой факторов прогноза при метастатическом раке молочной железы

1 Изучить частоту распространенности метастатического рака
молочной железы за период с 1993 по 2002 годы (10 лет)

Определить критерии диагностики при раке молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы и отдаленные органы

Изучить факторы прогноза, влияющие на возникновение и частоту метастазирования рака молочной железы

Изучить непосредственные и отдаленные результаты при метастатическом раке молочной железы

Впервые в Кыргызстане изучена распространенность метастатического рака молочной железы при первичном поступлении больных

В связи с отсутствием единого диагностического и лечебного подхода при распространенных формах рака молочной железы впервые в Кыргызской республике изучены диагностические и прогностические критерии Разработан диагностический алгоритм для больных с метастатическим раком молочной железы

Впервые в республике сделан анализ результатов лечения рака молочной железы и оценен риск развития метастазирования в зависимости от определенных факторов

Полученные данные о частоте распространенности метастатического рака молочной железы за исследуемый период дают возможность получения объективной информации о данном контингенте больных и позволит создать научную основу для определения диагностических критериев и групп повышенного риска на предмет развития метастазов

Диагностические критерии, выявленные и предложенные при метастатическом раке молочной железы, позволят разработать современные программы раннего выявления и профилактики метастазирования

Количественные оценки частоты метастазирования, факторов прогноза это не только практическая потребность для принятия соответствующих мер по профилактике, но и предмет теоретических исследований, могущих дать ключи к выявлению возможных факторов риска в развитии опухолевого процесса

Методические рекомендации с указанием на частоту возникновения метастазов, как в общей популяции, так и среди пролеченных больных РМЖ, а также с определением факторов прогноза предназначены для онкологов, маммологов, специалистов НИИ и ВУЗ-ов, занимающихся проблемами РМЖ и разработкой лечебных и профилактических программ

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

В Кыргызстане имеется относительно высокая частота встречаемости метастатических форм при первичном обращении больных по поводу РМЖ

Необходим комплексный подход при использовании диагностических методов, что позволяет выявить метастатический рак молочной железы на раннем этапе

Возраст больных, локализации опухоли, характер и количество лимфатических узлов, менструальный статус, возраст, распространенность опухолевого процесса, гистологическая структура и проведенные методы лечения достоверно влияют на прогноз и отдаленные результаты лечения метастазов рака молочной железы

Личный вклад автора. Набор научного материала, проведение патентно-информационного поиска, регистрация впервые выявленных 1038 случаев метастатических форм рака молочной железы за исследуемый период, в том числе с использованием углубленных методов изучения факторов прогноза и статистическая обработка данных проведены лично автором

Апробация результатов диссертации Основные положения и результаты исследования доложены на VIII Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы и перспективы развития медицины» (2002, Бишкек), Научно-практическом семинаре «Актуальные проблемы ранней диагностики и лечения заболеваний репродуктивной системы женщин» (2002, Бишкек), Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов в Санкт-Петербурге (2004), 28-ом Ежегодном Симпозиуме по Раку Молочной Железы (Сан-Антонио, США, 2005), Ежегодной научной конференции студентов и преподавателей Кыргызско-Российского Славянского Университета (2006, Бишкек)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ

Объем и структура диссертации Материалы диссертации изложены на 122 страницах электронного набора шрифтом Times New Roman, кириллица (размер 14, интервал 1,5) Работа состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы Диссертация содержит 13 рисунков и 23 таблицы Указатель литературы содержит 190 источников, из них — 99 работ дальнего зарубежья

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему: Метастатический рак молочной железы (прогноз и результаты лечения)

Автореферат диссертации по медицине на тему Метастатический рак молочной железы (прогноз и результаты лечения)

Мамаджанов Закир Курбанович

МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ПРОГНОЗ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ)

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена на кафедре Специальных клинических дисциплин №1 Кыргызско-Российского Славянского Университета

доктор медицинских наук, профессор МАКИМБЕТОВ Э К

доктор медицинских наук, профессор

КУДАЙБЕРГЕНОВА И О доктор медицинских наук САТЫЛГАНОВ И Ж

Московский научно-исследовательский онкологический институт ILM ПА Герцена

36 мес 75,2±1,8 55,4±2,8 М,-М2(Р 0,05)

48 мес 66,9±2,3 41,6±3,1 М,-М2(Р 0,05)

60 мес 56,9±2,7 35,0±2,7 М,-М2(Р 0,05

Одногодичная выживаемость больных МРМЖ была статистически достоверно выше в группе больных с количеством лимфоузлов не более 2, по сравнению в группе, где поражались более 4 Однако, это не было достоверно при сравнении двух групп женщин, где лимфоузлов было до 2 и от 2 до 4 Такая же тенденция продолжает сохраняться и в дальнейшем, с увеличением сроков наблюдения При достижении пяти лет, нами обнаружено, что сравниваемые величины в каждой исследуемой группе статистически различимы Те количество пораженных лимфоузлов достоверно влияет на показатели выживаемости, с увеличением количества пораженных лимфоузлов длительность жизни уменьшается

В таб 8 представлена выживаемость больных МРМЖ в зависимости от локализации пораженных лимфатических узлов Результаты наших исследований показали, что одно- и трехлетняя выживаемость при поражении шейных и парастернальных лимфоузлов была статистически достоверно ниже, чем при поражении подключичных и надключичных лимфоузлов (Р 0,05 0=0,64) 92,0±1,6 Мз., 0,05 0 0,05 0=1,73) 84,3±2,0 М,.4 0,05 0 0,05 0=1,05) 66,3±1,9 М3_, 0,05 65,0±2,1 М,.4 тощик кость), возникают остеологические метастазы, при стимуляции остеобластов (клетки, откладывающие гвдроксиапатит) возникает остеобластическое поражение. В двух случаях рентгенолгически было трудно определить тип поражения.

Основным клиническим проявлением метастазов опухоли в кости явился болевой синдром, который встречался в 65% случаев.

При комплексном лечении, которому были подвергнуты 12 (15,1%) пациенток, всем больным проводилось хирургическое вмешательство, лучевая терапия и х им и о — гор м о н ал ъ ное лечение (Таб. 10).

Локализация и методы лечения отдаленных метастазов рака молочной железы

Локализация метастаза Всего абс число, %

Метод лечения Легкие Кости Внутренние органы

Комбинированный 18 7 5 30 (37,9%)

Оперативное вмешательство проводилось на первом этапе Объем хирургического вмешательства варьировал от иссечения опухоли при локализованных метастазах, до ампутации и радикальной мастэктомии при наличии метастаза в противоположной молочной железе Послеоперационные осложнения отмечены у 4-х (13%) больных после выполнения радикальной мастэктомии у 3-х больных — лимфорея, у 1-й — краевой некроз кожных лоскутов

При гистологическом исследовании послеоперационного материала диагноз метастаза был морфологически подтвержден Это послужило поводом для проведения дальнейшего специального лечения

На втором этапе больным проводили лучевую терапию на пораженные зоны Тщательная индивидуальная предлучевая и дозиметрическая подготовка предполагает учет целого ряда показателей локализация опухолевого очага, расположение лимфатических коллекторов, конституциональные особенности Облучение зон регионарного метастази-рования проводилось с применением формирующих блоков для защиты отдельных органов, располагающихся в пределах облучаемого поля Интервал между хирургическим лечением первичной опухоли и лучевой терапией, а также очередность выполнения этих процедур варьировали в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса Причем в первом случае методики облучения отличались значительно большей вариабельностью от широкопольных до локальных с эквивалентными суммарными очаговыми дозами в диапазоне 24 — 36 Гр и режимами облучения 1 фракции величиной 4 Гр После мастэктомии применяли метод радикальной лучевой терапии с разовой дозой 2 — 2,5 Гр и суммарной очаговой дозой 44 — 50 Гр У части пациенток развилось осложнение в виде постлучевого эпидермита при разовой дозе более 3-х Гр

Параллельно с лучевой терапией, чаще после нее больным проводилась химиотерапия Метастатические новообразования, как и сама первичная опухоль чувствительны ко многим противоопухолевым препаратам Наиболее популярными, как для проведения монохимиотерапии, так и для комбинированной химиотерапии являются циклофосфа-мид, 5-фторурацил, метотрексат и доксорубицин Именно эти препараты входят в схемы наиболее популярных комбинаций, таких как СМИ (цик-лофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил), САБ (циклофосфамид, доксорубицин, 5-фторурацил) и АС (доксорубицин, циклофосфамид)

Выключение функции яичников больным с сохранной менструальной функцией проводилось с помощью агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) золадекса — в 3% случаях, лучевой кастрацией — 3% и овариэктомией — 7%

Основным критерием для суждения об эффективности различных методов лечения метастазов рака молочной железы является продолжительность жизни — 5-летняя выживаемость По общему признанию, пятилетний срок жизни онкологических больных является научно обоснованным и признанным критерием в оценке отдаленных результатов

Реализуя общепринятую лечебную программу, нами, как и повсеместно, применялись комплексный, комбинированный, и сочетанный подходы (таб 11) Наиболее низкие результаты выживаемости при сочетанием методе обусловлены тем, что не обеспечивается соответствующее местное лечение метастатического очага В то время как при комплексном, комбинированном и местном лечении интенсивное местное воздействие предотвращает дальнейшее распространение опухоли, чем обеспечивается высокий локальный контроль

Общие пятилетние результаты лечения у больных с метастазами РМЖ в зависимости от методов лечения

Терапевтический подход Общая выживаемость, % Достоверность Р

Комплексный 64,2±2,7 М, — М, Мамаджанов, Закир Курбанович :: 0 ::

1.1 Современное состояние проблемы распространенности рака молочной железы и ее метастатических форм.

1.2. Аспекты диагностики, лечения и прогноза при метастатическом раке молочной железы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика материала исследования.

ГЛАВА 3. ДИАГНОСТИКА МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА

3.1 Частота встречаемости метастатического рака молочной железы.

3.2 Некоторые особенности регионарного метастазирования рака молочной железы.

3.3 Диагностика и клинические проявления метастатического рака молочной железы.

ГЛАВА 4. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

4.1 Выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от локального статуса и состояния регионарных лимфатических узлов.

4.2 Выживаемость больных с метастатическим раком молочной железы в зависимости от возраста и менструального статуса.

4.3 Результаты лечения при метастатическом раке молочной железы

Актуальность темы , Проблема рака молочной железы является одной из наиболее актуальных в современной онкологии, так как это заболевание является самым распространенным среди женской популяции. Рак молочной железы занимает третье место в структуре общей онкологической заболеваемости после рака легкого и рака желудка. Ежегодно в мире около миллиона женщин (600 тысяч в развитых государствах и 300-350 тысяч в развивающих государствах) заболевает раком молочной железы. По разным данным, в зависимости от экономического статуса и состояния развития медицины в целом, от 20 до 70 процентов при поступлении имеют уже распространенные формы заболевания. Метастазирование рака молочной железы является большой и трудной проблемой в онкомаммологии [5, 10, 16, 24, 172].

Опухоль характеризуется значительной вариабельностью в клиническом течении. Имеется множество факторов, влияющих на прогноз и отдаленные результаты. Среди них в первую очередь специалисты выделяют возраст, репродуктивный и гормональный статусы, гистологическую форму и некоторые другие. Поиск пусковых факторов и механизмов развития рака молочной железы, включая рецидив и метастазирование, ведется многими исследователями, однако до сих пор единого мнения о причинах их возникновения нет [7, 16, 21].

