Диссертации по онкологии рак молочной железы

«КИРИЛЛОВА Елена Леонидовна МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук . »

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.27 – хирургия 14.01.12 — онкология

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Е.И.Брехов доктор медицинских наук профессор С.В.Одинцов Москва 2014

БРВ — безрецидивная выживаемость ГТ — гормонотерапия ИГХ — иммуногистохимия ЛТ — лучевая терапия л/у — лимфатические узлы ММГ — маммография МРТ — магниторезонансная томография МЦ РМЖ — мультицентрический рак молочной железы ПМО — первично-множественная опухоль РМЖ — рак молочной железы РП — рецепторы прогестерона РЭ — рецепторы эстрогенов УЗИ — ультразвуковое исследование УЦР — уницентрический рак молочной железы ФКМ — фиброзно-кистозная мастопатия ХТ — химиотерапия

— отрицательный (-) DCIS — протоковая карцинома in situ

1.1 Критерии, терминология, гипотезы патогенеза мультицентрического рака молочной железы…………………………………11

1.2 Стадирование и диагностика мультицентрического рака молочной железы……………………………………………………………………………17

1.3 Факторы прогноза мультицентрического рака молочной железы. 23

1.4 Современные подходы к лечению мультицентрического рака молочной железы……………………………………………………………… 27 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………… 34

2.1 Организация исследования………………………………………….. 34

2.2 Методы исследования………………………………………………. 36

2.3 Характеристика методов лечения………………………………….. 39

2.4 Статистическая обработка материала……………………………… 41

МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ……………. 43

3.1 Клиническая характеристика больных раком молочной железы……………………………………………………………… 43

3.2 Сравнительная характеристика методов лучевой диагностики мультицентрического рака молочной железы……………………………….. 49

3.3 Морфологические особенности мультицентрического рака молочной железы……………………………………………………………… 58

4.1 Метастазирование при мультицентрическом раке молочной железы……………………………………………………………….. 66

4.2 Оценка рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы……………………………..………………………………… 69

4.3 Исследование взаимосвязи рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы и изменений гормонального фона……………………………………………………………………………… 77

4.4 Факторы прогноза и выживаемость при мультицентрическом раке молочной железы……..………………………………………………………… 82

4.5 Сравнительная оценка выживаемости больных мультицентрическим раком молочной железы в зависимости от методов лечения………………………………………………………………………… 97 ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ).…… 107 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………… 122 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………… 124 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………. 125

Рак молочной железы одно из самых распространенных онкологических заболеваний: ежегодно в мире он регистрируется более чем у 1 млн. пациенток, из которых 400 тысяч умирает в первый год [77, 95, 134].

Возникновение отдаленных метастазов – основная причина смерти больных РМЖ моложе 55 лет [44, 62, 157].

Последние десятилетия характеризуются пересмотром хирургических подходов к лечению и реабилитации больных РМЖ [8, 14, 16, 31, 91, 98].

Разрабатываются альтернативные радикальным мастэктомиям методы хирургического лечения: органосохраняющие и реконструктивнопластические операции, повышается эффективность комбинаций оперативных вмешательств с лучевой, химио- и гормональной терапией [37, 40, 108]. Отход от устоявшейся в течение десятилетий агрессивной хирургической тактики обусловлен пересмотром клинико-биологических концепций течения опухолевого процесса, увеличением доли пациенток с ранними стадиями РМЖ, а также совершенствованием применяемых методов лечения [44, 103, 105].

Известно, что РМЖ в значительном числе наблюдений (до 50 %) может проявляться мультицентрическим характером роста опухоли [40, 99]. Данные о прогностической значимости мультицентрического роста рака молочной железы противоречивы. Ряд авторов указывают на то, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз и одинаково часто встречается у больных, как с благоприятным, так и неблагоприятным исходом заболевания, другие исследователи мультицентрический рост опухоли рассматривают как один из наиболее значимых факторов, определяющих риск развития рецидивов заболевания [45, 99, 134].

Отсутствует единая точка зрения относительно выраженности лимфогенного метастазирования при данной форме РМЖ. Существует мнение, согласно которому как при уни-, так и при мультицентрическом росте рака молочной железы наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах наблюдается одинаково часто [7, 205]. Другие авторы считают, что вероятность развития лимфогенных метастазов, возрастает по мере увеличения количества опухолевых узлов [31, 66].

Значимость проблемы мультицентрического РМЖ во многом обусловлена особенностями клинического течения заболевания, отсутствием однозначных критериев дооперационной диагностики, недостаточностью сведений о прогностической значимости мультицентричности и необходимостью выбора оптимальных методов лечения, в частности органосохраняющих операций [22, 120, 131]. Совершенствование тактики лечения мультицентрического рака молочной железы в плане рационального выбора объема хирургического вмешательства, морфологического подтверждения истинной распространенности злокачественного процесса и определения необходимости дальнейшего лечения — все это позволит повысить эффективность терапии больных РМЖ, снизить смертность и улучшить качество жизни пациенток. Вышеизложенное определило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования — улучшение результатов лечения больных мультицентрическим раком молочной железы.

1. Определить сравнительную частоту выявляемости мультицентрического рака молочной железы и выживаемости пациенток с данной формой рака по сравнению с уницентрическим РМЖ.

2. Выполнить сравнительную оценку эффективности различных методов диагностики при раннем выявлении мультицентрического рака молочной железы.

3. Исследовать особенности локализации и гистологического строения опухолевых узлов при мультицентрическом раке молочной железы.

4. Выявить прогностическую значимость количества опухолевых узлов, их размеров и поражения регионарных лимфоузлов при МЦ РМЖ.

5. Изучить рецепторный статус опухолей при МЦ РМЖ, оценить его прогностическую значимость и взаимосвязь с сопутствующими эндокринными нарушениями у пациенток с изучаемым видом опухолей.

6. Выполнить анализ отдаленных результатов при различных методах хирургического лечения больных мультицентрическим раком молочной железы.

Научная новизна. В работе впервые представлены данные о распространенности мультицентрического рака молочной железы за последние десятилетия на основании данных в ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ, дана сравнительная оценка клинических проявлений уни- и мультицентрического РМЖ.

Впервые проанализированы результаты комплексной диагностики данного вида опухоли, выполнена сравнительная оценка частоты выявления МЦ РМЖ при применении различных видов диагностики, показано, что основным методом диагностики МЦ РМЖ является морфологическое исследованиe.

Впервые выполнена оценка прогностических факторов при мультицентрическом раке молочной железы. Установлено, что количество опухолевых узлов достоверно не влияет на частоту поражения регионарных лимфоузлов, в то же время частота метастазирования зависит от размеров опухоли. Выявлено, что рецепторный статус большей опухоли не коррелирует с наличием или отсутствием регионарных метастазов.

Продемонстрировано, что положительный рецепторный статус по рецепторам эстрогена является фактором благоприятного прогноза заболевания.

Впервые продемонстрировано, что уровень и частота экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону большей опухоли при МЦ РМЖ не зависят от стадии заболевания.

Впервые на большом клиническом материале проведен сравнительный анализ выживаемости больных мультицентрическим раком молочной железы в зависимости от вида хирургического лечения. Установлено, что органосохраняющеее лечение при МЦ РМЖ I-II ст. не приводит к снижению общей и безрецидивной выживаемости больных по сравнению с результатами радикальной мастэктомии в рамках комбинированного и комплексного лечения. Достоверно доказана возможность выполнения органосохраняющих операций при мультицентрическом раке молочной железы.

Теоретическая и практическая значимость работы. Выявленные особенности клинического течения мультицентрического рака молочной железы позволили предложить алгоритм диагностики для улучшения эффективности лечения на основании выбора наиболее рационального метода лечения.

Более широкое внедрение в практику органосохраняющих операций при мультицентрическом раке молочной железы позволяет уменьшить объем и травматичность оперативного вмешательства, что способствует снижению послеоперационных осложнений, уменьшению выраженности эстетических нарушений, улучшению психологической и социальной адаптации больных.

Полученные результаты определяют степень риска развития рецидивов опухоли при мультицентрическом раке молочной железы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. При раке молочной железы необходимо проведение дооперационной диагностики, включающий комплекс лучевых методов, морфологического исследования для выявления множественных опухолевых узлов в молочной железе.

2. Выполнение органосохраняющего хирургического лечения при мультицентрическом раке при I-II ст. не снижает выживаемость и не повышает риск развития местного рецидива по сравнению с соответствующими показателями уницентрическом раке молочной железы.

Апробация работы и внедрение в практику. Материалы диссертации доложены II Конгрессе онкологов закавказских государств (Баку, 2001), II Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001), научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2001), XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012), конференции сотрудников ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального медико-биологического агентства» и кафедры хирургии ФГБУ «УНМЦ»

Управления делами Президента РФ, сотрудников ГКБ № 51 ДЗ (Москва, 2013).

Основные положения диссертации внедрены в работу ФГБУ «Центральной клинической больницы с поликлиникой» Управления делами Президента РФ.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Степень достоверности определяется адекватным количеством обследованных пациентов в выборке исследования, формированием групп сравнения и контроля, адекватными методами исследования, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки.

Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.

Личное участие автора в получении результатов Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования, диссертант принимал участие в обследовании, лечении и ретроспективном анализе результатов лечения больных РМЖ, включенных в исследование. Автор выполнил статистический анализ и описание результатов основных клинических, инструментальных и лабораторных исследований, сформулировал выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 146 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 4 глав, посвященных результатам собственных исследований, заключения (обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 208 источников, в том числе 58 отечественных и 150 зарубежных.

Работа иллюстрирована 15 таблицами и 42 рисунками.

