Диссертация ранний рак молочной железы her

1 Эволюция хирургического лечения рака молочной железы В.П. Летягин ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Виктор Павлович Летягин В статье рассмотрены основные варианты хирургических вмешательств, используемых в лечении рака молочной железы. Определены роль и место консервативной хирургии, представлены современные методики органосохраняющего лечения рака данной локализации. Ключевые слова: рак молочной железы, мастэктомия, резекция, туморэктомия, лампэктомия, биопсия сентинального лимфатического узла Evolution of surgical treatment for breast cancer V.P. Letyagin N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The paper considers main surgical interventions used to treat breast cancer. It defines the role and place of conservative surgery and describes current procedures for the organ-saving treatment of cancer at this site. Key words: breast cancer, radical mastectomy, radical resection, tumorectomy, lumpectomy, sentinel lymph node biopsy Проблема рака молочной железы (РМЖ) продолжает оставаться одной из самых актуальных в современной клинической онкологии. Огромные достижения как молекулярной, так и прикладной медицины во многом позволили пересмотреть отношение клиницистов-онкологов к этому заболеванию. Сейчас уже понятно, что особенности клеточных характеристик опухоли в значительной степени определяют прогноз и отдаленную выживаемость. С другой стороны, полноценная трактовка опухолевого фенотипа позволяет максимально индивидуализировать лечебную тактику. В большинстве фундаментальных работ последних десятилетий было убедительно показано, что максимально положительный эффект дает комбинированный, либо комплексный вариант терапии. Данный факт, безусловно, не мог не повлиять на изменение идеологии хирургических подходов в лечении рака данной локализации. В гг. W. Halsted и W. Meyer представили результаты предложенного ими хирургического вмешательства, включавшего удаление молочной железы вместе с грудными мышцами и лимфатическим узлами () 3 уровней. Так возникла, а затем сформировалась классическая операция по Холстеду Мейеру, которая на протяжении более 100 лет оставалась основной в хирургическом лечении больных РМЖ большинства стадий [1, 2]. В 1898 г. D. Patey и W. Dyson предложили свой вариант модифицированной радикальной операции, который предусматривал сохранение большой грудной мышцы с пересечением и удалением малой грудной мышцы (что позволяло легче удалить все 3 уровня подмышечной клетчатки с ) в едином блоке. При изучении отдаленных результатов было установлено, что они оказались идентичными и сравнимыми с операцией Холстеда. Преимуществами этой модификации считают лучшее заживление раны, незначительное число послеоперационных осложнений и лучшие косметические, а также функциональные результаты [1 4]. Следующим этапом в развитии модифицированных операций было удаление I II уровня в едином блоке с молочной железой с сохранением обеих грудных мышц, предложенное J. Madden (1965). Собственно, именно этот тип хирургического вмешательства стал прообразом современной операции с сохранением обеих грудных мышц. Начиная с 90-х годов, модифицированный вариант радикальной мастэктомии с сохранением большой и малой грудных мышц является стандартом оперативных пособий при всех стадиях РМЖ [3, 4]. Еще одним важным событием в истории хирургического лечения РМЖ следует считать появление в е годы прошлого столетия так называемой органосохраняющей операции, которую первоначально выполняли в объеме квадрантэктомии с аксиллярной лимфодиссекцией I III уровней и последующим проведением лучевой терапии (ЛТ) [5 7]. Привлекательность методики состояла в том, что со- 32

2 ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ Лечение опухолей молочной железы хранялась часть молочной железы без ущерба для радикализма, но с несравненно более высоким косметическим результатом. Нюансом лечебной тактики являлось обязательное облучение оставляемой части органа в целях максимального контроля локального рецидивирования. Первые операции подобного типа продемонстрировали высокую результативность как с онкологических, так и с реабилитационных позиций, при том что удаляемый при квадрантэктомии объем ткани молочной железы был достаточно большим. Безусловным родоначальником подобных исследований следует считать U. Veronesi [8]. В России впервые их начали проводить в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН [5]. В ходе обобщенного анализа крупных рандомизированных исследований (табл. 1) был наглядно продемонстрирован следующий важный факт: квадрантэктомия с ЛТ на оставшуюся часть молочной железы разумная альтернатива радикальной мастэктомии. Следует отметить, что при одинаковых отдаленных результатах частота развития местных рецидивов была высокой только в группе не облучавшихся больных. Например, в протоколе NSABP B-06 снижение частоты возникновения локальных рецидивов при проведении адъювантного облучения составляет 67 %. Метаанализ EBCTG (2000), объединивший пациенток и 40 контролируемых исследований при времени наблюдения 20 лет, также свидетельствует о преимуществах использования комбинации органосохраняющая операция + облучение. Так, при сравнимой общей продолжительности жизни (37 % с ЛТ и 36 % без нее) частота развития местных рецидивов у облученных больных втрое ниже 10 % против 30 % [9]. Сегодня радикальные резекции (термин, принятый в Российской Федерации) по праву являются альтернативным радикальной мастэктомии вариантом операций практически при всех стадиях РМЖ. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, при различном лечении 4505 больных первичным РМЖ резекция была выполнена 1125 (20,4 %) пациенткам (табл. 2). В табл. 3 представлена частота выполнения радикальных резекций в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса. Представленные данные свидетельствуют о том, что наиболее часто органосохраняющему лечению подвергаются пациентки с относительно небольшими опухолями (I IIа стадии заболевания). Однако в условиях эффективного неоадъювантного лечения данное вмешательство возможно и при более распространенных клинических случаях (III стадия опухолевого процесса). Эффективность применения радикальной резекции в комбинированной и комплексной терапии РМЖ неоднократно подтверждена результатами отдаленной выживаемости больных (табл. 4). Таблица 1. Основные исследования Таблица 2. Методы лечения больных РМЖ Институт Годы Milan NSABP-B Danish Breast Cancer Cooperetive Group (BCG) Institut Gustave Roussy Breast Cancer Group NCI EORTC Guy s Hospital Число больных (вид операции) 349 (МЭ) 352 (КЭ + ЛТ) 590 (МЭ) 629 (ЛЭ + ЛТ) 429 (МЭ) 430 (ЛЭ + ЛТ) 91 (МЭ) 88 (ЛЭ + ЛТ) 116 (МЭ) 121 (ЛЭ + ЛТ) 426 (МЭ) 456 (ЛЭ + ЛТ) 185 (МЭ) 214 (ЛЭ + ЛТ) Общая выживаемость, % 82 (6 лет) (15 лет) (10 лет) (8 лет) 58 Примечание. МЭ мастэктомия, КЭ квадрантэктомия, ЛЭ лампэктомия. Вид лечения Комплексный (n = 2537) Комбинированный (n = 1778) Хирургический (n = 1190) (n = 4505) Радикальная резекция абс. % , , ,1 20,4 Таблица 3. Частота выполнения радикальных резекций при различном распространении опухолевого процесса Стадия заболевания Число радикальных резекций (%) I (n = 835) 290 (34,7) IIа (n = 1369) 123 (20,7) IIb (n = 1502) 215 (19,2) III (n = 1714) 147 (8,6) 33

3 Таблица 4. Отдаленные результаты лечения больных при различном типе операций (10-летняя выживаемость) Стадия РМЖ Общая выживаемость, % резекция мастэктомия Безрецидивная выживаемость, % резекция мастэктомия T1N0M0 94,7 90,6 90,1 82,2 T2N0M0 95,6 86,5 86,4 78,4 T1N1M0 94,6 89,3 81,3 79,5 Представленные в табл. 4 данные наглядно иллюстрируют отсутствие разницы в продолжительности жизни леченных пациенток. При этом число местных рецидивов, развившихся после выполнения радикальных резекций, в сочетании с послеоперационным облучением, было минимальным: при I стадии оно равнялось 3,6 %, при более распространенных процессах 4,8 и 4,1 % соответственно. В своем развитии резекция претерпела значительные изменения, прежде всего касающиеся объема удаляемых тканей молочной железы. По современным представлениям допустимым считается отступ от пальпируемого края опухоли на 1 см, при этом обязателен морфологический и рентгенологический контроль краев резекции. При отсутствии опухолевых клеток по краю резекции (срочное морфологическое исследование) и при отсутствии отсевов или микрокальцинатов (срочное рентгенологическое исследование) данный объем удаляемых тканей можно считать адекватным. В англоязычной литературе этот вид резекции принято называть «туморэктомией», или «лампэктомией». В тех случаях, когда в краях резекции находят опухолевые клетки (позитивный край), объем удаляемых тканей должен быть шире ререзекция или мастэктомия. Следует отметить, что при медиальной локализации опухоли в молочной железе резекция выполняется из 2 разрезов, а методом контроля локорегионарного распространения может служить эндоскопическое (торакоскопическое) удаление парастернальных. Выбор данного типа операции во всех случаях определяет необходимость послеоперационного облучения оставшейся части молочной железы по любой из общепринятых методик. Наиболее успешным методом, особенно у больных ранними стадиями РМЖ, является интраоперационная ЛТ (система TARGIT, ELIOT), характеризующаяся максимальным эстетическим результатом и минимальным спектром лучевых повреждений [10 12]. Совершенствование программ скрининга и ранней диагностики привело к увеличению числа больных с минимальной степенью распространенности опухолевого процесса (преинвазивные карциномы и инфильтративный рак стадии Т1), локорегионарное распространение при котором, в целом, отмечается значительно реже. Зависимость поражения регионарных от величины опухоли в молочной железе отражена в табл. 5 [3, 13]. Подобный факт не мог не повлиять на изменение идеологии хирургического лечения. Ответ на вопрос: можно ли не удалять регионарные в полном объеме при отсутствии клинических признаков их поражения должна была дать методика осуществления биопсии сентинального или сигнального (см. рисунок) [6, 7]. Первые работы в этом направлении относятся к 90-м годам прошлого века, когда J. Morton (1992) [14] разработал технику окрашивания при меланоме Радиоактивная субстанция или краситель Опухоль Зонд Сентинальные Удаление опухоли и сентинальных Методика исследования сигнального 34

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему: Лечение раннего метастатического рака молочной железы

Автореферат диссертации по медицине на тему Лечение раннего метастатического рака молочной железы

ДАВИДЕНКО Ирина Сергеевна

ЛЕЧЕНИЕ РАННЕГО МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.17 — хирургия 14.01.12 — онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Барнаул), в Алтайском филиале Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина Российской Академии медицинских наук, в государственном учреждении здравоохранения «Клинический онкологический диспансер №1» Департамента здравоохранения Краснодарского края (г. Краснодар)

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Я.Н. Шойхет доктор медицинских наук, профессор А.Ф. Лазарев

доктор медицинских наук, профессор В.Г. Лубянский доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин доктор медицинских наук, профессор C.B. Сидоров

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «28» июня 2010 г. в «_Ю_» часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.02 при ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 656038, Россия, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (656031, Россия, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан: «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Рак молочной железы (РМЖ) занимает третье место по заболеваемости среди всех злокачественных опухолей (23%), от него страдают 8-9% женщин [Silva O.E., et al, 2005]. Каждый год в мире диагностируется более миллиона новых случаев рака молочной железы, а умирают более 100 ООО женщин [Silva O.E., et al, 2005].