Поэтому изучение распространенности и возможных причин и патогенетических факторов при раке молочной железы является приоритетным в планировании и работе онкомаммологической службы в целом [5,23,24].

Совершенствование методов специальной терапии и использование комбинированных радикальных программ ‘ лечения позволило добиться улучшения выживаемости, повышение качества жизни больных раком молочной железы. Так пятилетняя выживаемость при начальных стадиях рака молочной железы составляет 80-90% [1, 6, 60, 62, 143, 176, 178, 186]. Однако в настоящее время продолжает наблюдаться высокая запущенность при первичном поступлении. Около 70% больных, с впервые установленным диагнозом рака молочной железы имеют III и IV стадии опухолевого процесса, что значительно затрудняет лечение и, следовательно, отражается на низкой выживаемости [4]. Тем не менее, с внедрением в клиническую практику новейших препаратов и методов лечения открыло новую эру в лечении опухолей молочной железы, даже в запущенных случаях, не говоря о профилактике этого заболевания.

Цель исследования. Целью настоящего исследования является оптимизация диагностических и лечебных мероприятий с оценкой факторов прогноза при метастатическом раке молочной железы. Задачи исследования:

1. Изучить частоту распространенности метастатического рака молочной железы за период с 1993 по 2002 годы (10 лет).

2. Определить критерии диагностики при раке молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы и отдаленные органы.

3. Изучить факторы прогноза, влияющие на возникновение и частоту метастазирования рака молочной железы.

4. Изучить непосредственные и отдаленные результаты при метастатическом раке молочной железы.

1. Впервые в Кыргызстане изучена распространенность метастатического рака молочной железы при первичном поступлении больных.

2. В связи с отсутствием единого диагностического и лечебного подхода при распространенных формах рака молочной железы впервые в Кыргызской республике изучены диагностические и прогностические критерии. Разработан диагностический алгоритм для больных с метастатическим раком молочной железы.

3. Впервые в республике сделан анализ результатов лечения рака молочной железы и оценен риск развития метастазирования рака молочной железы в зависимости от определенных факторов.

1. Полученные данные о частоте распространения метастатического рака молочной железы за исследуемый период дают возможность получения объективной информации о данном контингенте больных и позволит создать научную основу для. определения диагностических критериев и групп повышенного риска на предмет развития метастазов

2. Диагностические критерии, выявленные и предложенные при метастатическом раке молочной железы позволят разработать современные программы раннего выявления и профилактики метастазирования.

3. Количественные оценки частоты метастазирования, факторов прогноза это не только практическая потребность для принятия соответствующих мер по профилактике, но и предмет теоретических исследований, могущих дать ключи к выявлению возможных факторов риска в развитии опухолевого процесса.

Методические рекомендации с указанием на частоту возникновения метастазов, как в общей популяции, так и среди пролеченных больных раком молочной железы, а также с определением факторов прогноза предназначены для онкологов, маммологов, специалистов НИИ и ВУЗ-ов, занимающихся проблемами рака молочной железы и разработкой лечебных и профилактических программ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. В Кыргызстане имеется относительно высокая частота встречаемости метастатических форм при первичном обращении больных по поводу рака молочной железы.

2. Необходим комплексный подход при использовании диагностических методов, что позволяет выявить метастатический рак молочной железы на раннем этапе.

3. Возраст больных, локализации опухоли, характер и количество лимфатических узлов, менструальный статус, степень дифференцировки опухоли, распространенность опухолевого процесса, гистологическая структура и проведенные методы лечения достоверно влияют на прогноз и отдаленные результаты лечения метастазов рака молочной железы.

Набор научного материала, проведение патентно-информационного поиска, регистрация впервые выявленных 1038 случаев метастатических форм рака молочной железы за исследуемый период, в том числе с использованием углубленных методов изучения факторов прогноза и статистическая обработка данных проведены в основном лично автором.

Апробации результатов диссертации

Основные положения и результаты исследования доложены на VIII Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы и перспективы развития медицины» (2002 г., Бишкек); Научно-практическом семинаре «Актуальные проблемы ранней диагностики и лечения заболеваний репродуктивной системы женщин» (2002 г., Бишкек); Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов в Санкт-Петербурге (2004 г.), 28-ом Ежегодном Симпозиуме по Раку Молочной Железы (Сан-Антонио, США, 2005 г.), Ежегодной научной конференции студентов и преподавателей Кыргызско-Российского Славянского Университета (2006 г., Бишкек).

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

источник

При раке молочной железы метастазирование происходит по молочным ходам железы, лимфатическим щелям, капиллярам и кровеносным сосудам. В зависимости от путей метастазы распространяются в разные ткани и органы.

Метастазирование при раке молочной железы:

Регионарное (лимфогенное в лимфатические узлы):

•Контрлатеральные подмышечные лимфатические узлы.

•Контрлатеральные надключичные лимфатические узлы.

•Кости: тела позвонков, тазовые, бедренные и др.

•Головной мозг и другие органы.

Лимфогенное метастазирование рака может происходить в разных направлениях:

1. пекторальный путь (60-70 %) — к парамаммарным лимфатическим узлам и далее к подмышечным;

2. подключичный путь (20-30 %) — к подключичным лимфатическим узлам;

3) парастернальный путь (10 %) — к парастернальным узлам;

4) перекрестный путь (5 %) — в подмышечные лимфатические узлы противоположной стороны и в другую молочную железу;

5) позадигрудинный путь (2 %) — к медиастинальным лимфатическим узлам, минуя парастернальные;

6) транспекторальный путь (редко) — к центральным (верхним) подмышечным лимфатическим узлам;

7) лимфоотток по лимфатическим путям Герота (встречается редко) — к эпигастральным лимфатическим узлам и узлам брюшной полости;

8) внутрикожный путь (редко) — по брюшной стенке к паховым лимфатическим узлам.

Наиболее часто при РМЖ отдаленные метастазы гематогенным путем поражают кости, легкие, печень, кожу. Метастазы рака в легкие бывают в виде одиночных или множественных узлов.

Диагностика рака молочной железы.

Стандартом лучевой диагностики является комбинация маммографии и ультрасонографии (доплерография (ЦДК и энергетический доплер), соноэластография). Чувствительность методики соответствует 92 – 96%, при специфичности в 90 – 97%.

Характерными признаками инфильтративного рака на маммограммах будут:

•тень уплотнения с тяжистым неровным контуром;

•сгруппированные, разнокалиберные микрокальцинаты;

•атипическая перестройка на отдельном участке ткани молочной железы(рис.11,12);

Ультразвуковая визуализация с использованием методики доплера, как исследование в реальном времени, привносит дополниельную информацию, особенно при дифференциации характера маленьких образований.К характеристикам злокачесвенности, определяемым на сонограммах относят:

•гипоэхогенное образование с нечетким, неровным контуром, часто неоднородной структуры;

•преобладание горизонтального размера над вертикальным, неправильность формы;

•локальные зоны гиперваскуляризации;

•изменение скорости кровотока в грудных артериях и индекса резистентности;

В 2007 году появились данные, свидетельствующие о значимой роли магнитно-резонансной томографии в диагностике рака in situ. При сравнении процента выявляемости протокового рака in situ преимущество МРТ перед существовавшими методиками было очевидным (92% против 56% при маммографии). Однако, несколько обстоятельств ограничивает эти заманчивые перспективы. Во-первых, отличительными чертами МРТ является высокая чувствительность (до 91%), но не специфичность (не более 83%).Во-вторых, достаточно высокая стоимость исследования и отсутствие единых стандартов его выполнения лимитируют широкое использование исследования.

Современные показания к магнитно-резонансной маммографии сводятся к следующему:

•уточняющая диагностика при ранних формах рака и преинвазивной болезни;

•обследование женщин с маммопластикой;

•обследование женщин с генетическим риском рака молочной железы;

•контроль эффективности неоадъювантной терапии;

•уточнение взаимоотношений первичной опухоли и окружающих анатомических структур;

Во всех случаях, помимо клинико-лабораторных результатов, необходимо получить цитологическое или гистологическое подтверждение диагноза: «Рак молочной железы».

источник

МУХАМАДЕЕВ МАРАТ ФАНИСОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НАДКЛЮЧИЧНЫМИ

МЕТАСТАЗАМИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Рустем Шамильевич Хасанов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Евгений Никитович Малыгин

профессор Айрат Мидхатович Ханов

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Защита состоится « » 2009 года в часов на заседании диссертационного Совета Д 208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « » 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Злокачественные новообразования – это глобальная общественная проблема, включающая медицинскую, социальную и экономическую сферы. Ежегодно в мире регистрируется около 10 млн новых случаев онкологических заболеваний, более 6,2 млн человек умирают от рака (, , 2002). Тревогу вызывает тот факт, что происходит рост числа заболевших женщин фертильного возраста (, , , 2006). В последние годы рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической патологии у всех женщин во всех индустриальных странах, включая Россию (, 1989; с соавт., 1992; , 1999; с соавт., 1994, 2000, 2001, 2002; с соавт., 2001; с соавт., 2004; , 2005; , 2007; с соавт., 2007). В 2007 году в России на 100 000 населения выявлено 36,6 случая РМЖ ( с соавт., 2007). Характеризуя динамику заболеваемости раком молочной железы в Республике Татарстан, следует отметить её рост, с 41,78 на 100 000 населения в 1997 году до 55,14 на 100 000 населения в 2006 году. Значение заболеваемости в 2007 году по Республике Татарстан составило 56,7 на 100 000 населения (, 2009). Высокая заболеваемость определяет стратегию борьбы, которая ориентирована на сокращение смертности, увеличение безрецидивного периода и улучшение качества жизни. Хирургическое пособие по-прежнему является основным методом лечения РМЖ (, , 2004). Оперативные вмешательства по поводу злокачественных новообразований в молочной железе подразумевают обязательное удаление одним блоком поражённой опухолью молочной железы и клетчатки с лимфатическими узлами в зонах регионарного метастазирования ( с соавт., 2007).

Принято считать, что одним из наиболее значимых прогностических факторов, определяющих исход заболевания, является наличие метастазов опухоли в регионарных лимфатических узлах. Оценка истинной степени распространённости процесса на этапе клинической диагностики чрезвычайно важна для определения адекватной тактики лечения, тем не менее, стандартные методы исследования не всегда позволяют достоверно оценить возможное метастатическое поражение лимфатических коллекторов ( с соавт., 2007).

Единственным достоверным и значимым методом диагностики лимфогенного метастазирования является морфологическое исследование лимфатических узлов, поскольку современные методы исследования (эхография, компьютерная и магнитно-резонансная томография, радионуклидная диагностика) не могут дать четкого ответа о наличии или отсутствии метастазов в лимфатических узлах ( с соавт., 1993; , 1993; с соавт., 1997; , 1997; , 1997; , 2000; , 2000; с соавт., 2007; Meyer J., 1998; Weir L. с соавт., 2002).

Регионарное лимфогенное метастазирование возможно в подмышечные, подлопаточные, подключичные, парастернальные и надключичные лимфоузлы ( с соавт., 1987; , 2000; Ernest W. A., 1997). Если первые три группы лимфоузлов обязательно удаляются при стандартных операциях, парастернальные — при медиальных и центральных локализациях опухоли (, , 2004), то тактика в отношении последней группы лимфоузлов до сих пор остается нерешённой. Однако сам факт наличия ипсилатерального метастаза рака молочной железы в надключичной области – признак местно-распространённой формы рака ( с соавт., 2006). Необходимость же в проведении местного лечения – операции и лучевой терапии – обусловлено тем, что местно-распространённый рак молочной железы является не только системной болезнью, заболевание имеет ярко выраженную способность к местному (локорегионарному) рецидивированию (, 2008).