Успехи диагностики в сочетании с прогрессивным ростом заболеваемости РМЖ способствовали повышению частоты выявления первично-множественных форм данной патологии (ПМ РМЖ). К ним относятся двусторонний РМЖ, синхронный и метахронный, мультицентрический рак молочной железы (МЦ РМЖ). В последнем случае в одной железе выявляются два и более опухолевых узлов, а также отечноинфильтративная форма, при которой имеет место тотальное поражение молочной железы без четкого опухолевого узла. Некоторые авторы считают двусторонний синхронный РМЖ проявлением мультицентричности в парном органе [77, 100]. Из всех перечисленных форм ПМ РМЖ наиболее часто встречаются метахронные раки (

Первично-множественные опухоли (ПМО) – одна из наименее изученных проблем современной онкологии. В настоящее время отсутствуют не только четкие критерии для определения первичной множественности опухолевых поражений, но и нет четкого определения понятия первичномножественной опухоли (WHO, 1990). Международным агентством по изучению рака (МАИР) предложен ряд рекомендаций по определению множественных злокачественных новообразований:

признание существования двух или более первичных злокачественных новообразований не зависит от времени их выявления;

— первичной злокачественной опухолью является та, которая возникает первично в данном органе или ткани и не является результатом распространения (прорастания), рецидива или метастаза;

— при отсутствии различий в гистологическом строении следует считать, что только одна опухоль возникла в органе или паре органов, или в ткани (WHO, 1990).

Однако, в этих рекомендациях не учитывается время возникновения опухолей (нет понятия метахронные и синхронные опухоли), отсутствует расшифровка возможностей дифференциальной диагностики способов опухолевой прогрессии (прорастание, рецидив, метастаз), не сформулированы критерии дифференциальной диагностики между мультицентрическим ростом и множественными узлами метастазов [79, 94, 95, 128].

До эпохи широкого внедрения органосохраняющих операций мультицентрический рост опухоли представлял интерес преимущественно для морфологов, однако, сейчас он приобретает все большее значение для клиницистов. По мнению Cabioglu N. et al. (2009), с практической точки зрения различия между мультифокальностью и мультицентричностью основаны на топографической анатомии [88]. Мультифокальность определяется наличием множественных очагов в одном и том же квадранте одной МЖ, а мультицентричность предполагает появление отдельных опухолей на расстоянии не менее 5 см в разных квадрантах [147].

Впервые МЦ РМЖ был описан Hunter J. в 1837 г. В современной литературе термины «мультицентрический» рак и «мультиочаговый»

(мультифокальный) рак могут использоваться как синонимы, однако ряд авторов рассматривает их в качестве самостоятельных форм РМЖ. При этом «мультицентрический» рак – это термин для описания множественных независимо возникших первичных опухолей в одной молочной железе, а «мультифокальный» рак – термин для описания опухолевых узлов в одной молочной железе, развившихся из одной первичной опухоли, являющихся ее отсевами и расположенных в непосредственной близости к ней [78, 134].

Данные разных авторов существенно различаются: частота мультицентрического рака молочной железы составляет от 2 до 62 % [28, 31, 99, 101, 115, 197], однако к определению распространенности этого заболевания применяются различные подходы.

По данным Керимова Р.А. (2006), частота мультицентрического рака молочной железы составляет 1,86 % [31]. За период с 1971 по 1987 гг. на базе РОНЦ им. Н.Н. Блохина из 3807 больных раком молочной железы, которым выполнялось радикальное хирургическое лечение, у 217 (5,7%) больных был выявлен мультицентрический РМЖ [28]. Это исследование было ретроспективным, множественность опухолевых зачатков подтверждена морфологически. В 190 (87,6%) случаях каждая опухоль имела инфильтрирующий характер роста, в 27 (12,4%) случаях было обнаружено сочетание солитарного инфильтративного рака с множественными очагами неинвазивной карциномы in situ. В то же время Fisher В. et al. (1985), исследовав 426 препаратов после мастэктомии в 46 (10,8 %) наблюдениях, выявили очаги мультицентрического роста, 70 % случаев это были очаги неинвазивной карциномы in situ [115]. Ретроспективный анализ данных обследования женщин с инвазивным раком молочной железы в Австралии выявил гистологически подтвержденное наличие мультицентричности в 11,1 % [158].

При детальном гистологическом исследовании серийных срезов удаленных молочных желез по поводу уницентрического рака молочной железы были выявлены отдельные дополнительные опухоли приблизительно в 30% случаев [147]. По данным Павловой Е.А. и др. (1984), мультицентрический характер роста рака молочной железы с помощью маммографии удалось уточнить в 62% случаев (36 из 58) [38].

Одним из первых инициаторов детального гистологического изучения препаратов молочных желез после мастэктомии является Egan R.L., предложенный им метод включал предварительное рентгенологическое исследование секций ткани пораженной молочной железы толщиной в 5 мм, а затем тщательное микроскопическое исследование всех обнаруженных подозрительных участков. Изучив таким образом 118 препаратов молочных желез, автор установил мультицентрический характер роста в 72-х наблюдениях (61%). По мнению исследователя, высокая частота мультицентрических форм рака наводит на мысль о всеобщем мультицентрическом происхождении рака этого органа [107].

Основными причинами большого разброса между результатами количественного определения частоты мультицентрического рака молочной железы, по мнению исследователей, являются:

1. Различные методы изучения образцов удаленного органа;

2. Оценка мультицентричности только при инфильтративных формах рака или одновременно вместе с очагами неинвазивной карциномы in situ;

3. Трудности дифференциальной диагностики между неинвазивной карциномой in situ и атипичным эпителиозом [147, 181].

Мультицентрический характер роста авторы определили в 28 % случаев. Исследователи сделали вывод о более высокой частоте выявления множественных очагов неинвазивной карциномы in situ на раннем этапе развития злокачественного процесса, поскольку при дальнейшем росте опухолевых узлов постепенно происходит их переход в инвазивную форму с последующим слиянием между собой. Авторы отметили и более высокую частоту двухстороннего поражения в случаях мультицентрического рака по сравнению с солитарным.

В работе специалистов МНИОИ им. П.А. Герцена были обобщены 35летние результаты наблюдения за 959 больных ПМ РМЖ, которые были разделены на четыре группы:

Первично-множественный рак в одной молочной железе.

Двусторонний рак молочной железы.

РМЖ в сочетании со злокачественной опухолью 3.

РМЖ в сочетании со злокачественной опухолью 4.

функционально не связанных с молочной железой органов [2].

Авторы выделили основные критерии мультицентрического рака:

— наличие в одной молочной железе нескольких узлов рака, расположенных на расстоянии 2-3 см друг от друга;

— наличие в зоне опухолей пролиферативной мастопатии;

— отсутствие регионарных и отдаленных метастазов;

— отсутствие диссеминации рака в ткани молочной железы между узлами опухоли;

— различная морфологическая структура узлов опухоли [2].

Исследователи предположили, что наличие множественных узлов опухоли в одной молочной железе не ухудшает прогноз по сравнению с солитарной опухолью и предложили стадировать эту форму опухолевого роста по узлу, имеющему наибольшую категорию «Т», с обозначением количества пораженных опухолевых узлов. Так из 309 обследованных женщин с МЦ РМЖ I стадия (Т1N0M0) была установлена у 112 человек, IIaIIb (Т2N0-1M0) – у 181 женщины и IIIa была констатирована у 16 больных.

В целом эти исследователи впервые предложили стадирование МЦ РМЖ в зависимости от размеров наибольшего опухолевого узла по международной классификации, имеющей высшую категорию Т, а количество опухолей в молочной железе ими было предложено обозначать в скобках с указанием строчной буквы (м). Исследователи выявили МЦ РМЖ у 309 (32,1%) женщин, при этом множественные опухолевые узлы до операции были обнаружены у 43% больных, у остальных – при изучении удаленной молочной железы. Диаметры опухолевых узлов составили от 0,5 до 3 см, располагаясь на расстоянии от 5 до 14 см друг от друга.

Однако несмотря на новаторский для того времени характер отмеченных работ, в них был ряд противоречий. Так, критерий, определяющий расстояние между опухолевыми узлами, не является бесспорным: если расстояние 2-3 см в железе любого объема не выходит за пределы одного квадранта, то расстояние в 5 см при малом объеме молочной железы может дать локализацию в разных квадрантах. При этом необходимо учитывать расположение опухолей на границах квадрантов и в центральной зоне, что является одним из неблагоприятных прогностических признаков при РМЖ. Неоднозначным является и критерий отсутствия метастазов в регионарные лимфатические узлы, поскольку при наличии нескольких опухолевых узлов вероятность эмболизации лимфатических сосудов раковыми клетками возрастает в два и более раза [83, 107, 113,137, 140, 189, 199].

Berg W.A., Gilbreath P.L. (2000) в понятие «мультицентрический» рак вкладывают расположение опухолевых узлов в различных квадрантах или на расстоянии более 5 см друг от друга, в понятие «мультиочаговый» рак – в пределах той же системы протоков и/ или квадранта или в пределах 5 см друг от друга [80].

Павлова Е.А. и др. (1984) считают истинным критерием мультицентричности РМЖ отсутствие соединяющей дорожки между узлами и разное рентгенологическое отображение теней очагов на маммограммах [38]. Еgan R. (1982), анализируя проблему истинного МЦ РМЖ и поражение одной молочной железы вторичными метастазами, показал, что наличие в области звездчатых теней опухолевых узлов и скоплений микрокальцинатов является достоверным признаком первичного МЦ рака [107]. При внутриорганном метастазировании РМЖ микрокальцинаты отсутствуют.

Однозначного мнения о патогенезе МЦ РМЖ до настоящего времени не сформировано в связи с отсутствием четких критериев дифференциальной диагностики мультицентрического и метастатического РМЖ. В пользу метастатической теории происхождения этого вида РМЖ свидетельствует наличие хорошо развитой сети внутриорганных лимфатических сосудов и перекрестных лимфатических путей, что обеспечивает появление внутриорганных и перекрестных метастазов [94, 129, 203]. Возможность метастатического происхождения опухолевых очагов в одной молочной железе подтверждают данные Noguchi S. et al. (1994), выполнивших анализ клонов множественных опухолевых узлов в одной молочной железе у 30 больных [160]. Авторы показали изначально моноклональный характер каждого узла, причем в каждом из узлов был инактивирован только один из аллелей гена PGK. Более того, у каждого больного во всех опухолевых узлах также обнаружен только один из аллелей гена PGK. Вероятность того, что в независимо сформировавшихся опухолевых узлах окажется один и тот же аллель, крайне низка, что позволило авторам и другим исследователям сделать вывод о том, что множественные карциномы молочных желез имеют метастатическое, а не мультицентрическое происхождение [59, 106]. В то же время имеются данные, свидетельствующие в пользу теории одновременного возникновения нескольких опухолевых очагов, о чем сообщали еще в 1950 г.