В последние годы во всем мире, в том числе в России, отмечается тенденция роста заболеваемости раком молочной железы. В 2007 году в России зарегистрировано 51 865 новых больных раком молочной железы. По сравнению с 2002 годом прирост составил 13,1% [Давыдов М.И., 2009]. В 2007 г. заболеваемость раком молочной железы у женщин России составила 67,9 (в 1998 г. — 54,7); [Чиссов В.И., 2009].Тенденция роста заболеваемости раком молочной железы наблюдается в течение последних пяти лет в Алтайском и Краснодарском краях (показатель заболеваемости в 2007 году составил 64,7 и 70,6 соответственно на 100 тыс.женского населения); [Лазарев А.Ф., 2008; Пефти Е.Б, 2008]. Высокие показатели заболеваемости и смертности от рака молочной железы обусловливают необходимость поиска новых видов лечение.

Высокая степень жизнеспособности опухолевых клеток при попадании их в другие органы и ткани является одной из причин невысокой эффективности лечения, что обосновывает необходимость дальнейшего изучения биологии опухоли с целью индивидуализации лечебной тактики [Spector N.L.,2009]. Достижения последних лет в области молекулярной биологии позволили узнать некоторые особенности фенотипа опухоли, механизмы канцерогенеза: индукцию опухолью сигналов роста, высокий уровень репликационного потенциала, резистентность к рост-ингибиторным сигналам, уклонение от апоптоза, ан-гиогенез, тканевую инвазию и метастазирование. Изучены прогностические факторы рака молочной железы, которые способствуют опухолевой дифференцировке (HER-2/neu), апоптозу (р53, BCL-2, ВАХ,

mTOR и др.), показатели пролиферативной активности (Ki-67), ангио-генеза (VEGF); [Tindon А.К., 1990; Mita A.C., 2008].

Наряду с этим остается неизвестным, какие механизмы оказывают влияние на метастазирование раннего рака молочной железы.

Изучение биологических особенностей раннего рака молочной железы, несомненно, откроет новые возможности для повышения эффективности лечения, что позволит обеспечить лучший контроль над заболеванием и на раннем этапе предотвратить метастазирование.

Повышение эффективности лечения раннего метастатического рака молочной железы путем применения новых схем комплексного лечения, включающих в себя биотерапевтические препараты в первой линии, на основе изучения биологических особенностей и факторов прогноза этой формы злокачественных новообразований.

1. Изучить клинико-морфологические особенности раннего метастатического рака молочной железы (T1N1-3M0-1).

2. Изучить биологические особенности и факторы прогноза при раннем метастатическом раке молочной железы (T1N1-3M0-1).

3. Исследовать причины неблагоприятного исхода у больных с ранним неметастатическим раком молочной железы (T1N0M0).

4. Разработать алгоритм лечения раннего неметастатического рака молочной железы (T1N0M0) больных с неблагоприятными факторами прогноза.

5. Разработать новый алгоритм лечения раннего метастатического рака молочной железы (T1N1-3M0, T1N1-3M1) с неблагоприятными факторами прогноза.

6. Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных ранним метастатическим раком молочной железы.

7. Разработать методику коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме FAC у больных метастатическим раком молочной железы.

Установлены биологические факторы, влияющие на раннее ме-тастазирование рака молочной железы, — наличие экспрессии рецепторов HER 2/neu, VEGF. Кроме того, развитие метастазов зависело от числа родов (4 и более).

Разработана новая схема адьювантной терапии с применением герцептина при раннем неметастатическом раке молочной железы, имеющем высокий уровень экспрессии HER 2/neu.

Разработан новый алгоритм комплексного лечения раннего метастатического рака молочной железы с использованием биотерапевтических препаратов (блокаторы факторов роста опухоли: герцептин и авастин и фактор-стимулятор гемопоэза — рекормон).

Практическая значимость работы

Исследование биологических особенностей рака молочной железы (определение факторов роста) позволяет выделить группу пациентов с прогнозируемым неблагоприятным исходом и внести коррекцию в лечение на ранних этапах. Применение герцептина в адьювантной терапии неметастатического рака молочной железы позволит предупредить у таких больных развитие метастазов в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения. Совместное использование герцептина и авастина у больных ранним метастатическим раком молочной железы позволяет существенно улучшить выживаемость у этих больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ранний метастатический рак молочной железы отличается биологическими особенностями — наличием высокого уровня экспрессии факторов роста (HER2/neu и VEGF).

2. Случаи неблагоприятного исхода раннего неметастатического рака молочной железы обусловлены наличием высокого уровня экспрессии факторов роста в опухоли у этих больных, приводящих к развитию метастазирования в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.

3. Перспективы улучшения результатов лечения раннего метастатического рака молочной железы связаны с ранним применением

биотерапевтических препаратов (герцептин и авастин) у больных, имеющих высокий уровень экспрессии факторов роста.

4. Возможность коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме РАС у больных метастатическим раком молочной железы, с помощью рекормона — рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

5. Возможность увеличения безрецидивного периода у больных с ранним метастатическим раком молочной железы путем применения биотерапевтических препаратов (герцептин, авастин, рекормон) в первой линии в сочетании с полихимиотерапией.

Апробация результатов исследования

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях с международным участием (г. Барнаул): «Современные методы диагностики и лечения онкологических больных: достижения и неудачи», июль 2006 г.; «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях», июль 2007 г.; «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях», июнь, 2008 г.; «Проблемы современной онкологии», июнь 2009 г.

Апробация диссертационной работы проводилась на объединенном заседании кафедр факультетской хирургии с курсом хирургии ФПК ППС, госпитальной хирургии, оперативной хирургии и топографической анатомии, онкологии, гистологии, патологической анатомии с секционным курсом Алтайского государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 27 работ отечественных и 299 работ зарубежных авторов. Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста, текст иллюстрирован 19 рисунками и 39 таблицами.

Материалы и методы исследования

В основу работы положены данные о 300 больных раком молочной железы, у которых наибольший размер опухоли был до 2 см (Т1). У 84,0% больных размеры опухоли в наибольшем измерении были от 1,0 до 2,0 см (Tic), у 13,0% — от 0,5 до 1,0 см (Tib).

Пациентки были разделены на 2 группы: I группа — 148 пациенток (49,3%), у которых метастазы в регионарные лимфоузлы и отдаленные метастазы не выявлялись (T1N0M0); II группа — 152 пациентки (50,7%), которые имели метастазы в регионарные лимфоузлы и отдаленные метастазы (ранний метастатический рак). Последняя группа была разделена на 2 подгруппы: 1 подгруппа — 117 больных (39%) с раком молочной железы TIN 1-3МО, имевших только метастазы в регионарные лимфоузлы, 2 подгруппа — 35 пациенток (11,7%)cT1N1-3M1 с отдаленными метастазами при наличии или отсутствии метастазов в регионарные лимфоузлы.

Полученные результаты были обработаны с помощью метода вариационной статистики с определением показателя вероятности разницы по таблице Стьюдента. Статистически значимыми принимались различия при р РХ» > > абс. число % Р > РХ» > РХ2с > абс. число % Р РХ» РХ»е > Р1 Р’Г р1х2с

Верхненаружный 41 27,7 35 23 0,05 0,05 0,05 32 27,3 0,05 0,05 0,05 3 8,6 0,05

Нижненаружный 35 23,6 33 21,7 0,05 0,05 21 17,9 0,05 0,05 12 34,3 >0,05 >0,05 0,05

На границе наружных 14 9,4 21 13,8 0,05 0,05 18 15,4 0,05 0,05 3 8,6 >0.05 >0,05 >0,05 >0,05

Верхневнутренний 22 14,8 24 15,7 0,05 0,05 19 16,2 0,05 0,05 5 14,3 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Нижневнутренний 15 10,1 16 10,5 0,05 0,05 11 9,4 0,05 0,05 5 14,3 >0,05 >0.05

На границе внутренних 10 6,7 11 7,2 0,05 0,05 8 6,8 0,05 0,05 3 8,6 >0,05 >0.05

Центральная (за соском) 11 7,4 12 7,9 0,05 0,05 8 6,8 0,05 0,05 4 11,4 >0,05 >0,05

ВСБГО № 100Р 152 1000 117 100р 35 1000

Размеры опухоли в наибольшем измерении (в см) Группы больных

T1N0M0 (п=148) T1N1-3M0-1 (п=152) TINI-3M0 (п=117) T1NI-3MI (п=35)

абс. число % абс. число % Р РГ РХ’С > Pi > Plrc >

Tib (от 0,5 до 1,0) 27 18,2 12 7,9 0,05 0,05 0,05

Tic (от 1,0 до 2,0) 115 77,7 137 90,1 РХ’С > абс. число % Р РХ» 0,05 >0,05 0,05 0,05 0,05 3 8,6 >0,05 3,05 >0,05 0,05 0,05 18 51,4 0,05 >0,05 7 6,0 >0,05 0,05 9 25,7 0,05 >0,05

ВСЕГО 148 100,0 152 100,0 117 100,0 35 100,0

Существенной взаимосвязи раннего метастатического рака молочной железы (ТШ1-ЗМ0-1) с локализацией опухоли, соотношением размеров ее, перигуморалыюй инвазией сосудов и степенью дифференцировки не выявлено (табл. 5, 6).

Наличие перитуморальной инвазии сосудов

у больных раком молочной железы с величиной опухоли Т1

Группа Распространенность Абс. %

У больных ранним метастатическим раком молочной железы (ТШ1-ЗМ0-1), по сравнению с пациентами с опухолью ТШОМО, не выявлены особенности по показаниям ЭРПР и Ю-67 (табл.7, 8).