Если ранее, для улучшения результатов лечения больных с ипсилатеральными надключичными метастазами предлагалось лишь расширение объёмов лимфатической диссекции, то появившиеся позже новые методы лечения (химио — и гормонотерапия), став приоритетными с позиции системности рака молочной железы, дополнили методы местного лечения и позволили рассматривать данную группу больных, как «перспективную», с относительно хорошими показателями отдалённой выживаемости ( с соавт., 1975; , 1999; с соавт., 2001; , 2003; , 2005; Greenberg Р. А. с соавт., 1996; Valero V. с соавт., 1996; Debois J. M., 1997). Все эти тенденции нашли отражение и в работе Республиканского клинического онкологического диспансера МЗ РТ, однако при этом сохраняются собственные направления в лечении больных с ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы, оценке которых посвящена наша работа.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных раком молочной железы с метастазами в надключичных лимфатических узлах.

1. Разработка алгоритма диагностики и лечения больных с надключичными метастазами рака молочной железы.

2.Выявление показаний к выполнению прескаленной лимфатической диссекции у больных с метастазами рака молочной железы в надключичных лимфоузлах.

3.Определение объёма хирургического вмешательства у больных с надключичными метастазами рака молочной железы.

4.Сравнение отдалённых результатов лечения больных раком молочной железы IIIC стадии с поражением ипсилатеральных надключичных лимфоузлов (N3с метастазы), и синхронным поражением парастернальных и более 3 подмышечных лимфоузлов (N3b метастазы).

5.Изучение уровня экспрессии основных иммуногистохимических показателей (рецепторы эстрогена, прогестерона и HER2/neu) у больных с ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы.

Научная новизна. Разработан и внедрен новый алгоритм диагностики и лечения больных с надключичными метастазами рака молочной железы.

Впервые показана необходимость видеоторакоскопической ревизии парастернальных лимфоузлов, а также компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии органов грудной клетки при планировании прескаленной лимфатической диссекции.

Впервые определены показания для выполнения прескаленной лимфатической диссекции у больных раком молочной железы с метастазами в лимфатических узлах надключичной зоны.

Впервые определён объём прескаленной лимфатической диссекции в виде парциальной шейной лимфатической диссекции.

Впервые доказано, что при наличии ипсилатеральных надключичных метастазов прескаленная лимфатическая диссекция будет эффективна у больных с узловой формой рака молочной железы и нецелесообразна – при инфильтративной.

Практическая значимость работы. На значительном клиническом материале доказана целесообразность выполнения прескаленной лимфатической диссекции больным с ипсилатеральными надключичными метастазами только при узловой форме рака молочной железы.

Разработан и внедрён алгоритм диагностики и лечения больных с ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы, включающий компьютерную или магнитно-резонансную томографию на этапе диагностики, а также одноэтапное выполнение видеоторакоскопической парастернальной и прескаленной лимфатических диссекций в процессе хирургического вмешательства, что позволяет индивидуализировать лечение данной группы больных с целью оптимизации качества их жизни.

Внедрение результатов исследования.

Результаты проведённого исследования внедрены в практическую деятельность маммологического отделения Клинического онкологического диспансера МЗ РТ. Используются в учёбном процессе на кафедре хирургии и онкологии Казанской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвящённой 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии г. Казань, 2006 г, на V Съезде онкологов СНГ, г. Ташкент, 2008 г, на I Международном конгрессе по онкохирургии, г. Краснодар, 2008 г, на Межрегиональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение ранних форм рака молочной железы», г. Пермь, 2009 г, на межкафедральной конференции сотрудников кафедр онкологии и хирургии, клинической анатомии и поликлинической хирургии, лучевой диагностики Казанской государственной медицинской академии, кафедры хирургических болезней №1 Казанского государственного медицинского университета и сотрудников Клинического онкологического диспансера МЗ РТ, г. Казань, 2009 г, на заседании кафедры хирургии и онкологии с курсом ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»,

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, одна в журнале, рекомендованном ВАК.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 104 страницах машинописного текста. Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, содержит список использованной литературы из 207 наименований, среди которых 103 отечественных и 104 иностранных авторов. Материал иллюстрирован 18 рисунками и сопровождается 7 таблицами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Обследование больных с надключичными метастазами рака молочной железы должно включать компьютерную или магнитно-резонансную томографию для исключения поражения органов средостения.

2. Выполнение прескаленной лимфатической диссекции возможно только больным с узловой формой рака молочной железы после обязательной морфологической верификации метастазов в надключичном лимфатическом коллекторе на стороне поражения.

3. Для адекватного хирургического лечения больных с ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы необходима видеоторакоскопическая ревизия парастернального лимфатического коллектора, которая должна предшествовать прескаленной лимфатической диссекции.

4. Прескаленная лимфатическая диссекция должна выполняться больным с ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы в объёме парциальной шейной лимфатической диссекции.

Материалы и методы исследования

В основу работы положен анализ непосредственных и отдалённых результатов лечения 156 больных раком молочной железы в условиях отделения маммологии Республиканского Клинического онкологического диспансера Республики Татарстан в период с 1993 по 2008 годы: 79 из них выполнялась прескаленная лимфатическая диссекция, еще 77 — парастернальная лимфатическая диссекция.

Во всех 79 случаях, когда выполнялась прескаленная лимфатическая диссекция, основным требованием для данного хирургического вмешательства являлось подозрение на наличие метастазов или их цитологическая верификация в надключичном лимфатическом коллекторе. После каждой операции проводилось гистологическое исследование удалённого препарата, по результатам которого выяснилось, что у 14 пациенток (17,72%) метастазы в лимфоузлах большой надключичной ямки отсутствовали. При этом у 65 пациенток (82,28%) было подтверждено наличие надключичных метастазов: из них в 7 случаях (8,86%) операция проводилась при поражении контралатерального надключичного коллектора, у 7 больных (8,86%) имелись надключичные наряду с висцеральными и костными метастазами. Данным пациенткам операция выполнялась из-за угрозы прорастания крупных анатомических образований надключичной зоны и риском возникновения кровотечения. И лишь в 51 случае (64,56%) прескаленная лимфатическая диссекция была выполнена по поводу ипсилатеральных надключичных метастазов рака молочной железы, что согласно классификации TNM 6 пересмотра расценивается как N3с метастазы. У 77 больных, которым выполнялась парастернальная лимфатическая диссекция, морфологически было доказано поражение парастернальных и более 3-х подмышечных лимфоузлов, что трактуется как N3b метастазы.

Как уже было сказано, пациентам с надключичными метастазами выполнялась прескаленная лимфатическая диссекция, которая является атипичным вмешательством на шее в отличие от типовых операций, выполняемых по поводу метастазов в лимфоузлах шеи ( с соавт., 1975). Отметим, что в настоящее время в нашей клинике она проводится из самостоятельного разреза в комбинации с мастэктомией и парастернальной лимфатической диссекцией.

Этапы прескаленной лимфатической диссекции

1. Положение больной. Больная укладывается на валик, который устанавливается под плечи. Это позволяет удалить блоком жировую клетчатку бокового треугольника шеи до подключичной вены.

2. Разрез. Выполняемый разрез на коже шеи представляет собой угловой разрез параллельно наружному краю грудино-ключично-сосцевидной мышцы до места прикрепления к грудинному краю ключицы, далее по верхнему краю ключицы.

3. Анатомическое обоснование выполнения операции. По своей сути и методике выполнения прескаленная лимфатическая диссекция является парциальной шейной лимфатической диссекцией. Выделяя содержимое бокового треугольника, мы удаляем надключичный фасциальный футляр в пределах его границ от внутренней яремной вены до переднего края трапециевидной мышцы. Добавочный нерв, проходящий через футляр от заднего края кивательной мышцы, на границе верхней и средней её части, косо вниз и кнаружи, к переднему краю трапециевидной мышцы, можно считать ориентиром, который условно paзделяет блок на две части. В нижне-внутренней части, в пространстве между добавочным нервом, внутренней яремной веной и ключицей находятся подключичная артерия, плечевое сплетение, диафрагмальный нерв, а в толще футляра ─ основные ветви шейного сплетения и артериальные ветви tr. thyreo-cervicalis с сопровождающими их венами, наружная яремная вена и грудной проток (слева). Выше и кнаружи от нерва, до самой вершины бокового треугольника, удаление тканей можно производить без особого риска.

Результаты исследования обработаны на ПЭВМ с использованием пакета прикладных программ «Statistica 6.0 for Windows». Для описания количественных данных вычислялась средняя (М), ошибка средней (m). При оценке достоверности средних величин применялся коэффициент Стьюдента t. Показатель общей 5-летней выживаемости вычислялся при помощи таблиц дожития, построенных методом Kaplan-Meier (Kaplan Е. L.,Meier P.,1958). Анализ отдаленных результатов оценивался с помощью теста Mantel-Haenszel (logrank), включающий в себя расчет смертельных исходов в каждой из групп па, nb, и подсчет так называемых ожидаемых смертельных исходов в них Епа, Епb. При оценке достоверности относительных частот применялся критерий Пирсона χ2 с поправкой Йейтса (p 0,05. Также получены результаты при оценке экспрессии рецепторов прогестерона: 43,5±10,6% при узловой форме опухоли и 50±16,7% — при инфильтративной, p>0,05. Таким образом, больные с узловой и инфильтративной формами в отношении экспрессии рецепторов половых гормонов сопоставимы. Иная ситуация прослеживается при изучении гиперэкспресии HER2/neu в исследуемых группах больных. Отмечается более чем 2-кратное превышение доли больных с гиперэкспрессией HER2/neu при инфильтративной форме опухоли (20%) в сравнении с узловыми (8,7%). Зная результаты отдалённой выживаемости в данных подгруппах больных, можно утверждать о неблагоприятном влиянии гиперэкспрессии HER2/neu на отдалённую выживаемость у больных с инфильтративными формами рака молочной железы.

Больные с ипсилатеральными надключичными метастазами, с 1988 года относившиеся к IV стадии, поскольку их результаты считались сопоставимыми с таковыми у больных с отдалёнными метастазами, с 2002 года были перемещены в IIIС стадию наряду с теми, кто имел синхронное поражение парастернального и подмышечного (более 3 лимфоузлов) коллекторов — N3b метастазы, а также с больными, имевшими метастазы более, чем в 9 подмышечных лимфоузлах — N3a метастазы. В двух последних случаях обязательным этапом лечения является хирургическое вмешательство, включающее резекцию или удаление всей молочной железы и выполнение лимфатической диссекции в соответствующих коллекторах. Что касается больных с ипсилатеральными надключичными метастазами, единого мнения по поводу диссекции надключичного коллектора не существует.

По результатам отдалённой выживаемости мы выявили, что в группе с N3с метастазами больные с узловой формой первичной опухоли (39 пациенток) имеют лучший прогноз, чем больные с инфильтративными формами опухоли (12 пациенток). Поскольку, все 77 больных с N3b метастазами (группа сравнения) имели узловую форму опухоли, так как это являлось одним из обязательных условий выполнения парастернальной лимфатической диссекции, среди 51 больной с ипсилатеральными надключичным метастазами рака молочной железы для проведения сравнительного анализа была выделена группа только с узловой формой опухоли (39 человек – 76,47%).