Шабад Л.М. и Гольберт З.В. [55].

В свете рассматриваемой проблемы представляет интерес учение об «опухолевом поле», которое рассматривалось исследователями как опухолевый рост за счет латеральной малигнизации или «аппозиционного роста». При этом, по мнению исследователей, опухолевая трансформация сочетается с опухолевой пролиферацией и продолжается до тех пор, пока резервы опухолевого поля не будут исчерпаны. Только после этого опухоль начинает расти «сама из себя» путем опухолевой пролиферации [22, 66].

Эти гипотезы объединяет точка зрения Sharpe C.R. (1998), о том, что мутации могут закладываться на уровне стволовых эпителиальных клеток молочной железы и долгое время никак не проявляться в процессе развития популяции дочерних клеток, которые, тем не менее, приобретают свойство злокачественной предрасположенности [181]. В процессе дальнейшей жизнедеятельности таких клеток возможный контакт с мутагеном легко вызывает вторичные генетические изменения, что в результате и приводит к моно- либо поликлоновой опухолевой трансформации [102, 125, 190].

1.2 Стадирование и диагностика мультицентрического рака молочной железы Есть мнение о том, что стадирование МЦ РМЖ по системе ТNМ в соответствии с размерами большего из опухолевых узлов не является до конца объективным при оценке распространенности опухолевого процесса.

Так, Fish E.B. et al. (1998) сравнивали четыре способа размеров опухолевого поражения молочной железы:

— по системе ТNМ (стандартный);

— по сумме диаметров всех опухолевых узлов;

Методом пошаговой линейной регрессии (модель Кокса) авторы показали, что только два последних способа определения размеров опухолевого поражения (стадия) достоверно ассоциированы со смертностью от МЦ РМЖ (р=0,03 и р=0,01 соответственно).

Andea A.A. et al. (2002) сравнивали стадирование МЦ РМЖ по системе ТNМ и по сумме диаметров всех опухолевых узлов, при этом в качестве контрольной использовали группу больных с единичной опухолью [66].

Методами одно- и многофакторой логистической регрессии было выявлено, что при стадировании МЦ РМЖ по системе ТNМ наличие множественных опухолевых узлов в одной железе достоверно (p0,0001) сочетается с высокой частотой поражения лимфатических узлов по сравнению с группой больных с единичным раком. При определении стадии по суммарному диаметру всех опухолевых узлов частота метастазирования в лимфоузлы у больных МЦ РМЖ достоверно не отличается от таковой в контрольной группе (р=0,13).

В связи с противоречивостью данных литературы была предпринята попытка объективизации критериев стадийности при МЦ РМЖ на основе разработки математической модели распространения рака в молочной железе

– индекса «К», который отражает соотношение общего объема опухолевых узлов к объему молочной железы [32]. Исходя из того, что молочная железа и узлы рака (в подавляющем большинстве) имеют полусферическое строение, автор предложил индекс «К» определять по формуле:

В цитируемой работе за условно средний диаметр молочной железы был принят размер 15-20 см, размеры отдельных опухолевых узлов – до 2 см, от 2 до 5 см, от 5 до 10 см и более 10 см. По данным автора, при МЦ РМЖ на процесс регионарного метастазирования оказывают влияние количество опухолей в молочной железе и распространенность опухоли, определенная по индексу «К»: частота метастазов в лимфатических узлах при наличии 2 опухолей составила 59,1%, при 3 и более опухолях – 76,5%, а при К0,1% частота метастазов составила 0, при К10 % — 100 % [32].

До широкого внедрения в клинику лучевых методов диагностики МЦ РМЖ определялся в основном при морфологическом исследовании серийных срезов удаленной железы. Внедрение в клинику маммографии существенно улучшило дооперационную диагностику мультицентричности РМЖ [50, 167]. По данным Павловой Е.А. и др. (1984), МЦ РМЖ удалось выявить в 62% случаев (36 из 58), причем у двух пациенток клинически определялось только 2 узла, а рентгенологическое исследование показало наличие 5 опухолей [38]. Rieber A. et al. (1997) отмечают 100% чувствительность и точность маммографии при дооперационной диагностике МЦ и билатерального РМЖ [176]. Керимов Р.А. (2001) показал, что наиболее информативными методами диагностики МЦ РМЖ являются:

сцинтимаммография (чувствительность 94,6%, специфичность 89,2%, точность 90,0%), маммография (чувствительность 92,5%, специфичность 88,9%, точность 91,2%) и ультразвуковое исследование (чувствительность 83,6%, специфичность 86,9%, точность 79,9%) [32]. Аналогичные результаты получены и другими исследователями [51, 85, 97, 112, 154, 183].

Moon W.K. et al. (2000) показали, что эффективность УЗИ диагностики МЦ РМЖ составляет 97 % для инвазивных раков и только 75 % для протоковых карцином in situ [155]. Маммография при этих видах рака эффективна в 86% и 81% случаев соответственно. Сходные результаты были получены и другими исследователями [80, 200]. В вышеперечисленных исследованиях истинный мультицентрический рак и метастатический мультиочаговый были объединены.

Drew P.J.et al. (1999) отмечают 100% чувствительность и точность, а также 86% специфичность диагностики МЦ РМЖ методом динамической контрастной магниторезонансной томографии (МРТ) [104].

Частота выявления МЦ РМЖ составляет, по данным одних авторов, 6

– 30 % [18, 84, 104, 113, 208], по другим данным — варьирует от 10 до 70 % в зависимости от определения мультицентричности /мультифокальности, выборки пациенток, метода оценки и использованных методов визуализации Однако Egan R.L. (1982) сообщают о выявлении [96, 113, 152].

мультицентричности в 60 % случаев при тотальном исследовании ткани молочной железы после мастэктомии [107]. Berg W.A., Gilbreath P.L. (2000) выявили множественные опухолевые очаги в молочной железе у 18 из 40 (45 %) обследованных различными лучевыми методами диагностики больных первичным РМЖ [80].

Cabioglu N. et al. (2005, 2009) обнаружили, что у 11% пациенток с операбельным РМЖ выявляется МЦР [88], что было подтверждено с помощью УЗИ или маммографии, либо при использовании обоих методов визуализации [4].

Есть мнение, что применение современных методов исследования, таких как МРТ, наряду с традиционными методами визуализации может способствовать увеличению скорости выявления мультицентричности [63, 143]. В недавнем систематическом обзоре по данным мета-анализа 19 исследований с участием 260 пациенток было показано, что дополнительное использование МРТ позволяет выявить МЦ РМЖ дополнительно у 16 % больных с первоначально установленным УЦ РМЖ [131, 144, 149, 166, 195].

Также показано, что при МЦ РМЖ чаще обнаруживаются пораженные лимфатические узлы, чем при УЦ РМЖ [66, 113], хотя такое различие принципиально до сих пор не объяснено. Одной из предложенных теорий является повышенная агрессивность МЦ РМЖ. Однако при этом не было выявлено различий между МЦ и УЦ РМЖ по гистологической структуре, уровням экспрессии гормональных рецепторов (эстрогена и прогестерона) опухолей.

Единственным выявленным до настоящего времени отличием были результаты O’Daly B. (2007) и Vlastos G. et al. (2000), в сообщениях которых была показана более высокая частота инвазивного долькового рака и относительно низкая частота инвазивной протоковой карциномы у больных с МЦ РМЖ по сравнению с соответствующими показателями при УЦ РМЖ [163, 197].

Ведущую роль в диагностике ПМ РМЖ играет гистологическое исследование [56, 87]. Однако при первично-множественных карциномах опухолевые узлы нередко имеют одинаковую гистологическую структуру, в таких случаях необходимой является дифференциальная диагностика с метастатическим раком [14, 19]. Так Qualheim R.E., Gall E.A. (1957), исследуя субмикроскопические срезы 157 препаратов молочных желез, удаленных по поводу РМЖ, выявили МЦ РМЖ в 85 случаев, из них в 27 (31,7%) препаратах множественные очаги былы локализованы в одном квандранте, а в 58 препаратах – в разных, при этом одинаковая гистологическая структура опухолей найдена у 61 (72%) пациентки, различная структура – у 24 (28%) больных [171]. Данные других исследователей подтверждают, что мультицентрические опухоли реже всего локализуются в одном квадранте (22,5%), наиболее часто – в соседних квадрантах.

На относительность критерия различия гистологического строения при определении первичной множественности РМЖ указывают многие авторы.

Так, Холин С.А. (1996) считает, что опухоли могут давать метастазы, которые по своему гистологическому строению могут отличаться от первичного очага [53]. Данное явление связано с полиморфизмом клеточного состава опухолевого узла и с клоновым характером роста метастазов [188].

На метастатическое происхождение могут косвенно указывать и различные сроки опухолевой прогрессии отдельных узлов. Напротив, при одинаковом морфологическом строении опухоли могут иметь первичное самостоятельное происхождение. Такого же мнения придерживаются Юрин А.Г. (1999), Teixeira M.R. et al. (1997) [58, 188].

Ряд авторов считает, что МЦ РМЖ может проявиться только в виде дольковой неинвазивной карциномы in situ, частота ее варьирует от 55 до 87%, причем эта форма карциномы нередко сочетается с двусторонним поражением молочных желез [170].

В литературе встречаются работы, в которых описано частое обнаружение мультицентрических очагов неинвазивной карциномы протокового происхождения [52, 127]. Патологический процесс выявляется либо самостоятельно, либо в сочетании с инфильтративным раком.

Протоковая карцинома in situ многими представляется изначально диффузным (мультицентричным) заболеванием, вовлекающим в процесс все ткани молочной железы. Доказательством этому, по мнению ряда авторов, служит частое обнаружение у больных с DCIS множественных фокусов как инвазивных, так и неинвазивных раков. При этом, чем больше исследуется гистологических срезов, тем больше выявляется очагов [48, 81].

Мультицентричность при DCIS выявляется несколько чаще, чем при инвазивных формах РМЖ. Возможно, это объясняет лучший местный контроль при органосохраняющих операциях по поводу минимальных инвазивных карцином. По данным литературы, мультицентричность встречается приблизительно у 30% больных с DCIS [49]. В большинстве случаев DCIS распространяется сегментарно, и вовлечение в процесс двух квадрантов отражает распространение внутрипротоковой карциномы in situ в единственном сегменте. Поэтому следует говорить скорее о мультифокальном росте, а не о мультицентрическом.

