Эмболы в сосудах при раке молочной железы

Относительно недавно – отголоски этого еще можно найти на страницах интернет-порталов – в классификации раков молочной железы встречалась такая форма как инфильтративный рак молочной железы. Со временем подходы врачей к диагностике и лечению этого заболевания изменились, соответственно, изменилась классификация. Сейчас инфильтрирующий рак, как отдельная форма злокачественной опухоли, не выделяется. Но само понятие используется. Оно может быть применено в двух ситуациях:

• При классификации гистологических (различимых под микроскопом) форм опухоли молочной железы. Инфильтративная карцинома или, более точно, инвазивный рак – одна из форм развития злокачественного новообразования органа.
• При описании одной из клинических форм развития опухоли: отечно-инфильтративная форма рака.

Или инвазивный рак, или инфильтративная карцинома.

Что такое инвазивный рак молочной железы? «Инвазия» в переводе с латыни означает «вторжение». Если описывать в общих чертах, то это следующая стадия развития протоковой карциномы in situ или дольковой карциномы in situ. На эту стадию болезнь переходит когда опухоль прорастает либо стенку протока (при протоковой карциноме) либо выходит за пределы железистой дольки (при дольковой карциноме).

С точки зрения гистологического (клеточного) строения выделяют более 10 типов инвазивного рака, многие из которых имеют несколько подтипов. Но клинические проявления болезни будут зависеть не от клеточной структуры, а от стадии развития опухоли.

Если говорить о классификации TNM, то карцинома in situ относится к категории T0, то есть это самое начало развития новообразования. Переход в инвазивный рак характеризуется как T1 и далее, в зависимости от того, насколько она успевает разрастись к моменту диагностики.

На ранних этапах заболевания пациенток может не беспокоить вообще ничего, либо появляются жалобы на обнаруженный опухолевый узел. При появлении метастазов в лимфоузлы они увеличиваются в размерах, блокада лимфоттока может вызывать отек как самой железы, так и руки на стороне поражения. Отдаленные метастазы в различные органы проявятся клинической картиной, характерной для поражения этих органов.

На поздних стадиях присоединяются неспецифические симптомы, общие для любых злокачественных новообразований: проявления интоксикации продуктами распада опухолей, снижение веса, анемия и так далее.

Подходы к лечению будут зависеть от стадии опухоли. На начальных этапах обычно выполняют органосохраняющую операцию, вопрос о химио- и лучевой терапии решается индивидуально. Чем шире распространяется опухоль, тем больше объем операции, тем шире используются химиотерапевтические, гормональные препараты, а также лучевая терапия.

Один из вариантов развития злокачественного новообразования молочной железы. Частота его возникновения – около 2,5% в среднем, но в таких странах как Египет, Марокко, Тунис отечно — инфильтративный рак молочной железы встречается с частотой до 10-15%. Чаше болеют молодые женщины.

• участок молочной железы или она вся отечна, плотная на ощупь;
• кожа приобретает вид «лимонной корки»;
• повышенная температура в области поражения;
• опухолевый узел не прощупывается, железа изменена диффузно, крайне редко отмечается наличие инфильтрата с нечеткими краями (но не узла, характерного для других форм).

Вообще, по внешним появлениям эта форма рака грудных желез очень похожа на обычное воспаление и врачи общей практики часто ошибочно ставят диагноз мастита или абсцесса. Назначаемые в таких случаях антибиотики не улучшают ситуацию, а только затягивают лечение.

При маммографии выявляется отек кожи, отсутствие опухолевого узла и искажение трабекулярной структуры тканей молочной железы.

При микроскопическом исследовании тканей выясняется, что лимфатические сосуды самой железы и кожи перекрыты опухолевыми эмболами – «оторвавшимися» частицами опухоли, попавшими в лимфоток. Эмболы блокируют дренажную лимфатическую систему, что и создает отек.

Обычно в составе опухолевых эмболов находят вирусные факторы:

• вирус папилломы человека,
• вирус Эпштейн-Барра;
• цитомегаловирус;
• вирус Биттнера (известный также как фактор рака молочных желез мышей).