Согласно гистологической классификации Международного противоракового союза (2002 г., 6-е издание) нами проводилось сравнение по нескольким критериям двух групп пациентов IIIC стадии:

1) с узловыми формами опухоли молочной железы с N3с

метастазами (основная группа — 39 человек),

2) с узловыми формами опухоли молочной железы с N3b

метастазами (группа сравнения – 77 человек).

По данным сравнительных характеристик указанные группы пациентов однородны (р>0,05).

Расчёты показателей 5-летней отдалённой выживаемости показывают, что в обоих случаях они сопоставимы (рN3с – 40,4±3,83%; рN3b – 40,3±4,6%; p>0,05) (рисунок 3).

Это еще раз подтверждает обоснованность внесения больных с узловой формой первичной опухоли, имеющих ипсилатеральные надключичные метастазы рака молочной железы, в IIIС стадию. Показатели их выживаемости не имеют достоверных различий (р>0,05) с данным показателем у больных с синхронным поражением парастернального и подмышечного (более 3-х лимфоузлов) коллекторов (N3 b метастазы), также относящихся к IIIС стадии (6-й пересмотр классификации TNM).Поскольку необходимость хирургического лечения больных с N3b метастазами не подвергается сомнению, считаем корректным дополнить комбинированную и комплексную терапию пациентам с ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы с узловой формой опухоли (N3с метастазы) выполнением прескаленной лимфатической диссекции, поскольку эта группа также относится к IIIС стадии и имеет сходные результаты отдалённой 5-летней выживаемости (р>0,05).

Резюмируя все вышесказанное, необходимо отметить, что многие последние достижения в медицинской науке и, в первую очередь, онкологии делают каждого больного с диагнозом рак молочной железы со своими критериями T, N, определенным набором иммуногистохимических маркеров индивидуальным. И в этих условиях все более актуальным становится попытка индивидуализировать терапию для каждого отдельного больного с целью оптимизации качества его жизни. При этом, несмотря на усовершенствование существующих методов системного лекарственного воздействия, по — прежнему, одним из основных остается хирургическое вмешательство — с удалением опухоли и регионарных лимфатических коллекторов.

1. Алгоритм диагностики и лечения больных с морфологически верифицированными метастазами рака молочной железы в ипсилатеральных надключичных лимфоузлах должен включать КТ или МРТ исследование для исключения поражения органов средостения. Следующим этапом лечения является комбинированная и/или комплексная терапия. Затем приступают к хирургическому лечению, включающему видеоторакоскопическую ревизию состояния парастернального коллектора и прескаленную лимфатическую диссекцию.

2. Прескаленная лимфатическая диссекция показана больным с верифицированными ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы при узловой форме опухоли.

3. Выполнение прескаленной лимфатической диссекции целесообразно в объёме парциальной шейной лимфатической диссекции в связи с отсутствием чётких границ между лимфоузлами бокового треугольника шеи и возникающими в связи с этим рецидивами (15,38%) после экономного иссечения лимфоузлов надключичной ямки. Видеоторакоскопическая ревизия парастернального коллектора должна обязательно предшествовать вмешательству на боковом треугольнике шеи, поскольку одним из путей метастазирования в надключичные лимфоузлы является парастернальный, что подтверждается высокой частотой обнаружения метастазов (60%) в парастернальных лимфоузлах в ходе нашего исследования, часть из которых носила нерезектабельный характер (20%).

4. В группе больных с ипсилатеральными надключичными метастазами с узловой формой опухоли (N3с) показатель общей 5-летней выживаемости составил 40,4±3,83%, сопоставимый с данным показателем (40,3±4,6%) у пациенток, имеющих метастазы в парастернальных и в более чем 3 подмышечных лимфоузлах (N3b), (p>0,05), что подтверждает целесообразность оперативного вмешательства у данной группы больных.

5. Основные иммуногистохимические маркеры опухоли у пациентов с ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы при узловой и инфильтративной формами опухоли сопоставимы по экспрессии рецепторов к половым гормонам (p>0,05), однако показано достоверное превышение экспрессии HER2/neu при инфильтративной форме опухоли (20%) в сравнении с узловой (8,7%).

1. При хирургическом лечении больных с ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы должна выполняться прескаленная лимфатическая диссекция только при узловой форме первичной опухоли в объёме парциальной шейной лимфатической диссекции.

2. В связи с высокой вероятностью поражения парастернального коллектора у больных с ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы при выполнении прескаленной лимфатической диссекции обязательна видеоторакоскопическая ревизия состояния парастернальных лимфоузлов.

3. Использование компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии органов грудной клетки на этапе диагностики у больных с ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы позволяет избежать неоправданных оперативных вмешательств (прескаленной лимфатической диссекции и видеоторакоскопической ревизии парастернального коллектора) при выявлении метастазов в средостении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Надключичный лимфатический коллектор, как этап метастазирования при раке молочной железы //Онкология сегодня. Успехи и перспективы: материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии КГМА, 13—15 сентября 2006 г.—Казань, 2006.—С.103—105. (соавт.: , , [и др.]).

2. Отдалённые результаты лечения больных раком молочной железы с изолированными метастазами в надключичные лимфоузлы // Онкологический диспансер 60 лет на службе населению Чувашской республики.—Чебоксары, 2006.— С.33—34. (соавт.: , , ).

3. Роль прескаленной лимфодиссекции в хирургическом лечении рака молочной железы // Интервенционная радиология, ядерная медицина и новейшие неинвазивные технологии в диагностике и лечении заболеваний молочной железы: материалы IV Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 17—20 октября 2006 г.—М., 2006.—С.69—71. (соавт.: , , [и др.]).

4. Хирургический компонент в лечении изолированных метастазов в ипсилатеральные надключичные лимфоузлы при раке молочной железы // Современные методы лечения онкологических больных: успехи и неудачи: материалы Рос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 4—5 июля 2006 г.—Барнаул, 2006.—С.34—35. (соавт.: , , ).

5. Связь между поражением ипсилатеральных надключичных лимфоузлов при раке молочной железы медиальной и латеральной локализации и выполнением таким больным парастернальной лимфаденэктомии // Научно-практическая конференция молодых учёных: тез. докл., 18 апреля 2007 г. — Казань, 2007.—С.216. (соавт.: ).

6. Зависимость рецидива рака молочной железы в ипсилатеральной надключичной области от выполнения больным парастернальной лимфаденэктомии при медиальных и центральных локализациях опухоли // Молодые учёные в медицине: XII Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 150-летию со дня рождения , 25—26 апреля 2007 г.—Казань, 2007.— С.132.

7. Отдалённые результаты лечения больных с изолированными ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы при одномоментных и отсроченных прескаленных лимфаденэктомиях // Новации в онкологии: материалы науч.-практ. конф., посвящ. 40-летию онкологической службы, — Тольятти, 2007. – С.20 (соавт.: , , [и др.]).

8. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов и HER2/neu при различной степени поражения подмышечного лимфатического коллектора у больных с изолированными ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы // Дни российского онкологического научного центра им. РАМН в Самарской области, 12—14 сентября 2007 г.— Самара, 2007.—С.39—40 (соавт.: , , [и др.]).

9. Сравнение результатов 5-летней выживаемости больных с изолированными ипсилатеральными надключичными метастазами рака молочной железы при одномоментных и отсроченных прескаленных лимфаденэктомиях // Высокие технологии в диагностике и лечении рака молочной железы: Российская науч.-практ. конф. 15-16 ноября 2007 г. – Москва, 2007 –С.39-40 (соавт.: , , [и др.]).

10. Прескаленная лимфаденэктомия, как метод хирургического лечения больных раком молочной железы // Онкохирургия: междунар. конгр. по онкохирургии, 2008 г. — Краснодар, 2008. — №1. — С.82. (соавт.: , , ).

11. Показания для выполнения прескаленной лимфатической диссекции у больных с надключичными метастазами рака молочной железы // Современные аспекты диагностики и лечения рака молочной железы: Российская науч.-практ. конф. 24—25 сентября 2008 г.— Томск, 2008.—С.63-64. (соавт.: , , [и др.]).

12. Онкологические аспекты выполнения прескаленной лимфатической диссекции, как этапа хирургического лечения больных с надключичными метастазами рака молочной железы // Ранняя диагностика и причины запущенности опухолей основных локализаций: материалы межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 100-летию Саратовского гос. мед. ун-та, — Саратов, 2008. —С.95-99 (соавт.: , , [и др.]).

13. Онкологические аспекты выполнения прескаленной лимфатической диссекции, как этапа хирургического лечения больных местно-распространенным раком молочной железы с изолированными надключичными метастазами на стороне поражения // Диагностика и лечение ранних форм рака молочной железы: тез. докл. межрегион. науч.-практ. конф. — Пермь, 2009. — С.20—21 (соавт.: , , [и др.]).

14. Отдалённые результаты лечения больных местно-распространенным раком молочной железы с изолированным поражением ипсилатеральных надключичных лимфоузлов // Общественное здоровье и здравоохранение. — 2009. — №2. — С. 62-65 (соавт.: , ).

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему: Обоснование лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости.

Автореферат диссертации по медицине на тему Обоснование лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости.

Коларькова Вера Витальевна

Обоснование лечения больных раком молочной железы с метастазами в

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии имени H.H. Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Э. Э. Топузов В. JI. Винокуров

Ведущее научное учреждение:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Медицинский факультет.

Защита диссертации состоится « »_2012 г. в

_часов на заседании диссертационного совета ФГБУ«НИИ онкологии им. H.H.

Петрова» Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России и на официальном сайте ВАК.

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.

Отдельной клинической проблемой является наличие метастатического поражения костей при РМЖ. При аутопсии умерших от РМЖ в 90% случаев выявляются метастазы в костях. Другими словами, скелет — «излюбленное» место для метастазирования РМЖ. Гипотетически около 60% больных РМЖ имеют либо определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения (Fisher В., Osborne К. et al., 1993). По данным различных авторов, метастазы в кости при РМЖ проявляются клинически у 70-80% больных с распространенными формами заболевания, при этом в основном вовлекаются в процесс кости осевого скелета, что в основном отражает особенности распределения красного костного мозга.

Медиана выживаемости у этой группы больных колеблется от 2 до 3 лет (Семиглазов В.Ф., 2007; Топузов Э.Э., 2007). Относительно благоприятный прогноз у данных больных делает актуальным проведение эффективного паллиативного лечения, при котором в первую очередь используется химио- и гормональное лечение в сочетании с бисфосфонатами, которое при необходимости дополняется облучением. Такой мультимодальный подход позволяет снять боли, улучшить двигательные функции, предотвратить патологические переломы и улучшить качество жизни больных. Однако удельный вес каждого из перечисленных выше компонентов лечения зависит от конкретной клинической ситуации: возраста, уровня рецепторов стероидных гормонов, локализации метастазов и т.п. (Семиглазов В.Ф., 2007; Топузов Э.Э., 2007; Тюляндин С.А., 2008).

Одной из наиболее важных задач терапии МРМЖ является достижение максимального паллиативного эффекта и отсрочка насколько возможно прогрессирования заболевания и смерти, по возможности с минимальным токсическим эффектом (Переводчикова Н.И., 2010; Моисеенко В.М., 2007; Гершанович М.Л., 2011). Одним из наименее токсичных вариантов системного лечения считается эндокринотерапия, которая у больных с изолированным метастатическим поражением костей используется наиболее часто.

Детальное изучение процессов, происходящих в пораженных опухолью костях, привело к созданию препаратов, способных ускорять репарацию костей, или, как минимум, препятствовать их дальнейшему разрушению — бисфосфонатов.

