Диссертация химиотерапия рак молочной железы

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему: Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы

Автореферат диссертации по медицине на тему Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ им. профессора Н. Н. ПЕТРОВА

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность 14.00.14 — Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии имени проф. Н. Н. Петрова.

Научный руководитель—доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Семи-глазов.

Консультант — доктор медицинских наук О. Ф. Чепик,

доктор медицинских наук, профессор О. Н. Волков;

доктор медицинских наук, профессор В. В. Мартынюк.

Ведущее научное учреждение—Московский научно-исследовательский институт онкологии имени П. А. Герцена.

Защита диссертации состоится . —Сс^>—1992 г. в /^ ч

на заседании специализированного совета. К 074.38.01 Научно-исследовательского

института онкологии им. проф. Н, Н. Петрова (189646, Санкт-Петербург, пос. Песочный-2, ул. Ленинградская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан , ^ *- 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук Е. В. Дёмин

i 1 г П?05^^ Несмотря на определенные успехи в ран-

^»Wff диагностике рака молочной келезы (РМЖ), значительная часть больных (около 30%) (Баженова A.IL с соавт., 1985) к моменту начала лечения имеет распространенные формы опухоли, требующие предоперационной терапии для обеспечения возможности дальнейшего радикального лечения. Почти в половине случаев диагноз РЫМ фактически оказывается запоздалым, т. к. к моменту его обнаружения имеются метастазы опухоли в лимфатические узлы (Семиглавов В. Ф., 1989), Наиболее распространенны>.! методом предоперационного противоопухолевого воздействия при местнораспростраиепных формах РШК является лучевая терапия, которая снижает частоту местных послеоперационных рецидивов (Демидов В. П., 1985, Семиглавов В. Ф., 1989). Однако, — — проведение тшюго лечения связано с целым рядом трудностей, к числу которых относится его длительность, возникновение лучевых реакций на коке, угнетение кроветворения и т. п.. Весьма существенным недостатком предоперационной лучевой терапии является длительность лечения, что увеличивает вероятность диссеминации опухоли в период проведения лучевой терапии (Трапезников ЕЕ, Летягин В. П., 1989). Все это значительно сникает эффект предоперационной лучевой терапии. А некоторые авторы (Carreras R., 1986) вообще считают, что лучевая терапия не способствует улучшению результатов лечения РМЖ.

Проведение лучевой терапии в послеоперационном периоде, как отмечают ряд. авторов (Павлов А. 0., Даценко В. С., 1979) менее эффективно, чем ее применение до операции, и к тому ме неоправдано при воспалительных формах РМЖ. Доказано, что метастазы в регионарные лимфатические узлы особенно устойчивы к воздействию лучевой терапии и более чувствительны к химиотерапии (Бавли ЯЛ., 1983).

Таким образом, проблема повышения эффективности доонерацион-

ного лечения и уменьшение риска дисееминации опухоли во время операции является весьма актуальной задачей, ее решение будет способствовать улучшению результатов лечения РШ. Для достижения этой цели в последние годы делаются попытки предоперационной комбинированной химиотерапии или лучевой терапии сочетанно с химиотерапией, которая расценивается как неоадъювантная (Трапезников Н. К, Летя-гин В. П., 1989, Уа1агиэза Р., • гатЬеЬЫ М., 1988, Бези Р., МагЛегиАо Ь., 1089, Ба’Л1а Т., Уоге1 С., 1989, НогЬоЬачу1 6., 1990). Считается, что неоадъювантная химиотерапия уменьшает вероятность диссеминации РШ в период проведения предоперационной лучевой терапии, а также приводит к сокращению размера первичной опухоли и степени регионарного распространения. Ш некоторым данным при применении предоперационной химиотерапии регресс опухоли более, чем на 50Х отмечался у 80-82% больных, а сочетание-с лучевой терапией приводило к улучшении отдаленных результатов лечения иасчиШаЪ С., 1984).

Включение в комплекс лечебных мероприятий неоадъвванткой химиотерапии -представляется перспективным, так как при нем сочетаются противоопухолевые воздействия кестиорегионарного и системного типов, и, возможно, отмечается синергизм противоопухолевого воздействия за счет разнонаправленного механизма воздействия на опухолевые клетки.

Однако до сих гор результаты подобного лечения не могут быть объективно оценены, так как литературные данные и одело наблэдений немногочисленны, а содержащиеся в них выводы разноречивы, йэт единого мнения о методике проведения кеоадъшантной химиотерапии и оценке переносимости комплексного и комбинированного лечения.

В литературе практически- нет сведений о патомор^озе опухоли иод влиянием лучевой и химиотерапии. — Шло изучено влияние сочетай-

ного лечения на характер и частоту осложнений, которые могут возникнуть в процессе такого лечения.

На протяжении нескольких лет в отделении опухолей молочной железы НИИ Онкологии им. проф. Н. Е Петрова ведутся разработки методов комплексного лечения PMS, включающего неоадъювантную химиотерапию в сочетании с лучевой терапией.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью исследования является изучение возможностей повышения э^ективности комплексного лечения РМЖ с помощью неоадъювантной химиотерапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. 1. Оценить влияние’ неоадмавантного хими-отерапевтического воздействия на непосредственные и отдаленные результаты лечения больных PMS III стадии.

2. Определить индивидуализированные показания и противопоказания к проведению неоадъювантной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией.

3. Изучить влияние этих методов на состояние организма, частоту и характер возможных осложнений и методы их предупреждения и. лечения. ■

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые на большом материале проведено рандомизированное гантролируёмое исследование влияния неоадъювантной химиотерапии на степень регрессии первичной опухоли и регионарных метастазов, а тага® отдаленные результаты лечения больных РЖ

Исследование включает в себя изучение клинических и рентгено-маммографических критериев регресса опухоли, а также ее патоморфо-за. Изучена возможность и особенности проведения этого лечения в амбулаторных условиях.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Результаты исследования показывают, что применение неоадъювантной химиотерапии, как одно, из сг>сте>пчых частей комплексной терапии, привело к повышении эффективности ре-

чения больных с распространенными формами PME (Т2-3 N1-2), за счет-уменьшения риска .диссеминации опухоли и сокращения вероятности военикновения местных рецидивов. Проведение неоадъювантной химиотерапии не приводит к выраженным осложнениям, вызывающим глубокие нарушения жизнедеятельности организма, может проводиться амбула-торно и иметь широкое применение в клинической онкологической практике.

В работе- использовалась клиническая классификация опухолей по системе TNM (ШРС, ВОЗ, 1989).

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Работа изложена.на 111 страницах машинописного текста, включая 29 таблиц и 12 рисунков. Список литературы содержит 143 источника отечественных и зарубежных авторов.

В обзоре литературы анализируется современное состояние комплексного лечения РШ и проведения неоадъювантной химиотерапии. Вторая глава посвящена характеристике материала и методов исследования. В третьей главе содержится анализ непосредственных результатов лечения больных РЫЖ III стадии, подвергшихся неоадъювшлной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией и одной лучевой терапии. В четвертой заключительной главе анализируются отдаленные результаты лечения (рецидивирование, отдаленное метастазирование, выживаемость, длительность безрецидивного периода жизни) этих больных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ состоялась 08.04.92 на научной конференции 1-го хирургического отделения’НИИ Онкологии им. проф. IL H. Пэтрова.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано пять работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методика исследования В данной работе изучены результаты лечения 271 больной РШ III стадии, которые подверглись неоадъювантной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией или одной лучевой терапии с последующей ыастэктошей по Холстеду в период с 1 января 1985 по 1 января 1990 года (ретроспективный анализ). Оценивались результаты лечения больных «репродуктивного» и раннего «постменопаузалыюго» периода кизни (возраст до 55«лет).

Все больные были разделены на 2 группы: 1-я группа — получавшие неоададантную химиотерапию в сочетании с лучевой терапией; 2-я группа — подвергшиеся предоперационной лучевой терапии. Первая группа’ включила в себя 137 больных, 2-я — 134 больных, подвергшихся комплексному лечению в отделении опухолей молочной железы НИИ ринологии им. прсф, Е Е Петрова,

ручалась 1-3- и 5-летняя выживаемость, длительность безрецидивного периода, срони и частота появления рецидивов и метастазов, влияние различных видов лечения на состояние регионарных лимфатических узлов, оценивалась и сравнивалась степень регрессии опухоли в вависимости от видов лечения.

Для более объективной оценки влияния различных методов лечения выполнены рандомизированные клинические испытания неоадъювант-ной химиотерапии у больных местнораспространеиным Р№

В период с 1 января 1990 года по 1 января 1S91 года больные PMHT2-3N1-2M0 репродуктивного и раннего постменопаувального возрастав;ю бб лет) порле’обследования (физикального,маммографии, пункционной биопсии или трепан-биопсии) подверглись рандомизации по виду лечения на 2 группы: 1-я группа — иолучающдя неоадъювант-

ную химиотерапию по схеме TMF или CMF в сочетании с лучевой терапией и 2-я группа — подвергшихся одной лучевой терапии. В исследование включены 116 больных: 1-я группа — 68 человек, 2-я группа -68 человек.