По данным различных авторов, частота протоковых карцином in situ составляет от 33 до 76 % от всех протоковых раков. При этой форме РМЖ отмечают плохой прогноз, частый и быстрый переход в инфильтративную форму, быстрое метастазирование в регионарные лимфатические узлы и интрамаммарную диссеминацию [93, 208].

(1980) отмечают высокую частоту Lagios M.D. et al.

мультицентричности при тубулярном РМЖ, которая достигает 56 % [147].

При этом двустороннее поражение молочных желез наблюдается в 38 % случаев, а заболеваемость РМЖ у родственников I степени родства обнаружена в 40% случаев. Авторы посчитали необходимым выделить тубулярный РМЖ в самостоятельную форму рака для выявления критериев злокачественности и прогноза.

По данным Волченко Н.Н. (1996, 1999, 2000), первичная множественность РМЖ в первую очередь связана с гистологической структурой опухоли: внутриэпителиальный рак мультицентричен в 32% случаев, инвазивный протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента – в 55,8% случаев, дольковый – до 40%, тубулярный – 35%, а папиллярный рак – в 30% случаев [5-7].

1.3 Факторы прогноза мультицентрического рака молочнойжелезы

Многообразие механизмов развития РМЖ осложняет набор профилактических и терапевтических мероприятий, тем не менее прогноз заболевания на ранних стадиях относительно благоприятен, в то время как верификация процесса на поздних стадиях с наличием метастазов обусловливает высокую инвалидизацию и смертность и снижает эффективность всех подходов к лечению [64, 69].

Анализ большого количества наблюдений показал, что гистоструктура РМЖ в определенной степени влияет на течение заболевания, однако высказаться об индивидуальном прогнозе на этом основании не представляется возможным [24, 57, 60, 198]. В связи с этим большинство исследователей рассматривают в качестве перспективных методов прогноза оценку разнообразных биологических свойств опухолевой ткани, которые отражают ключевые звенья возможных патогенетических механизмов развития РМЖ [1, 23, 175]. Американские патологи в 1999 г. сообщили о комплексе прогностических факторов, имеющих принципиальное значение при РМЖ, которые структурированы в 3 категории (по степени клинической значимости и востребованности) [62, 117, 178, 148]. По мнению авторов, в первую категорию входят:

— размер опухоли. Известно, что частота регионарных метастазов у пациентов с размерами опухоли менее 1 см не превышает 10-20 %, а 10летняя выживаемость больных с размером узла менее 1 см при интактных лимфоузлах составляет около 90 %;

— состояние лимфоузлов. 10-летняя выживаемость пациенток с пораженными лимфоузлами составляет менее 70 %;

— гистологическая форма и степень дифференцировки опухоли.

Тубулярные, медуллярные, аденокистозные формы характеризуются более благоприятным прогнозом по сравнению с раками с метаплазией, Педжета;

— подсчет количества митотических фигур (не менее чем в 10 полях зрения);

— определение рецепторов к эстрогенам и прогестеронам.

Ко второй категории отнесены экспрессия эпидермального фактора роста, р53-онкопротеина, маркера пролиферации Ki-67, наличие инвазии в лимфатические или кровеносные сосуды.

В третью категорию входят показатели плоидности опухоли, активности ангиогенеза, экспрессия pS2-протеина, bcl-2-онкопротеина, катепсина D, EFGF.

Подавляющее большинство исследователей на первом месте среди факторов риска РМЖ рассматривают гормональный дисбаланс [3, 92, 135, 153]. Многочисленные прерывания беременностей, отсутствие нормальных родов и кормлений способствуют развитию в ткани молочной железы дисгормональных гиперплазий вплоть до предраковых заболеваний, что является фоном, способствующим развитию РМЖ [12, 17, 27, 89].

В качестве другого фактора, влияющего на возможность развития первично-множественного РМЖ, является возраст женщины.

В течение всей жизни молочная железа находится под постоянным регуляторным контролем стероидных и пептидных гормонов [75, 76]. Это нашло свое отражение в соответствующей классификации Семиглазова В.Ф.

и др. (2000), которые разделили РМЖ на следующие формы: тиреоидную (до 35 лет), овариальную (35-50 лет), надпочечниковую (средний возраст 50 лет) и инволютивную (старше 60 лет) [42].

По данным литературы, у 50-80 % больных РМЖ первичная опухоль положительна по рецепторам эстрогенов (РЭ) или прогестерона (РП) и примерно у 40 % больных не содержится рецепторов стероидных гормонов в цитозолях опухолевых узлов [36, 116].

Уровни рецепторов прогестерона рассматриваются рядов авторов как биохимический маркер эффективности регуляторного действия эстрогенов в клетках молочной железы в норме и патологии [13, 36, 47]. Однако, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в культурах клеток РМЖ есть механизмы, контролирующие синтез рецепторов прогестерона независимо от эстрогенов [9, 13].

Большинство онкологов относит присутствие РЭ и РП в цитозоле опухолевых клеток при РМЖ к благоприятным прогностическим признакам:

при эстроген-рецептор-положительном и прогестерон-рецепторположительном (РЭ+/РП+) статусе рака 70-80% больных положительно реагируют на гормонотерапию (ГТ), однако около 20% РЭ+/РП+ больных невосприимчивы к ГТ, а 8-10% РЭ-/РП- пациенток успешно лечатся гормонами [33, 34, 46].

В последние годы общепринятой стала точка зрения, что РМЖ полиэтиологичен и по-разному протекает у молодых и пожилых женщин.

Высказано предположение, что пре- и менопаузальная формы РМЖ в генетическом отношении гетерогенны, имеют значительное количество общих генов, и результаты наследования в целом соответствуют мультифакториальной модели, то есть предрасположенность к РМЖ детерминируется несколькими группами генов [10, 157]. Выявлена положительная корреляция между мультицентрическим и фамильным РМЖ.

Популяционные исследования показали, что семьи с наличием двустороннего или мультицентрического РМЖ характеризуются высокой степенью пенетрантности доминантных генов [122, 172].

Результаты многомерного анализа свидетельствуют, что повышенная экспрессия HER2/neu и отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли у больных МЦ РМЖ сопровождаются снижением безрецидивной выживаемости [68, 73, 122]. В последние годы ряд исследователей рассматривают в качестве одного из путей улучшения эффективности терапии применение препаратов, направленных против клеток с повышенной экспрессией HER2/neu, в частности адъювантную терапию с помощью трастузумаба [172, 173].

В исследовании Cabioglu N. et al. (2009) было показано, что в случаях МЦР чаще выявлялись более поздние стадии заболевания, что проявлялось увеличением количества пораженных лимфатических узлов (более четырех) [88]. Исследователи предположили наличие отличий биологической природы МЦ РМЖ по сравнению с уницентрическим раком, что, по их мнению, может приводить к различиям уровней метастазирования в лимфатические узлы, класса, различиям гистологических типов опухоли, а также гормонального статуса.

Было показано, что мультицентричность является независимым прогностическим фактором наличия метастазов в лимфатических узлах [25, 26, 67, 139,184]. При этом ряд исследователей отмечают положительную связь между отрицательной экспрессией прогестерона и поражением лимфатических узлов [111, 141, 207].

Данные о влиянии мультицентричности на прогноз и результаты лечения у пациенток с раком молочной железы противоречивы [39, 40, 61, Cabioglu N. et al. (2009) показали, что мультицентричность 169, 197].

связана с более поздними стадиями рака молочной железы, что определяет проведение более агрессивной терапии у этих больных [88]. Однако авторы не смогли выявить различий между группами пациенток с УЦ и МЦ РМЖ по темпам развития системных метастазов, местных рецидивов и общей выживаемости. Не было выявлено и значимых различий по показателям выживаемости между больными с МЦ РМЖ и УЦ РМЖ.

1.4 Современные подходы к лечению мультицентрического рака молочной железы Снижение смертности от РМЖ в последние годы связывается с внедрением национальных программ маммографического скрининга и индивидуализацией лечения на основе новейших открытий, в частности, определения биологической гетерогенности заболевания и существования нескольких молекулярно-генетических типов РМЖ, отличающихся по прогнозу и чувствительности к различным видам системного лечения (химиотерапии, гормонотерапии и таргетной терапии) [70, 72, 105, 118, 156, 179]. В обычной клинической практике под таргетной терапией понимают анти-HER2 лечебные воздействия (трастузумаб, лапатиниб) на «главную»

мишень – рецепторы 2-го типа эпидермального фактора роста (HER2/neu) [54].

В литературе достаточно давно обсуждается вопрос об объеме хирургического вмешательства при лечении МЦ РМЖ и применении дополнительных методов терапии [65, 168]. Ряд специалистов считают мультицентрический рак молочной железы абсолютным противопоказанием к выполнению органосохраняющих операций [40, 180]. Другие авторы рассматривают мультифокальность как относительное противопоказание к проведению органосохраняющего лечения, так как все опухолевые очаги удаляются в одном секторе [43, 21, 133]. В то же время существуют активные сторонники органосохранного лечения при мультицентрическом раке молочной железы, которые считают, что при наличии технических возможностей удаления всех опухолевых узлов в молочной железе лампэктомия является полноценной альтернативой мастэктомии [22, 161].

Зауташвили З.О. (1989), Керимов Р.А. и др. (2006) предложили метод расчета индекса соотношении объемов опухолей и молочной железы для определения стадии мультицентрического рака молочной железы.

Результаты исследований показали, что, в зависимости от вида хирургического вмешательства, не было различий общей и безрецидивной выживаемости больных МЦ РМЖ [28, 31].

В ряде сообщений были рассмотрены результаты органосохраняющего хирургического лечения у пациентов с МЦР, однако в них проанализированы данные относительно небольшого количества больных [91, 165, 201].

Nos C. et al. (1999), Veronesi U. et al. (2003) при сравнении двух групп больных МЦ РМЖ, леченых радикально (мастэктомия) и органосохраняюще (резекция + послеоперационная лучевая терапия), не выявили отличий по продолжительности 5-летнего безрецидивного периода и общей выживаемости между этими группами [161, 196].