Этими вирусными агентами инфицированы опухолевые клетки. К ним присоединяются опухоль-ассоциированные макрофаги (клетки крови, отвечающие за иммунитет), и все эти структуры выделяют биологически активные вещества, стимулирующие агрессивное метастазирование опухоли.

Отечно-инфильтративный рак молочной железы отличается крайне злокачественным течением и ранним метастазированием. В трети случаев на момент установления диагноза уже есть отдаленные метастазы.

Для лечения используют сочетание химиотерапии, хирургических методов и лучевой терапии. Но эффективность лечения невелика. Трехлетняя специфическая выживаемость – 42%, средняя продолжительность жизни с момента установления диагноза – 37 месяцев.

источник

Общеизвестно, что дистантное распространение по лимфатическим и кровеносным сосудам (метастазирование) — это высшее выражение автономности опухоли, главный отличительный признак злокачественного процесса и наиболее частая причина смерти больных.

Способность к метастазированию позволяет опухолевым клеткам покидать первичную опухоль и колонизировать новые территории, где, по крайней мере, вначале нутриенты и пространство для роста не ограничены.

Важным и необходимым условием метастазирования является способность опухоли формировать собственную сосудистую сеть. Образование сосудов в опухоли, а следовательно, и процесс метастазирования может начаться, когда количество неоппастических клеток составит более 10 3 (1-2 мм).

Однако на практике опухоли разного гистогенеза имеют различную критическую массу, необходимую для метастазирования. В целом, считается, что более крупные и менее дифференцированные опухоли обладают большим инвазивно-метастатическим потенциалом, хотя это и не абсолютная закономерность.

Довольно часто при очень больших размерах, глубокой инвазии опухоли и даже при наличии карцинемии как отдаленные, так и регионарные метастазы могут и не выявляться.

Данный факт объясняется отсутствием гено- и фенотипических свойств инвазивности опухолевых клеток и соответствующей протйвомтастатической сопротивляемостью организма. Не вся опухоль а лишь субклон(ы) клеток внутри нее в ходе опухолевой профессии приобретают способностью к метастазированию и для этого должно пройти достаточное время.

Метастазирование (греч. metastasis — перемена места, перемещение, перенос) — это перенос по сосудам (лимфатическим, кровеносным) неоппастических клеток за пределы первичной опухоли в различные органы и ткани с образованием вторичных опухолевых узлов той же гистологической структуры. Понятно, что интравазальное распространение или обсеменение клетками естественных полостей имеет большое прогностическое значение.

Метастазирование — это сложный биологический процесс, результат взаимодействия опухоли и организма и абсолютный признак злокачественности, его мопекулярно-генетические механизмы изложены ранее. В данном разделе представлены клинические аспекты данной проблемы.

Феномен метастазирования опухолей впервые описал Жан Клод Рекамье (1829) на примере метастаза рака молочной железы в головной мозг; он же впервые ввел терминологию, которой мы пользуемся до настоящего времени.

Приблизительно 30% впервые выявленных злокачественных опухолей уже имеют метастазы. Такое развитие событий выражается в многократном увеличении негативного клинического эффекта, оказываемого первичным узлом, сильно ограничивает возможности лечения и нередко, в гораздо большей мере, способствует наступлению смерти, чем существование первичной опухоли.

По сути, метастаз — это спонтанный аутотрансплантат опухоли в виде опухолевых эмболов, которые не всегда могут быть источником метастазов и часто погибают от недостатка питания или под действием иммунной системы.

Вновь сформированные метастазы появляются как симбиоз опухолевых и поддерживающих клеток из нормальных тканей. Пути распространения злокачественных клеток из первичного очага могут быть различными. Чаще всего они распространяются по лимфатической системе.

После осуществления метастатического каскада злокачественные клетки могут проникать в лимфатический сосуд и с током лимфы попадают в первые (регионарные и/или нерегионарные) на их пути лимфатические узлы (органные и/или внеорганные). В норме узлы выполняют две антиметастатические функции. Первая (кратковременная) — механическая, барьерная — заключается в чисто механическом ограничении диссеминации опухолевых клеток.