Медюсо-биологическими особенностями раннего метастатического рака молочной железы (ТШ1-ЗМ0-1), по сравнению с опухолью ТШОМО, являются: большая выявляемость рецепторов НЕК2/пеи 2+ на 18,6% (р РХ^ РХ2 абс-число % Р> рх2> РХ2С> абс-число % Р РХ> РХ2С> р1> р’х2 > Р’Х» О

01 17 16,5 19 17,1 0,05 0,05 0,05 18 20,5 0,05 0,05 0,05 1 4,3 0,05 0,05

вз 57 55,3 70 63,1 0,05 0,05 53 60,2 0,05 0,05 17 73,9 >0,05 0,05 0,05 0,05

ВСЕГО 103 100,0 111 100,0 88 100,0 23 100,0

Т1ШМ0 Т1Ы1-ЗМ0-1 Т1Ы1-ЗМ0 Т1Ы1 ЗМ1

абс. % абс. % Р РХ* РХ»С абс. % Р РХ рХ-с абс. % Р РХ» РХ»С Р’ Р’Х»‘ р>Х2с

число число > > > число > > > число > > > > > >

ЭР+ПР+ 47 37 49 32,2 3,05 0,05 38 32,4 3,05 3,05 11 35,4 3,05 3,05 ),05 3,05

ЭР-ПР- 38 29,9 59 38,8 3,05 3,05 0,05 43 36,7 3,05 3,05 П 05 16 51,6 3,05 3,05 3,05 3,05

ЭР-ПР+ 25 19,7 18 11,8 Э,05 3,05 16 13,6 3,05 3,05 2 6,4 3,05 3,05 0,05 3,05 3,05 0,05

ЭР+ПР- 17 13,4 12 7,8 3,05 3,05 10 8,5 3,05 3,05 2 6,4 3,05 3,05 3,05 3,05

ВСЕГО 127 100,0 138 100,0 107 100,0 31 100,0

Показатели Кл-67 у больных раком молочной железы с величиной опухоли Т1

Показатели Ю-67 (%) Группы больных

тжомо (п=148) Т1Ы1-ЗМ0-1 (п=152) Т1Ы1-ЗМ0 (п=117) Т1Ш-ЗМ1 (п=35)

абс. число % абс. число % Р РХ» РХ2 абс. число % Р> рх2> рх’о абс. число % Р РХ» РХ2′ > Р1 > р’х > р1х2с >

0-25 7 21,2 6 12,0 >0,05 >0,05 0,05 5 15,2 3,05 3,05 0,05 1 5,9 >0,05 >0,05 0,05 3,05 3,05 0,05

26-50 9 27,2 5 10,0 =0,05 =0,05 3 9,1 ),05 3,05 2 11,8 0,05 >0,05 18 54,4 3,05 3,05 9 52,9 0,05 3,05 3,05

76-100 5 15,2 12 24,0 >0,05 >0,05 7 21,2 0,05 3,05 5 29,4 >0,05 >0,05 3,05 3,05

ВСЕГО 33 100,0 50 100,0 33 100,0 17 100,0

НЕЯ2/пеи рецепторы Группы больных

тшомо (п=148) ТШ1-ЗМ0-1 (11=152) ТШ1-ЗМ0 (п=117) Т1М-ЗМ1 (п=35)

абс. число % абс. число % Р абс. число % Р РХ» РХ»С > абс. число % Р РХ» РХ»С > Р1 Р’Х» > р1х»с 0,05 0,05 17 15,7 0,05 0.05 6 20 0,05 0,05 0,05

1 + 34 29,6 25 18,2 0,05 0,05 >0,05 3 10 0,05 0,05

2+ 8 6,9 35 25,5 0,05 >0,05 33 30,5 0,05 2 6,6 >0,05 >0,05 0,05 35 32,4 0,05 абс. число % Р РХ > абс. число % Р РГС > Р1

Отрицательный 32 56,2 26 22,1 0,001 0,05 0,05 22 26,5 0,01 0,05 0,05 4 11,4 0,001 0,05 0,05 0,05 >0,05 0,05

Положительный 25 43,8 92 77,9 0,001 0,05 61 73,5 0,01 0,05 31 88,6 0,001 0,05 0,05 0,1 >0,5 22 62,8 0,5 >0,5

ПР 11 29,7 0,1 >0,5 10 28,5 0,5 >0,5

ЧР 13 35,1 >0,5 11 27,5 11 36,6 >0,5 >0,5 12 34,2 >0,5 >0,5 >0,5

СП 7 18,9 0,5 >0,25 6 17,2 >0,05 >0,5 >0,5

пп 6 16,2 >0,25 10 25 5 16,6 >0,25 >0,5 7 20 >0,5 >0,5 >0,5

Частота стабилизации опухолевого процесса в группе FAC была статистически больше, чем в группе РА. Различия показателей эффективности химиотерапии между группой РА и группами TAD и Nav/Dox были статистически недостоверны.

Сравнение эффективности различных схем химиотерапии в отношении различных метастазов выявило следующие различия (табл. 14). В группе FAC общий эффект при метастазах в кожу составил 28,5%, (ПР — 0%), в периферические лимфоузлы — 50,0% (ПР -15,0%), в печень — 56,0% (ПР — 32,0%). Метастазы в легкие оказались чувствительными к лечению в 45,0%, при этом полный эффект отмечен в 20,0%. Наименьшую чувствительность к лечению имели метастазы в мягкие ткани. При костных метастазах общий эффект составил 21,4% (ПР — 0%). Наибольший эффект терапии отмечен на опухоль в самой молочной железе — 78,5% (ПР — 28,5%).

В группе TAD наибольший эффект достигнут при метастазах в лимфоузлы — 70,5% (ПР — 41,1%). Высокий эффект отмечен в самой опухоли молочной железы — 71,4% (ПР — 42,8%), метастазах в легкие -75% (ПР — 43,7%), печень — 50,0% (ПР — 36,3%), кожу — 57,1% (ПР -28,6%). Малочувствительными к терапии оказались метастазы в кости -10% (ПР — 0%). При сравнении клинического эффекта в группах TAD и FAC отмечались статистически значимые различия в частоте общего и полного эффектов при метастазах в кожу, в кости. Метастазы в кожу были более чувствительны к схеме TAD, а в кости — к схеме FAC.

В группе Nav/Dox наибольший эффект терапии достигнут при метастазах в лимфоузлы — 71,4% (ПР — 54,5%). Высокий эффект отмечен в самой опухоли молочной железы — 60,0% (ПР — 40,0%), метастазах в легкие — 46,6% (ПР — 20,0%), печень — 53,3% (ПР — 33,3%), кожу — 60,0% (ПР — 20,0%). Малочувствительными к терапии оказались метастазы в кости — 14,2% (ПР — 0%). При сравнении клинического эффекта в группах Nav/Dox и FAC отмечались статистически значимые превышения частоты общего и полного эффектов при метастазах в кожу и в мягкие ткани.

Сравнительная оценка клинического эффекта в исследуемых группах

Локализация метастазов Эффективность Группы больных в зависимости от схемы химиотерапии

ИАС (К); п=40 ТАО(А) п=37 №у/ООХ(Б); П=30 РА(В); п=35

абс. число % абс. число % Рк-А абс. число % Рк-е Ра-б абс. число % Рк-в Рав Рб-в>

Кожа ОЭ 2 28,5 4 57,1 0,5 3 42,8 >0,05 >0,5 0,5

Лимфоузлы ОЭ 10 50,0 12 70,5 >0,25 10 71,4 >0,25 >0,5 6 54,5 >0,5 >0,5 0,5

пэ 3 15,0 7 41,1 6 54,5 2 18,1

Легкие ОЭ 9 45,0 12 75,0 >0,5 7 46,6 >0,5 >0,5 11 64,7 >0,25 >0,5 0,5

пэ 4 20,0 7 43,7 3 20,0 6 35,2

Печень ОЭ 14 56,0 11 50,0 >0,5 8 53,3 >0,5 >0,5 9 60,0 >0,5 >0,5 0,5

ПЭ 8 32,0 8 36,3 5 33,3 5 33,3

Мягкие ткани ОЭ — — — — >0,5 1 33,3 0,05 >0,5 1 12,5 >0,5 >0,5 0,5

Молочная железа ОЭ 11 78,5 5 71,4 >0,5 3 60,0 >0,25 >0,5 7 77,7 >0,5 >0,5 0,5

ПЭ 4 28,5 3 42,8 2 40,0 4 57,1

Головной мозг ОЭ 1 100,0 1 100,0 1

В группе Nav/Dox по сравнению с группой TAD определялось статистически значимое превышение эффективности воздействия на метастазы в мягкие ткани.

В группе РА наибольший эффект терапии достигнут в опухоли молочной железы — 77,7% (ПР — 57,1%) Высокий эффект наблюдался при метастазах в легкие — 64,7% (ПР — 35,2%), печень — 60,0% (ПР -33,3%), кожу — 42,8% (ПР -14,2%), лимфоузлы — 54,5 (ПР — 18,1%), мягкие ткани — 50,0% (ПР — 0%). Невысокую чувствительность к терапии имели метастазы в кости — 12,5% (ПР — 0%). При сравнении клинического эффекта в группах РА и FAC, а также TAD, отмечались статистически значимые различия в частоте общего эффекта при метастазах в мягкие ткани. Он был выше в группе РА. Разницы в эффективности групп РА и Nav/Dox не отмечено.

Полная и частичная ремиссия в группе TAD отмечена у 24 (64,8%) из 37 (100%) пациенток. Медиана длительности ремиссии в группе TAD-15,5 мес.

Медиана длительности ремиссии в группе FAC у 15 (37,5%) больных составила 10 месяцев.

Полная и частичная ремиссия в группе Nav/Dox отмечена у 18 (60%) больных. Медиана длительности ремиссии у них составила 14 месяцев.

Полная и частичная ремиссия в группе РА отмечена у 22 (62,8%) больных. Медиана длительности ремиссии у них составила 14 месяцев. Длительность ремиссии во всех группах больных с различными схемами химиотерапии (FAC, TAD, Nav/Dox, РА) была примерно одинаковой (рис. 1).

Для коррекции анемии у больных метастатическим раком молочной железы, получавших в качестве химиотерапии первой линии комбинацию FAC, дополнительно был назначен Рекормон — рекомби-нантный человеческий эритропоэтин (патент на изобретение №2314122). Рекормон в дозе 10000 МЕ вводился подкожно за сутки

до начала химиотерапии, затем введения повторялись в той же дозе еженедельно в течение 6 недель.

100 90 80 70Н 60 50′ 40′ 30′ 20′ 10

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Рис. 1. Длительность ремиссии у пациенток, получавших лечение по схемам TAD, FAC, Nav/Dox, PA

Оценка влияния рекормона на динамику уровня гемоглобина при химиотерапии по схеме РАС у больных раком молочной железы осуществлена путем сравнения двух групп больных. В первой из них (основной), включавшей 17 пациенток, был применен рекормон, а у 23 пациенток (группа сравнения) — он не применялся. Установлено, что исходные параметры гемоглобина в двух группах были одинаковыми, однако после лечения число больных с уровнем гемоглобина 120 г/л и выше в основной группе было больше на 38,4% (р 0,1). Среди больных раком молочной железы с ТШ1-ЗМ0 рецидивы опухоли возникли в 3,4% случаев.

Метастазы в лимфоузлы были отмечены у 10 (6,8%) больных 1 группы и у 52 (34,2%) пациентов 2 группы (р 0,05), в мягких тканях (2,7% и 4,6%; р>0,05), в костях (14,2% и 11,8%; р>0,05), в головном мозге (0,7% и 1,3%; р>0,05) статистически значимых различий не отмечено (табл. 15).