У всех 116 больных диагноз был верифицирован с помощью пунк-нионной биопсии или трепан-биопсии, цитологического исследования и гистологического исследования. Степень распространенности опухолевого процесса определялась в соответствии сШвдународной классификацией по системе TNM (ШРС, ВОЗ, 1989).

Лучевая терапия проводилась на аппарате «Рокус» (С060). Пораженная молочная железа облучалась тангенциально ежедневно, очаговая разовая доза составляла 2 Гр., суммарная (СОД) — 60 Гр. Зоны лимфооттока (подмышечные, подключичные, надключичные) — 2 Гр., СОД — 40 Гр. При локализации опухоли во внутренних или центральных квадрантах облучалась парастернальная зона до суммарной дозы 30 Гр. В это зге время больные первой группы получали один курс полихимиотерапии препаратами б-фторурацил — 760 мг внутривенно в 1-й и 8-й день, метатрекеат по 40 мг внутривенно в 1-й и 8-й день в сочетании с тио-тэфом по 20 ш’ внутримышечно N 6 или циклофосфаиом 200 мг внутримышечно N 14 (схемы 7MF или UF). Больным 2-й группы поводилась лучевая терапия в аналогичных дозировках. ШСле операции в обеих грушах больным проводилась адъшантная химиотерапия по тем же схемам-Н. 6, с интервалом между курсами 4 недели.

Оценка непосредственного клинического эффекта различных видов комплексного лечения проводилась согласно рекомендациям экспертов ЮЗ. Уменьшение опухоли молочной железы и регионарных метастазов менее чем на 60% или отсутствие изменений в них расценивалось как лечение «без эффекта» ; «меньтение опухоли, отека кожи железы, метастазов в лимфатические уалы на 60% и более — как «частичный»

клинический эффект; полное 100Х-е исчезновение опухоли в молочной железе и ыетастатичеоких лимфатических узлов оцениадось как «полный» клинический эффект.

В комплексе обследования важную роль играют результаты динамического маммографического исследования. Степень регрессии оценивалась как «полная» — 100Х, «частичная» — 60-100%, «без эффекта» . о-«К.

Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией или беэ нее проводятся не только по клиническим признакам или о помощь» динамической рентгенографии молочных желез. Представляется, что более объективная информация о непосредственном эффекте этих методов на опухоль молочной железы или регионарные метаставы дает морфологический метод (в иастояиэй работе под патоморфоеом понимается изменение прежде всего местных и регионарных проявлений опухолевого роста под влиянием неоадъювантной химиотерапии в срчетании с лучевой терапией).

Одним из важных критериев патоморфова опухоли под воздействием лучевой терапии или нбоад’ыовантной химиотерапии, является изменение размера опухоли. Шли проанализированы изменения размера опухолей в процессе лечения, начиная с первичного клинического исследоваия и Маммографии (до начала лечения) и заканчивая пато-морфологическим исследованием препарата молочной железы после мас-тэктомии (макро-и микроскопическое исследование) .

Критерием оценки эффективности любого метода терапии злокачественных опухолей являются отдаленные результаты лечения. Большинство исследователей оценивают их по 6-летней выживаемости.

Наблюдаемая выживаемость дана на основе анализа ретроспективного материала ва 1966-90 г. г. . в 2-х группах больны) получавших иеоадгювантную химиотерапию в сочетании с лучевой терапией и полу

чавших одну лучевую терапию. Веем больным была выполнена мастзкго-мия по Холстеду. Получены погодовые и кумулятивные показатели выживаемости за 1-,3- и 5 лет.

Изучение наблюдаемой выживаемости проведено у 137 больных РМЖ, получивших предоперационный курс неоадъкшантной химиотерапии f сочетании с лучевой терапией и у 134 больных С контроль), подвергшихся одной лучевой терапии ( в 1985-1990 г.г.)

Трехлетняя выживаемость рассматривалась в аналогичных группах больных, получавших лечение с 1 января 1985 г. по 31 декабря 1968 г.’ Было включено 112 больных 1-й группы и 123 больных 2-й группы.

Пятилетняя наблюдаемая выживаемость рассматривалась у больных, получавших лечение в 1985-86 г. г. В группу получавших неоадъ ювантнув химиотерапию вошло 60 человек, группу получавших одну лучевую терапию — 49 человек.

В группе рандомизированных больных (1990-1991 г.г.) мы не имеем пока 3- и 5-летнего срока наблюдения, поэтому при оценке результатов лечения мы исходили из однолетней наблюдаемой выживаемости. Исчисление результатов однолетней наблюдаемой выживаемости производилось с момента рандомизации на тот или другой вид предоперационного комплексного воздействия. Биостатистический анализ выполнен на персональном компютере IBM PC.

Для оценки достоверности полученных результатов использова- • лись: критерий Стьюдента, критерий согласия «лЦ .

Другим критерием отдаленных результатов лечения рака молочной железы является оценка частоты появления рецидивов и метастазов. При оценке этого критерия в группе рандомизированых больных, подвергшихся операции,.мы смогли проследить появление рецидивов и ме тастазов только в течение-‘ одного года.

Проведены наблюдения и изучено наличие или отсутствие рениди-

bob и метастазов у большее, получавших лечение в период с 1986 по 1990 г.г.» за 1-.3-.5 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У больных, которые подверглись неоадъювантной химиотерапии и сочетании с лучевой терапией наблюдался более выраженный клинический эффект,чем у Сольных,получавши одну лучевую терапию (Таблица 1).

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА НЕПОСРЕДСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

| ! ПОЛНЫЙ | ЧАСТИЧНЫЙ | В/ЬМВКТА | ВСЕГО |

¡ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ | 7 12,2 | 33 66,9 | 18»30,9 | 68 1001

JЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ | 3 5,2 | 30 51,7 | 25 43,1 | Б8 1СЮ|

Р 0,05 (рандомизированное исследованк 1990-1991 г.г.). Аналогичные результаты получены при ретроспеетивном изучении степени регрессии.опухоли у Сольных, получавших лечение в 1085-198« г, р

1 1 1 1 МАКРОСКОПИЧЕСКИЙ п % (М ± т) 1 1 1 ш

1 |ДТ 1., , . 1 ■. 1 | 134 | 1 . , 1, 42 31,3 + 4,0 1 I 39 | 1 29,1 ± 4,2 | 1

Неоадъввшггная химиотерапия уменьшает вероятность диссемика-ции РМЖ в период проведения предоперационной лучевой терапии, у больных, в комплексное лечение которых включалась неоадтыовантная химиотерапия, в 89 случаях (64.9Х) при гистологическом исследовании операционных препаратов не выявлено метастазов в регионарных лимфатических узлах, в то время как в группе получавших одну луче-

вую терапию таких больных было лишь 63 (47′, IX)

ЧАСТОТА МЕСТНЫХ, РЕГИОНАРНЫХ РЕЦИДИВОВ И ОТДАЛЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ЛЕЧЕНИЯ

г ■ i | РЕЦИДИВЫ И | ОТДАЛЕННЫЕ | МЕТАСТАЗЫ 1 р_— ГОД НАБЛЮДЕНИЯ »

ХТ+ЛТ 1 ЛТ I 1 . , ХТ+ЛТ ЛГ 1 ХТ+ЛГ ЛГ |

IКОЛИЧЕСТВО |БОЛЬНЫХ 1 137 1 134 | 1 112 123 69 49 |

1 (МЕСТНЫЕ п |РЕЦИДИВЫ X 1 О О Г 1 1 . 0,8 1 1 1 0,9 г 1.6 1 1.7 S | 4.1 1

1 1РЕГИ0НАРЕ п |РЕЦИДИВЫ X 1 г 1.6 7 | 6.2 | 1 . 6 6,4 14 11,4 • 6 10 — в I 16,3 |

1 |ОТДАЛЕННЫЕ п |МЕТАСТАЗЫ X 1 7 5,1 1 13 | 9.7 | 1 10 8,9 22 17,9 9 15 13 | 26,6 \

1 |ВСЕГО С п IРЕЦИДИВАМИ, Z (МЕТАСТАЗАМИ m 1 9 6,61 г,о 1 . 1 21 | 15,7±| 2,7 | t————1 17 16,2± 2,5 38 30,91 2,3 16 26.7i 4.6 23 | 46,9i 1 5,8 | _______________J

п — число больных ЛГ — лучевая терапия

ХТ — неоадъювантная химиотерапия

У 10 больных (35,?%) из первой группа (28 наблюдений) о цитологически верифицированными до начала леч^лия метастазами в подмышечные лимфатические узлы при гистологическом исследовании после операции, метастазы не были обнаружена В то л« врем во второй группе больных (21 наблюдение) исчезновенш метастазов в лимфоузлах не отмечалось ни разу.