Некоторые авторы сообщают о высоком риске местных рецидивов у больных после органосохраняющего лечения. Так, Kurtz J.M. et al. (1990) обследовали 61 пациентку с двумя или более макроскопическими узлами опухоли, сделав вывод, что у больных с макроскопически выявляемыми несколькими очагами опухоли риск местных рецидивов повышен, если опухоль определяется клинически или рентгенологически (частота локальных рецидивов составила 36 %) [145]. Wilson L.D. et al. (1993) сообщили о том, что частота местных рецидивов выше у пациентов с синхронным ипсилатеральным раком молочной железы по сравнению с пациентками с единичным очагом (частота рецидивов РМЖ в течение 72 месяцев при этом составила соответственно 25 и 12 %) [201].

Chо L.C. et al. (2002) на основании результатов лечения 15 больных сделали заключение, что в ряде случаев выполнение органосохраняющих операций и лучевой терапии является приемлемым [91].

(2009) склоняются к выполнению Gentilini O. et al.

органосохраняющего лечения в качестве метода выбора у пациенток с множественным инвазивным РМЖ в тех случаях, когда это возможно технически и косметически [120]. Исследователи проанализировали данные, полученные на большой когорте пациенток с МЦ РМЖ, в которую были включены женщины с множественными пальпируемыми опухолями, локализующимися в одном или в разных квадрантах, а также в тех случаях, когда МЦР был патологоанатомической находкой.

источник

Несомненно, больные различаются между собой по эндокринно-метаболическому статусу, биологическим характеристикам опухоли, экспрессии рецепторов эстрогенов, генов р53, HER2/neu, по реакции на лечение, и, следовательно, по прогнозу заболевания. Рак молочной железы представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся патогенетическим многообразием. С клинических позиций (с учетом. Читать ещё >

Глава 2 Материалы и методы.

Актуальность темы. Одним из центральных вопросов современной онкологии остается проблема рака молочной железы, занимающая первое место в структуре злокачественных новообразований у женщин. РМЖ является одной из наиболее частых причин смерти у женщин. По данным НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова, 76% больных раком молочной железы, наблюдавшихся в течение как минимум 20 лет, умерли от «основного заболевания» (Семиглазов В.Ф., Ржанков C.B., , 1985).

Несмотря на то, что рак молочной железы чаще встречается в возрасте старше 50 лет, в последние годы наблюдается тенденция к возрастанию доли молодых женщин (моложе 40 лет) по отношению ко всему массиву больных раком молочной железы от 6 до 16% (Goldhirsch с соавт., 2000). В понятие «молодые женщины» исследователи включают пациенток как моложе 35 лет (Кампалова-Полевая Е.Б., 1975), так и 40 лет и даже 50 лет (Fischer с соавт., 1985). Такой широкий диапазон возрастов, охватывающий понятие «молодые» женщины, приводит и к противоречивым оценкам выживаемости больных раком молочной железы молодого возраста и результатов их лечения.

В большинстве работ, касающихся как отдаленных результатов лечения, так и факторов, влияющих на эти результаты, сравнительный анализ проводится в группах по отношению к менструальной функции, выделяется пременопаузальные больные и постменопаузальные больные РМЖ, либо вообще не учитывается ни возраст, ни менструальная функция. Такой подход растворяет больных молодого возраста в массе пациенток «пременопаузальным раком», не позволяет объективно оценить результаты лечения больных молодого возраста, а также клинико-морфологические и другие прогностические факторы, влияющие на эти результаты. Одни авторы считают, что рак молочной железы у молодых пациенток не требует особо агрессивного подхода и может быть лечен обычными методами, применяемыми у больных других возрастных групп в зависимости от стадии заболевания (Belembaogo с соавт., 1992). Другие авторы считают, что у больных молодого возраста необходимо применять наиболее радикальные методы лечения, независимо от стадии рака молочной железы, чаще использовать адъювантную химиотерапию, так как в этой группе самая короткая продолжительность безметастатического периода и низкая выживаемость. Независимо от объема проведенного лечения, у молодых пациенток результаты лечения хуже по сравнению с больными более старших возрастных’групп (Berg с соавт., 1995).

Несомненно, больные различаются между собой по эндокринно-метаболическому статусу, биологическим характеристикам опухоли, экспрессии рецепторов эстрогенов, генов р53, HER2/neu, по реакции на лечение, и, следовательно, по прогнозу заболевания.

Рак молочной железы представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся патогенетическим многообразием. С клинических позиций (с учетом достижений молекулярной генетики) можно выделить два основных патогенетических типав: гормонозависимый РМЖ с высокой экспрессией рецепторов эстроген (ЭР) и прогестерон (ПР) и гормонозависимый РМЖ, особенно с высокой экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (г E6F) особенно HER-2/neu. Очевидный прогресс эндокринотерапии, в особенности, в последние годы, появление нового поколения гормональных препаратов (чистых антиэстрогенов, агонистов ЛГ-рилизинг гормона, избирательных ингибиторов ароматазы), свидетельствуют об исключительной продуктивности корректного использования знаний об особенностях экспрессии рецепторов к регулирующим стероидным гормонам. Еще на экспериментальном этапе изучения семейства эпидермального фактора роста стало известно, что один из представителей его — ген HER2/neu встречается приблизительно в 25% опухолей больных РМЖ, характеризующихся особенно неблагоприятным прогнозом и малой чувствительностью к эндокринотерапии (Семиглазов В.Ф. с соавт., 2001).

Наряду с агрессивным и стремительным клиническим теченим РМЖ у молодых женщин встречаются и весьма благоприятные по прогнозу опухоли с высокими показателями выживаемости безотносительно стадии РМЖ. Как соотносится «естественная» история РМЖ у молодых (т. е. его клиническое течение) с основными традиционными клинико-морфологическими признаками и молекулярно-генетическими характеристиками опухоли остается неясным. По-прежнему вызывает выбор адекватного лечения РМЖ у молодых женщин. Все названные свидетельствуют о высокой актуальности планируемой темы диссертации.

Цель работы. Улучшить результаты лечения РМЖ у молодых женщин.

1. Изучить общую и безрецедивную выживаемость больных молодого возраста в зависимости от методов лечения.

2. Изучить клинико-морфологические особенности опухолей больных РМЖ в молодом возрасте.

3. Изучить биологические особенности опухоли у больных РМЖ молодого возраста.

4. Уточнить прогностическую значимость гормонально-рецепторного статуса (ЭР, ПР) и уровня экспрессии HER2/neu.

Материалы и методы исследования

В работе планируется проанализировать истории болезни 500 больных раком молочной железы, лечившихся в НИИ онкологии им. проф. с 1985 по 2000 г., в возрасте от 18 до 50 лет.

Планируется изучить клинические особенности РМЖ у молодых больных, гистологический тип опухоли, степень морфологической злокачественности опухоли по Bloom-Richardson или по Ellis, уровень рецепторов эстрогена и прогестерона. Экспрессия Her2/neu будет определяться с помощью иммуногистохимического исследования.

В работе будет проведено изучение непосредственных и отдаленных результатов лечения. Непосредственные результаты лечения будут оцениваться по степени ответа (регресса) опухоли в ответ на неоадъювантное лечение (химиотерапия и или лучевая терапия) [www.referat.bookap.info, 14].

Для изучения отдаленных результатов лечения будет определяться частота и сроки возникновения местных рецидивов и отдаленных метастазов, показателей безрецидивной и общей выживаемости. Последние будут рассчитываться по методу Kaplan-Meyer, позволяющему оценить кумулятивные показатели выживаемости при динамическом наблюдении. Математическая обработка в каждой лечебной группе будет рассчитываться с помощью актуриального (динамического) моментного метода Kaplan-Meyer с использованием ряда пакетов современных статистических программ NCSS (Namber Cruncher Statistical Sistem, Version 5.5- Published by Dr. J.L.Hintze- Keisville, Utah, 1988). Nepan (непарометрический анализ, разработанный в Ленинградском государственном политехническом институте в 1990 г. , Зориным A.A., Кадыровой H.H.), STATISTICA 6,0. (Microsoft, 2000), позволяющих провести как анализ общей и безрецидивной выживаемости с учетом влияния различных факторов, так и выявить существенность различий между сравниваемыми группами с помощью непарометрических статистических критериев: logrank test, Wilkokson, Колмогоров-Смирнов. Другим параметром оценки различных методов лечения является частота возникновения как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов. В данных случаях статистическая достоверность различий будет изучаться с использованием критериев ХИ-квадрата и Фишера (Двойрин В.В., Клименков A.A., 1985). Для определения факторов прогноза будет применяться метод регрессионного анализа, согласно полупараметрической модели пропорционального риска по Коксу. Корреляционный анализ проведен по Kendall Tau.

На основании точного определения показателей выживаемости по каждому исследованию будут построены графические ее изображения — кривые выживаемости, удобные для наглядного представления информации (survival curves).

Сопоставление показателей выживаемости в сравниваемых группах будет выполнено с помощью наиболее чувствительного и удобного lor-rank.

Впервые на большом клиническом материале в условиях длительного периода наблюдения (до 20 лет) будут оцениваться выживаемость молодых пациенток в зависимости от клинико-морфологических признаков, будут определены оптимальные методы лечения, анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от стадии заболевания, характера предоперационного лечения, объема оперативного вмешательства, адъювантной терапии. В работе будет оценена клиническая значимость уровня экспрессии стероидных рецепторов (ЭР/ПР), а также HER2/neu у молодых больных РМЖ. Информация о наиболее эффективном лечении РМЖ молодых женщин будет получена из многочисленных рандомизированных проспективных исследований хирургического, химиотерапевтического, гормонального лечения, проведенных в 1 хирургическом отделении с 1985 по 2001 г.

Анализ многочисленных факторов, характеризующих биологические особенности РЖМ и оценки результатов рандомизированных испытаний различных методов местного и системного лечения, позволит обосновать выбор наиболее адекватного лечения РМЖ у молодых женщин.