Не отмечено также статистически значимой разницы в частоте метастазов в кожу, легкие, мягкие ткани, кости у больных раком молочной железы с Т1Ы1-ЗМ0 и ТШ1-ЗМ1. У больных раком молочной железы с ТШ1-ЗМ1 метастазы в печень выявлялись чаще на 34,0% (р абс. число % Р рх1 рх’с Р1 р1х2 р1х2с >

Кожа 9 6,1 17 11,2 >0,05 >0,05 0,05 15 12,8 >0,05 >0,05 0,05 2 5,7 >0,05 >0,05 0,05 •0,05 >0,05 0,05

Лимфоузлы 10 6,8 52 34,2 0,05 38 32,4 0,05

Легкие 25 16,9 43 28,3 0,05 •0,05 14 40,0 -0,05 :0,05 >0,05 >0,05

Печень 30 20,3 47 30,9 0,05 >0,05 20 57,1 :0,05 •0,05 :0,05 :0,05

Мягкие ткани 4 2,7 7 4,6 >0,05 >0,05 5 4,2 •0,05 >0,05 2 5,7 •0,05 ■0,05 ■0,05 ■0,05

Кости 21 14,2 18 11,8 >0,05 >0,05 11 9,4 >0,05 >0,05 7 20,0 >0,05 ^0,05 >0,05 >0,05

Головной мозг 1 0,7 2 1,3 >0,05 >0,05 2 1,7 ко5 >0,05 —

Рис. 2. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы с Т1 после лечения в зависимости от показателя N

железы T1N0M0 после комбинированного и комплексного лечения

Сопоставление периодов безрецидивного течения рака молочной железы T1N0M0 а зависимости от вида лечения до 8,5 лет после лечения не выявило статистически значимых различий (рис. 3). Через 8,5 лет после комбинированного лечения не было метастазов и рецидивов у 21,1% больных, а после комплексного лечения рецидивы и метастазы были у всех больных.

Среди больных раком молочной железы T1N0M0 проведено лечение различными схемами химиотерапии с отсутствием рецепторов HER2/neu и наличием HER2/neu 1+ и 2+, и частота больных с безрецидивным течением после лечения на протяжении 7,5 лет была одинаковой, за исключением в период после 3,5 лет после лечения, когда у пациентов с HER2/neu- она была выше, чем у больных с HER2/neul+ и 2+ на 27,2% (р 0,05), при этом в группе больных с VEGF+ у 8 больных были метастазы.

Рис. 11. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы ТШОМО с НЕЯ2/’пеи 1+ и 2+ после лечения в зависимости от наличия рецепторов УЕОР

Среди больных раком молочной железы ТШОМО с НЕ112/пеи 3+ после лечения у 5 пациентов наблюдались метастазы с УЕСР — и 11 — с УЕОР+ (рис. 12). Все 5 пациентов с раком молочной железы с УЕОР- на протяжении 2-х лет наблюдения не имели метастазов, а у 1 больного с УЕСР+ появились метастазы в течение полугода. Через 2 года после лечения из больных в группе с УЕОР- 4 из 5 больных не имели метастазов, а среди больных УЕОР+ их не было у 5 из 11 па-

циентов: разница в 20% была статистически незначимой (р>0,5). Эта ситуация сохранялась до 2,5 лет, включительно, после лечения.

У больных раком молочной железы с HER 2/neu3+ период безрецидивного течения не зависел от наличия рецепторов VEGF.

90 -80 70 60 50 40 30 20 -10 0

Рис. 12. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы ТШ0М0 с НЕЯ2/пеи 3+ после лечения в зависимости от наличия рецепторов УЕСР

У больных раком молочной железы ТШ1-ЗМ0 с НЕЯ2/пеи-продолжительность безрецидивного течения к 4,5 года после лечения зависела от наличия рецепторов УЕСБ. При отсутствии рецепторов УЕвР не было рецидивов и метастазов у 42,9% больных (рис.13).

источник

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

На правах рукописи

Ирина Сергеевна

ЛЕЧЕНИЕ РАННЕГО

МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.17 – хирургия

14.01.12 – онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Барнаул), в Алтайском филиале Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина Российской Академии медицинских наук, в государственном учреждении здравоохранения «Клинический онкологический диспансер №1» Департамента здравоохранения Краснодарского края (г. Краснодар)

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Я.Н. Шойхет

доктор медицинских наук, профессор А.Ф. Лазарев

доктор медицинских наук, профессор В.Г. Лубянский

доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин

доктор медицинских наук, профессор С.В. Сидоров

Защита состоится «28» июня 2010 г. в «_10_» часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.02 при ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 656038, Россия, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

Автореферат разослан: «___»_______________2010 г.

доктор медицинских наук, профессор Е.А. Цеймах

Актуальность проблемы

В последние годы во всем мире, в том числе в России, отмечается тенденция роста заболеваемости раком молочной железы. В 2007 году в России зарегистрировано 51 865 новых больных раком молочной железы. По сравнению с 2002 годом прирост составил 13,1% [Давыдов М.И., 2009]. В 2007 г. заболеваемость раком молочной железы у женщин России составила 67,9 (в 1998 г. – 54,7); [Чиссов В.И., 2009]. Тенденция роста заболеваемости раком молочной железы наблюдается в течение последних пяти лет в Алтайском и Краснодарском краях (показатель заболеваемости в 2007 году составил 64,7 и 70,6 соответственно на 100 тыс.женского населения); [Лазарев А.Ф., 2008; Пефти Е.Б, 2008]. Высокие показатели заболеваемости и смертности от рака молочной железы обусловливают необходимость поиска новых видов лечение.

Высокая степень жизнеспособности опухолевых клеток при попадании их в другие органы и ткани является одной из причин невысокой эффективности лечения, что обосновывает необходимость дальнейшего изучения биологии опухоли с целью индивидуализации лечебной тактики [Spector N.L.,2009]. Достижения последних лет в области молекулярной биологии позволили узнать некоторые особенности фенотипа опухоли, механизмы канцерогенеза: индукцию опухолью сигналов роста, высокий уровень репликационного потенциала, резистентность к рост-ингибиторным сигналам, уклонение от апоптоза, ангиогенез, тканевую инвазию и метастазирование. Изучены прогностические факторы рака молочной железы, которые способствуют опухолевой дифференцировке (НЕR-2/neu), апоптозу (р53, BCL-2, BAX, mTOR и др.), показатели пролиферативной активности (Ki-67), ангиогенеза (VEGF); [Tindon A.K., 1990; Mita A.C., 2008].

Цель исследования:

Задачи исследования:

Изучить клинико-морфологические особенности раннего метастатического рака молочной железы (T1N1-3M0-1).
Изучить биологические особенности и факторы прогноза при раннем метастатическом раке молочной железы (T1N1-3M0-1).
Исследовать причины неблагоприятного исхода у больных с ранним неметастатическим раком молочной железы (T1N0M0).
Разработать алгоритм лечения раннего неметастатического рака молочной железы (T1N0M0) больных с неблагоприятными факторами прогноза.
Разработать новый алгоритм лечения раннего метастатического рака молочной железы (T1N1-3M0, T1N1-3M1) с неблагоприятными факторами прогноза.
Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных ранним метастатическим раком молочной железы.
Разработать методику коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме FAC у больных метастатическим раком молочной железы.

Научная новизна работы

Установлены биологические факторы, влияющие на раннее метастазирование рака молочной железы, – наличие экспрессии рецепторов HER 2/neu, VEGF. Кроме того, развитие метастазов зависело от числа родов (4 и более).

Практическая значимость работы

Исследование биологических особенностей рака молочной железы (определение факторов роста) позволяет выделить группу пациентов с прогнозируемым неблагоприятным исходом и внести коррекцию в лечение на ранних этапах. Применение герцептина в адъювантной терапии неметастатического рака молочной железы позволит предупредить у таких больных развитие метастазов в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения. Совместное использование герцептина и авастина у больных ранним метастатическим раком молочной железы позволяет существенно улучшить выживаемость у этих больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

Ранний метастатический рак молочной железы отличается биологическими особенностями – наличием высокого уровня экспрессии факторов роста (HER2/neu и VEGF).
Случаи неблагоприятного исхода раннего неметастатического рака молочной железы обусловлены наличием высокого уровня экспрессии факторов роста в опухоли у этих больных, приводящих к развитию метастазирования в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.
Перспективы улучшения результатов лечения раннего метастатического рака молочной железы связаны с ранним применением биотерапевтических препаратов (герцептин и авастин) у больных, имеющих высокий уровень экспрессии факторов роста.
Возможность коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме FAC у больных метастатическим раком молочной железы, с помощью рекормона – рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

5. Возможность увеличения безрецидивного и безметастатического периода у больных с ранним метастатическим раком молочной железы путем применения биотерапевтических препаратов (герцептин, авастин, рекормон) в первой линии в сочетании с полихимиотерапией.

Апробация результатов исследования

Объем и структура диссертации

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу работы положены данные о 300 больных раком молочной железы, у которых наибольший размер опухоли был до 2 см (T1). У 84,0% больных размеры опухоли в наибольшем измерении были от 1,0 до 2,0 см (Т1с), у 13,0% – от 0,5 до 1,0 см (Т1b).

Пациентки были разделены на 2 группы: I группа – 148 пациенток (49,3%), у которых метастазы в регионарные лимфоузлы и отдаленные метастазы не выявлялись (T1N0M0); II группа – 152 пациентки (50,7%), которые имели метастазы в регионарные лимфоузлы и отдаленные метастазы (ранний метастатический рак). Последняя группа была разделена на 2 подгруппы: 1 подгруппа – 117 больных (39%) с раком молочной железы T1N1-3M0, имевших только метастазы в регионарные лимфоузлы, 2 подгруппа – 35 пациенток (11,7%) с T1N1-3M1 с отдаленными метастазами при наличии метастазов в регионарные лимфоузлы.

источник

ЗИКИРЯХОДЖАЕВ АЗИЗЖОН ДИЛШОДОВИЧ

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН

ГУ Российский онкологический научный центр

Предполагаемая дата защиты диссертации 27.12.07г.

ЗИКИРЯХОДЖАЕВ АЗИЗЖОН ДИЛШОДОВИЧ

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН

диссертации на соискание ученой степени

Работа выполнена в ГУ Российском онкологическом научном центре

им. Н.Н. Блохина Российской Академии медицинских наук

(директор — академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов).

доктор медицинских наук, профессор В.П. Летягин

доктор медицинских наук, профессор Н.Н. Тупицын

доктор медицинских наук, профессор Вишневский

доктор медицинских наук, профессор Могилевский

доктор медицинских наук, профессор К.П. актионов

Российский Научный Центр Рентгенорадиологии Министерства Здравоохранения и Социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится л_________________2007г. в л____ часов на заседании Диссертационного совета (К.001.17.01.) ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН.