Наибольший интерес представляет влияние неоадъювантнэго лечения на отдаленные результаты. О этой целью была неучена частота местного,регионарного рецидивнрования, отдаленного метзстазирова-гшя у больных РМ1 в зависимости от предоперационного лечения (Таблица 3).

В 1-й группе из 137 больных, подвергшихся неоадъювштой химиотерапии у 9 человек (6,6%) череэ один год выявлены рецидивы и отдаленные метастазы, а во 2-й (контрольной) группе — рецидивы и отдаленные метастазы возникли у 21 из 134 больных (16,7X5. Через б лет в группе больных, получавших неоадъюсантную химиотерапию, рецидивы и метастазы выявлены у 26,7% больных, в то время как в контрольной группе они обнаружены у 46,9% больных, то есть в 1,7 раза чакр.

Среди осложнений лечения чаще других возншгала лейкопения, возникшая у 13. больных (22,4%) 1-й группы (неоад’мавангнзя химиотерапия) и у 10 больных — 17,2% (контрольной группы). Вторым по частоте осложнением 01саоалаоь тромбоцитопения, разбившаяся у 12 больных (20,7%) основной группы и у 10 больных (17,2Х) контрольной

группы. Такс« образом, частота встречающихся осложнений су^ствен -но не отличалась в обеих группах.

Необходимо отметить, что эти осложнения был не столь выраженными и ни у одной больной пл&н лечения не был изменен по этой причине. Ни в одном случае данчыо осложнения, возникшие в результате

-16 — • предоперационной хиыио-лучевой терапии, не послужили причиной отказа от последующей операции либо изменения ее объема. .\

Неоадъювантная химиотерапия не оказывает выраженного побочного токсического действия, ведущего к глубоким нарушениям жизнедея-‘ тиельности организма и, следовательно, не препятствует проведению дальнейшего комплексного лечения. ‘ .

источник

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

ТАРГЕТНОЕ И СИСТЕМНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность — 14.01.12 — онкология

диссертации на соискание ученой степени

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном Учереждении Здравоохранения «Городской Клинический Онкологический Диспансер».

ФГБУ Научно-исследовательском институте онкологии им. Н.Н.Петрова Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ,

Доктор медицинских наук, профессор В.Ф.Семиглазов

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ,

Доктор медицинских наук, профессор М.Л. Гершанович

Заслуженный деятель науки РФ,

Доктор медицинских наук, профессор В.Л. Винокуров

Доктор медицинских наук, профессор В.А. Хайленко

Ведущее научное учреждение: ГБОУ ВПО «Северо-Западный Государственный Медицинский Университет имени И.И.Мечникова» Минздравсоцразвития России.

Защита диссертации состоится «___»__________2012 года в____часов на заседаниии Диссертационного Совета Д 208.052.01 ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России и на сайте http://www.niioncologii.ru

Автореферат разослан «____»_______________2012 г.

доктор медицинских наук Е.В.Бахидзе

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) остается важнейшей проблемой современной онкологии, так как относится к одному из наиболее частых злокачественных новообразований у женщин. Эта опухоль является второй основной причиной смертности женщин. Мировая статистика свидетельствует, что ежегодно свыше 1,2 млн. женщин заболевают РМЖ. Возникновение отдаленных метастазов – основная причина смерти больных РМЖ моложе 55 лет (в сравнении с неонкологическими заболеваниями) (Семиглазов В.Ф. и др., 2009).

В России 10,4% всех случаев впервые диагностированного РМЖ составляют метастатические формы и 24,3% – местно-распространенные формы, когда выполнение радикальной операции невозможно без предварительного системного лечения, позволяющего уменьшить размеры опухоли (Аксель Е.М., 2006; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2002).

Удельный вес больных местно-распространенным неоперабельным РМЖ колеблется в разных странах от 5 до 40% и в значительной мере связан с социально-экономическими факторами, ограничивающими доступ больных к программам скрининга, с помощью которых было бы возможно распознать опухоль на ранней стадии.

Все же при проведении более-менее адекватного лечения пятилетняя относительная выживаемость больных РМЖ в Санкт-Петербурге составляет 71,2% (Мерабишвили В.М., 2007).

Мета-анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего РМЖ (EBCTCG) при участии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, показал, что комбинированная химиотерапия длительностью 6 мес. и более значительно сокращает относительные показатели смертности от РМЖ как в группе больных моложе 50 лет (ежегодно на 27%), так и в группе 50–69 лет (ежегодно на 11%). В абсолютном выражении это означает увеличение показателей 10-летней выживаемости на 7–11% для женщин моложе 50 лет и на 2–3% для женщин в возрасте 50–69 лет. Более того, указанный анализ выявил дальнейшее относительное сокращение смертности на 11% благодаря применению режимов, содержащих антрациклины и таксаны. Мета-анализ EBCTCG показал, что наиболее эффективно применение адъювантной химиотерапии у молодых больных РМЖ с метастазами в регионарные лимфоузлы.

Снижение смертности от РМЖ связывается с внедрением национальных программ маммографического скрининга и индивидуализацией лечения на основе новейших открытий биологической гетерогенности заболевания и существования нескольких молекулярно-генетических типов РМЖ, отличающихся по прогнозу и чувствительности к различным видам системного лечения (химиотерапии, гормонотерапии и таргетной терапии). В обычной клинической практике под таргетной терапией понимают анти-HER2 лечебные воздействия (трастузумаб, лапатиниб) на «главную» мишень – рецепторы 2-го типа эпидермального фактора роста (HER2/neu). В нашей работе представлено более широкое толкование таргетной терапии, основанное на биологической роли отдельных мишеней в патогенетических сигнальных путях. Поэтому точками приложения (мишенями) для соответсвующей терапии служат не только сверхэкспрессированный HER2, но и рецепторы стероидных гормонов (РЭ/ПР), мишень рапамицина (mTOR), циклин D1.

Все сказанное свидетельствует об актуальности рассматриваемой в работе проблемы.

Цель исследования

Целью работы является улучшения результатов лечения больных раком молочной железы с помощью современной таргетной и системной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность комбинированной таргетной (анти-HER2) терапии (трастузумаб, лапатиниб) и химиотерапии.
2. Изучить непосредственную эффективность неоадъювантной таргетной (анти-HER2) терапии в комбинации с химиотерапией по показателям общего клинического ответа и степени патоморфологического регресса опухоли и регионарных метастазов в лимфатических узлах.
3. Определить показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли после неоадъювантного (предоперационного) лечения.
4. Оценить эффективность добавления анти-HER2 терапии к эндокринотерапии у постменопаузальных больных с коэкспрессией рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) и HER2.
5. Изучить некоторые факторы резистентности к эндокринотерапии (PI3K/mTOR cигнальный путь, высокая экспрессия HER2, гиперэкспрессия циклина D1) и пути преодоления резистентности.
6. Оценить эффективность некоторых новых химиотерапевтических препаратов в комбинированном лечении рака молочной железы.

Научная новизна работы

На достаточно большом клиническом материале (свыше 900 больных раком молочной железы), в условиях нескольких проспективных рандомизированных испытаний изучены непосредственные (клинический ответ) и отдаленные результаты (безрецидивная и общая выживаемость) различных режимов комбинированной химиотерапии и таргетной терапии.

Впервые в рамках одного исследования изучены фундаментальные факторы резистентности к эндокринотерапии (коэкспрессия рецепторов стероидных гормонов и HER2, активация маммарной мишени рапамицина (mTOR), высокая экспрессия циклиниа D1) и представлены возможные пути преодоления резистентности.

Получены новые сведения об эффективности применения ряда оригинальных режимов химиотерапии, включающих новые препараты (иксабепелон, пеметрексед).

Положения, выносимые на защиту

1. Дополнительное к цитостатической терапии использование анти-HER2 терапии (трастузумаб, лапатиниб) у больных РМЖ с гиперэкспрессией HER2/neu повышает эффективность лечения.
2. Достижение с помощью комбинированной таргетной и неоадъювантной химиотерапией полного патоморфологического регресса первичной опухоли и регионарных метастазов свидетельсвует о хорошем прогнозе и увеличении показателей безрецидивной выживаемости.
3. Коэкспрессия рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) и HER2, активация mTOR-сигнального пути, гиперэкспрессия циклина D1 свидетельствуют о резистентности эндокринотерапии.
4. Применение комбинированной анти-HER2 терапии и нгибиторов ароматазы, а также ингибиторов mTOR обеспечивает преодоление резистентности к эндокринотерапии у женщин в постменопаузе с ЭР+/ПР РМЖ.

Практическая значимость

Определение основных признаков (мишеней), характеризующих биологические особенности рака молочной железы (экспрессия стероидных гормонов, HER2/neu, циклин D1, mTOR и др.) позволяет индивидуализировать системную терапию, применяя в каждом случае патогенетически направленные лечебные мероприятия.