Вторая — иммунологическая — обусловлена усиленной продукцией иммунокомпетентных клеток, способных лизироватъ поступающие в узел опухолевые клетки, что, однако, далеко не всегда служит препятствием к их росту.

В случае преодоления этих барьеров и прогрессирующего размножения злокачественных клеток, в лимфатических узлах формируются типичные лимфогенные метастазы. Такой механизм их формирования называется классическим, ортоградным. Однако в лимфатических сосудах опухолевые клетки могут перемещаться в разных направлениях.

В частности, при поражении всех лимфатических путей органа происходит блокада лимфооттока на уровне лимфатических сосудов и регионарных узлов При этом в зависимости от градиента давления лимфы и в связи с отсутствием клапанов внутри капилляров возможно распространение опухолевых клеток по лимфатическим сосудам в обратном направлении (ретроградные метастазы), что свидетельствует о плохом прогнозе.

Могут быть и более отдаленные лимфогенные метастазы, которые выявляются в лимфоузлах 3-4 этапа оттока лимфы от органа (классический пример — «вирховский» метастаз в надключичные лимфоузлы при раке желудка).

Наконец, опухолевая блокада типичных путей лимфооттока может сопровождаться возникновением парадоксальных направлений лимфогенного метастазирования и поражением лимфатических узлов, не регионарных для органа, где находится первичная опухоль.

Например, появление метастазов рака грудного отдела пищевода в кардиальные лимфоузлы объясняется не ретроградной циркуляцией, а эмболией раковых клеток книзу по лимфатическим капиллярам стенки пищевода.

Лимфогенное метастазирование типично дпя рака и меланомы. Саркомы хотя и могут давать лимфогенные метастазы, но используют этот путь реже и позже и в тоже время — это прогностически крайне неблагоприятно. Возможность образования, а тем более наличие в регионарных лимфоузлах метастазов, обосновывает необходимость их удаления при радикальных операциях для достижения абластичности оперирования.

Гематогенное метастазирование называют еще отдаленным и связано оно с проникновением опухолевых клеток в кровеносные сосуды, где они формируют микротромбоэмболы.

Микротромбоэмболы перемещаются пассивно вместе с кровотоком и достигают больших «органных фильтров»: костного мозга, печени, легких, реже головного мозга или почек (селезенка в силу своего особого иммунологического статуса поражается солидными новообразованиями крайне редко), в артериолах или в капиллярах которых они останавливаются («заклиниваются»).

Вирховские законы эмболии, в целом, действуют и при эмболии опухолевой. Так, колоректальные раки метастазируют ортоградно (по току крови) по системе воротной вены в печень. Однако, не только пассивный перенос опухолевых клеток важен при эмболии. Метастатические очаги могут возникать из эмболов, минующих малый круг (например, в мозге) через анастомозы и позвоночные сосуды (при раке легкого).

Избирательность метастазирования не всегда связана с анатомией его сосудистых путей. Например, многие карциномы (легкого, простаты, почек, щитовидной и молочной железы) часто метастазируют в кости. Установлена возможность ретроградного распространения по сосудам злокачественных клеток, связанная с их активной локомоцией и блоком венозных путей оттока.

Доказано, что количество метастазов коррелирует со степенью развития кровеносной системы опухоли. Так, меланома, не выходящая за пределы базальной мембраны эпидермиса и не васкуляризированная, не проявляет склонности к метастазированию.

В целом, для злокачественных новообразований характерна последовательность распространения злокачественных клеток — вначале лимфогенного, затем гематогенного. Объясняется это рядом морфологических обстоятельств.

Во-первых, общеизвестно, что многие карциномы возникают в органах, изначально богатых лимфатическими сосудами (легкие, молочная железа, кишечник и др.), и поэтому они метастазируют в первую очередь лимфогенным путем, а в органах, бедных такими сосудами (печень, почки) — сразу же гематогенно.

В тоже время, необходимо отметить, что органы и ткани, которые исключительно редко затрагиваются метастатическим процессом, — единичны. К ним относятся, например, селезенка (но не при лимфомах и лейкемиях), скелетная мускулатура, а также миокард.