Бисфосфонаты проникают в костную ткань и концентрируются вокруг остеокластов; остеокласты захватывают бисфосфонаты, что приводит к нарушению формирования цитоскелета остеокласта. В результате остеокласты теряют способность прикрепляться к костной ткани и вырабатывать лизосомальные ферменты, таким образом, процесс лизиса кости оказывается блокированным.

Дополнительные экспериментальные исследования последних лет подтверждают положение о том, что бисфосфонаты могут оказывать прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки, приводя к их гибели.

Таким образом, становится достижимой основная цель лечения метастазов в кости — профилактика возникновения осложнений, уменьшение болевого синдрома, повышение функциональной независимости и улучшение качества жизни пациентов.

Улучшить результаты лечения больных РМЖ с метастазами в кости.

¡.Изучить влияние факторов, характеризующих опухоль (размер первичной опухоли, гистологическое строение, состояние регионарных лимфатических узлов, степень злокачественности, гистологический тип первичной опухоли, уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, НЕК-2/пеи) на частоту и сроки развития костных метастазов.

2. Выявить частоту, сроки развития костных метастазов в зависимости от видов адъювантного лечения первичного РМЖ.

3. Изучить результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости.

4. Изучить роль бисфосфонатов в дополнительном лечении больных с метастазам в кости.

5. Определить характер течения метастатического процесса при изолированном поражении костей и сочетанном поражении костей и висцеральных органов.

6. Предложить алгоритм лечения больных РМЖ с метастазами в кости.

На большом клиническом материале (3699 больных РМЖ) в условиях длительного периода наблюдения (с 2000 по 2009 гг) изучено значение ряда факторов, оказывающих влияние на развитие костных метастазов, частоту и сроки развития метастазов и характер поражения скелета, что позволило определить оптимальные методы лечения и уточнить индивидуализацию выбора терапии.

1. Результаты данной работы позволят усовершенствовать методы лечения пациентов РМЖ с метастазами в кости, направленные на максимальную индивидуализацию лечения и улучшение качества жизни пациентов.

2. Определение молекулярно-биологических характеристик первичной опухоли у больных раком молочной железы позволяет более точно прогнозировать метастазирование в кости и тем самым корректировать схему первичного комплексного лечения и наблюдения.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени H.H. Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, Городского клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга, ГБОУ ВПО «Северо-западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова».

Положения, выносимые на защиту

1. Прогностическое значение в развитии костных метастазов РМЖ:

— размера первичной опухоли;

— степени поражения регионарных лимфатических узлов;

— степени злокачественности первичной опухоли;

— гистологического типа опухоли;

— экспрессии ЭР, ПР, HER-2 neu .

2. Частота и сроки развития метастазов в кости у больных РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения.

3. Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости и больных с сочетанным поражением костей и висцеральных органов.

4. Эффективность дополнительного использования бисфосфонатов у больных РМЖ с костными метастазами.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописи, включает 15 таблиц, 23 рисунка и 3 выписки из историй болезни. Список литературы состоит из 148 источников.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Работа основана на анализе базы данных о 3699 больных первичным раком молочной железы (РМЖ) леченных в НИИ онкологии с 2000 по 2009г. У 266 из них были выявлены метастазы в кости: у 208 через различные сроки после окончания первичного лечения и у 58 больных был выявлен первично-метастатический РМЖ в кости. Таким образом, в работе имеется детальная информация о 266 пациентках с костными метастазами РМЖ. Все больные, включенные в исследование, имели цитологическую или гистологическую верификацию злокачественной опухоли и подвергались предварительному обследованию для оценки степени распространения опухолевого процесса. У всех больных была подтверждена диссеминированная стадия заболевания.

Первичные больные РМЖ (до выявления метастазов в кости) распределились по клиническим стадиям заболевания следующим образом: основная масса пациентов (97 человек) с исходной II стадией заболевания (46.6%), далее — 89 больных с III стадией заболевания (42.8%), на I стадию пришлось 10.6% — 22 человека. Помимо этого, 58 человек (21.8%) — имели первично — метастатический (поражение костей) РМЖ.

В зависимости от степени распространенности метастатического процесса в костях все больные были распределены на 4 группы:

I группа — больные с одиночными метастазами в кости, развившимися через несколько лет после окончания первичного лечения по поводу РМЖ — 44 (16.5%).

II группа — больные с множественными метастазами в кости, развившимися через несколько лет после завершения первичного лечения по поводу РМЖ — 164 (61.5%).

III группа — больные с первичным раком молочной железы и одиночными метастазами в кости — 11 (4%) — Т любой N любой М1.

IV группа — больные с первичным раком молочной железы и множественными метастазами в кости и другие органы — 47 (18%) — Т любой N любой М1.

Таким образом, в зависимости от полученного первичного лечения, больные распределились следующим образом: 58 человек (21.8%) — больные с первично-метастатическим (в кости) РМЖ, 208 человек (78.2%) — больные, получившие первичное лечение по поводу РМЖ.

По частоте поражения костей выявлено следующее распределение: наиболее часто поражался метастазами позвоночник (грудной отдел — 35%, поясничный отдел — 26%), затем ребра (25%), подвздошная кость (21%), грудина (13.5%), седалищная кость (11%), далее следует поражение костей черепа, ключицы, лопатки, крестца.

При включении в исследование учитывался возраст пациенток. «Постменопаузальный» возраст — все пациентки, старше 50 лет или больные моложе

50 лет, но с длительностью менопаузы более 2 лет; в эту группу вошли 152 (57%) женщины. «Пременопаузальный» возраст — женщины 50 лет и моложе; в эту группу вошли 114 (43%) больных.

У всех больных определялась экспрессия НЕЯ-2/пеи (иммуногистохимическим методом), уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов

(иммуногистохимическим и/или биохимическим методом), степень гистологической злокачественности опухоли по ЕЫоп-ЕШв по материалу трепан -биопсии или операционному материалу. Кроме того, учитывался гистологический тип рака — протоковый, дольковый, особые формы; степень инвазивности опухоли (инвазивный рак с преобладающим интрадуктальным компонентом, рак т вку с начальной инвазией, инвазивный рак с выраженным интрадуктальным компонентом или инвазией жировой клетчатки); размер опухоли (по наибольшему диаметру); количество метастатически пораженных лимфоузлов; локализация и количество костных метастазов.

Таким образом, отбор больных в группы осуществлялся по стратификации выше указанных признаков.

В зависимости от получаемой лекарственной терапии выделено 2 группы пациенток — получавшие в 1 линии гормонотерапию +/- бисфосфонаты; получавшие в 1 линии химиотерапию +/- бисфосфонаты. Численность больных в группах составила 106 и 150 соответственно. О лечении 10 больных- информация отсутствовала. Все препараты использовались в стандартных дозовых режимах (табл.1).

Режимы системного лечения при метастазах РМЖ в кости

Группы препаратов Препараты

Химиотерапевтические препараты и схемы ТАС/ТС (доцетаксел — 75/100 мг/м2, доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2) в/в, в 1-й день, каждые 3 недели.

РАС (5 фторурацил 600мг/м2, доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2), в/в, в 1-й день, каждые 3 недели.

СМР (циклофосфан 600 мг/м2, 5-фторурацил 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2) в/в в 1-й и 8-й дни курса, каждые 4 недели.

Гормональные препараты Тамоксифен 20 мг в день, ежедневно.

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5мг в сутки, анастрозол 1мг в сутки, эксеместан 25 мг в сутки).

Режимы системного лечения при метастазах РМЖ в кости

Группы препаратов Препараты

Бисфосфонаты Клодронат (Бонефос) 300 — 1500 мг/сут. в течение 1-10 дней.

Памидронат (Аредиа) 60-90 мг каждые 4 недели.

Ибандронат (0.002-0.006г в/в 1 раз в 4 недели; внутрь 0.0025г 1 раз в день).

Золедронат 4 мг в/в 1 раз в 4 недели.

Пациентки обследовались в динамике: до начала 1 линии лекарственной терапии, после 2-3 курсов химиотерапии, через 3 месяца (при получении гормонотерапии). В ходе обследования проводился сбор жалоб, клинический осмотр, стандартные лабораторные и инструментальные исследования, проводилась оценка частоты скелетных осложнений. Для оценки динамики костных метастазов использовались клинический, изотопный — остеосцинтиграфия (ОСГ) и рентгенологический методы, при необходимости — КТ, МРТ. При наблюдении за пациентками регистрировались точные даты прогрессирования заболевания, впоследствии подтвержденного инструментальными методами исследований, дата смерти.

В качестве источника информации о больных были использованы истории болезни, заполняемые при госпитализации пациента в клинику, амбулаторные карты НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, а также данные госпитального канцер-регистра отделения опухолей молочной железы и института. После получения данных из первичной документации сведения из них кодировались и вносились в базу данных на специально разработанных электронных формах. При повторном поступлении информации из первичной документации, сведения дополнялись и вносились на электронный носитель. В итоге этой последовательности формировалась кумулятивная база данных пациентов (своего рода канцер регистр по РМЖ). В случае необходимости контакт с пациентом и/или родственниками больных осуществлялся по телефону.

Обработка запросов из базы данных и графическое представление результатов осуществлялось в программах Excel 2000 и Statistica, версия 6.0 (Корпорация StatSoft, 2001).

Для оценки продолжительности жизни пациентов использовалась медиана выживаемости, определяемая как период времени, за который погибает половина больных исследуемой группы (Березкин Д.П., 1982). Значимость различия функций выживания в группах оценивалась с помощью критерия Гехана-Вилкоксена. Графическая демонстрация осуществлена с помощью кривых Каплана — Майера.

Частота метастазирования в кости в зависимости от размеров первичной

В работе проведено исследование частоты метастазирования в кости в зависимости от размеров первичной опухоли. В данном разделе проанализированы истории болезней 3641 больной первичным РМЖ, проходивших обследование и лечение в НИИ онкологии им. H.H. Петрова в период с 2000 по 2009 гг., у 208 из которых впоследствии было зарегистрировано появление костных метастазов.

Частота метастазирования в кости в зависимости от размеров первичной

Размер опухоли, Т Первичные больные РМЖ, п Больные с метастазами в кости

Представленные в таблице 2 данные подтверждают прогностическое значение размера первичной опухоли. Четко прослеживается тенденция увеличения частоты вторичного поражения костей с увеличением размера первичной опухоли молочной железы.

У 208 больных с развившимися костными метастазами удалось проследить сроки их появления. Так, при опухолях любого размера возникновение костных метастазов чаще приходилось на первые три года от начала первичного лечения (как минимум в 62% случаев). Однако при местно распространенных опухолях (ТЗ-4) раннее (до 3 лет) метастазирование в кости является преобладающим (80-83% случаев).

Показатели 5-летней общей выживаемости больных с костными метастазами также зависят от первичной стадии заболевания и оказались равными 30% при I стадии, 18 % при II стадии, тогда как в группе больных с III стадией общая выживаемость не превышала 10% (р=0,05). Следовательно, несмотря на схожий характер отдаленного метастазирования (метастазы в скелет) первичная стадия РМЖ, отражая биологические особенности, сказывается на дальнейшей продолжительности жизни и после возникновения отдаленных метастазов.

Частота и сроки метастазирования в кости в зависимости от состояния регионарных лимфоузлов.

При анализе частоты метастазирования в кости в зависимости от степени поражения регионарных лимфоузлов определяется нарастание костных поражений с увеличением категории рК Так, при начальной стадии рИО впоследствии у 2,8% больных развились костные метастазы, при р№-2 — в 9% случаев, при рШ -11% случаев.