Внедрение в практику

Результаты работы представлялись на:

— 41 и 42 Ежегодном митинге Американского общества клинических онкологов (ASCO) (США, Орландо 2005 и Атланта 2006),

— 4, 8 и 9 Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». (Россия, Санкт-Петербург 2007, 2010, 2011),

— 30, 31, 32 и 34 Международном симпозиуме по проблеме рака молочной железы (США, Сан-Антонио 2007, 2008, 2009, 2011),

— 11 и 12 Международной конференции по адъювантному лечению рака молочной железы (Швейцария, Сан-Галлен 2009, 2011),

— 32, 33, 35 и 36 конгрессах Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) (Испания, Барселона 2007, Швеция, Стокгольм 2008, Италия, Милан 2010,Швеция Стокгольм 2011),

— 6 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения больных раком молочной железы и меланомы» (Россия, Москва 2011).

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера, ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития РФ, на кафедре онкологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, на кафедре онкологии Северо-Западного Государственного Медицинского Университета им. И.И.Мечникова, Ленинградского областного онкологического диспансера.

Апробация диссертации состоялась 05 декабря 2011 года на медицинском совете СПб ГУЗ ГКОД.

По теме диссертации опубликовано 44 печатные работы, в том числе 20 – в отечественной и 24 – зарубежной печати. Выпущено две монографии.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа изложена на 237 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц и 16 рисунков.

Список литературы включает 359 источников, из которых 303 принадлежит зарубежным авторам.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование вошло в общей сложности 956 больных раком молочной железы, леченных в основном в Городском клиническом онкологическом диспансере (г. Санкт-Петербург). Часть пациентов (256 женщин), включенных в изучение неоадъювантного системного таргетного лечения (aнти-HER2, анти-mTOR терапия), получили лечение как в НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова, так и в Городском клиническом онкологическом диспансере. Эти клинические испытания выполнены в рамках более крупных многоцентровых исследований.

Комбинированная анти-HER2 терапия и химиотерапия.

Трастузумаб, Эпирубицин и Циклофосфамид в качестве первой линии терапии HER2-положительного метастатического рака молочной железы.

Были выбраны 2 режима дозирования: трастузумаб (4мг/кг внутривенно нагрузочная доза, затем 2 мг/кг) плюс циклофосфамид (600 мг/кг) и эпирубицин в дозе либо 60мг/м2 (HEC-60) – 60 пациенток, либо 90 мг/м2 (HEC-90) – 60 пациенток. Химиотерапия проводилась с интервалом в 3 недели до 6 циклов. Трастузумаб вводился с недельным интервалом до прогрессирования заболевания, с возможностью перехода на 1 введение раз в 3 недели после года лечения. 60 больных с HER2-отрицательным заболеванием получали химиотерапию эпирубицином (90 мг/м2) и циклофосфамидом (600мг/м2).

Включенные пациенты имели гистологически и клинически или радиологически подтвержденное прогрессирование заболевания с измеряемыми очагами. Пациенты, старше 70 лет включались в исследование только после тщательного клинического и инструментального обследования, включающего обязательными эхокардиографию и анализ истории сердечной патологии. Статус ECOG был равен 0 или 1 и ожидаемая продолжительность жизни составляла более 3 месяцев. В ходе скрининга проводилась оценка функции почек, печени, сердечной деятельности. Необходимый уровень сердечного выброса должен был быть более 54%, и пациенты не должны были иметь в анамнезе серьезной сердечной патологии, включая застойную сердечную недостаточность, острые трансмуральные инфаркты миокарда в течении 6 месяцев перед началом лечения, неконтролируемую аритмию, стенокардию, клинически значимых клапанных пороков, или неконтролирумую гипертензию. HER2–положительными считались опухоли при иммуногистохимической оценки в 3+, либо 2+, подтвержденную методом FISH.

Ответ на лечение оценивался каждые 3 месяца с использованием критериев ВОЗ. Побочные явления в ходе лечения документировались и анализировались с использованием критериев NCICTC. Сердечная недостаточность классифицировалась согласно критериям NYHA.

Основной целью исследования явилось изуение кардиотоксичности и дозо-зависимой сердечной недостаточности. Оценивалась частота других побочных эффектов, общий объективный ответ, время до прогрессирования заболевания. Кроме того, проводился анализ безрецидивной выживаемости, измеряемый от первого введения до прогрессирования заболевания или смерти пациента.

Неоадъювантное (предоперационное) применение трастузумаба у пациентов с HER2- положительным раком молочной железы.

В исследование были включены 234 пациента, получавших неоадъювантную химиотерапию по поводу местно-распространенного и воспалительного РМЖ в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова и в СПб ГУЗ ГКОД: 165 с HER2-позитивным заболеванием (82, получавших трастузумаб + химиотерапия; 83 — контрольная группа больных, получавших только химиотерапию) и 69 больных с HER2-негативным заболеванием (параллельная группа наблюдения, получавших такую же химиотерапию, без трастузумаба).

Диагноз рака молочной железы во всех случаях был морфологически верифицирован по материалам трепан-биопсии. Трепан-биопсия опухоли выполнялась с помощью биопсийного пистолета системы Бард-Магнум (игла 14 калибра). Получаемые при такой биопсии столбики опухолевой ткани оказываются достаточным для определения гистологического типа опухоли, гистологической степени злокачественности (Elston и Ellis, 1991), экспрессии HER2, содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона. Гормонально-рецепторный статус опухоли и уровень экспрессии HER2 были определены иммуногистохимическим методом. Экспрессия HER2 была оценена используя раствор 1/100 поликлональной антисыворотки и только полное мембранное окрашивание не менее 10%, опухолевых клеток рассматривалось как гиперэкспрессия. При значениях гиперэкспрессии HER2 (+2), для уточнения HER2-статуса опухоли использовался FISH-тест (амплификация c-erbB-2/HER2).

Больные с положительным HER2+ статусом рандомизировались в 2 лечебные группы:

1. Больные, которые получили химиотерапию «ATх3Tх4CMFх3» + трастузумаб на каждом цикле.

2. Больные, которые получили аналогичную схему химиотерапии, но без трастузумаба.

Больные с отрицательным HER2-статусом включались в группу наблюдения, получавшую такую же химиотерапию.

Для оценки величины ответа опухоли на лечение в работе использованы критерии эффективности терапии солидных опухолей по шкале RECIST, согласно которой опухоли оцениваются как измеряемые (20 мм или более при пальпации, 10 мм при использовании спиральной компьютерной томографии), либо неизмеряемые (меньше размеров, указанных выше). Определялся наибольший диаметр всех измеряемых очагов поражения (до 5 в одном органе или до 10 в различных органах). Сумма диаметров до лечения рассматривается как базовый размер и сравнивается с таковой после лечения.

По окончании неоадъювантной химиотерапии выполнялся хирургический этап лечения (через 3-4 недели после последнего курса химиотерапии), который заключался в выполнении модифицированной радикальной мастэктомии по Рatey-Dyson или органосохраняющей операции (сегментарной резекции) молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией. Все больные после органосохраняющих операций подвергались лучевой терапии.

При гистологическом исследовании образца опухоли, удаленной во время операции, оценивался патоморфологический ответ опухоли на неоадъювантное лечение. Для микроскопической оценки степени и характера патоморфоза опухоли применялась классификация Miller и Payne, согласно которой выделяют пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию. В данной классификации полный патоморфологический ответ (рCR) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза.

Числовая величина для групп до 80 больных была выбрана прагматично для параллельной группы с HER2-негативным заболеванием в соответствии с числом больных в HER2-позитивных группах.

Все рандомизированно выбранные больные были включены в анализ эффективности, проводившийся на основании первичной базы данных и Хи-квадрата для оценки отношений времени к событию. Кривые Kaplan-Meier вычислялись для определения 3-х летней безрецидивной выживаемости с 95%-ой достоверностью. Все статистические тесты были дважды проверены. Анализы исследования позволили получить прогностические факторы эффективности. Оценка клинических и патоморфологических ответов были запланированы для итогового анализа, когда все пациенты завершили хирургическое лечение. Общая и безрецидивная выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier (метод множительных оценок), так как этот метод является наиболее точным и позволяет оценивать кумулятивные показатели выживаемости при динамическом наблюдении. Представлены также кривые кумулятивной выживаемости.

Данные по безопасности контролировались в течение всего исследования и формально промежуточный анализ безопасности проводился, когда первые 35 рандомизированных HER2-позитивных пациентов закончили лечение в исследовании.