Объясняется это неблагоприятной «почвой» с иммунологической точки зрения (в селезенке) и «особо прочной» конструкцией сосудистой стенки в дистальных отделах артериального русла (в мышцах, миокарде).

Во-вторых, в большинстве эпителиев территориально с точки зрения иммунологической безопасности организма наиболее близко к ним расположена сеть именно лимфатических, а не кровеносных капилляров. Эта анатомическая особенность способствует тому, что «каналы деградации» матрикса, а, значит, и время достижения опухолевыми клетками лимфатического циркуляторного русла короче, чем сосудистого.

В-третьих, отсутствие базальной мембраны в лимфатических капиллярах и их склонность легко образовывать дефекты («фенестры») между эндстелиоцитами облегчают проникновение раковых клеток в первую очередь именно в лимфатическое русло.

В-четвертых, в последовательности метастазирования играют определенную роль и биохимические различия лимфы и крови, определяющие циркуляцию, адгезию и другие процессы.

Имплантационное метастазирование происходит в случае, если опухоль прорастает в плевральную, перикардиальную, перитонеальную полость или субарахноидальное пространство. Так возникает карциноматоз брюшины, плевры и т.д. (типичный пример — метастаз Шницлера в брюшину дугласова пространства при раке желудка). Более редко наблюдаются другие формы метастазирования злокачественных опухолей.

Прививочные метастазы — возникновение опухоли в послеоперационных рубцах после удаления злокачественного новообразования. Наиболее частой причиной таких метастазов является нарушение правил абластики и антибпастики во время операции.

Метастазирование по продолжению (per contituitatem). Примером такого метастазирования является периневральное распространение опухолевых клеток при раке предстательной железы, прямой кишки и т.д. Для данного вида метастазирования характерны постоянные, сильные и трудно купируемые боли.

Хорошо известны пусть не частые, но встречающиеся клинические ситуации, когда дистантные метастазы развиваются спустя продолжительное время (иногда несколько лет) после удаления первичной опухоли. Неоднократно показано, что более 80% клеток «метастогенных» клонов достигают экстравазальной ступени метастатического каскада, но, как уже отмечалось, лишь единичные из них дают начало метастазам.

Причина этого кроется в том, что малигнизированные клетки после циркуляции и выхода из лимфатического или кровяного русла часто вступают в фазу задержки роста, подчас длительную. Эта фаза по существу иллюстрирует феномен «дремлющего» или «молчащего» микрометастаза.

В таких микрометастазах можно иногда обнаружить даже высокую пролиферативную активность опухолевых клеток, однако ее «перевешивает» повышенный уровень апоптоза. К тому же доказано, что большое число таких клеток задерживаются в фазе G0 клеточного цикла. С клинической точки зрения, это весьма важно, поскольку именно клетки, пребывающие в фазе G0, крайне низко чувствительны к любой химио- или радиотерапии.

Вместе с тем они способны возвращаться в клеточный цикл в любое время и, таким образом, давать начало выявляемым клинически метастазам, иногда через весьма продолжительное время после обнаружения и/или удаления первичной опухоли.

Таким образом, в настоящее время достаточно полно изучены механизмы и маршруты метастазирования, локализация регионарных и отдаленных метастазов (которые в значительной мере определяются особенностями лимфо- и гемодинамики пораженного опухолью органа); время возникновения (хронология метастазирования); частота.

Эти сведения необходимо учитывать при диагностике, классификации по стадиям и по системе TNM, планировании и осуществлении специального лечения, определении индивидуального прогноза. Значительно меньше изучен вопрос, какие причины обусловливают развитие метастазов.

1. Не вызывает сомнения, что метастазирование — это функция времени. Считается, что карцинемия является основным признаком и условием метастазирования опухопи. В 80-90% случаев опухолевые клетки можно обнаружить в крови даже в ранние сроки опухолевого процесса.