Автореферат разослан л__________________________2007г.

Ученый секретарь специализированного

совета, доктор медицинских наук Ю.В.Шишкин

Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным злокачественным новообразованием и занимает первое место среди всех злокачественных опухолей у женщин. Немаловажную роль в исходе заболевания играет состояние овариально-менструальной функции женщины, ее возраст, состояние репродуктивной сферы, генетический фактор, особенности характера питания, наличие дисгормональных заболеваний молочных желез (Давыдов М.И., Летягин В.П. 2006). Несмотнря на то, что РМЖ чаще встречается в возрасте 55-65 лет, в последние годы наблюдается тенденция к возрастаннию доли молодых женщин по отношению ко всему массиву больных РМЖ (Семиглазов с соав. 2001; Летягин В.П. 2000, 2004; Backhouse C.M. еt al. 1987). В понятие молодые женщины по возрастным рекомендациям ВОЗ входят лица моложе 35 лет. Сведения о частоте РМЖ у молодых женщин противоречивы и колеблются от 2,6 до 7,5% (Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2004; Bonnier P. еt al. 1995; Dubsky P.C. 2002). Некоторые авторы (Innes K. еt al. 2000, Kothari A.S. еt al. 2002) сообнщают о повышении процента женщин, страдающих РМЖ в возрастной группе моложе 35 лет от 6 до 16%. Широкий диапазон возрастов, охватывающий понятие «молодые» женщины, приводит и к противоречивым оценкам выжинваемости больных РМЖ в молодом возрасте. Однни авторы считают, что РМЖ протекает у пациненток молодого возраста более злокачественно, чем в более старших возрастных группах (Иванов В.М. 1993; Xiong Q. еt al. 2001; Kothari A.S. еt al. 2002). Другие авторы утверждают, что возраст вообще не играет роли в прогнозе жизни у больных РМЖ (Bertheau P. еt al. 1999).

Спорным до настоящего времени остается вопрос о клинике и диагностике РМЖ у женщин данной категории. Многими авторами выделяется факт наличия особенностей в клиническом течении РМЖ у женщин молодого возраста, начиная от количества родов и абортов до расположения опухолевого узла в молочной железе и т.д. (Hanby M. еt al. 2002). Другие исследователи считают, что никаких различий клинического течения РМЖ у женщин различных возрастных категорий нет (Kothari A.S. еt al. 2002). Что же касается диагностических мероприятий при злокачественных заболеваниях молочной железы у молодых женщин, то большинство авторов приходят к единому мнению, что необходимым минимумом является УЗИ, маммография и биопсия (тонко- или толстоигольная) (Рожкова Н.И. 1993; Богатырев В.Н. с соав. 2000; Трофимова Е.Ю. 2000; Огнерубов Н.А. 2005; Kirkinen P. еt al. 1996; Houssami N. еt al. 2003). Разночтения возникают лишь в интерпретации полученных результатов (Трофимова Е.Ю. 2000; Kirkinen P. еt al. 1996). Современные возможности медицины, а в частности совершенствование методик морфологического, широкомасштабное развитие иммуногистохимической и иммунологической диагностики ставят под вопрос прежние представления о РМЖ (Тупицын Н.Н. с соав. 2001; Кушлинский Н.Е. с соав. 2002; Герштейн Е.С. с соав. 2002; Артамонова Е.В. 2004; Летягин В.П. 2005; Guerra I. еt al. 2003). Данные методы диагностики позволили онкологам совершенствовать методы лечения и определить индивидуальный прогноз в каждом конкретном случае (Летягин В.П. 1998, 2004; Guerra I. еt al. 2003; Houssami N. еt al. 2005).

Широко дискуссируются методы лечения данной категории больных. Rutqvist L.E. et al. (1985) считают, что РМЖ у молодых пациенток не требует особо агрессивного подхода и может быть лечен обычными методами, применяемынми у больных других возрастных групп в зависимости от стадии заболевания. Тогда как, Xiong Q. et al. и Chung M. et. al. (1996, 2001) утверждают, что у больных молодого возраста необходимо применять наиболее радикальные методы лечения, и независимо от стадии РМЖ использовать адъювантную химиотерапию, так как в этой группе самая низкая продолжительность безметастатичеснкого периода и выживаемость. Незаконченным остается вопрос об органосохраняющих операциях у пациенток молодого возраста с ранними стадиями ранка молочной железы. По утверждениям некоторых авторов у пациенток монлодого возраста, в отличие от больных, более старшего возраста статистически достоверно выше частота локальных рецидивов опухоли и ниже общая выживаемость (Кампова-Полевая Е.Б. 1975; Chung M. et. al. 1996; Xiong Q. et al. 2001). Другие авторы утверждают, что молодым пациенткам не должно быть отказано в выполнении им органосохраняюших операций, так как исследователями не найдено статистически значимых различий по общей 5-летней выживаемости и частоте местных рецидивов у молодых пациенток относительно средней возрастной группы после консервативно хирургического лечения (Нечушкин М.И. с соав. 1998; Летягин В.П. 2005; Veronesi U. et al. 1995, 2002; Kroman N. et al. 2004).

Радикальные операции, лекарственная, лучевая и гормональная терапии, применяемые при лечении РМЖ, позволяют вылечить значительное количество больных в молодом возрасте, однако приводят к серьезным нарушениям различных систем в организме. В связи, с чем реабилитация данной категории больных носит необходимый характер (Гарин А.М. 1998; Егоров Ю.С. 2000). Вопросы первичного или отсроченного восстановления молочной железы (маммопластика), психокоррекции и возвращение полноценной женщины в общество в настоящее время являются неотъемлемой частью работы онкологов и врачей других специальностей (Блохин С.Н. с соав. 2000; Малыгин Е.Н. с соав. 2000; Пасов В.В. 2001; Лактионов К.П. с соав. 2004; Scanlon E.F. et al. 1991 Clough K.B. et al. 2004)

Таким образом, необходимость рассмотрения и разработки этих весьма важных и актуальных вопросов для клинической онкологии послужила основанием для избрания темы настоящего исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью диссертационной работы является оценка современных схем, методов лечения и диагностики РМЖ у женщин молодого возраста с учетом морфологических, иммуногистохимических и иммунологических характеристик и определением индивидуального прогноза заболевания.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

Определить удельный вес РМЖ у женщин молодого возраста
Изучить клиническое течение РМЖ у молодых женщин в зависимости от возраста, локализации опухоли, стадии процесса.
Определить особенности рентгенологической и УЗ картины при РМЖ у женщин молодого возраста
Оценить особенности морфологического строения РМЖ у женщин молодого возраста.
Изучить возможности иммуногистохимической диагностики при РМЖ у женщин молодого возраста.
Оценить взаимосвязь иммуногистохимических характеристик со степенью распространенности опухоли и прогнозом.
Определить иммунологический фенотип опухоли молочной железы у женщин молодого возраста.
Оценить возможности консервативного, комбинированного, комплексного и хирургического лечения РМЖ у женщин молодого возраста.
Оценить возможности неоадьювантной терапии РМЖ у женщин молодого возраста.
Определить наиболее значимые прогностические факторы РМЖ у женщин молодого возраста.
Систематизировать наиболее эффективные схемы лечения РМЖ у женщин молодого возраста по критерию рецидивирования, метастазирования и отдаленным результатам.
Изучить роль и место реконструкции молочной железы и восстановительной терапии у больных РМЖ в молодом возрасте.

В результате проведенных исследований впервые на достаточно большом клиническом материале определены частота и удельный вес РМЖ у женщин молодого возраста, особенности клинического течения, диагностики и прогноза заболевания у данной категории пациенток. Оценены современные возможности неоадьювантной, адьювантной терапий, а также возможности различных вариантов хирургического лечения, включая первичную и отсроченную реконструкцию молочной железы у больных данной возрастной группы. Выявлены особенности морфологического строения опухолей и взаимосвязь иммуногистохимических характеристик со степенью распространенности опухоли и прогнозом. Иммунологические аспекты оценены с позиций определения фенотипа опухоли. Разработаны наиболее эффективные схемы комбинированной и комплексной терапий, с определением индивидуального прогноза РМЖ у женщин молодого возраста. Выработаны более точные критерии к выполнению сохранных оперативных вмешательств.

Ожидаемые результаты способствуют целенаправленному использованию в повседневной клинической практике оптимальных схем комплексного и комбинированного лечения РМЖ у женщин молодого возраста.

Результаты научных исследований определили роль и место сохранных операций, первичной и отсроченной реконструкции молочной железы в хирургическом лечении РМЖ у женщин молодого возраста.

Полученные данные морфологического, иммуногистохимического и иммунологического методов исследований позволят врачам определить признаки, характеризующие прогноз РМЖ у женщин молодого возраста.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в клиническую практику хирургического отделения опухолей молочных желез НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Основные положения работы изложены на совместной научной конференции хирургического отделения опухолей молочных желез, отделения общей онкологии, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения радиохирургии, отделения диагностики опухолей, отделения клинической иммунологии, патологоанатомического отделения, кафедры онкологии ММА им. И.М.Сеченова, состоявшаяся 3 июля 2007г. в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Опубликовано 3 монографии 66 печатных работ, из которых 7 по теме диссертации и 4 статьи в печати в журналах рекомендуемых ВАК для защиты докторских диссертаций.

Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 293 страницах машинописного текста, иллюстрирована 79 рисунками и 62 таблицами. Указатель использованной литературы содержит 253 источника, из них 100 отечественных и 153 зарубежных автора.