Кроме того нами в рамках многоцентрового исследования II фазы была проведена оценка безопасности и эффективности лапатиниба в комбинации с паклитакселом в 1-й линии лечения больных с HER2- положительным РМЖ. Основной целью исследования была оценка общего ответа на лечение (ORR), вторичными целями были: продолжительность ответа (ПО), время до ответа (ВО), время до прогрессирования (ВП), безпрогрессивная выживаемость (БПВ), общая выживаемость (ОВ), частота серьезных побочных эффектов. Включено 57 больных с HER 2 (+) метастатическим (РМЖ).

Комбинированная эндокринотерапия и анти-HER2 терапия больных с коэкспрессией рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) и HER2.

В этот раздел исследования были включены женщины с гистологически подтверждённым РЭ+ и/или Пр+, HER2 – положительным инвазивным раком молочной железы IIIb/IIIc или IV стадии. Не разрешалось предшествующее проведение какой-либо терапии по поводу метастатического или местно-распространённого РМЖ. Все пациенты имели статус 0-I по шкале ECOG (Eastern Сooperative Oncology Group) и нормальную функцию всех органов и систем организма, а так же фракцию выброса левого желудочка (LVEF) больше или равную 60%. Больные с множественными висцеральными метастазами были исключены. Все пациенты подписали согласия для участия в исследовании, а протокол одобрен этическим комитетом. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Это рандомизированное, контролируемое исследование III фазы. Комбинированный режим лечения включал приём лапатиниба 1500 мг (per os) и летрозола 2.5 мг (per os) ежедневно. Контрольная группа принимала летрозол 2.5 мг ежедненвно плюс плацебо (вместо лапатиниба). Терапия в обеих группах проводилась до прогрессирования заболевания или выхода из исследования. Притом не предусматривался переход на альтернативное лечение (crossover) в рамках рандомизации в случае прогрессирования. Женщины обследовались каждые 4 недели лечения, а начиная со 108 недели, каждые 12 недель до завершения лечения или выхода из исследования. Терапия в обеих группах прерывалась в случаях неприемлимой токсичности, оцениваемой по критериям NCICTC (версия 3.0) или при развитии интерстициальных пневмонитов 3-4 степени тяжести, гепатотоксичности, кардиальной дисфункции. Оценка кардиальной функции проводилась с 8 недельным интервалом до 108 недели лечения и далее с 12 недельным интервалом. Рекомендации по модификации доз препаратов в случаях токсичности основывались на указаниях FDA по лапатинибу (FDA-Tykerb [65K], 2008).

Рисунок 1. Дизайн исследования. «Лапатиниб в комбинации с летрозолом против одного летрозола в 1-ой линии терапии больных местораспространённым и метастатическим РМЖ с коэкспрессией рецепторов стероидных гормонов (РЭ/ПР+) и HER2».

Лечение летрозолом в комбинации с ингибитором mTOR-эверолимусом.

Это рандомизированное, двойное – слепое исследование II фазы, представляющее часть международного исследования NCT00107016, полный отчет и результаты которого опубликованы в 2009г (Baselga J., Semiglasov V., Manikhas A. et al. J Clin Onkol., 2009. Vol. 27. pp. 2630 – 2637).

В исследование вошли постменопаузальные женщины с гистологически подтвержденным эстроген-рецептор положительным, нелеченым РМЖ T2-4N0-2M0. Больные с мультицентричным, билатеральным и воспалительным РМЖ не включались в исследование. Больные рандомизировались 1:1 двойным слепым методом на ежедневное лечение или летрозолом 2,5 мг плюс плацебо (плацебо группа) или лечение летрозолом 2,5 мг и эверолимусом 10 мг (группа эверолимус) (рисунок 2). Лечение продолжалось в течение 16 недель, и последняя доза принималась за 24 часа до хирургического вмешательства (органсохраняющей операции или мастэктомии в зависимости от степени регресса опухоли). Лечение прекращалось ранее 16 недель из-за прогрессирования заболевания или по требованию пациента. Лечение прерывалось или прекращалось из-за гематологической или негематологической токсичности (исключая гиперлипидемию), из-за повышения АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в 2,5 раза выше нормы.

Всем больным проводилась оценка эффективности лечения. Больные, получавшие, по крайней мере, одну дозу исследуемого препарата были включены в анализ безопасности лечения. Для анализа основной цели исследования (объективный ответ на лечение) использовался тест X2 (хи-квадрат).

Лечение летрозолом в комбинации с ингибитором mTOR-эверолимусом

Рисунок 2. Дизайн исследования «Неоадьювантное лечение летрозолом в комбинации с эверолимусом против одного летрозола».

Прогностическое значение циклина D1.

Цель данного раздела нашей работы состояла в оценке прогностической значимости циклин D1-позитивного рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде жизни с положительным гормональным статусом (ЭР+ и/или ПР+).

Для оценки прогностической значимости экспрессии циклина D1 у больных РМЖ Т1-3 N0-2 M0, в постменопаузальном возрасте, с положительным гормонально-рецепторным статусом были сформированы 2 ретроспективные группы из 140 пациенток находящиеся на диспансерном наблюдении или ранее проходившие лечение в ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» Санкт-Петербурга.

Первая ретроспективная группа включала женщин, ранее перенесших хирургическое вмешательство в соответствующем объеме и в адъювантном режиме получавших тамоксифен, при пятилетнем наблюдении прогрессирования опухолевого процесса не наблюдалось.

Ко второй группе относились больные, ранее перенесшие хирургическое вмешательство по поводу РМЖ и в адъювантном режиме получавшие тамоксифен, у которых наступило прогрессирование процесса (местный рецидив, отдаленные метастазы или контралатеральный рак молочной железы) при наблюдении не более 5 лет.

Из архивных блоков с гистологическим материалом данных групп пациентов было выполнено определение циклина D1 в опухолевых клетках.

Рандомизированное исследование III-фазы эффективности схемы «иксабепилон плюс капецитабин в сравнении с монотерапией капецитабином больных с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами и таксанами».

В этом многонациональном рандомизированном исследовании III фазы, больные рандомизировались в соотношении 1:1 на получение иксабепилона в сочетании с капецитабином или одного капецитабина.

Первичным критерием оценки был ITT-анализ показателя общей выживаемости.

Вторичные критерии включали:

1. выживаемость без прогрессирования (определяемую как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти) у больных с измеряемыми очагами,
2. частоту объективного ответа по критериям системе RECIST (Therasse et al., 2000),
3. время до развития ответа на лечение и длительность ответа у больных с возможностью оценки этих показателей,
4. оценку безопасности и результаты лечения по оценке пациентов. Ответ на проводимое лечение и прогрессирование заболевания определялись исследователями и не подвергались какой-либо внешней независимой проверке.

Больные получали иксабепилон в дозе 40 мг/м2 в виде трехчасовой внутривенной инфузии в 1-й и 21-й день цикла, а так же капецитабин перорально в дозе 1000 мг/м2 дважды в день с 1-го по 14-й день 21-дневного цикла или монотерапию капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды в день с 1-го по 14-й дни 21-дневного цикла (Thomas et al., 2007). Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или до наступления неприемлемой токсичности. У всех больных, получавших исследуемый препарат, проводилась оценка безопасности. Нежелательные явления оценивались в соответствии с критериями CTCAE версии 3.0.

Выживаемость была оценена при помощи метода Каплан-Мейера для средних показателей и 95% ДИ. Сравнение показателя общей выживаемости между двумя группами было произведено при помощи двустороннего долгосрочного теста, стратифицированного по следующим факторам, учтенным при рандомизации: резистентность к таксанам, наличие измеряемых очагов, предшествовавшее химиотерапевтическое лечение и резистентность к антрациклинам. Показатель HR по выживаемости (двусторонний 95% ДИ) был подвергнут компьютерному анализу с использованием модели Кокс по оценке пропорционального риска с поправкой и без поправки для групповых сравнений. Предопределенные вариабельные параметры (возраст, PS, количество очагов поражения и наличие висцеральных изменений, а так же статус рецепторов стероидных гормонов, функциональное состояние печени и время от момента выявления заболевания) использовались для оценки влияния потенциальных прогностических факторов на показатели общей выживаемости и поправки для сравнения групп больных в исследовании по этим показателям. Анализ выживаемости без прогрессирования и частоты объективного ответа на лечение был ограничен группами пациентов с измеряемыми очагами и пациентами, у которых представлялось возможным оценить ответ на лечение, соответственно с использованием двустороннего теста с уровнем доказательности 0,05.

Математическая обработка произведена с использованием статистической программы STATISTICA, версия 6.0 (Корпорация StatSoft, 2001). Для сравнения величин объективных ответов применялся тест хи-квадрат.

Общая и безрецидивная выживаемость в каждой лечебной группе рассчитывалась по методу Kaplan-Meier (метод множительных оценок). На основании показателей выживаемости по каждому исследованию построены графические изображения — кривые выживаемости, удобные для наглядного представления информации (survival curves).

Комбинированная анти-HER2 терапия и химиотерапия HER2-позитивного местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.