Однако большинство опухолевых клеток до определенного времени вследствие воздействия противоопухолевых механизмов защиты организма погибает. Поэтому нахождение опухолевых эмболов в кровеносных сосудах стромы опухоли имеет существенно более неблагоприятное прогностическое значение, чем карцинемия.

2. Клиницистам хорошо известна связь между локализацией первичных опухолей и «излюбленными» местами их метастазирования. Например, для рака легкого характерны метастазы в головной мозг, кости, надпочечники; для почечно-клеточного рака — в кости, прорастание вдоль почечных и нижней полой вен с образованием внутри этих сосудов массивных опухолевых конгломератов; для рака печени — типичны обширные внутриорганные метастазы с прорастанием вен и внутрисосудистым ростом.

Полагают, что избирательность метастазирования связана с рядом факторов: анатомические особенности кровоснабжения опухоли; общность антигенных свойств опухоли и органа, где развился метастаз; способность раковых клеток реагировать на характерные для того или иного органа местные цитокины, обеспечивающие соответствующую направленную миграцию и успешное приживление метастаза; особенности метаболизма и местного иммунитета в органах, что определяет их противоопухолевые свойства.

Из особенностей кровоснабжения необходимо, например, указать на возможность быстрого метастазирования дифференцированного рака щитовидной железы вследствие отрицательного давления в системе вен и лимфатических сосудов железы в норме.

Установлено, что избирательная локализация метастазов рака молочной железы в легком обусловлена способностью раковых клеток железы отвечать пролиферацией на цитокины легочного происхождения.

Не меньшее значение имеет возможность в той или иной степени «экранировать» метастатические очаги в различных органах от защитного воздействия иммунной системы. Так, в иммунологически привилегированных органах (в частности — ЦНС) также могут быть метастазы, например, при, так называемой, «нейролейкемиэации», когда кроветворные клетки лейкозного клона оказываются за гематоэнцефалическим барьером и становятся мало доступными противоопухолевым воздействиям.

С другой стороны, хотя главными в инвазии представляются все же свойства самих опухолевых клеток, не все нормальные ткани подвержены опухолевой инвазии в одинаковой степени. Например, капсулы печени и почки, периост часто ограничивают распространение опухолей при непосредственном контакте с ними. Существенным барьером на пути опухолевой инвазии является хрящ, стенка артерий, фиброзная ткань.

3. Более раннее и обширное метастазирование чаще наблюдается у лиц молодого возраста.

4. Склонность злокачественных опухолей метастазировать определяется их морфологией: недифференцированные обычно метастазируют чаще, чем высокодифференцированные. Однако из этого правила имеются исключения. Так, независимо от степени дифференцировки. базалиомы, тимомы, хондросаркомы и глиомы метастазируют редко, в то же время как высокодифференцированные опухоли щитовидной железы и надпочечников метастазы дают часто.

5. Метастазирование учащается по мере роста опухоли. Чем больше размеры опухоли, тем выше вероятность отделения и миграции отдельных клеток или их комплексов.

Существуют, однако, и многочисленные исключения из этого правила: широкая лимфогенная и гематогенная диссеминация небольших по объему опухолей (Т1) и отсутствие метастазов при далеко зашедшем раке (Т4). Более того, у некоторых больных вначале клинически проявляются метастазы и лишь спустя несколько лет — первичная опухоль (оккультные формы рака).

6. Часто метастазы выявляются после травмы опухоли или ее удаления. При этом распространение клеток из первичной опухоли через лимфатические пути осуществляется в течение нескольких секунд. Вероятно, различные манипуляции могут способствовать поступлению (выталкиванию) опухолевых клеток в лимфатические пути.

7. Общей закономерностью является преобладание лимфогенного, лимфогематогенного и имплантационного путей метастазирования злокачественных эпителиальных опухолей (раки) и гематогенного — злокачественных неэпителиальных опухолей (саркомы).

Лишь саркомы матки, имеющей развитую лимфатическую сеть, могут вначале распространяться лимфогенным, а затем гематогенным путем. При одинаковой инвазирующей активности в отношении лимфатических структур саркоматозных и раковых клеток, преимущественно гематогенное метастазирование при саркомах пока не имеет убедительного объяснения.