Материалы и методы исследования

В результатах использованы материалы клинических наблюдений 1069 больных РМЖ в молодом возрасте, находившихся на обследовании и лечении в ГУ Российском Онкологическом Научном Центре им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1985 по 2004 гг. Удельный вес больных РМЖ в молодом возрасте составил 6,51%. В группу вошли пациентки в возрасте от 15 до 35 лет. Средний возраст больных составил 33+3,17 года. Среднее время наблюдения 82,64 месяца. Медиана 70,1 месяца. Период наблюдения за пациентками варьировал от 2,9 до 284,57+53,78 месяцев. Рассматривая полученные результаты, больные распределены на две возрастные группы. В первую вошли пациентки в возрасте до 30 лет — 223 (20,86%) случая, во вторую от 31 до 35 лет — 846 (79,14%) случаев заболевания. Из 1069 больных РМЖ молодого возраста, с подозрением на злокачественное новообразование или установленным диагнозом рак, УЗ и маммографическое исследования выполнялись 739 (87,35%) пациенткам в возрастной группе 31-35 лет и 201 (90,13%) пациентке в возрасте до 30 лет. Нами выделена группа больных, получивших лечение до поступления в РОНЦ — 225 пациенток. Все больные после лечения в различных медицинских учреждениях обратились в РОНЦ. Абсолютное большинство 553 (51,73%) пациентки получили комплексное лечение, комбинированное лечение использовалось у 295 (27,6%) больных, консервативная терапия проведена в 113 (10,57%) клинических случаях, только хирургическое вмешательство различного объема было выполнено 108 (10,1%) пациенткам. Рассмотрены также: группы пациенток, получивших восстановительную терапию, первичную или отсроченную маммопластику — 117 (10,94%) больных; группа молодых больных с прогрессированием онкологической патологии — 475 (44,43%) случаев. Из которых выделено три группы: абсолютное большинство с отдаленными метастазами — 416 (87,58%) больных, местный рецидив выявлен у 27 (5,68%) пациенток, сочетание метастаза и рецидива отмечено в 32 (6,74%) клинических случаях. Далее проанализированы 75 (7,02%) случаев РМЖ в молодом возрасте в процессе лечения, которого отмечены осложнения различного рода. Эффект неоадьювантного лечения, которое использовалось в консервативном, комбинированном и комплексном лечении, оценивался у 464 (43,41%) молодых больных РМЖ. В наше исследование вошли 153 случая РМЖ, где были изучены антигены раковых клеток, которые влияют на презентацию опухолеассоциированных пептидов Т-лимфоцитам (молекулы HLА-1, HLA-DR) или ассоциированы с прогнозом заболевания (CD71). Гистологическое исследование проводилось на светооптическом уровне по стандартной методике. Для детализации стромального компонента опухоли срезы окрашивали по Ван-Гизону. Для выявления слизи использовались окраски по Крейбергу, муцикармином, окраску на PAS. Иммуногистохимическое исследование рецепторов стероидных гормонов, онкопротеина Her-2/neu, Bcl-2, Ki-67 проводилось у 110 больных, р63 — 17, СК5/14 — 16, Е-кадхерина — 109 пациенток. Для оценки иммуногистохимической реакции определения рецепторов эстрогенов и прогестерона использовали полуколичественный метод, обозначаемый в Н-баллах. При оценке экспрессии Her-2/neu отмечали выраженность окрашивания цитоплазматической базальной мембраны: реакция л, л+, л++ — отсутствие гиперэкспрессии, реакция л+++ — гиперэкспрессия Her-2/neu. Наличие гиперэкспрессии Her2/neu в случаях реакции л++ проводится с помощью метода гибридизации in situ при использовании флюоресцентной метки FISH (флюоресцентная in situ гибридизация) и при использовании хромогенной метки — СISH (хромогенная in situ гибридизация). Оценивается наличие амплификации гена Her2/neu путем подсчета сигналов, которыми помечен центромерный участок 17 хромосомы и сигналов, метящих ген Her2/neu. Если их соотношение больше 2, это свидетельствует о наличии амплификации. При использовании СISH-метода проводится подсчет сигналов, метящих только количество копий амплифицированного гена. При выявлении экспрессии Ki67 в ядрах опухолевых клеток производили подсчет окрашенных клеток и оценивали результат в %. При окрашивании менее 25% опухолевых клеток пролиферативная активность считалась низкой, при экспрессии Ki67 более чем в 25% клеток опухоли пролиферативная активность считалась высокой. При исследовании Bcl-2 учитывалось цитоплазматическое окрашивание клеток, результат оценивался в % (более или менее 25%). Исследование экспрессии ЕК производилось с помощью иммунофлуоресцентного метода и пероксидазной техники в сочетании с определением ламинина, кератинов 8 и 17, которые окрашивают базальную мембрану и базальноклеточный слой предсуществующих миоэпителиальных клеток, позволяют выявить опухолевые элементы, инфильтрирующие строму, а также произвести дифференциальную диагностику структур РМЖ, доброкачественных пролифератов и остатков нормальных структур. Иммунофлуоресцентный анализ проводился на криостатных срезах 4 опухолей и их метастазов, фиксированных 10 минут в охлажденной (-20) смеси равных частей метанола и ацетона и отмытых забуференным физраствором. В реакции непрямой флуоресценции использовали мышиные антитела к Е-кадхерину (С20820) производства Trans. Lab, моноклональные антитела к кератинам 8 и 17, полученные в лаборатории, а также коммерческие поликлональные кроличьи антитела к компоненту базальной мембраны — ламинину (лSigma). В качестве вторых проявляющих антител использовали антитела к мышиным иммуноглобулинам, конъюгированным с Origon Green (лMol. Probes), тетраметилродаминизоционатом (Tritc) (лChemicon). При двойной окраске на ЕК и кератин 8 в качестве проявляющих антител использовали соответственно антитела против мышиных иммуноглобулинов IgG2a, меченных флуоресцеинизотиоционатом (Fitc) и антитела против мышиных иммуноглобулинов IgG1, меченных тетраметилродаминизоционатом (Tritc) (лSouth. Biotech). Иммуногистохимическое исследование с помощью пероксидазной техники проводили на срезах, полученных из архивного парафинового материала. Использовали серийные срезы толщиной 3-5. Каждый 5-6 срезы окрашивались гематоксилином и эозином для предварительного морфологического анализа. Пероксидазная окраска осуществлялась с помощью системы En vision фирмы Dako. Предварительно обработанные серийные срезы инкубировали с антителами к ЕК в разведении 1:700, к кератину 8 — 1:10, кератину 17 — 1:20 в течение 40 минут. Контрольный срез не инкубировали. После проявления пероксидазной окраски срезы докрашивали гематоксилином и заключали в канадский бальзам. В качестве контроля использовали нормальную ткань молочной железы или участки фиброзно-кистозной болезни, окружающие злокачественную опухоль. В нормальных дольковых и протоковых структурах выявлялась базальная мембрана по окраске антителами к ламинину, миоэпителиальные клетки по окраске антителами к кератину 17, однослойный выстилающий эпителий антителами к кератину 8. Экспрессия молекул адгезивных контактов обнаруживалась в виде линии, полностью четко и равномерно очерчивающей контуры клеток выстилающего эпителия. В миоэпителии эта линия видна только на границе с выстилающим эпителием и отсутствует на стороне, обращенной к базальной мембране. Проведено исследование ультраструктурных параметров РМЖ. Для электронно-микроскопического исследования небольшие фрагменты опухолевой ткани фиксировали в 2,5% глутардегиде, затем постфиксировали в OsO4 и заключали в ЭПОН-812 по стандартной методике. Полутонкие и ультратонкие срезы делали на ультратоме LKB-III (Швеция). Ультратонкие срезы окрашивали уранилацетоном и цитратом свинца, полутонкие — толлуидиновым синим. Ультраструктуру опухоли изучали в электронном микроскопе JEM-1200 EX-II (Япония).

Для удобства статистической обработки все данные были формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Статистическая обработка данных проведена с помощью программного пакета Statistica 6.0 (StatSoft Inc). Использовали программы корреляционного и регрессионного одно- и многофакторного анализа. Достоверность различий между нормально распределенными количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента. Для выявления различий между количественными данными с распределением, отличным от нормального, для независимых групп использовали U-критерия Манна-Уитни (для двух независимых групп) и метод ANOVA по Краскелу — Уоллису (для трех и более независимых групп), критерий Вилкоксона для зависимых групп. При сравнении качественных переменных для бинарных признаков использовали метод 2 и точный критерий Фишера, в противном случае использовали метод Пирсона и Максимального правдоподобия 2. Различия считали достоверными при p 25%) была G3 опухоли. Низкая степень пролиферативной активности установлена у 43 пациенток, из которых у 25 больных была G2 опухоли.

Рецепторы стероидных гормонов

Таблица № 5 Распределение больных РМЖ молодом возрасте в зависимости от G и молекулярно- биологических маркеров

Экспрессии фактора апоптоза Bcl-2 в большинстве 62 (63,92%) случая не выявлено. Из них у 43 больных была третья степень злокачественности опухоли. При гиперэкспрессии маркера из 35 (36,08%) больных в 19 случаях установлена G2 опухоли. Анализ зависимости экспрессии маркеров Р63 и СК5/14 и степени злокачественности показал одинаковые результаты при G2 опухоли в отрицательной и положительной реакциях. При G3 опухоли расхождения в группах были незначительными.

В наше исследование вошли 153 случая РМЖ, где были изучены антигены раковых клеток, которые влияют на презентацию опухолеассоциированных пептидов Т-лимфоцитам (молекулы HLА-1, HLA-DR) или ассоциированы с прогнозом заболевания (CD71). Больные были разделены на три группы: 1-ая — до 35 лет и две контрольные до 40 и до 45 лет. Распределение больных в зависимости от полученных результатов представлено в таблице 6.

Таблица № 6 Распределение больных в зависимости от экспрессии антигенов HLА-1, HLA-DR и рецептора трансферрина (CD71)

При наличии мономорфной экспрессии молекул HLA-1 средний возраст больных был несколько выше, чем при полной или частичной утрате антигена на опухолевых клетках, различия между группами недостоверны: р=0,95, 0,051, 0,132. Обращает на себя внимание тот факт, что в случаях полного отсутствия молекул HLA-1 на опухолевых клетках возраст больных выше (различия близки к достоверным) в сравнении с пациентами группы с мономорфной экспрессией антигена. При объединении случаев с полным или частичным отсутствием в одну группу различия достоверны (р=0,035). Подобное объединение вполне правомочно, так как в случаях с мозаичной экспрессией антигена в опухоли уже сформировался отчетливый клон HLA-1-негативных клеток, который не может быть уничтожен Т-цитотоксическими (CD8+) лимфоцитами. Таким образом, при наличии экспрессии молекул HLA-1 на клетках РМЖ средний возраст больных достоверно ниже 50,11+11,7, чем в случаях полной или частичной утраты молекулы 54,29+11,2. Применительно к молекулам гистосовместимости II класса (HLA-DR), возрастные различия не наблюдаются, р между группами составило 0,131, 0,54, 0,67.

Следует отметить, однако, что общая тенденция здесь такая же, как и в случае HLA-1: наибольший возраст 53,72+11,6 отмечен у пациентов с полной утратой HLA-DR на опухолевых клетках. Однако, группа с мономорфной экспрессией HLA-DR более чем в три раза малочисленнее, чем таковая с экспрессией HLA-1 (15 наблюдений и 51 наблюдение), что, вероятно, и обусловило отсутствие достоверности различий. Возрастные характеристики больных различающихся по экспрессии трансферринового рецептора примерно схожие, достоверных различий между ними нет, р для групп составило соответственно 0,32, 0,34, 0,73.