1. Показатели 5 и 10-летней выживаемости были выше у больных с полным клиническим и патоморфологическим ответом (рСК), получивших комбинированное лечение (химиотерапия + лучевая терапия). В группе «относительно молодых» и «очень молодых» больных с полным клиническим ответом 10-летняя общая выживаемость равнялась 59% и 41% соответственно, а в группе больных с частичным клиническим ответом 34% и 7% (р

источник

Работа выполнена в НИИ клинической онкологии (директор — д.м.н., проф. М.И.Давыдов) Онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (директор — академик РАМН Н.Н.Трапезников)

доктор медицинских наук К.П.Лактионов

доктор медицинских наук В.Н.Богатырёв

доктор медицинских наук, профессор Вишневский А.А.

доктор медицинских наук, профессор Борисов В.И.

доктор медицинских наук Шапиро Н.А.

Ведущая организация — НИИ Онкологии им. Н.Н.Петрова МЗМП РФ.

Защита диссертации состоится __________________1998 г. на заседании Специализированного совета Д.001.17.01 Онкологического научного центра РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН

Автореферат разослан _________________1998 г.

кандидат медицинских наук Ю.В.Шишкин

Общая характеристика работы

Актуальность темы. По данным статистических исследований рак молочной железы (РМЖ) в России занимает первое место по темпу роста заболеваемости. В структуре онкологической заболеваемости женщин РМЖ стоит на 1 месте, составляя 18,0%, а в структуре смертности — на 2-ом — 14,5% (Двойрин В.В., 1994; Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н., 1995).

Течение РМЖ I — III стадий зависит от многих факторов. Наиболее изучено и очевидно влияние степени распространённости опухоли (размера первичной опухоли, симптомов её местного распространения, поражения регионарных лимфатических узлов) на показатели выживаемости больных. В качестве дополнительных к ним факторов прогноза в литературе описывается около 75 клинических, рентгенологических, гистологических, гистохимических, цитологических, цитогенетических, биохимических, радионуклидных характеристик опухоли, имеющих большее или меньшее влияние на течение РМЖ.

Противоречивы сведения о влиянии репродуктивного статуса на эффективность адъювантной эндокринной терапии и на эффективность адъювантной химиотерапии. Нет однозначных мнений по таким давно известным факторам прогноза как степень злокачественности и присутствие опухолевых клеток в сосудах, прилежащих к опухоли; плоидность опухолевых клеток и интенсивность их пролиферации, уровни рецепторов эстрогенов (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП). По-видимому, дополнительные сложности возникают в тех случаях, когда анализ влияния факторов прогноза проводится без учёта проведения адъювантной терапии и её интенсивности.

Не изучена прогностическая значимость относительного накопления 32 Р в опухоли, хотя предпосылки использования уровня включения 32 Р в опухоль для прогнозирования течения болезни можно найти уже в работе Low-Beer B.V.A. с соавторами (1946), отметивших, что, в отличие от большинства РМЖ, медленно растущая опухоль накапливает такое же количество радионуклида, как нормальная ткань. Физические особенности 32 Р («чистый» бета-излучатель, средний пробег бета-частицы в ткани — 3 мм) явились причиной того, что метод адекватной оценки накопления 32 Р в опухоли при РМЖ не разработан.

Очень перспективным направлением исследований в онкологии вообще и, в частности при РМЖ, является разработка методов мониторинга пролиферативных процессов в опухоли в процессе лечения, что позволяет быстро и точно оценить реакцию опухоли на лечение, тем самым прогнозируя его эффективность. Методы, традиционно применяемые для оценки пролиферативной активности (подсчёт митотического индекса при гистологическом исследовании, проточная цитометрия, определение индекса метки), требуют производства биопсии, что не удобно для мониторинга.

Оценка активности опухоли in vivo в клинических условиях возможна несколькими методами, каждый из которых по своей сути является биохимическим исследованием, проводимым в организме пациента. Во-первых, это магнитно-резонансное исследование, включающее, в том числе и оценкусинтеза фосфорных соединений в опухоли (Negenbank W., 1992; van Dalen A. et al., 1992; Knopp M.V. et al., 1994; Twelves C.J. et al., 1994; Abraham D.C et al., 1996). Во-вторых, это позитрон-эмиссионная томография c применением 18-фтордезоксиглюкозы (Chaiken L. et al., 1993; Wahl R.L. et al., 1993; Wells P. et al., 1996). По нашему мнению, с такой же целью перспективно изучение интенсивности захвата 32 Р опухолью.

Смысл изучения факторов прогноза состоит не в том, чтобы точно предсказать день смерти пациента. Изучение факторов прогноза — это скорее изучение механизмов развития болезни, позволяющее наиболее эффективно на неё воздействовать. Всё вышеизложенное позволяет утверждать, что совместный анализ факторов прогноза и вариантов лечения при РМЖ является важным и перспективным.

Цель исследования: изучить набор факторов прогноза течения РМЖ I — III стадий в комплексе с анализом местного и системного лечения.

1. Оценить влияние временных факторов (возраста, репродуктивного статуса, момента операции по отношению к фазе овариально-менструального цикла) на течение болезни и эффективность лечения.

2. Оценить влияние клинико-морфологических характеристик размеров опухоли, её локализации, формы роста и степени местно-регионарного распространения на течение болезни и эффективность лечения.

3. Оценить влияние гистологических характеристик опухоли на течение болезни и эффективность лечения.

4. Оценить влияние характеристик опухолевых клеток, полученных при проточной цитометрии, на течение болезни и эффективность лечения.

5. Оценить влияние уровней РЭ и РП в первичной опухоли на течение болезни и эффективность лечения.

6. Разработать метод внутриопухолевой бета-радиометрии, оценить его безопасность. Изучить возможность использования метода внутриопухолевой бета-радиометрии для прогнозирования течения РМЖ, оценки операбельности РМЖ III стадии, оценки эффективности консервативного лечения РМЖ.

7. Оценить влияние основных лечебных воздействий (операций, эндокринной терапии, химиотерапии) на течение болезни.

Научная новизна. Нами разработан новый метод исследования опухоли: метод внутриопухолевой бета-радиометрии, позволяющий измерять истинные величины относительного накопления 32 Р в опухоли. На его основе разработаны новые методы: прогнозирования течения РМЖ, оценки эффективности консервативного лечения РМЖ, оценки операбельности РМЖ III стадии.

Изучено влияние совокупности независимых и взаимно связанных клинических, морфологических, биохимических, радионуклидных факторов прогноза на показатели выживаемости больных РМЖ I — III стадий в условиях проведения местного и системного лечения.

Научно-практическая значимость. Показано неблагоприятное влияние возраста до 40 лет на течение РМЖ. Продемонстрирована низкая эффективность адъювантной химиотерапии у больных, находящихся в менопаузе.

Количественно оценено влияние локализации и размера первичной опу-холи, клинических симптомов вовлечения кожи в опухолевый процесс, формы роста опухоли, факта и степени поражения регионарных лимфатических узлов, гистологической формы рака и степени его злокачественности, присутствия опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, индекса плоидности и показателей пролиферативной активности опухолевых клеток, уровней РЭ и РП, уровня относительного накопления 32 Р в опухоли на прогноз болезни и эффективность адъювантной терапии.

Предложены метод оценки эффективности консервативного лечения РМЖ и метод оценки операбельности РМЖ III стадии. Обнаружена возможная опасность выполнения органосохраняющей операции малого объёма (секторальной резекции молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией) и показан вероятный механизм ускорения течения болезни при её выполнении.

Апробация работы состоялась 1 июля 1997 года на совместной научной конференции с участием: хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, хирургического отделения опухолей молочных желёз, хирургического отделения диагностики опухолей, лаборатории радиоизотопной диагностики, отдела патологической анатомии опухолей человека, лаборатории клинической цитологии, лаборатории клинической биохимии, отдела молекулярно-биологических и радиоизотопных методов исследования, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей ОНЦ РАМН.

Основные положения диссертации представлены на: XVI-ом Международном противораковом конгрессе в Нью-Дели, 1994;1-й Российской конференции по раку молочной железы, 1995, Москва; Российско-Британской встрече «Гормоны и рак» 5-8 июня 1996 г., Москва; 7-й Рабочей конференции EORTC по раку молочной железы, Бордо, 10-13 сентября 1996 г.; 1 съезде онкологов стран СНГ 3 — 6 декабря 1996, Москва.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 печатные работы.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 306 страницах машинописного текста, содержит 50 таблиц, 319 графиков и 7 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 10 глав с изложением результатов, заключительной главы и выводов. Список литературы включает 255 источников, в том числе 52 отечественных и 203 иностранных.

Материалы и методы исследования. Нами анализированы сведения о 1756 больных раком молочной железы I, II и III стадий, получавших лечение в клиниках ОНЦ РАМН в 1979-1994 гг. Таблица 1 отражает распределение больных по системе TNM.

Таблица 1. Распределение больных (1756) по системе TNM.

Лечение РМЖ T_1-2N_0-1M начиналось с оперативного лечения. Больным РМЖ T_1-2N₂M и T_3-4N_0-2M лечение начиналось с химиотерапии или лучевой терапии, или с химиолучевой терапии. Абсолютное большинство больных было переведено в операбельное состояние и им была произведена радикальная операция. В дальнейшем проводилась адъювантная химиотерапия, больные с рецепторопозитивными опухолями получали ещё и адъювантную эндокринную терапию. 32 больные РМЖ I — III стадий получали лучевую терапию по радикальной программе. Лечение дополнялось эндокринной терапией или сочетанием эндокринной и химиотерапии.

Гистологические исследования, проточная ДНК-цитометрия, определение уровней РЭ и РП производились в лабораториях: патологической анатомии, клинической цитологии (в.н.с. В.Н. Богатыревым), клинической биохимии НИИКО ОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Определение относительного накопления радионуклида ( 32 Р) в опухоли (ОНРОп) осуществлялось с помощью игловидного полупроводникового бета-детектора. Оригинальная аппаратура была разработана и представлена нам для испытаний сотрудниками Физико-технического института им. А.Ф.Иоффе РАН. Разработка метода внутритканевой бета-радиометрии и сами исследования производились автором. Перед нами стояли следующие методические задачи: 1) стандартизация пространственного соотношения опухоли и бета-детектора, 2) выбор минимальной величины радиоактивности, позволяющей производить внутритканевую бета-радиометрию, 3) выбор временного интервала между введением радионуклида и бета-радиометрией, 4) оценка адекватности внутритканевой бета-радиометрии in vivo в сравнении с бета-радиометрией, осуществляемой на операционном материале, 5) анализ осложнений метода.