Отчасти это можно объяснить различиями в строении поверхностных мембран опухолевых клеток. Предполагается также, что саркомы обычно возникают в органах, бедных лимфатической сетью (кости, мышцы и др.). и именно поэтому им характерны почти исключительно гематогенные метастазы.

8. Стресс и метастазирование. В последние годы большое внимание в механизмах противометастатической сопротивляемости организма уделяется стрессу, как реакции организма на злокачественную опухоль.

В общем виде постулируется, что к усилению метастазирования приводит повышение активности гипоталамо-гипофизарного комплекса и коры надпочечников. Нормальная функция эпифиза, вилочковой железы и лимфоидной ткани препятствует метастазированию.

С позиций учения Г. Селье об общем адаптационном синдроме считается, что в стадии «тревоги» стрессорное действие опухопи вызывает стимуляцию выделения адренокортикотропного гормона (АКТГ) и глюкокортикоидов и в ответ на это развивается тимико-лимфатическая инволюция. Поскольку вилочковая железа и лимфатические узлы являются «органами иммунитета», то их гипоплазия может стать пусковым механизмом метастазирования злокачественных опухолей.

Надо помнить, что ранний послеоперационный период, лучевое лечение и химиотерапия также вызывают признаки стресса и опасны в отношении начала роста микрометастазов, проявлению «взрывной способности рака». В связи с этим представляется перспективным поиск средств, обладающих антистрессорными свойствами, с целью профилактики метастазирования.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

источник

Способ прогнозирования пятилетней выживаемости пациенток с инфильтрирующим раком молочной железы путем определения суммарного балла злокачественности

Владельцы патента RU 2547561:

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии и к патолого-анатомической диагностике, и может быть использовано для прогнозирования течения инфильтрирующего рака молочной железы. Способ осуществляют путем суммирования баллов шести основных микроморфологических параметров ткани опухолевого узла: степень дифференцировки, клеточный полиморфизм, митотическая активность опухолевых клеток, характер инвазивного роста, степень лимфогистиоцитарной инфильтрации, наличие опухолевых эмболов в сосудах стромы. Каждому показателю присваивают значения баллов. Суммарный балл злокачественности определяется путем простого суммирования значений баллов вышеуказанных шести микроморфологических параметров. При значении суммарного балла, равном 14 и менее, прогнозируют благоприятный исход заболевания с 95% вероятностью. Значения суммарного балла злокачественности, равные 15 и более, прогнозируют неблагоприятный исход заболевания. Изобретение обеспечивает возможность выбора адекватного индивидуального лечения для пациента. 3 табл.

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии и к патологоанатомической диагностике.

Известен способ прогнозирования выживаемости больных раком молочной железы в зависимости от степени злокачественности опухолевого узла (Dalton, Page, 1994; Pereira, Pinder, 1995) (см. табл. 1). Определение степени злокачественности при гистологическом исследовании рака молочной железы является стандартизированным методом, играющим важную прогностическую роль и убедительно коррелирующим с другими методами исследования, в том числе и молекулярно-генетическими. Степень злокачественности (подсчет суммы баллов) входит в классификацию раков молочной железы по системе TNM под символом G.

Зависимость выживаемости от степени злокачественности

Указанный ниже технический результат по сравнению с используемым известным способом позволяет дать более высокий достоверный прогноз выживаемости больных раком молочной железы с целью назначения адекватного индивидуального лечения.

Использование предлагаемого изобретения обеспечивает следующий технический результат: прогнозирование течения инфильтрирующего рака молочной железы с целью выбора адекватного индивидуального лечения.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается тем, что у пациенток с инфильтрирующим раком молочной железы оцениваются шесть основных микроморфологических параметров ткани опухолевого узла (которые указывает врач-патологоанатом в морфологическом заключении) путем суммирования их баллов.

Проведенный заявителем анализ уровня техники, включающий поиск по патентам и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленного изобретения, позволил установить, что заявитель не обнаружил аналог, характеризующийся признаками, тождественными всем существенным признакам заявленного изобретения. Определение из перечня выявленных аналогов прототипа, как наиболее близкого по совокупности существенных признаков аналога, позволило выявить совокупность существенных по отношению к усматриваемому заявителем техническому результату отличительных дополнительных признаков в заявленном способе, изложенных в формуле изобретения.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует условию «новизна».