Далее, нами предпринята попытка сравнить эксперссию антигенов HLA-1 HLA-DR и трансферринового рецептора CD71 у больных в зависимости от возраста. Так группу до 35 лет (от 28 до 35 лет) составили 8 пациенток РМЖ. Средний возраст составил 30,5+1,7 лет. Средний возраст в группах с полной, частичной и мономорфной утратой антигена HLA-1 HLA-DR и трансферринового рецептора CD71 на опухолевых клетках был примерно одинаков (от 29,0+1,4 до 32,0+1,9), сравнение невозможно, так как сравниваемые группы малочисленны. В группу до 40 лет (от 28 до 40 лет) вошли 22 пациентки РМЖ. Средний возраст составил 35,3+4,0 года. Средний возраст в группах с полной, частичной и мономорфной утратой антигена HLA-1 HLA-DR на опухолевых клетках был примерно одинаков (от 34,3+4,5 до 36,0+3,7), сравнение невозможно, так как сравниваемые группы малочисленны. Средний возраст в группах больных, различающихся по экспрессии CD71 у пациенток с полной утратой трансферринового рецептора на опухолевых клетках был несколько выше (37,2+4,3) чем у больных с мономорфной или мозаичной экспрессией антигена (34,5+4,4 и 34,4+3,9). В группу до 45 лет (от 28 до 45 лет) вошли 47 пациенток РМЖ. Средний возраст составил 39,7+5,1 года. Средний возраст в группах с полной, частичной и мономорфной утратой антигена HLA-1 HLA-DR и трансферринового рецептора CD71 на опухолевых клетках был примерно одинаков (от 38,2+5,9 до 41,1+5,0).

Нами проведена оценка взаимосвязи между экспрессией молекул HLA и трансферринового рецептора (CD71) на опухолевых клетках. Полученные данные показали, что несмотря на существенно более низкую частоту экспрессии молекул HLA-DR на клетках рака молочной железы в сравнении с экспрессией HLA-1, эти признаки достоверно взаимосвязаны. Мономорфная экспрессия детерминанты молекул гистосовместимости II класса выявляется только в случаях мономорфной экспрессии HLA-1. Эти данные подтверждают результаты целого ряда выполненных ранее работ и свидетельствуют о репрезентативности исследуемой выборки больных.

При оценки взаимосвязи между экспрессией мономорфных детерминант HLA-1 и трансферриновым рецептором (CD71) взаимосвязи не получено, что соответствует результатам других исследований. Взаимосвязь между экспрессией молекул HLA-DR и CD71 была достоверна или близка к достоверной, по данным различных статистических тестов р находится в интервале от 0,06 до 0,01. Анализируя полученные данные, становится понятным, что взаимосвязь межу HLA-DR и CD71 заключается в том, что в группе с мономорфной экспрессией HLA-DR наблюдается наибольшая частота мономорфной экспрессии CD71 (71,4%). Напротив, в этой группе (с мономорфной экспрессией HLA-DR) никогда не наблюдается отсутствия экспрессии трансферринового рецептора. Это наблюдение является новым. Для анализа особенностей иммунофенотипа клеток РМЖ у женщин молодого возраста нами проведены исследования у достаточно большого количества больных. CD71 и HLA-DR параллельно изучены у 148 больных, что, по-видимому, и позволило установить достоверную связь между антигенами.

В работе проведен анализ взаимосвязи (сопряженности признаков) между молодым возрастом больных и экспрессией функционально активных молекул на клетках РМЖ. Как было отмечено выше, существует определенная взаимосвязь между экспрессией молекул гистосовместимости на опухолевых клетках и возрастом больных РМЖ. Пациентки с сохранной экспрессией HLA-1 на всех клетках опухоли были старше больных с утратой данной антиген-презентирующей молекулы на всех или части клеток РМЖ (различия достоверны). Однако средний возраст женщин в обеих группах был выше 45 лет: 54 и 50 лет соответственно. Поскольку в литературе нет единого мнения относительно того, что понимать под молодым возрастом больных, мы проанализировали 3 возрастные группы — до 35 лет, до 40 лет и до 45 лет. При сопоставлении между молодым возрастом больных и экспрессией соответствующих молекул взаимосвязи была недостоверной. Анализ 2 групп, различающихся по экспрессии HLA-1 — мономорфная экспрессия и полная или частичная утрата — также не выявил взаимосвязи. Вместе с тем молодой возраст в случаях мономорфной экспрессии HLA-1 наблюдался вдвое чаще 8% и 4% (среднее по всей группе 5,3%). При мономорфной экспрессии CD71 вдвое чаще отмечен молодой (до 35 лет) возраст больных. Наибольшая частота женщин молодого возраста отмечена при мозаичной экспрессии антигена. Как известно из предшествующих работ, только полное отсутствие CD71 на раковых клетках свидетельствует о благоприятном прогнозе, случаи же с мозаичной и мономорфной экспрессией прогностически неблагоприятны. По этой причине мы объединили эти 2 градации (мозаичная и мономорфная экспрессия в одну группу).

Для оценки различных признаков, влияющих на отдаленные результаты лечения, проведен статистический анализ по критерию 3-х, 5-ти, 10-ти летней общей и безрецидивной выживаемости. Прогностически значимыми клиническими показателями при РМЖ у женщин молодого возраста являются: возраст — 3-х, 5-ти, 10-ти летняя общая выживаемость больных в старшей возрастной группе статистически достоверно была выше, чем у пациенток до 30 лет. В группе до 30 лет она составила: 73,8+3,0; 64,2+3,4; 56,9+3,8 соответственно. В группе 31-35 лет показатели были выше: 81,1+1,3; 72,8+1,6; 63,2+1,9 соответственно. Безрецидивная 3-х, 5-ти, 10-ти летняя выживаемость в группе до 30 лет составила: 60,4+3,3; 51,2+3,5; 47,4+3,7 соответственно. Медиана 92,3. В группе 31-35 лет показатели были выше: 66,9+1,6; 58,6+1,7; 53,5+1,9 соответственно; стадия заболевания — результаты общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от стадии процесса показали, что статистически достоверно (р=0,00001) лучшие показатели были при 0-I стадии процесса: 3-х, 5-ти и 10-ти летняя общая — 94,81,7; 92,62,1; 84,73,3, безрецидивная — 87,22,6; 80,63,2; 73,64,0 соответственно. Плохие результаты были получены у больных с IV стадией опухолевого процесса: общая — 34,55,0; 26,84,8; 22,04,8, медиана 22,9, безрецидивная — 25,84,6; 21,94,4; 17,64,3 соответственно, медиана 10,3.

Прогностически значимыми морфологическими показателями при РМЖ у женщин молодого возраста являются: гистологическое строение опухоли Ц статистически достоверно оказывало влияние на выживаемость больных (р=0,00001). Лучшие результаты были у больных с редкими формами РМЖ — 3-х, 5-ти, 10-ти летняя общая выживаемость составила: 87,1+4,6; 83,7+5,1; 74,7+6,8 а безрецидивная: 80,5+5,3; 75,9+5,9; 65,3+7,4 соответственно, результаты, полученные в группе больных инфильтративным протоковым раком с внутрипротоковым компонентом были разноречивыми — если 3-х летняя общая выживаемость составляла 86,8+10,1; безрецидивная 68,9+13,8, то уже к 10-ти годам наблюдения показатели резко ухудшались и составляли: общая 31,0+18,6; безрецидивная 19,1+13,9.

Одним из важных критериев, влияющий на выживаемость был показатель размеров первичной опухоли (Т). Статистически достоверно (р=0,00001) лучшие результаты были получены у больных с Т1, где показатели 3-х, 5-ти, 10-ти летней общей выживаемости составили 94,51,6; 89,42,2; 81,53,1, а безрецидивной 86,32,3; 75,93,0; 69,43,6 соответственно. Плохие результаты выживаемости были у больных с Т4: общая — 59,03,0; 50,43,1; 41,93,2, медиана 35,4, безрецидивная — 44,03,0; 37,62,9; 34,63,0 соответственно, медиана 19,8. Поражение лимфоузлов регионарного коллектора (N) статистически достоверно (р=0,00001) влияло на общую и безрецидивную выживаемость. Так лучшие результаты получены в группе больных с N0, где общая выживаемость была: 93,61,4; 88,81,9; 80,32,7, а безрецидивная — 82,72,2; 75,52,6; 70,53,0 соответственно, худшие с N3, где показатели резко ухудшаются уже к 3-му году наблюдения: общая — 46,08,2; 38,38,2; 25,98,6, медиана 31, безрецидивная — 38,88,0; 34,17,9; 21,38,2 соответственно, медиана 11,2. Статистически достоверно выявлено снижение показателей общей и безрецидивной выживаемости в группе больных, у которых выявлены раковые эмболы в лимфатических щелях или кровеносных сосудах (р=0,01). Общая годовалая, 3-х и 5-ти летняя выживаемость составила: 98,51,4; 88,93,9; 80,56,6; безрецидивная — 94,22,8; 78,55,1; 68,17,2. У больных без наличия рассматриваемого признака достоверность получена только при оценки безрецидивной выживаемости: 97,52,4; 93,53,9; 85,27,7. Общая выживаемость имела тенденцию к достоверности и составила: 98,71,7; 96,03,1; 89,67,2. Влияние наличия или отсутствия лимфоидной инфильтрации на общую и безрецидивную выживаемость больных РМЖ в молодом возрасте противоречиво. Статистическая достоверность результатов (р=0,004) получена в группах общей выживаемости со слабой и выраженной лимфоидной инфильтрацией: 97,82,1; 90,34,6; 83,38,4 и 97,33,6; 91,96,3; 77,712,3 соответственно. Общая выживаемость больных с умеренной и отсутствием лимфоидной инфильтрации составила: 99,42,1; 88,35,8; 76,613,1 и 96,15,3; 88,19,1; 66,018,2 соответственно. Статистически лучше (р=0,02) получены результаты безрецидивной выживаемости в группе больных со слабой — 95,63,0; 83,95,5; 72,09,1, умеренной — 93,74,2; 88,55,7; 74,213,1 и выраженной лимфоидной инфильтрацией — 97,33,6; 89,07,3; 78,412,1. Степень злокачественности опухоли также достоверно (р=0,001) влияла на общую выживаемость больных РМЖ в молодом возрасте. Лучшие показатели общей выживаемости получены у больных с G1: 98,61,8; 95,63,4; 84,911,5. Данные выживаемости у больных с G2 и G3 на годовалом и 3-х летнем промежутке были схожими 97,82,1; 86,55,1 и 96,15,3; 88,28,9 соответственно. Однако к 5-ти годам показатели выживаемости больных с опухолями G3 были лучше, чем с G2: 76,77,7; против 68,620,2. Анализируя, полученные результаты безрецидивной выживаемости следует отметить, что достоверности в сравниваемых группах не получено, G1 — 98,61,8; 89,15,1; 67,711,7, G2 — 96,15,3; 88,28,9; 68,620,2 и G3 — 91,34,1; 75,46,4; 68,68,2. Рассматривая результаты выживаемости больных, в зависимости от рецепторного статуса хотелось бы отметить, что данные безрецидивной выживаемости не были статистически достоверными. Лучшие результаты 1-ой, 3-х и 5-ти летней общей и безрецидивной выживаемости получены у больных с положительными рецепторами к эстрогену, отрицательными по прогестерону (РЭ+РП-): общая Ц 99,11,2; 93,03,6; 87,36,8, безрецидивная — 96,42,4; 90,83,9; 83,67,1 соответственно. В группе больных с положительными рецепторами (РЭ+РП+) показатели составили: общая — 98,61,8; 91,64,6; 77,79,8, безрецидивная — 94,53,7; 79,86,8; 62,010,7 соответственно. Хуже получены результаты у пациенток с отрицательными рецепторами по эстрогену и прогестерону (РЭ-РП-): общая — 95,85,7; 83,010,9; 67,517,0, безрецидивная — 95,85,7; 70,913,1; 57,316,4 соответственно. В группе пациенток с отрицательными рецепторами к эстрогену и положительными к прогестерону (РЭ-РП+) данные выживаемости были одинаково низкими: общая и безрецидивная — 75,021,6; 50,025,0. Результаты 1-ой, 3-х и 5-ти летней общей и безрецидивной выживаемости у больных РМЖ в молодом возрасте в зависимости от статуса HER2/neu показали, что лучшие результаты получены у больных с отрицательной реакцией л-: общая — 99,01,3; 94,03,3; 86,86,7, безрецидивная — 98,11,8; 90,04,2; 80,07,3. У пациенток с гиперэкспрессией HER2/neu л+++ результаты общей выживаемости были схожи с таковыми в группе с реакцией л++ и составили: 97,53,4; 80,99,2 против 92,89,7; 79,514,8. Безрецидивная выживаемость на первом году наблюдения была лучше в группе с гиперэкспрессией в сравнении с группой л++: 90,06,7 против 85,713,2. Однако уже к 3-м годам тенденция менялась: 68,510,7 против 71,417,0.