При раке молочной железы сверхэкспрессия рецептора человеческого эпидермального фактора роста (HER2) обычно ассоциируется с более агрессивным фенотипом опухоли и худшим прогнозом заболевания (Press, 1997; Slamon, 1987). Трастузумаб (Герцептин, F. Hofmann-La Roche) человеческое моноклональное антитело против внеклеточного домена HER2 является важным звеном в лечении HER2-положительного метастатического рака молочной железы и используется либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с препаратами таксанового ряда.

Антрациклины являются одним из основных компонентов химиотерапии РМЖ (A’Hern, 1993), в том числе и при HER2-положительных опухолях, однако при их использовании совместно с трастузумабом увеличивается частота развития застойной сердечной недостаточности (Cook-Bruns, 2001). Однако, многофакторный анализ демонстрирует, что трастузумаб и химиотерапия не всегда являются значимыми факторами риска развития кардиотоксичности (Chia, 2006). В последних работах сочетанного использования трастузумаба и химио- или гормонотерапии частота развития кардиотоксичности составляла от 1 до 3% (Kaufman, 2006; Marty, 2005; Perez, 2008; Suter, 2007).

Данное исследование проводилось для оценки кардиотоксичности при добавлении трастузумаба к эпирубицину и циклофосфамиду в двух дозах (60мг/м2 и 90мг/м2) при лечении метастатического рака молочной железы. Исследование носило описательный характер и нет возможностей определить различия в частоте этих явлений в группах лечения. Однако, более высокий уровень дозо-зависимой сердечной недостаточности встречался в группе НЕС-90 в сравнении с группой НЕС-60 (5% против 1.7%, соответственно). Все события были зарегистрированы после окончания лечения. Частота кардиотоксичности, наблюдаемая в группе НЕС-90 была выше, чем ожидалось при кумулятивной дозе эпирубицина от 500 до 600мг/м2. Это является поводом для более тщательного наблюдения за сердечной деятельностью у пациентов, получивших режим НЕС-90 после лечения. Однако, случаи дозо-зависимой сердечной недостаточности являются контролируемыми и разрешающимися при проведении лечения. Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось с течением времени во всех группах исследования.

Уровень объективного ответа равнялся 60% для обеих схем НЕС. Время до прогрессирования заболевания составляло 12.5 и 10.1 месяц при использовании режимов НЕС-60 и НЕС-90, соответственно. Эти данные сравнимы с результатами, наблюдаемыми при лечением трастузумабом/доцетакселом пациентов с НЕR2-позитивным метастатическим РМЖ, и выше, чем в исследовании H0648g (Slamon, 2001).

Антрациклины являются одними из основных препаратов для лечения рака молочной железы и следует полагать, что они сохранят это место и при лечении HER2 позитивного РМЖ. Потенциально две группы больных могут получать дополнительную выгоду от лечения трастузумабом/антрациклинами: пациенты с РЭ+ заболеванием, получавших гормонотерапию в адъювантном режиме, а так же пациенты, получавшие лечение таксанами в адъювантном режиме без использования антрациклинов.

Таким образом, схема трастузумаб в комбинации с эпирубицином/ циклофосфамидом является потенциально эффективной схемой для лечения HER2 положительного рака молочной железы. Данное исследование II фазы показывает, что эпирубицин в дозировке 60 мг/м2 ассоциирован с меньшей кардиотоксичностью, чем при использовании дозы 90мг/м2 и сходной эффективностью. Другие исследования данной комбинации проводятся, в основном, при ранних стадиях заболевания.

Хирургический аспект неоадъювантного использования трастузумаба при HER2-положительном местно-распространенном раке молочной железы.

В исследуемой группе объективный клинический ответ (CR + PR) достигал 89% для группы трастузумаб + химиотерапия против 77% для группы с одной химиотерапией (p=0.019). В группе пациентов, подвергшихся хирургическому лечению объективный клинический ответ (CR + PR) равнялся 93% для группы трастузумаб + химиотерапия против 84% для группы с одной химиотерапией (p=0.07). Отмечена тенденция к увеличению частоты выполнения органосохраняющего лечения у пациентов с местно-распространенным невоспалительным раком молочной железы (26% против 14%; p=0.085) и у пациентов с клиническим N2 статусом лимфоузлов (28% против 14%; p=0.08).

Опухоли, которые были и ЭР, и ПР отрицательными, имели самый значимый рост частоты органосохраняющих операций после проведения химиотерапии в комбинации с герцептином (21% против 5%; p=0.016). Это связано с высоким клиническим объективным ответом после применения герцептина + химиотерапия по сравнению с одной химиотерапией.

После 10 циклов неоадъювантной терапии, 68 пациентов (83%) из группы трастузумаб + химиотерапия и 63 (76%) из группы с одной химиотерапией подверглись хирургическому лечению. Добавление трастузумаба к химиотерапии увеличило частоту органосохраняющих операций (23% против 12,5%; p=0.07). Кроме того, в подгруппе пациентов, которые достигли заметного клинического ответа (50%-ое и более сокращение размера опухоли) — это улучшение было значимым (25% против 11%; p=0.022).

При исследовании препаратов после хирургического вмешательства выявлено увеличение показателей полного патоморфологического регресса опухоли (pCR) при добавлении трастузумаба (43% против 23%) и ptCR (39% против 20%).

После 3-х летнего периода наблюдения было зарегистрировано 60 “событий” (рецидив местный и отдаленный, контрлатеральный рак, смерть) в HER2-позитивной группе больных (24 в HER2-негативной группе). Нескорректированная величина сокращения риска рецидива заболевания в группе с трастузумабом в сравнении с HER2-позитивной группой, получавшей одну химиотерапию, достигла 0,60 (95% доверительный интервал, 0,38 к 0,90; р=0,013).

Клиническое испытание II фазы «Комбинация паклитаксела с лапатинибом у больных с HER2-положительным раком молочной железы».

Лапатиниб – это орально активный ингибитор тирозин – киназы рецептора эпидермального фактора роста ErbB1(EGFR) и ErbB2(HER2). Он активен в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией у больных с HER2- позитивным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ).

Нами в рамках многоцентрового исследования II фазы была проведена оценка безопасности и эффективности лапатиниба в комбинации с паклитакселом в 1-й линии лечения больных с HER2-положительным РМЖ.

Основной целью исследования была оценка общего ответа на лечение (ORR), вторичными целями были: продолжительность ответа (ПО), время до ответа (ВО), время до прогрессирования (ВП), безпрогрессивная выживаемость (БПВ), общая выживаемость (ОВ), частота серьезных побочных эффектов. Включено 57 больных с HER 2 (+) метастатическим (РМЖ). Общий ответ на лечение, включая частичный и полный ответы, достигнут у 44 из 57 больных (77%). Продолжительность ответа равнялась 39,7 недель, а безпрогрессивная выживаемость – 47,9 недель. Наиболее частыми осложнениями были диарея (56%), нейтропения (44%), кожная сыпь (40%), утомляемость (25%), периферическая сенсорная нейропатия (25%).

Таким образом, применение в 1-й линии лапатиниба в комбинации с паклитакселом у больных с HER2 (+)метастатическим РМЖ обеспечивает высокий (77%) общий ответ (СR+PR) на лечение с приемлемой токсичностью.

Комбинированная эндокринотерапия и анти-НER2 терапия больных с коэкспрессией рецепторов стероидных гормонов и HER2.

Рак молочной железы – гетерогенное заболевание, состоящее из различных молекулярных подтипов, определяемых профилированием генной экспрессии. Идентификация этих подтипов всё чаще используется для установления клинического исхода (т.е. прогноза заболевания) и выбора терапевтических подходов. Молекулярные подтипы в значительной мере определяются экспрессионным статусом гормональных рецепторов и 2-ым рецептором человеческого эпидермального фактора роста (Perou и соавт., 2000; Sorlie и соавт., 2001). Однако коэкспрессия гормональных рецепторов (РЭ/ПР) и HER2 наблюдается не очень часто при РМЖ; всё же приблизительно половина сверхэкспрессирующих HER2 опухолей также коэкспрессируют гормональные рецепторы. Как эти опухоли ведут себя и, что более важно, как они отвечают на различные виды терапии, остаётся вопросом, на который пока нет исчерпывающего ответа. Хотя гормонально-рецепторная позитивность (ЭР+ и/или ПР+) предсказывает эффективность эндокринотерапии, а экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что повышенная экспрессия HER2 ответственна за явную резистентность к гормонотерапии даже при наличии в опухоли гормональных рецепторов (Shou и соавт, 2004). В дополнение к этому, следует отметить, что повышенная экспрессия HER2 является независимым неблагоприятным прогностическим фактором безотносительно гормонально-рецепторного статуса опухоли. Поэтому РЭ+/HER2+ опухоли могут быть слишком агрессивными, чтобы получить какую-то пользу от одной гормонотерапии. Эти наблюдения служат серьёзным основанием для исследования комбинированной анти-РЭ и анти-HER2 терапии при РЭ+/HER2+ опухолях молочной железы. Стратегии лечения, направленные на HER2, в доклинических моделях показали возможность преодоления резистентности к эндокринотерапии при РЭ+/HER+ опухолях (Prat и Baselga, 2009). Хотя анти-HER2 терапия (трастузумаб, лапатиниб) в комбинации с химиотерапией является стандартом лечения местно-распространнёного и метастатического РМЖ, остаётся открытым вопрос, будет ли эффективной комбинация «анти-HER2 терапия + гормонональная терапия. Если такая комбинация окажется полезной, это будет означать появление новых возможностей выбора вида лечения при РЭ-положительном/HER2-положительном раке молочной железы.