При определении сроков развития метастатического поражения костей в зависимости от статуса регионарных лимфоузлов, преобладающее поражение костной системы у больных с регионарными метастазами определялось в первые три года от начала лечения первичной опухоли — почти 2/3 пациентов (71%), в то время как при отсутствии регионарных метастазов (рИО) у 45% больных наблюдалось более позднее метастазирование в скелет (через 3-5 лет и позже).

При сравнении показателей общей выживаемости (от даты выявления метастазов в кости) в зависимости от состояния регионарных лимфоузлов (Ы0/Ы+), очевидно, что наличие метастазов в лимфоузлах увеличивает риск возникновения не только местно-регионарных рецидивов, но и костных метастазов, особенно в первые три года от начала лечения первичной опухоли (рис.1).

Продолжительность наблюдения в днях

Рис. 1. Показатели общей выживаемости (от даты выявления метастазов в кости) больных операбельными формами РМЖ в зависимости от статуса региональных лимфатических узлов (pNO против pN+) (Kaplan-Meyer, р 0.5).

Учитывая относительно малое число наблюдений метастазирования в кости, особенно при G1 (6 больных — 2,0%), отличия в частоте и сроках метастазирования оказались недостоверными.

Частота и сроки метастазирования в кости в зависимости от уровня экспрессии стероидных гормонов.

Из 266 пациентов с костными метастазами РМЖ изолированное поражение костной системы встречалось в 141 случае, 125 женщин — группа сочетанного поражения костей и висцеральных органов. По уровню экспрессии стероидных гормонов пациентки в группах распределились следующим образом. У больных РМЖ с изолированными костными метастазами РЭ+ опухоли встречались в 77% случаев, в то время как при сочетанном метастатическом поражении (кости+висцеральные органы) РЭ+ статус наблюдался в 56% случаев. Таким образом, у постменопаузальных больных с изолированым поражением костей скелета, отмечается преобладание РЭ+ опухолей над РЭ-.

Основная угроза костных поражений пришлась на первые три года от начала первичного лечения РМЖ, однако в этот период отмечается преобладание РЭ-опухолей (70% против 54% РЭ+) с последующим относительным выравниванием пропорции при наблюдении до 5 лет и преобладанием РЭ+ опухолей при наблюдении 5 лет и более). Такое распределение сроков развития костных

метастазов подтверждает более благоприятное клиническое течение рецептор положительных (РЭ+/ПР+) опухолей.

Как и следовало ожидать при сравнении показателей общей выживаемости в зависимости от экспрессии стероидных рецепторов, более высокие значения достигались при положительном РЭ статусе (рис.2).

Выживаемость в зависимости от РЭ/ПР-статуса опухоли

0 365 730 1095 1460 1825 2190 ___

Продолжительность наблюдения в днях

Рис. 2. Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости в зависимости от гормонально-рецепторного статуса опухоли (расчет выживаемости от даты выявления метастазов в кости) (Kaplan-Meyer, р=0.05).

Частота и сроки метастазирования в кости в зависимости от экспрессии HER 2.

Одним из важнейших биологических и прогностических маркеров РМЖ является экспрессия белка HER2- neu, повышенный уровень которого (гиперэкспрессия; 3+) ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. При ретроспективном анализе достоверных отличий частоты возникновения костных метастазов в группе больных с гиперэкспрессией HER2-neu в сравнении с группой больных с отрицательным статусом HER2-neu не выявлено.

Основная масса костных поражений при HER2+ опухолях зарегистрирована в первые 3 года от начала лечения первичной опухоли.

По-видимому, отсутствие достоверных отличий в частоте и сроках развития костных метастазов при HER2+ и HER2- опухолях связано с преобладанием эстроген-рецептор — положительных опухолей среди больных с HER 2-отрицательным статусом. И по нашим данным и по литературным сведениям опухоли метастазирующие в кости чаще являются эстроген-рецептор -положительными, но метастазируют значительно позднее чем ЭР- отрицательные РМЖ. Что подтверждается расчетами показателей 5-летней общей выживаемости (от даты выявления метастазов в кости (рис. 3)).

Выживаемость в зависимости от HER — статуса опухоли

Продолжительность наблюдения в днях

Рис 3. Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости в зависимости от HER-статуса (Kaplan-Meyer, р=0.048).

При ретроспективном анализе 5-летняя общая выживаемость оказалась выше в группе больных с отрицательным статусом HER2-neu, в которой рецептор-положительные опухоли (РЭ+/ПР+) встречались достоверно чаще.

Частота развития метастазов в кости у больных РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения. В таблице 3 представлены основные виды адъювантного лечения и частота развития костных метастазов РМЖ при различных вариантах адъювантного лечения.

Частота развития метастазов в кости у больных РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения

Вид адъювантного лечения Первичные больные РМЖ, п Больные с метастазами в кости

1. ХТ ‘ТАС»+/-лучевая терапия 991 51 5,1

2. ХТ «СМР»+/- лучевая терапия 1018 76 7,5

3. Комплексное лечение с включением Таксанов(ТАС/ТС) 258 6 2,3

4. Гормонотерапия Тамоксифен+/-лучевая терапия 866 33 3,8

5. Тамоксифен 2 года-> ингибиторы ароматазы 3 года 256 6 2,3

6. Без адъювантного лечения 252 36 14,3

Примечание: отличия группы 3 (таксаны) и группы 5 (тамоксифен ингибиторы ароматазы) от других групп достоверны; р ингибиторы ароматазы (3,8% против 2,3%; р=0.058).

При проведении адъювантной химиотерапии костные метастазы развивались в первые 3 года от начала первичного лечения как минимум в 50% случаев. В

контрольной группе (без адъювантного лечения) у 96% пациентов развивалось костное вторичное поражение в те же сроки наблюдения.

Таким образом, проведение адъювантного системного лечения снижает риск развития отдаленных метастазов и таким образом влияет на безметастатическую и общую выживаемость.

На рис. 4 представлены расчеты показателей общей выживаемости в группах больных с уже развившимися костными метастазами, получавших ранее адъювантное лечение (Таксаны или СМР/ТАС) и в контрольной группе.

Значение показателя 5-летней общей выживаемости в группах больных, получавших ранее адъювантную химиотерапию по схеме ТАС/ТС и общая группа -БАС и СМИ равнялось 28 % и 10 %, соответственно, в то время как тот же показатель в контрольной группе не достигал 5 летнего срока наблюдения, т. к. все больные погибали к двум годам наблюдения от дальнейшего прогрессирования заболевания.

Продолжительность наблюдения в днях

Рис. 4. Общая выживаемость больных РМЖ (рассчитанная от даты выявления метастазов в кости), в зависимости от режима адъювантной химиотерапии (KaplanMeyer). При сравнении группы таксанов и общей группы FAC и CMF с контрольной группой отличия достоверны (р Коларькова, Вера Витальевна :: 2012 :: Санкт-Петербург

Глава 2. Материалы и методы

Глава 4. Клинические наблюдения

Одной из причин высокой смертности от рака молочной железы (РМЖ) является позднее выявление этих опухолей. К сожалению, до настоящего времени до 80% больных РМЖ обнаруживают у себя опухоль при случайном самообследовании. В отсутствии скрининга 30-40% случаев заболевания диагностируется уже в III-IV стадиях (Мерабишвили В.М., 2011). Несмотря на то, что метастатический^, РМЖ (МРМЖ)’до настоящего времени остается инкурабельным, в его лечении-также достигнуты значительные успехи. I

Отдельной клинической проблемой является.наличие метастатического поражения костей при РМЖ. При аутопсии умерших от РМЖ в 90% случаев выявляются метастазы в костях. Другими словами, скелет — «излюбленное» место для метастазирования РМЖ. Гипотетически около 60% больных РМЖ имеют либо определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения (Fisher, В., Osborne К. et al., 1993): По данным различных авторов, метастазы в кости при РМЖ проявляются? клинически у 70-80% больных с распространенными формами заболевания, при этомчв основном вовлекаются в процесс кости, осевого скелета, что в основном отражает особенности распределения красного костного мозга.

Медиана выживаемости у этой группы больных колеблется- от 2 до 3 лет (Семиглазов В.Ф., 2007; Топузов Э.Э., 2007). Относительно благоприятный прогноз у данных больных делает актуальным проведение эффективного паллиативного лечения, при котором в первую очередь используется химио-и гормональное лечение в сочетании с бисфосфонатами, которое при необходимости дополняется облучением. Такой мультимодальный подход позволяет снять боли, улучшить двигательные функции, предотвратить патологические переломы и улучшить качество жизни больных. Однако удельный вес каждого из перечисленных выше компонентов лечения зависит от конкретной клинической ситуации: возраста, уровня рецепторов стероидных гормонов, локализации метастазов и т.п. (Семиглазов В.Ф., 2007; Топузов Э.Э., 2007; Тюляндин С.А., 2008).

Одной из наиболее важных задач терапии МРМЖ является достижение максимального паллиативного эффекта и отсрочка насколько возможно прогрессирования заболевания и смерти, по возможности с минимальным токсическим эффектом (Переводчикова Н.И., 2010; Моисеенко В.М., 2007; Гершанович М.Л., 2011). Одним из наименее токсичных вариантов системного лечения считается эндокринотерапия, которая у больных с изолированным метастатическим-поражением костей используется-наиболее часто.

До недавнего времени дополнительно к лекарственнойпротивоопухолевой терапии использовалось лишь облучение, а в случае уже развившихся осложнений — хирургическое вмешательство. Детальное изучение процессов, происходящих в пораженных опухолью костях, привело к созданию препаратов, способных ускорять репарацию костей, или, как минимум, препятствовать их дальнейшему разрушению — бисфосфонатов.

Дополнительные1 экспериментальные исследования последних лет подтверждают положение о том, что бисфосфонаты- могут оказывать прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки, приводя к их гибели.

Таким образом, становится достижимой основная цель лечения метастазов в кости; — профилактика возникновения осложнений, уменьшение болевого синдрома, повышение функциональной независимости пациентов.

Улучшить результаты лечения больных РМЖ с метастазами в кости.

1. Изучить влияние факторов характеризующих опухоль (размер первичной опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов, степень злокачественности, гистологический тип первичной опухоли, уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, НЕК-2/пеи) на частоту и сроки развития костных метастазов.

3. Изучить результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости.

4. Изучить роль бисфосфонатов в дополнительном лечении больных с метастазам в кости.

6. Предложить алгоритм лечения больных РМЖ с метастазами в кости.

1. Результаты данной работы позволят усовершенствовать методы лечения пациентов РМЖ с метастазами в кости, направленные на максимальную индивидуализацию лечения.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России, Городского клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга, ГБОУ ВПО «Северо-западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздравсоцразвития России.

Положения, выносимые на защиту

1. Прогностическое значение в развитии костных метастазов РМЖ: размера первичной опухоли; степени поражения регионарных лимфатических узлов; степени злокачественности первичной опухоли; гистологического типа опухоли; экспрессии ЭР, ПР, HER-2 neu .

2. Частота и сроки развития метастазов в кости у больных РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения.

4. Эффективность дополнительного использования бисфосфонатов у больных РМЖ с костными метастазами.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему «Обоснование лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости.»

1. Частота метастатического поражения костной системы возрастает с увеличением размера первичной опухоли. При местно распространенных опухолях (ТЗ-4) раннее (до 3 лет) метастазирование в кости является преобладающим (80-83% случаев).