При внутритканевом расположении бета-детектора абсолютное большинство импульсов регистрируется от тканей, располагающихся в пределах 3 мм (средняя длина пробега бета-частицы в тканях) от детектора. В качестве решения проблемы стандартизации пространственного соотношения опухоли и бета-детектора мы избрали внутриопухолевое расположение бета-детектора, а именно — центр опухоли. Таким образом исключаются вопросы, связанные с фиксацией расстояния от устройства, регистрирующего импульсы, до поверхности опухоли и трудности идентификации самой поверхности.

По нашим данным внутриопухолевая бета-радиометрия обеспечивает оптимальные пространственные соотношения бета-детектора и опухолевой ткани, что позволяет измерять истинные величины относительного накопления 32 Р. Метод не провоцирует ускоренное развитие опухоли, его применение возможно без выполнения операции, то есть in vivo, для него не свойственно развитие осложнений местного или общего характера. Выполнение внутриопухолевой бета-радиометрии возможно с использованием 32 Р с величиной радиоактивности в диапазоне 37 — 185 кБк/кг во временном интервале от 2 до 170 часов после введения радионуклида. ОНРОп вычислялось в процентах относительно накопления 32 Р в нормальной ткани молочной железы.

В таблице 2 приводятся сведения о наиболее важных из анализированных факторов прогноза и числе больных, включённых в анализ.

Вычисление и сравнение достоверности различий средних величин, сравнение достоверности различий частот событий (с использованием t-критерия по Стьюденту) производились с помощью пакета программ для компьютерного анализа SAS. Вычисление показателей выживаемости больных методом построения таблиц дожития по Kaplan E.L. & Meier P. (1958) и сравнение

Таблица 2. Основные анализируемые факторы.

Фаза овариально-менструального цикла в день операции

Максимальный размер опухоли

Отёк кожи молочной железы (есть — нет)

Поражение лимфатических узлов (N0 — N1 — N2)

Число поражённых лимфатических узлов

Неравномерное распределение радионуклида в костях (есть — нет)

Гистологическая форма рака

Степень злокачественности протокового рака

Опухолевые клетки в сосудах (есть — нет)

Индекс пролиферативной активности, S-фаза

Исходное относительное накопление 32 Р в опухоли

Относительное накопление 32 Р в опухоли после лечения

Вид оперативного вмешательства

Адъювантная эндокринная терапия тамоксифеном

Интенсивность дозы химиопрепаратов (тиофосфамид, циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, винкристин, доксорубицин)

достоверности различий этих показателей с помощью теста log rank производились с помощью программы Survival, представ ленной отделом статистики Ракового центра МД Андерсон (США). Многофакторный анализ проводился путём Баесовской процедуры с помощью пакета программ для компьютерного анализа SAS. При этом событием считался факт появления рецидива болезни или смерти за период 10 лет.

Результаты проведённых исследований.

Влияние возраста на течение РМЖ I — III стадий анализировалось путём сравнения безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ) больных в шести возрастных группах: 1) 20 — 29 лет, 2) 30 — 39 лет, 3) 40 — 49 лет, 4) 50 — 59 лет, 5) 60 — 69 лет, 6)>= 70 лет. Отмечено относительное ухудшение течения болезни в 1 и 2 группах, БРВ больных 2-й группы статистически значимо ниже, чем больных 3 (р=0,00062) и 4 групп (р=0,00521). Частично столь сильное влияние возраста на прогноз объясняется более частым поражением регионарных лимфатических узлов у больных молодого возраста: в 1-й группе -74%, во 2-й — 54% против 32 — 47% в остальных возрастных группах.

При многофакторном анализе самыми значимыми признаками оказались клинико-морфологические характеристики местнорегионарного распространения опухоли: показатели “T”, “N” и число поражённых лимфатических узлов; далее по мере убывания значимости признака следовали: уровень РП, возраст, адъювантная терапия, уровень РЭ и гистологическая форма рака.

Размер опухоли изучен у 1756 больных. Наиболее демонстративно влияние максимального размера опухоли на результаты лечения прослеживается у больных без поражения регионарных лимфатических узлов. 5-летняя БРВ и 10-летняя БРВ больных РМЖ T1aN0M0 (размер опухоли до 0,5 см включительно) составили 93+/-5% и 93+/- 5%, T1bN0M0 (размер опухоли от 0,6 до1,0 см) — 87+/-3% и 78+/-5%, T1cN0M0 (размер опухоли от 1,1 до 2,0 см) — 84+/-2% и 76+/-3%, T2N0M0 (размер опухоли от 2,1 до 5,0 см) — 76+/-2% и 58+/-4%, T3N0M0 (размер опухоли >5,0 см) — 83+/-11% и 69+/-16% соответственно. Статистически достоверны различия при сравнении групп больных РМЖ: T1aN0M0 и T2N0M0 (р = 0,006568), T1bN0M0 и T2N0M0 (р = 0,01214); T1сN0M0 и T2N0M0 (р = 0,0011).

5-летняя ОВ и 10-летняя ОВ больных РМЖ T1aN0M0 составили 92+/-6% и 92+/- 6%, T1bN0M0 — 89+/-3% и 83+/-5%, T1cN0M0 — 94+/-1% и 85+/-3%, T2N0M0 — 87+/-2% и 69+/-4%, T3N0M0 (размер опухоли >5,0 см) — 83+/-11% и 66+/-17% соответственно. Статистически достоверны различия при сравнении групп больных, имеющих РМЖ: T1aN0M0 и T2N0M0 (р = 0,04643); T1сN0M0 и T2N0M0 (р = 0,00018).

Из 202 больных, имевших клинические симптомы местного распространения первичной опухоли, самым частым был отёк кожи (156 больных). У больных, имеющих поражение лимфатических узлов, соответствующее N1, отёк кожи, даже если он ограничен ареолой, существенно ухудшает БРВ и ОВ. Различия БРВ и ОВ между группами больных с отёком только ареолы, с одной стороны, и отёком =10,0 фмоль\мг белка) опухолями проходят идентично, не имея статистически значимых различий. Таким образом, очевидно отсутствие самостоятельного влияния уровня РЭ в опухоли на течение болезни.

БРВ и ОВ больных РМЖ T1-2N0M0, не получавших системной терапии, отличаются в зависимости от уровня РП: у больных с РП+ (РП>=10,0 фмоль\мг белка) опухолями эти показатели статистически значимо выше, чем у больных с РП- (РП

Примечание: различия не значимы при сравнении 2 группы с 3 группой, при сравнении всех других групп между собой различия статистически значимы, р 32 Р в опухоль практически равным уровню включения 32 Р в нормальную ткань) в последующем наступил полный эффект, а у больных с высоким уровнем ОНРОп2, превышающим накопление радионуклида в нормальной ткани в среднем в 30 раз, наблюдалось прогрессирование опухоли. Наряду с этим при средних величинах ОНРОп2 наблюдались истинные состояния стабилизации и частичного эффекта.

С целью оценки операбельности РМЖ T_3-4N_0-2M+ T_1-2N₂M после проведения предоперационной терапии ОНРОп2 определено у 40 больных. Все больные имели частичный эффект или стабилизацию, были прооперированы и получали адъювантную системную терапию. В последующем больные прослежены, процесс развития местно-регионарного рецидива оценён с помощью построения кривых выживаемости без местно-регионарного рецидива актуариальным методом в группах больных с разным уровнем ОНРОп2 (смотри график 16). Очевидно, что у больных с относительно высоким уровнем ОНРОп2 вероятность быстрого развития местнорегионарного рецидива значительно выше, чем у больных с низким уровнем ОНРОп2 (P 5,0 см; признаки местного распространения первичной опухоли, относящиеся к Т4.

Гистологические: признаки местного распространения первичной опухоли, относящиеся к Т4; наличие опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, поражение лимфатических узлов.

Цитологические (по данным проточной ДНК-цитометрии): наличие в опухоли клонов анеуплоидных не тетраплоидных клеток, превышение 6% доли опухолевых клеток (вне зависимости от плоидности), находящихся в S-фазе.

Биохимические: уровень РП 32 Р в опухоли.

По нашему мнению необходимо проведение адъювантной системной терапии для профилактики прогрессирования данной болезни также при сочетании факторов: размере опухоли >0,5 см при дольковом раке или протоковом раке 2-3 степеней злокачественности.

В группу больных РМЖ с благоприятным прогнозом (около 90% 10-летней безрецидивной выживаемости без адъювантной терапии) можно отнести пациенток старше 40 лет со степенью распространённости опухоли, соответствующей T1-2N0M0, отсутствием опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, протоковым раком 1-й степени злокачественности, диплоидными или тетраплоидными клетками с низкой пролиферативной активностью (S-фаза 32 Р в опухоли. Польза адъювантной системной терапии у этой категории больных для профилактики прогрессирования данной болезни спорна (адъювантный приём тамоксифена может быть предложен для профилактики второго РМЖ).

Для решения вопроса о проведении адъювантной эндокринной терапии необходимо учитывать уровни и РЭ, и РП. Присутствие РП в опухоли служит косвенным признаком функционирования РЭ и служит показанием для проведения эндокринной терапии у больных даже при РЭ- опухолях. С другой стороны, у больных с РЭ+ опухолями уровень РП=0 фмоль/мг белка говорит о нулевых шансах на эффективность эндокринной терапии, повышение уровня РП от 0,1 фмоль/мг белка и выше прямо пропорционально увеличивает шансы на успех.

Соблюдение доз и режима адъювантной химиотерапии необходимы для достижения эффекта. Снижение интенсивности дозы химиопрепаратов ниже 50% от расчётной не позволяет надеяться на повышение показателей выживаемости больных. Проведение адъювантной химиотерапии по схеме CMF у больных, находящихся в менопаузе, не эффективно, целесообразно применение других схем химиотерапии, например, схем, содержащих антрациклины.

1. Наши данные подтверждают большое влияние на течение рака молочной железы ряда известных клинических признаков: возраст до 40 лет — фактор плохого прогноза; размер первичной опухоли, симптомы её местного распространения и степень поражения регионарных лимфатических узлов являются очень сильными прогностическими признаками.

2. По нашим данным подтверждается возможность выделения с помощью гистологического исследования факторов относительно благоприятного прогноза: редкие формы рака (папиллярный, слизистый, тубулярный и медуллярный), 1-я степень злокачественности, отсутствие опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, отсутствие метастазов в лимфатических узлах.