Осуществление изобретения производится следующим техническим способом.

1. Первым морфологическим показателем является степень дифференцировки опухоли, которая определяется наличием в опухолевой ткани количества структур с отчетливым просветом (тубулярные структуры) и оценивается при 100-кратном увеличении микроскопа в балльной шкале с тремя градациями и ей присваивают:

1 балл, если большая часть опухолевой паренхимы представлена тубулярными структурами (более чем 75%);

2 балла — умеренное количество тубулярных структур в опухолевой ткани (от 10% до 75%);

3 балла — минимальная часть опухоли представлена тубулярным компонентом (до 10%).

2. Вторым морфологическим критерием является клеточный полиморфизм, для оценки которого учитываются размеры и форма клеток и их ядер и степень их вариабельности. Степень полиморфизма оценивается при 400-кратном увеличении микроскопа в балльной шкале с тремя градациями ,и ей присваивают:

1 балл, если опухолевая паренхима представлена клетками одинаковой формы и размеров, ядра их округлые, небольшие, одинаковой формы;

2 балла — умеренное увеличение и вариабельность размера и формы клеток и их ядер;

3 балла — выраженная вариабельность размера и формы клеток и их ядер.

3. Третьим морфологическим критерием является митотическая активность опухолевых клеток, которая рассчитывается при 400-кратном увеличении микроскопа (объектив 40х; поле зрения диаметром 0,62 мм “Leica”, “Carl Zeiss”):

1 балл — слабая активность (≤ 10 митозов в поле зрения);

2 балла — умеренная активность (11-21 митозов в поле зрения);

3 балла — высокая активность (≥ 22 митозов в поле зрения).

Сумма баллов перечисленных выше критериев представляет собой Ноттингемскую сумму баллов, которая рекомендована ВОЗ и Всемирным противораковым союзом (AJCC/UICC TNM, 6 th edition, 2004) в качестве полуколичественного метода для определения степени злокачественности при гистологическом исследовании операционного материала и диагностических толстоигольных биоптатов (при достаточной их репрезентативности) для всех гистологических вариантов инфильтрирующего рака молочной железы (Fitzgibbons, Conolly, Page, 2005; Tavassolli, Deville, 2003).

В заявленном изобретении к этой сумме баллов прибавляются еще три дополнительных критерия в виде соответствующих баллов.

4. Четвертый морфологический критерий — характер инвазивного роста, который оценивается при 100-кратном увеличении микроскопа в балльной шкале с пятью градациями по типу структур, инвазирующих строму опухолевого узла по периферии в объёме более 75%, и ему присваивают:

1 балл — при преобладании тубулярных структур;

2 балла — при преобладании криброзных структур;

3 балла — при преобладании крупных солидных структур;

4 балла — при преобладании мелких солидных структур;

5 баллов — при преобладании разрозненных опухолевых клеток.

5. Пятый морфологический критерий — степень лимфогистиоцитарной инфильтрации по периферии опухолевого узла (в зоне инвазивного роста), которая оценивается при 400-кратном увеличении микроскопа в балльной шкале с тремя градациями, и ей присваивают:

1 балл — при её отсутствии или слабой выраженности (0-10 лимфоидных элементов на поле зрения);

2 балла — при её умеренной выраженности (от 11 до 30 клеток в поле зрения);

3 балла — при выраженной инфильтрации (более 30 лимфоцитов на поле зрения).