Только в двух исследованиях, включая наше испытание, имеются проспективные и определённые доказательства того, что HER2- позитивные опухоли действительно менее чувствительны к гормонотерапии. Это особенно очевидно в исследовании Johnston и соавт. (2009), в котором ответ (RR) на гормонотерапию в HER2 позитивной популяции (15%) составлял лишь половину того, что наблюдался во всей популяции больных, включая и HER-негативных больных (32%). И что ещё более важно- эти исследования впервые продемонстрировали, что добавление любого из двух официально разрёшенных видов анти-HER2 терапии – как моноклонального антитела – трастузумаба, так и ингибитора тирозин-киназы лапатиниба, к гормонотерапии ингибиторами ароматазы (летрозолу или анастрозолу) приводит к существенному улучшению безпрогрессивной выживаемости (PFS) и увеличению показателя ответа на лечение (RR) у больных с РЭ+ и HER2 опухолями.

Нами было показано, что в схожей РЭ+/HER2 популяции комбинация летрозол + лапатиниб достоверно пролонгирует безпрогрессивную выживаемость (PFS) по сравнению с одним летрозолом (среднее PFS 8.2 месяца против 3 месяцев, соответственно), отражая статистически достоверное сокращение (на 29%) риска прогрессирования заболевания. Кроме того, отмечено увеличение клинически благоприятного ответа (48% в группе «летрозол-лапатиниб» против 29% в группе «один летрозол») и тенденция к улучшению показателей общей выживаеости. Это исследование продемонстрировало, что при гормоно-зависимых (РЭ+) HER2 положительных опухолях комбинация «летрозол + лапатиниб» превосходит лечение одним ингибитором ароматазы.

Лечение летрозолом в комбинации с ингибитором mTOR-эверолимусом.

Маммарная мишень рапамицина (mTOR) – киназа в PI3K/Akt сигнальном патогенетическом пути, интегрирует стимуляцию фактора роста с другими сигнальными путями, контролирующими клеточный рост и пролиферацию (Shaw и соавт, 2006).

При раке молочной железы PI3K/mTOR модулирует ответы на сигналы, передающиеся через рецепторы эстрогенов и через семейство человеческого эпидермального фактора роста (EGFR – HER2) (Kurokawa и соавт, 2003, Stoica и соавт, 2003). Этот патогенетический путь важен в клинической чувствительности РМЖ к эндокринной терапии (Perez – Tenorio и соавт, 2002; Stal и соавт, 2003; Tokunaga и соавт, 2006).

В эксперименте было показано, что клетки рака молочной железы с нарушенной регуляцией Akt – сигнального пути становятся резистентными к гормонотерапии, но чувствительность может быть восстановлена с помощью применения эверолимуса (everolimus) или других ингибиторов mTOR (de Gaffenried и соавт., 2004; Beeram и соавт., 2007). Более того, на моделях эстроген-зависимого рака молочной железы субнаномолекулярные концентрации эверолимуса тормозили рост опухолевых клеток in vitro, и усиливали противоопухолевую активность ингибитора ароматазы — летрозола (Boulzy и соавт., 2005).

В нашей работе показатель клинического объективного ответа (CR+RP), оцененного с помощью пальпации, равнялся 68% у пациентов группы «эверолимус» и 59% в «плацебо» (таблица 1). При расчетах по одностороннему тесту (one – s >

Таблица 1. Общий ответ на лечение в клиническом испытании «Эверолимус + летрозол против одного летрозола».

Не было изменений (стабилизация)

Общий объективный ответ (CR+PR)

Показатели объективного ответа, определяемые с помощью ультразвука, равнялись 58% и 47% в группе «эверолимус» и группе «плацебо» соответственно. Эти отличия также статистически были достоверными (односторонний тест (one – s >

Гистологическое исследование операционных препаратов (молочная железа и регионарных лимфатических узлов) выявило полный патоморфологический регресс (PCR) только у одной больной из группы «плацебо».

Мультивариантный анализ эффекта лечения, скорректированного по основным прогностическим факторам (HER2 – статус, размер опухоли, наличие регионарных метастазов в лимфоузлах), подтверждает первичный анализ (значение P=0,0590).

В обеих группах особенно выраженный ответ на лечение наблюдался при опухолях исходно менее 5 см.

Фармакодинамический анализ был проведен, чтобы сравнить первичную опухоль и биопсию через 15 дней терапии. В обеих группах наблюдалось резкое снижение уровня рецепторов прогестерона и циклина D1 (рисунок 3).

Таким образом, исследование «Неоадьювантное применение эверолимуса в комбинации с летрозолом у больных с рецептор положительным (РЭ+) раком молочной железы» показало, что комбинированное лечение, включающее ингибитор mTOR – эверолимус и ингибитор ароматазы – летрозол, увеличивает частоту объективных ответов опухоли на лечение у большего числа больных, чем стандартное лечение одним летрозолом.

Рисунок 3. Абсолютное изменение экспрессии циклина D1 и рецепторов прогестерона (ПР) в исследовании «Эверолимус + летрозол против одного летрозола».

Прогностическое значение циклина D1.

Циклины, ассоциированные с ними циклин-зависимые киназы и циклин-зависимые ингибиторы киназ играют важнейшую роль в развитии клеточного цикла. Кроме того, они могут быть ответственны за развитие положительного терапевтического ответа на лечение тамоксифеном (Butt и соавт, 2005). Наиболее значимым биомаркером является регулятор клеточного цикла — циклин D1 (Arnold и соавт, 2005, Pestell и соавт,1999). Помимо центральной роли в регуляции клеточного цикла, циклин D1 непосредственно модулирует активность эстрогеновых рецепторов и может влиять на эффективность лечения антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы (Bindels и соавт 2002, Hui и соавт, 2002). Как было показано, циклин D1 в качестве лиганда связывается с эстрогеновыми рецепторами и активирует их (Zwijsen и соавт, 1998).

В нашей работе экспрессия циклина была разделена на четыре уровня: негативная, низкая, средняя и высокая экспрессия. Больные с отсутствием экспрессии циклина D1 или ее незначительным количественным показателем (по нашим данным экспрессия до 30%) не имели рецидива заболевания в течение пятилетнего адъювантного приема тамоксифена. Эти женщины были как с поражение подмышечных лимфоузлов, так и без них (+N; -N). Напротив, у женщин с гиперэкспрессией циклина D1 (по количественному показателю экспрессия выше 30%) выявлен рецидив и отдаленное метастазирование в течение 5 летнего наблюдения. Из 45 больных наблюдался средний уровень экспрессии циклина D1, и у 28 из них (62%) наблюдалось прогрессирование (метастазы в кости [20%], метастазы в мягкие ткани [4%], метастазы в легкие [14%] и в остальных случаях рецидив в послеоперационный рубец). Высокая экспрессия выявлена у 25 (35%) женщин, их которых у 17 (68%) отмечалось поражение костей, метастазы в мягкие ткани и рецидив в послеоперационном рубце у 7 (28%) и 2 (4%) соответственно (таблица 2).

По нашим данным, средний период формирования резистентности к тамоксифену и в последующем прогрессирования опухолевого процесса у данных пациенток с циклин-позитивным РМЖ составляет в среднем 20 месяцев (рисунок 4).

Данные нашей работы позволяют сделать вывод, что женщины с положительным гормональным рецепторным статусом (РЭ+/ПР+) с циклин D1-негативным РМЖ на ранней стадии, имеют более длительный безрецидивный период при адъювантном лечении тамоксифеном. Больные, имеющие циклин D1-позитивный РМЖ менее чувствительны к лечению тамоксифеном и в адъювантном режиме должны получать другое лечение, (возможно, ингибиторы ароматазы).

Таблица 2. Взаимосвязь экспрессии циклина D1 и частотой возникновения рецидива у женщин в группах.

Общее количество пациентов, чел.

Метастазы в кости, кол-во пациентов, чел.

Метастазы в мягкие ткани, кол-во пациентов, чел.

Метастазы в легкие, кол-во пациентов, чел.

Рецидив в послеоперационном рубце, кол-во пациентов, чел.

Средняя экспрессия (30% — 70%)

Высокая экспрессия (более 70%)

Рисунок 4. Зависимость безрецидивной выживаемости от уровня экспрессии циклина D1.