3. Индекс плоидности (ДНК) клеток является важнейшей характеристикой опухоли, очень сильно влияющей на прогноз болезни. Для диплоидных и тетраплоидных опухолей характерны относительно редкое поражение регионарных лимфатических узлов (40-47% против 62-78% при анеуплоидных не тетраплоидных опухолях, р 32 Р в опухоли, имеющего прогностическое значение в различных клинических ситуациях: a) низкий уровень исходного относительного накопления 32 Р в опухоли позволяет выделить редко рецидивирующие опухоли; b) уровень относительного накопления 32 Р в остаточной опухоли может быть использован как дополнительный фактор оценки эффективности консервативного лечения у больных, леченных с частичным эффектом и со стабилизацией (высокий уровень относительного накопления 32 Р в опухоли означает наличие быстрорастущей опухоли и неэффективность лечения); с) у больных раком молочной железы III стадии, леченных с частичным эффектом или со стабилизацией, низкий уровень относительного накопления 32 Р в остаточной опухоли позволяет констатировать операбельное состояние; высокий уровень относительного накопления 32 Р в остаточной опухоли позволяет выделить группу больных в неоперабельном состоянии.

9. По нашим данным радикальные мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы или обеих грудных мышц столь же эффективны, как и радикальная мастэктомия по Halsted. На нашем небольшом материале получено статистически значимое ухудшение показателей безрецидивной выживаемости больных раком молочной железы T1-2N0M0, перенесших секторальную резекцию с подмышечной лимфаденэктомией, по сравнению с больными, перенесшими радикальную мастэктомию в одном из её вариантов.

10. Эндокринная терапия с применением тамоксифена, производившаяся преимущественно у больных с РЭ+ опухолями, статистически значимо повышала безрецидивную выживаемость больных раком молочной железы.

11. Анализ расчёта интенсивности дозы показал, что при проведении адъювантной химиотерапии интенсивность дозы всех препаратов у большинства наших больных была снижена более, чем на 50% по отношению к расчётной интенсивности дозы. Интенсивность дозы циклофосфана достоверно влияет на показатели безрецидивной выживаемости и общей выживаемости больных раком молочной железы T1-2N1M0, T3-4N0-2M0 и T1-2N2M0. Адъювантная химиотерапия по схеме CMF у больных, находящихся в менопаузе, неэффективна вне зависимости от интенсивности дозы препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Органосохраняющее лечение рака молочной железы: проблемы первых лет. (Соавторы: А.И.Барканов, И.В.Коптяева, К.П.Лактионов, И.Б.Морошкин, Н.В. Чхиквадзе). Тезисы Всесоюзного симпозиума «Скрининг в раннем выявлении опухолей репродуктивной системы и проведение органосохраняющего лечения. «.Л. 1991, 78 — 79.

2. Органосохраняющие операции при раке молочной железы. (Соавторы: А.И.Барканов, И.В.Коптяева, К.П.Лактионов, Н.В. Чхиквадзе). «Всесоюзная конференция. Органосохраняющие и реконструктивные операции в онкологии.» Томск, 1991,93 — 94.

3. Практическое использование определения относительного накопления 32 Р в опухоли при раке молочной железы. (Соавторы: Р.И. Габуния, В.П. Годин, В.П. Летягин). Вопросы онкологии, 1992, 38, 8, 986 — 992.

4. Внутритканевая радиофосфорная диагностика опухолей молочной железы. (Соавторы: Р.И. Габуния, В.П. Годин, В.П. Летягин). Медицинская радиология, 1992, N7-8, 16 — 18.

5. Возможности диагностики, прогнозирования течения и коррекции лечения рака молочной железы с помощью внутритканевого радиофосфорного исследования. М.1992, 54 с.

6. Влияние метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, гистологической формы рака, уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона на относительное накопление 32 Р в опухоли при раке молочной железы. (Соавторы: Р.И. Габуния, В.П. Годин, В.П. Летягин, З.В. Кузьмина). Вестник ОНЦ АМН России, 1993, Приложение, 42 — 44.

7. Способ оценки эффективности консервативного лечения солидных злокачественных опухолей. (Соавторы: В.К.Ерёмин, В.П.Летягин, Е.Б.Полевая, Н.Б.Строкан, Д.В.Тархин). Патент РФ N 1776137. Зарегистрирован 15.03.93.

8. Способ оценки операбельности рака молочной железы III стадии. (Соавторы: В.К.Ерёмин, Н.Б.Строкан, Д.В.Тархин). Патент РФ N 1776138. Зарегистрирован 15.03.93.

9. Способ прогнозирования течения рака молочной железы III стадии. (Соавторы: В.К.Ерёмин, Н.Б.Строкан, Д.В.Тархин). Патент РФ N 1807773. Зарегистрирован 15.03.93.

10. Диагностическое устройство. (Соавторы: В.К.Еремин, Н.Б.Строкан, Д.В.Тархин). Патент Российской Федерации N2017453. Зарегистрирован 15.08.94.

11. Breast cancer (BC) course prognostication by means of intratissual beta-radiometry. (Соавторы: K.P.Lactionov, R.I.Gaboonia, V.P.Godin, S.V.Shiriaev). XVI-th Int. Cancer Congr New Delhi, 1994, PSBR5-07.

12. May be, the best breast conserving operation (BCO). (Соавторы: S.N.Blokhin, K.P.Lactionov, A.I.Barcanov, I.V.Coptiaeva). XVI-th Int. Cancer Congr. New Delhi, 1994, PSBR2-12.

13. Significance of the 32 P incorporating level into residual tumor in breast cancer stage III patients for operability evaluation. (Соавторы: K.P.Lactionov, R.I.Gaboonia, V.P.Godin, S.V.Shiriaev) 19-th Cong. ESMO, Lisboa, 1994. Ann Oncology, 1994, 5, Suppl. 8, P84.

14. Прогнозирование течения рака молочной железы с помощью внутритканевой бета-радиометрии. (Соавторы: К.П.Лактионов, Р.И.Габуния, В.П.Годин, С.В.Ширяев). В Сб.: «Новое в лечении рака молочной железы» Вып.1, Воронеж,1995, 89.

15. Prognostic significance of the level of 32 P uptaking by the tumor in breast cancer (BC) patients. (Соавторы: K.P.Lactionov, R.I.Gaboonia, V.P.Godin, S.V.Shiriaev). Sixth international congress on anti-cancer treatment Paris, 1996, Abst.449.

16. Significance of Some Morphological Signs for Treatment Results in Breast Cancer T1-2N0M0 Patients. (Соавторы: V.D.Ermilova, D.V.Repetiuk, I.Yu.Korotkih, G.V.Balakireva, M.Sh.Akhmetov, K.P.Laktionov, V.P.Letyagin).7-th EORTC breast cancer working conference. Bordeaux, September 10-13 1996. European J Cancer, 1996, v.32a, Suppl.2, 40, ref. PP-6 -13.

17. The levels of estrogen receptors (ER) and progesterone receptors (PR) and treatment results in breast cancer (BC) T1-2N0M0 patients. (Соавторы: N.E.Kushlinsky, D.V. Repetiuk, Z.V.Kuzmina, E.S.Gershtein, G.V.Balakireva, M.Sh.Akhmetov, K.P.Laktionov, V.P.Letyagin). 7-th EORTC breast cancer working conference. Bordeaux, September 10-13 1996. European J Cancer 1996, 32a, Suppl.2, p.40.

18. 32 P Relative Uptaking by a Tumor ( 32 PRUT) is a Factor of Prognosis in Breast Cancer (BC) Patients. (Соавторы: K.P. Laktionov, V.P. Letyagin, R.I. Gaboonia, V.P. Godin, S.V. Shiriaev). 7-th EORTC Breast Cancer Conference, Bordeaux, September 10-13 1996. European J Cancer 1996, 32a, Suppl.2, PP-6 14.

19. Проточная цитометрия при раке молочной железы T1-2N0M0: анализ 10-летних наблюдений. (Соавторы: В.Н.Богатырев, К.П.Лактионов, В.П.Летягин). 1 съезд онкологов стран СНГ 3 — 6 декабря 1996. Москва. Материалы съезда. Часть 2, 482 -483.

20. Значение некоторых морфологических признаков для результатов лечения больных раком молочной железы T1-2N0M0. (Соавторы: В.Д.Ермилова, Д.В.Репетюк, И.Ю.Коротких, Г.В.Балакирева, М.Ш.Ахметов, К.П.Лактионов, В.П.Летягин). 1 съезд онкологов стран СНГ 3 — 6 декабря 1996, Москва. Материалы съезда. Часть 2, 490 — 491.

21. Влияние уровня рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) на результаты лечения больных раком молочной железы T1-2N0M0. (Соавторы: Н.Е.Кушлинский, Д.В.Репетюк, З.В.Кузьмина, Е.С.Герштейн, Г.В.Балакирева, М.Ш.Ахметов, К.П.Лактионов, В.П.Летягин). 1 съезд онкологов стран СНГ 3 — 6 декабря 1996, Москва. Материалы съезда. Часть 2, 499-500.

22. Органосохраняющие операции при раке молочной железы I — II стадии. (Соавторы: К.П.Лактионов, А.И.Барканов, И.В.Коптяева, И.Ю.Коротких, С.Н.Блохин, Д.В.Репетюк, М.Ш.Ахметов). 1 съезд онкологов стран СНГ 3 — 6 декабря 1996. Москва. Материалы съезда. Часть 2, 500.

23. Относительное накопление 32 Р опухолью как фактор прогноза у больных раком молочной железы. (Соавторы: К.П.Лактионов, Р.И. Габуния, В.П. Годин, В.П. Летягин, С.В. Ширяев). 1 съезд онкологов стран СНГ 3 — 6 декабря 1996. Москва. Материалы съезда. Часть 2, 511.

24. Косметический эффект органосохраняющих операций при раке молочной железы: больные удовлетворены чаще, чем врачи. (Соавторы: К.П.Лактионов, А.И.Барканов, И.В.Коптяева). Первый международный симпозиум по пластической и реконструктивной хирургии в онкологии. Москва, 19 — 21 марта 1997, 132.

источник