Нами проведена попытка оценки влияния на показатели общей и безрецидивной выживаемости больных РМЖ в молодом возрасте, в зависимости от экспрессии молекулярно-биологических маркеров Bcl-2, Ki-67. Оценка влияния фактора апоптоза Bcl-2 на прогноз больных РМЖ в молодом возрасте показала, что статистически достоверно (р=0,02) показатели выживаемости были лучше у пациенток с гиперэкспрессией данного маркера (>25%): общая — 98,71,8; 96,03,2; 88,58,2, безрецидивная — 98,71,8; 94,63,6; 85,28,6 в сравнении с больными с экспрессией маркера менее 25%: общая — 98,51,3; 89,03,9; 81,06,3, безрецидивная — 92,93,0; 77,55,1; 67,76,9. Влияние маркера пролиферативной активности Ki-67 на выживаемость больных РМЖ в молодом возрасте установила, что статистически достоверно показатели были лучше у больных с экспрессией маркера менее 25%: общая — 98,91,4; 95,53,0; 88,38,1, безрецидивная — 97,82,1; 92,23,9; 83,48,4 в сравнении с пациентками с гиперэкспрессией данного маркера (более 25%): общая — 98,41,5; 89,34,1; 80,96,5, безрецидивная — 93,63,0; 78,15,3; 67,87,1.

Оценка 3-х, 5-ти и 10-ти летней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от объема операции статистически достоверно (р=0,00007 и р=0,002) показала лучшие результаты в группе больных с радикальной резекцией. Общее количество больных, которым на разных этапах выполнено хирургическое вмешательство — 956. Из них 667 пациенткам выполнена радикальная мастэктомия, 273 — радикальная резекция и 16 — секторальная резекция. Таким образом, в группе пациенток которым выполнена радикальная резекция, показатели общей выживаемости составили 89,51,9; 81,02,6; 71,73,5, безрецидивной — 73,82,7; 65,93,0; 58,03,7 соответственно. В группе больных, которым выполнена мастэктомия: общая — 83,01,5; 74,31,8; 64,32,1, безрецидивная — 69,11,8; 59,42,0; 55,02,1 соответственно. Плохие результаты получены у больных, которым выполнялась секторальная резекция: общая — 48,012,8; 37,712,5; 20,410,5, медиана 31,8, безрецидивная — 30,611,9; 24,811,0; 10,97,5 соответственно, медиана 14,6.

Хорошие результаты общей (р=0,001) и безрецидивной (р=0,004) выживаемости получены в группе больных РМЖ в молодом возрасте, которым выполнялись реконструктивные операции — 92 клинических случая. Этот факт связан, вероятно, с тем, что в большинстве случаев пластические операции выполнялись, отсрочено или же больным с благоприятным прогнозом. Так 3-х, 5-ти и 10-ти летняя общая выживаемость у больных с реконструктивными операциями составила: 93,92,5; 90,33,2; 78,84,7, без пластических операций 83,21,3; 74,01,6; 64,41,9 соответственно. Безрецидивная выживаемость больных с реконструкцией молочной железы была: 82,84,0; 71,74,9; 65,65,3, для пациенток без пластики она составляла: 68,51,6; 59,61,7; 54,61,9 соответственно. Резюмируя данные исследования, хотелось бы отметить, что первичная или отсроченная реконструкция молочной железы не ухудшала общую и безрецидивную выживаемость молодых больных РМЖ.

Удельный вес РМЖ у женщин молодого возраста составил 6,51%.
К особенностям клинического течения РМЖ у женщин молодого возраста следует отнести: частое сочетание злокачественной опухоли с воспалительными симптомами — отек и покраснение кожи, диффузная инфильтрация выявлены в 33% случаев; раннее вовлечение кожи в опухолевый процесс — различные кожные симптомы отмечены в 40% случаев; высокий процент местно-распространенного рака — IIIа, IIIб и IIIс стадии установлены у 33% больных; трудность цитологической диагностики — у 18% больных не было верификации диагноза; быстрый рост опухоли — отмечен более чем у 54% больных; высокая частота поражения регионарных лимфоузлов — 68% больных и отдаленное метастазирование — IV стадия установлена в 9% случаев; наследственный фактор — наличие злокачественной патологии выявлено у близких родственников 25% больных; состояние овариально-менструального статуса — раннее менархе у 27% больных, позднее у 10%, нарушение регулярности цикла у 14%, аборты у 68%, отсутствие родов у 19% пациенток.
Чувствительность маммографии при РМЖ в молодом возрасте составляет — 90%, специфичность — 82%. Чувствительность УЗИ при РМЖ в молодом возрасте составила — 85%, специфичность — 90%.
Особенностями морфологического строения РМЖ у молодых женщин явились: преобладание случаев ПИР (61,86%), с 3 степенью злокачественности (47,42%), преимущественно солидного и солидно-альвеолярного строения с выраженной клеточной атипией и большим количеством фигур деления, часто встречались раковые эмболы в лимфатических и кровеносных сосудах периферических отделов опухоли (62,73%), слабая лимфоидная инфильтрация (42,27%), поражение регионарных лимфоузлов (41,81%).
Прогностически значимыми клиническими показателями при РМЖ у женщин молодого возраста являются: возраст — 5-ти, 10-ти летняя общая выживаемость больных в старшей (31-35 лет) возрастной группе статистически достоверно была выше (72,8+1,6; 63,2+1,9), чем у пациенток до 30 лет (64,2+3,4; 56,9+3,8); стадия заболевания — при 0-I стадии процесса: 5-ти и 10-ти летняя выживаемость составила: общая — 92,62,1; 84,73,3, безрецидивная — 80,63,2; 73,64,0, а в IV стадии опухолевого процесса: общая — 26,84,8; 22,04,8, безрецидивная — 21,94,4; 17,64,3 соответственно.
Прогностически значимыми морфологическими показателями при РМЖ у женщин молодого возраста являются: гистологическое строение опухоли — лучшие результаты выживаемости были у больных с редкими формами РМЖ, худшие в группе больных инфильтративным протоковым раком с внутрипротоковым компонентом. Наличие раковых эмболов по периферии опухоли, третья степень злокачественности (G3), Т4 и N3 значительно ухудшало прогноз, а наличие выраженной лимфоидной инфильтрации, маленькие размеры первичной опухоли (Т1), G1 и N0 увеличивало сроки общей и безрецидивной выживаемости.
Статистически достоверно (по данным иммуногистохимичесих реакций) влияние на общую выживаемость оказывает уровень экспрессии: рецепторов эстрогенов и прогестерона (лучшие результаты общей выживаемости получены у больных с положительными рецепторами к эстрогену, отрицательными по прогестерону (РЭ+РП-), плохие при РЭ-РП+). Гиперэкспрессия HER2/neu л+++, фактора апоптоза Bcl-2 (>25%), пролиферативной активности Ki-67 (>25%) значительно ухудшали сроки общей и безрецидивной выживаемости. При отрицательной реакции HER2/neu, экспрессией маркера Bcl-2 и Ki-67 менее 25% показатели общей и безрецидивной выживаемости были статистически лучше.
Экспрессия мономорфных детерминант HLA-DR достоверно взаимосвязана с молекулами гистосовместимости I — класса (HLA-I) и трансфериновым рецептором мембраны клеток рака молочной железы: молекулы HLA-II не обнаруживаются в HLA-I и CD71 негативных группах. Корреляции в экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I, II классов и трансферинового рецептора наблюдаются в возрастных группах пациенток РМЖ моложе и старше 45 лет, но не в более младших возрастных группах (до 35 и до 40 лет)
Неблагоприятный прогноз у больных РМЖ молодого возраста не обусловлен отсутствием антиген-презентирующих молекул и трансферинового рецептора на опухолевых клетках. Напротив, средний возраст пациенток с полной или частичной утратой молекул HLA-I на клетках РМЖ был достоверно выше, чем в HLA-I позитивной группе.
Наиболее эффективной схемой неоадьювантного лечения РМЖ у женщин молодого возраста является: химиотерапия по схеме САF (FАС) — общая 5-ти и 10-ти летняя выживаемость: 778,3; 51,314, безрецидивная — 66,99,1; 45,513,2. Статистически достоверно лучшие результаты были получены у больных, в результате неоадьювантного лечения которых была получена частичная регрессия — общая выживаемость: 82,23,4; 78,43,8; 74,04,3; безрецидивная — 75,13,9; 72,34,1; 69,04,4 соответственно.
Первичная или отсроченная реконструкция молочной железы не ухудшает выживаемость молодых больных РМЖ. Общая 5-ти и 10-ти летняя выживаемость у больных с реконструктивными операциями составила: 90,33,2; 78,84,7, безрецидивная: 71,74,9; 65,65,3, без пластических операций — общая: 74,01,6; 64,41,9, безрецидивная: 59,61,7; 54,61,9 соответственно.

источник