2. Первичная стадия РМЖ, отражая биологические особенности, сказывается на дальнейшей продолжительности жизни и показателях общей выживаемости. У больных с костными метастазами показатели 5-летней общей выживаемости оказались равными 30% при I исходной стадии, 18 % при II стадии, тогда как в группе больных с III стадией общая выживаемость не превышала 10% (р=0,05).

3. Наличие метастазов в лимфоузлах увеличивает риск возникновения не только местно-регионарных рецидивов, но и костных метастазов, особенно в первые три года от начала лечения первичной опухоли (71% против 55.5%, р ингибиторы’ ароматазы (в 2.3% случаев)(р по медицине, диссертация 2012 года, Коларькова, Вера Витальевна

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. М. -2002.-С. 85-106.

2. Алиев М.Д., Болотина A.B., Тепляков В.В. и др. Применение зометы в лечении метастатического поражения скелета. // Совр. онкол. — 2004. — Т.З.-С. 113-116.

3. Верещагин Г.В., Русаков И.Г. Бондронат в лечении злокачественных новообразований. // Русский медицинский журнал. — 2006. Т. 14. — №14. -С. 1036-1041.

4. Возный Э. К. Применение бисфосфонатов в клинической практике. // Вторая ежегодная Российская онкологичес кая конференция. — М. — 1998.-с. 12-15.

5. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Хмелевский Е.В. Лучевое и лекарственное лечение метастазов в кости рака молочной железы. // Всб.: Возможности современной лучевой диагностики в медицине. М. — 1995.-с. 240-241.

6. Вышинская Г.В., Михина З.П., Данилова B.C. и др. Результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости. // Современная онкология. 2004. — Т. 6. -№ 4. — С 158-162.

7. Гарин А.М:, Хлебнов A.B. Справочник практической* химиотерапии. опухолей. //М.Росмэн. 1995. — с. 309.

8. Гершанович М. Jl., Вершинина С. Ф:, Махнова Е. В. Токсическое действие противоопухолевой! терапии: на сердечно-сосудистую систему. // Вопросы онкологии: 2010. — т. 56. — № 2.— С. 234-239.

9. Колеман Р.В. Бисфосфонаты при лечении больных ранним и диссеминированным раком молочной железы: настоящее и будущее. // , Материалы^ третьей ежегодной Российской онкологической конференции. Санкт-Петербург. — 1999. С. 47-49.

10. Кондратьева А.П., Поддубная И.В. Роль бисфосфонатов в лечении рака молочной железы: // Современная онкология. 2004. — Т. 6. — № 2. — С. 63-64.

11. Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика;; (традиционные методы, новые информ. технологии). // СПб; — 2011. — С. 224.

12. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака . молочной железы (Патогенез, клиника, диагностика и лечение). //М. -2001.-С. 256.

13. Моисеенко В:М., Блинов H.H. Соверменная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости (пособие для врачей). II СПб. 1996. — С.47.

14. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. // СПб.: Грифон. — 1997. — С. 254.

15. Орлова Р.В., Тюкавина Н.В. Бисфосфонаты в системе паллиативного лечения костных метастазов. // Материалы седьмой ежегодной Российской онкологической конференции. Москва. 2003. — С. 10-18.

16. Переводчикова Н.И. (под ред.). Руководство по химиотерапии-опухолевых заболеваний, 3-е издание, переработанное и дополненное. // Практическая медицина. 2011. — С. 305.

17. Переводчикова Н.И. Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами. // Русский медицинский журнал . 2007. — Т. 14.- С. 1100-1105.

18. Свищенко Ю.А., Шимановский H.JI. Эффективность применения бонефоса при проведении паллиативной терапии у больных раком молочной железы. // Энциклопедия клинической онкологии. // М. — 2004.-с. 1339-1341.

19. Семиглазов В.Ф. с соавт. Ингибиторы ароматазы в первой линии эндокринотерапии больных метастатическим раком молочной железы. // Русский медицинский журнал. 2007. — С.35-40.

20. Труфанов Г.Е. Лучевая диагностика заболеваний молочных желез. // М.: Элби. 2006.

21. Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. (под ред.). Практическая онкология: избранные лекции. // СПб. — 2004.

22. Тютин JI.A., Яковлева Е.К., Тихова К.Е. и др. Возможности динамической контрастной магнитно-резонансной маммографии в диагностике опухолей молочной железы. // Вопросы онкологии. — 2008. — Т. 54. — N 4 . — С. 445-451.

23. Allgayer H., Heiss M.M., Riesenberg R. et al. Urokinase plasminogen activator receptor (uPA-R): one potential characteristic of metastatic phenotypes in minimal residual tumor disease. // Cancer Res. — 1997. — Vol. 57.- P. 1394-1399.

24. Atula S., Powles T., Paterson A. et al. Extended safety profile of oral; clodronate after long-term use in primary breast cancer patients. // Drug. Saf. 2003. — Vol: 26. — P. 661-671.

25. Berenson J.R., Lichtenstein A., Porter L. et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. //N. Engl. J. Med.- 1996. Vol: 334.-P. 488-493.

26. Berenson J.R. Recommendations for zoledronic acid treatment of patients, with bone metastases. // Oncologist. 2005. — Vol. 10 (Suppl. 1). — P. 5262.

27. Biermann W.A., Cantor RlL, Fellin F.M. et al. An evaluation of the potential cost reductions resulting from the use of clodronate in the treatment of metastatic carcinoma of the breast. // Bone. — 1991.— Vol. 12. — P. 37—42.

28. Body J.J1, Bergstrom B. Ibandronate is well-tolerated by 15-minute infusion in patients with metastatic bone disease from breast cancer and multiple myeloma. //Breast Cancer Res. Treat. -2004. Vol. 88 (Suppl. 1). — P. 135.

29. Body J J.,Coleman R.E., Piccart M. Use of bisphosphonates in cancer, patients. // Cancer Treatment Reviews. 1996. — Vol. 22. — P. 265-287.

30. Body J.J., Diel I.J., Bell R. et al. Oral ibandronate improves bone pain and preserves quality of life in patients with skeletal metastases due to breast cancer. // Pain. 2004. — Vol. 111.- P.306-312.

31. Body J.J., Diel I.J., Lichinitser M.R. et al. Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. // Ann. Oncol. 2003. — Vol. 14. — P. 1399-1405.

32. Body J J. Dosing regimens and’main adverse events of bisphosphonates. // Semin. Oncol. -2001. Vol. 28 (Suppl. 11). -P: 49-53.

33. Body J.L., Litchinitser M.R. et al. Safety of an I.V. dose of ibandronate followed by daily oral dosing in metastatic bone desease. // J. Clin. Oncol. — 2004. Vol. 22 (suppl. 60). — P. 735.

34. Bohn O.L., Nasir I., Brufsky- A. et al. Biomarker profile in breast carcinomas presenting with bone metastasis. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. -2009. Vol. 3 (Suppl. 2). 7 P. 139-146.

35. Boissier S., Ferrers M., Peyruchaud O. et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion an early event in the formation of bone metastase. // Cancer Res. 2000. — Vol. 60. — P. 2949-2954.

36. Bouganim N., Clemons M.J. Bone-targeted agents in the treatment of bone metastases: RANK outsider or new kid on the block? // Future Oncol. — 2011. Vol. 7 (Suppl. 3). — P. 384-383.

37. Boyce B.F., Kaneki H., Guo R. et al. Tumor necrosis factor promotes Runx2 degradation through up-regulation of Smurfl and Smurf2 in osteoblasts. // J. Biol. Chem. 2006. — Vol. 281. — P. 4326-4333.

38. Brandt B., Roetger A., Heidi S. et al. Isolation of blood-borne epitheliumderived c-erbB-2 oncoprotein oncoproteinpositive clustered cells

39. Coleman R.E. Monitoring of bone metastases European. // J. Cancer. -1998. Vol. 34 (suppl 2). — P. 252-260. ■

40. Conte F.F., Mauriac L., Calabresi F. et ah Delay in progression of bane metastases treated with intravenous pamidronate: Results from a multicentre randomised controlled’trial. // J. Clin. Oncol. 1996. — Vol: 14. — P. 25522559.

41. Conte P.F., Guameri. Safety of Inravenous and Oral Bisphosphonates and Complians With Dosing’regimenb.//The Oncologist.- 2004. Vol; 9 (suppl:4). — P. 928-937.

42. Cook G.J., Fogelman I. Skeletal metastases from breast cancer: imaging with nuclear medicine. // Seminars in nuclear medicine. — 1999. —. Vol. 29 (suppl. 1-P. 69-79.

43. Costelloe C.M., Rohren E.M., Madewell J.E. et al. Imaging bone metastases in breast cancer : Techniques and recommendations for diagnosis. // Lancet Oncol. 2009.- Vol. 10. -P.606-614.

44. De L.A., Lamura L., Gallo M. et al. Pharmacokinetic evaluation of zoledronic acid: // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. — 2011. — Vol. 7 (Suppl. 7).-P. 911-918.

45. Diel I., Pecherstorfer M., Body J.J. et al. Long-term safety of intravenous ibandronate for up to 4 years in metastatic breast cancer: an open-label trial. // Support Care Cancer . -2005. Vol. 13.-P. 462.

46. Diel I.J., Body J.J., Lichinitser M.R. et al. Improved quality of life after long-term treatment with the bisphosphonate ibandronate in patients with metastatic bone disease due to breast cancer. // Eur. J. Cancer . — 2004. — Vol. 40.-P. 1704-1712.

47. Diel I .J., Body J .J., Tripathy D. et al. Oral daily ibandronate in women with metastatic breast cancer: a pooled safety analysis. // Presented at the 39-th ASCO Annual Meeting, Chicago, Illinois, USA. 2003.

48. Eaton C.L., Coleman R.E. Pathophysiology of bone metastases from prostate cancer and the role of bisphosphonates in treatment. // Cancer Treat. Rev. -2003. Vol. 29 (suppl. 3). — P. 189-198.

49. Finley R.S. Bisphosphonates. in the treatment of bone metastases. // Semin. Oncol. 2002. — Vol. 29 (suppl. 4). — P. 132-138.

50. Fisher B., Osbom K., Margolese R. et al. Neoplasms of the breast’. // Cancer medicine. 1993. — Vol. 3. — P. 1706-1774.

51. Fleish H. Bisphosphonates in bone disease. // Academic press. — 2000.

52. Fujimoto R., Higashi T., Nakamoto Y. et al. Diagnostic accuracy« of bone* metastases detection in cancer patients: comparison. between bone scintigraphy and whole-body FDG-PET. // Ann. Nucl. Med. 2006. — Vol:20 (suppl. 6).-P. 399-408.

53. Gnant M., Hadji P.Prevention of bone metastases and management of bone health in early breast cancer. // Breast Cancer Res. 2010. — Vol. 12 (Suppl. 6).-P. 216.

54. Gnant M., Mlineritsch B., Schippinger W., et al. Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer. //N. Engl. J. Med.’- 2009. Vol. 360. — P. 679-691.

55. Gordon D.H. Efficacy and safety of intravenous bisphosphonates for patients with breast cancer metastatic to bone: a review of randomized, double-blind, phase III trials. // Clin. Breast Cancer. 2005. — Vol. 6 (Suppl. 2).-P. 125-131.

56. Heras P., Karagiannis S., Kritikos K. et al. Ibandronate is effective in preventing skeletal events in patients with bone metastases secondary to breast and colorectal cancer. // Ann. Oncol. — 2004. — Vol. 15 (Suppl. 3). — P. 225.