Значение иксабепилона в лечении рака молочной железы.

Иксабепилон продемонстрировал значимую эффективность в качестве монотерапии в ряде исследований II фазы у больных с местно-распространенным и метастатическим РМЖ (Perez et al., 2007; Roche et al., 2007; Thomas et al., 2007). На основании доклинических данных о синергии между иксабепилоном и капецитабином (Lee et al., 2006), было проведено исследование по подбору дозы I/II фазы, продемонстрировавшее эффективность терапии у больных метастатическим РМЖ, проходивших лечение антрациклинами и таксанами (Bunell et al., 2008). В ранее проведенном испытании III фазы (СА 163-046 у резистентных к А/Т) сравнивались комбинация иксабеилон-капецитабин и монотерапия капецитабином у больных с антрациклин- и таксан-резистентным метастатическим РМЖ (выживаемость без прогрессирования являлась первичным критерием оценки) было отмечено значительное увеличение показателя выживаемости без прогрессирования, а частота объективного ответа на лечение удвоилась в группе комбинированного лечения по сравнению с показателями в группе мототерапии (Thomas et al., 2007, 2008).

В нашей работе представлены результаты второго рандомизированного исследования III-фазы (после лечения антрациклинами и таксанами) по сравнению эффективности комбинированной терапии иксабепилон-капецитабин и монотерапии капецитабином у больных метастатическим РМЖ. Исследование проводилось одновременно с ранее упомянутым испытанием и включало больных как с измеряемыми, так и с неизмеряемыми очагами, получавших лечение антрациклинам и таксанами, но без учета критериев резистентности к химиотерапии, использованных в исследовании у А/Т-резистентных больных. Первичной целью исследования было оценить, увеличивает ли комбинированная терапия выживаемость больных по сравнению с монотерапией капецитабином.

Больные в группе комбинированного лечения получили в среднем шесть циклов (от одного до 44 циклов); 89% получили 70% планируемой дозы иксабепилона и 62% получили 70% планируемой дозы капецитабина. Больные в группе монотерапии капецитабином получили в среднем пять циклов (от одного до 50 циклов); 80% получили 70% назначенной дозы капецитабина.

На момент проведения анализа произошло 42 смерти (71%) в группе комбинированного лечения и 45 смертей (74%) в группе монотерапии капецитабином. Не было обнаружено значимых различий по первичному критерию оценки, общей выживаемости, между группами комбинированной терапии и монотерапии капецитабином (средний показатель 16.4 против 15.6 месяцев, HR = 0.9; 95% ДИ, от 0.78 до 1.03; Р=0.1162). Как видно из характеристик больных на момент включения, большая доля больных в группе комбинированного лечения имела сниженный статус по-Карновски (от 70% до 80%) по сравнению с больными в группе монотерапии (32% против 25% соответственно). Снижение этого показателя служило предсказателем худшего прогноза вне зависимости от получаемого лечения. Средняя выживаемость составила 13 месяцев для больных с показателем по Карновски от 70% до 80% и 18 месяцев для больных с показателем от 90% до 100%. Вторичный анализ общей выживаемости с поправкой по определенным вариабельным параметрам на момент включения (включая статус по Карновски) продемонстрировал улучшение показателей общей выживаемости в группе больных, получавших комбинированное лечение (HR=0.85; 95% ДИ, от 0.75 до 0.98; Р=0.0231).

Аналогично показателю общей выживаемости, были произведены эксплораторные анализы выживаемости без прогрессирования заболевания среди выделенных подгрупп больных. Эти анализы продемонстрировали, что польза от применения комбинации с иксабепилоном наблюдалась во всех группах больных. В частности улучшение показателя выживаемости без прогрессирования наблюдалось в группе больных трижды негативным РМЖ (HR = 0.64, 95% ДИ, от 0.48 до 0.84), у больных со сниженным показателем по Карновски (HR = 0.74, 95% ДИ, от 0.58 до 0.95) и среди больных, с быстрым прогрессированием спустя менее 12 месяцев от завершения адъювантной/неоадъювантной терапии антрациклинами и таксанами, получавших комбинированную терапию в качестве первой линии лечения метастатичекого РМЖ (HR = 0.64, 95% ДИ, от 0.47 до 0.87).

Пеметрексед в комбинированном лечении рака молочной железы.

В рамках многоцентрового исследования больные с нелеченным операбельным или относительно операбельным РМЖ (Т2-4а-сN0-2М0) включались рандомизированно в группу, получающих четыре цикла пеметрекседа 500 mg/m2 плюс доксорубицин 60 mg/m2 каждые 3 недели с последующими четырьмя циклами доцетаксела 100 mg/m2, каждые 3 недели (группа АP-D), или в группу АС-D (четыре цикла доксорубицина 60 mg/m2 плюс циклофосфомид 600 mg/m2, каждые 3 недели с последующими четырьмя циклами доцетаксела 100 mg/m2, каждые 3 недели). Хирургическое вмешательство выполнялось в пределах 2-х месяцев после последнего курса химиотерапии. Основной целью исследования было определение частоты полного патоморфологического регресса опухоли (рСR). Вторичными целями были оценка клинического ответа на лечение, частота «негативных» подмышечных лимфоузлов, безрецидивная выживаемость и оценка побочных токсических ответов.

Клинический ответ (СR+PR) равнялся 59,5% в группе AP-D и достиг 68,1% в группе AC-D. Показатель гистологически «негативных» подмышечных лимфоузлов после химиотерапии равнялся 53% в обеих группах. Оба вида лечения хорошо переносились больными.

Таким образом, режим неоадъювантной химиотерапии «доксорубицин + циклофосфомид доцетаксел» приводил к более высокой частоте полных морфологических регрессов у больных с РЭ – негативным РМЖ (42,9% против 17,5%), в то время как режим «пеметрексед + доксорубицин доцетаксел» оказался более активным при РЭ-позитивных опухолях (15,9% против 7,8%).

Чем больше мы знаем о типах опухоли, отражающих гетерогенность заболевания, тем больше возможностей усовершенствовать выбор лечения. Признано, что клинические испытания полезны для выявления эффективных видов лечения, но недостаточны для того, чтобы определить оптимальное лечение для конкретного больного. Например, радикальное удаление опухоли является исключительно важным для увеличения выживаемости больных с операбельным РМЖ, особенно с низким риском, но при опухолях с высоким риском этот показатель перекрывается повышенным риском отдаленного метастазирования. Точно так же, в то время как цитотоксическая химиотерапия улучшает отдаленные результаты у некоторых больных с гормоночувствительным заболеванием, получающих гормонотерапию, с помощью патоморфологического исследования и генного анализа можно выделить подгруппы больных, у которых химиотерапия принесет небольшую пользу или будет совсем неэффективна. Чтобы подобрать оптимальное лечение для конкретного больного и определить, какие методы лечения применить, а от каких можно отказаться, следует тщательно изучить свойства опухоли.

Для принятия решения о системной адъювантной терапии РМЖ необходимо рассмотреть три вопроса: кому необходима гормонотерапия, кому следует назначить анти-HER2-терапию, у каких больных оправданно применение химиотерапии. Поскольку принятие решения в соответствии с этими вопросами основывается на различных критериях, предыдущие попытки выделить отдельные категории риска и разработать соответствующие терапевтические рекомендации для них больше не считаются подходящими.

В работе было показано, что анти-HER2-терапия считается показанной больным с HER2(+)-зaбoлeванием, определенным согласно рекомендациям ASCO/CAP.

Значительно труднее определить показания для цитотоксической химиотерапии. Больные, получающие анти-НЕR2-терапию, обычно также получают и химиотерапию (до aнти-HER2-терапии или одновременно с ней). Применение одной анти-НЕR2-терапии без химиотерапии не поддерживается, так как нет доказательств ее эффективности.

В соответсвии с задачами диссертационной работы были проведены исследования эффективности таргетной (анти-HER2) терапии препаратами трастузумаб и лапатиниб в комбинации с различными режимами химиотерапии, включающими антрациклины и таксаны. Такая терапия почти в два раза увеличивала частоту полных патоморфологических регрессов опухоли, улучшая показатели безрецидивной выживаемости почти на 40%.

Добавление анти-HER2 таргетной терапии к неоадъювантной химиотерапии позволило выполнить хирургическое лечение у 83% больных с ранее (до лечения) неоперабельными опухолями.

Получены новые сведения об эффективности ряда режимов химиотерапии, включающих новые препараты (иксабепелон, пеметрексед).

Изучены фундаментальные факторы резистентности РМЖ к эндокринотерапии с коэкспрессией HER2 и рецепторов стероидных гормонов [РЭ/РП], активная маммарная мишень рапамицина [mTOR], высокая экспрессия циклина D1 и обоснованы пути преодоления резистентности к лечению.

Все это позволило нам придти к ниже перечисленным выводам и сформулировать практические рекомендации.