57. Hillner B.E., Ingle J.N., Chlebowski R.T. et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. // J. Clin. Oncol. 2003. — Vol. 21 (suppl. 21). — P. 4042-4057.

58. Hiraga T., William P.J., Kawakatsu H. et al. The bisphosphonate ibandronate increases apoptosis of metastatic breast cancer cells as well as osteoclasts. // Proc. Amer. Soc. Bone Miner. Res. 1998. — Vol. 192. — P. A1883.

59. Hortobagyi G.N. Modern management of bone metastases. // Abstract book ^International Congress on Anti Cancer Treatment. 2007. — P. 168—173.

60. Hortobagyi G.N. Options for treatment of metastatic breast cancer. // ASCO 1999 Educational book. Atlanta. 1999.

61. Jackson G.H. Renal safety of ibandronate. // The Oncologist. — 2005. — Vol. 10 (Suppl. 1). — P.13-17.

62. Jagdev S.P., Purohit P., Heatley S. et al. Comparison of the effects of intravenous pamidronate and oral clodronate on symptoms and’ bone resorption in patients with metastatic bone disease. // Ann. Oncol. — 2001. — Vol. 12.-P.1433- 1438.

63. Jennie T., Lanh G., Julie B. Renal Failure with the Use of Zoledronic Acid. //NEJM.-2003. — Vol. 349.-P. 1676-1679.

64. Jung S.T., Ghert M.A., Hairelson J.M., Scully S.P. Treatment of osseous metastases in patients with renal cell carcinoma. // Clin. Orthop. 2003. — Vol. 409.-P. 223-231.

65. Kanis J.A.; Johansson H:; Oden A.; McCloskey E.V. Assessment of fracture risk. // European journal of radiology. — 2009. — Vol. 71 (suppl. 3). — P. 392-397.

66. Krempien R., Niethammer A., Harms W., Debus J . Bisphosphonates and bone metastases: current status and future directions. // Expert Rev. Anticancer Then- 2005:,-Vol: 5 (suppl- 2);- P:295-305: ;

67. Levren G., Sadik M., Gjertsson P. et al. Relation between pain and skeletal . metastasis in patients with prostate or breast cancer. // Clin. Physiol. Funct.1.aging.-2011.-Vol. 31 (Suppl. 3). P. 193-195.

68. Lichinitser M., Semenov N. Efficacy of i.v. ibandronate’ in bone metastases breast cancer patients;and some clinical aspects of bisphosphonates studies: Clinical experience6 of trials center. // Ji Clin. Oncol. 2007. — Vol. 25. -N.185. — P.56.

69. Lipton A. Bisphosphonates and metastatic breast carcinoma. // Cancer. — 2003. Vol. 97. — P.848-853.

70. Lipton A. Implications of bone metastases and the benefits of bone-targeted therapy. // Semin. Oncol. 2010. — Vol. 37 (Suppl. 2). — P. 15-29.

71. Luckman S.P., Hughes D.E., Coxon F.P. et al. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTP-binding proteins, including Ras. // J. Bone

72. Miner. Res. 1998. — Vol. 13 (Suppl. 4). -P:581-589.

73. Maffioli L., Florimonte L., Pagani L. et al. Current role of bone scan with phosphonates in the follow-up of breast cancer. // Eur. J. Nucl. Med. Moll Imaging. -2004. Vol. 31 (Suppl. 1). — P. 143-148.

74. Mancini I., Dumon J.C., Body J.J. Efficacy and safety of ibandronate inthe treatment of opioid-resistant bone pain associated with metastatic bone disease: apilot study. // J. Clin. Oncol. 2004. — Vol1. 22. — P. 3587-3592.

75. Mancini I., Dumon J.C., Toth C., Body J.J1. Short-term treatment with the bisphosphonate ibandronate for opioid resistant metastatic bone pain. // Bone. 2002. — Vol. 30 (Suppl. 3). — P.51J.

76. Markowitz G.S., Fine P.L., Stack J.I. et al. Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate (Zometa). // Kidney Int. — 2003. — Vol. 64 (Suppl. 1).-P. 281-289.

77. Mason M.D. , Quilty P.M., Kirk D. et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. // Radiother Oncol. 1994. — Vol. 31. — P.33-40.

78. McCloskey E.V., Maclennan C.M., Drayson M. et al. A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. // Br. J. Haematology. 1998. — Vol. 100. — P. 317-325.

79. Michigami T., Hiraga T., Williams P.J: et al. The effect of the bisphosphonate ibandronate on breast cancer metastasis to visceral organs. // Breast Cancer Res. Treat. 2002. — Vol. 75 (Suppl. 3). — P. 249-258.

80. Mohla S., Weilbacher K.N., Cher M.L. et al. Third North American Symposium on Skeletal Complications of Malignancy: summary of the scientific sessions. // Cancer. 2003. — Vol. 97 (Suppl. 3). — P.719-725.

81. Moos R. Bisphosphonate treatment recommendations for oncologists. // Oncologist. 2005. — Vol. 10 (Suppl. 1). — P. 19-24.

82. Mundy G.R. Mechanisms of bone metastasis. // Cancer. — 1997. — Vol. 80 (suppl. 8). P. 1547-1556.ii 106. Mundy G.R. Metastasis to bone: causes, consequences andtherapeutic opportunities. // Nat. Rev. Cancer. 2002. — Vol. 2 (Suppl. 8). -P. 584-593.

83. Neugebauer G., Kohler W., Akinkunmi L. et al. Influence of peak ibandronic acid concentrations after 6-mg IV administration with shortened infusion time (15 and 30 minutes) on renal safety in man. // J. Clin. Oncol. — 2001.- Vol. 20.-P. 122A.

84. Novartis International AG. Zometa® (zoledronic acid). EU summary of product characteristics // Basel, Switzerland: Novartis International AG. — 2005.

85. Oda G., Nakagawa T., Sato T. et al. A case of stage IV breast cancer with bone metastases that responded well for long-term to hormonal therapy. // Gan. To Kagaku. Ryoho. 2010. — Vol. 37 (Suppl. 12). — P. 2753-2755.

86. O’Rourke N.P., McCloskey E.V., Vasikaran S. et al. Effective treatment of malignant hypetcalcaemia with a single intravenous infusion of clodronate. // Br. J. Cancer. 1993. — Vol. 67. — P. 560-563.

87. Pageau S.C. Denosumab. // MAbs. 2009. — Vol. 1 (Suppl. 3). — P. 210-215.

88. Pantel K., Schlimok G., Angstwurm M. Early metastasis of human solid tumours: expression of cell adhesion molecules. // Ciba. Found. Symp. 1995.-Vol. 189. -P.157-170.

89. Patterson A.H., Powles T.J., Kanis J. et al. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. // J. Clin. Oncol. 1993. — Vol. 11. — P.59-65.

90. Pavlakis N., Schmidt R.L., Stoker M. Bisphosphonates for breast cancer (Review). // The Cochran Library. 2005. — P. 3.

91. Pecherstorfer M., Jilch R., Sauty A. et al. Effect of first treatment with aminobisphosphonates pamidronate and ibandronate in circulating lymphocyte subpopulations. // J. Bone Min. Res. — 2000. — Vol. 15 (Suppl. 1).-P. 147-154.

92. Piccart M. J., Awada A., Hamilton A. Integration of new therapies into management of metastatic breast cancer. // ASC01999 Educational book. Atlanta. 1999.

93. Polascik T.J. Bisphosphonates in oncology: evidence for the prevention of skeletal’events in patients with bone metastases. // Drug. Des. Devel. Ther. 2009.— Vol. 3. — P. 27-40.

94. Powles T., Paterson S., Kanis J.A. et al. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. // J. Clin. Oncol. 2002. — Vol. 20. — P. 3219-3224.

95. Powles T.J., Paterson A.H., Nevantaus A. et al. Adjuvant clodronate reduces the incidence of bone metastases in patients, with primary operable breast cancer. // ASCO Proceedings. 1998. — Vol. 17. — P. 468a.

96. Purohit O.P., Radstone C.R., Anthony C., et al. A randomised double.blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercaleaemia of malignancy. // Br. J. Cancer. 1995. — Vol. 4. — P. 12891293.

97. Reid I.R., Brown J.P., Burckhardt P. et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. // N. Engl. J. Med. 2002. — Vol. 346 (Suppl. 9). — P. 653-661.

98. Robertson A.G., Reed N.S., Ralston S.H. Effect of oral clodronate on metastatic bone pain: A double-blind, placebo-controlled study. // J. Clin. Oncol. 1995. — Vol. 13. — P. 2427-2430.

99. Rosen L.S., Gordon D.H., Dugan W. Jr. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. // Cancer. 2004. — Vol. 100 (Suppl. 1).-P. 36-43.

100. Rubens R.D., Coleman R.E. Bone metastases. // J. E. Clinical oncology. 1995. — P. 643-665.

101. Rubens R.D. Bone metastases — the clinical problem. // Eur. J. Cancer. 1998. — Vol. 34 (suppl. 2). -P. 210-214.

102. Saarto T., Blomqvist C., Virkkunen P., Elomaa. No reduction of bone metastases with adjuvant clodronate treatment in node-positive breast cancer patients. // ASCO Proceedings. 1999. — Vol. 18. — P. 134.

103. Schilcher J., Aspen berg P. Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonate. // Acta Orthopaedica. — 2009. — Vol. 80.-P. 413-415.

104. Schirrmeister H.’ Detection of bone metastases in breast cancer by positron emission tomography. // Radiol. Clin. North. Am. 2007. — Vol. 45 (Suppl. 4). -P.669-676.

105. Senartne S.G.,’Pirianov G., Mansi J.L. et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell’ lines. // Br. J. Cancer. 2000. — Vol. 82.-P. 1459-1468.

106. Shipman C.M., Rogers M.J., Apperley J.F. et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human myeloma cell lines: a novel anti-tumour activity. // Br. J. Haematology. 1997. — Vol. 98. — P.’ 665-672.

107. Sivkovych S.O., Lytvynenko O.O., Kaliuta O.M. Study of bone marrow in patients with breast cancer to detect tumor cells and their complexes. // Lik. Sprava. 2010. — Vol. 5 (Suppl. 6). — P. 100-105.

108. Smith M. Zoledronic acid to prevent complication in cancer: corroborating the evidence. // Cancer Treatment Reviews. — 2005. — Vol. 3122.-P. 519-525.

109. Stein S.H., Davidson R., Tweed A. et al. Renal dysfunction with IV bisphosphonates in patients with metastatic breast cancer University of Pennsylvania. // J. Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 22. — P.738.

110. Tripathy D., Body J.J., Diel I., Bergstrom B. Oral daily ibandronate: efficacy in reducing skeletal complications in patients with metastatic bone disease from breast cancer. // Presented at the 39-th ASCO Annual Meeting, Chicago, Illinois, USA. 2004.

111. Zhang G., Cai W., Zhou Y.F. et al. Phase II randomized clinical trail of zoledronic acid in treating metastatic bone pain of malignancy. //Ai. Zheng.-2005.-Vol. 24 (Suppl. 12).-P. 1489-1492.

112. Zhang Y., Ma B., Fan Q. Mechanisms of breast cancer bone metastasis. // Cancer Lett. 2010. — Vol. 292 (Suppl. 1). — P. 1-7.

113. Gnant M. Bisphosphonates in the prevention of disease recurrence: current results and ongoing trials. // Curr. Cancer Drug. Targets. 2009. -Vol. 9 (Suppl. 7). — P. 824-833.

источник