6. Шестой морфологический критерий — отношение опухолевых клеток к сосудам стромы (лимфатическим, капиллярным, венозным) в виде инвазии стенок или опухолевых эмболов в просветах сосудов, которое оценивается при 100-кратном увеличении микроскопа в балльной шкале с четырьмя градациями, и ему присваивается:

0 баллов — при отсутствии опухолевых эмболов и инвазии в сосуды стромы опухоли,

1 балл — при наличии до 2 эмболов в лимфатических сосудах стромы в одном поле зрения;

2 балла — 3-10 эмболов в лимфатических сосудах стромы в одном поле зрения;

3 балла — более 10 эмболов в лимфатических сосудах стромы в одном поле зрения;

обнаружение опухолевых эмболов в кровеносных сосудах (капиллярах или венах) оценивается в 3 балла независимо от их количества;

Суммарный балл злокачественности получается путем суммирования баллов перечисленных выше микроморфологических критериев, описываемых во время патолого-анатомической диагностики опухолевой ткани молочной железы. Полученный таким образом суммарный балл злокачественности в инфильтрирующем раке молочной железы может составлять от 5 до 20 баллов.

Согласно полученному суммарному баллу злокачественности все опухоли можно разделить на четыре группы с разным прогнозом течения заболевания:

1) Опухоли с очень низким злокачественным потенциалом, обладающие способностью к инвазивному росту, но практически не метастазирующие. Суммарный балл злокачественности таких опухолей 5-9 баллов, без видимого контакта опухолевой ткани с сосудами стромы. Данная группа опухолей не требует дополнительных методов лечения, при возможности их удаления в пределах здоровых тканей (не менее 0,5 см от края опухоли).

2) Опухоли с низким злокачественным потенциалом, склонные к регионарному лимфогенному метастазированию, не превышающему 5%. Суммарный балл злокачественности таких опухолей — 10-14 баллов, без видимого контакта опухоли с кровеносными сосудами (капилляры и вены) и единичными опухолевыми эмболами в лимфатических сосудах стромы. Данная группа опухолей не требует химиотерапии и агрессивной хирургической тактики (расширенных операций с одномоментной региональной лимфодиссекцией). При этих опухолях достаточно удаление опухоли в пределах здоровых тканей (не менее 1,0 см от края опухоли) с проведением щадящей лучевой терапии на ложе удаленной опухоли (при наличии контакта опухолевых клеток с лимфатическими сосудами стромы). В этой группе опухолей оправдано изолированное удаление «сторожевого» лимфоузла.

3) Опухоли с умеренным злокачественным потенциалом, обладающие способностью к лимфогенному метастазированию (до 25%), а также редкому (до 5%) гематогенному метастазированию (как правило, позднему — через несколько лет после удаления опухоли). Суммарный балл злокачественности этих опухолей — 15-17 баллов, с любым количеством опухолевых эмболов в лимфатических сосудах стромы, но без контакта опухолевых клеток с капиллярами и венами. Для этой группы опухолей оправдана агрессивная хирургическая тактика с неагрессивной химиотерапией или лучевой терапией на ложе удаленной опухоли и зоны регионарных лимфоузлов. Лучшие результаты лечения в данной группе достигнуты при отсроченной (на 3-4 недели) лимфодиссекции.

4) Опухоли с высоким злокачественным потенциалом — опухоли с высокой частотой лимфогенного (более 25%) и гематогенного (более 5%) метастазирования. Суммарный балл злокачественности этих опухолей — 17-20 баллов. Для лечения таких опухолей требуются комбинированные методы лечения (хирургическое + лучевое + химиотерапевтическое).

В ходе исследования 128 биоптатов опухолевой ткани больных инфильтрирующим раком молочной железы, находившихся на лечении в ГУЗ «Ульяновский областной клинический онкологический диспансер» с 2004 по 2006 гг., была выявлена статистически значимая зависимость пятилетней выживаемости больных с разными гистологическими вариантами рака молочной железы от суммарного балла злокачественности: чем ниже балл злокачественности, тем лучше отдаленный прогноз (см. табл. 2).

Для достоверности полученных результатов с помощью программы Statistica 8.0 был произведен статистический анализ средних значений и доверительных интервалов индивидуальных показателей вариабельности суммарного балла злокачественности в двух группах пациенток («жива-умерла») при дольковом, протоковом и смешанном вариантах инфильтрирующего рака молочной железы (см. табл. 3).

Зависимость пятилетней выживаемости больных с инфильтрирующим раком молочной железы от суммарного балла злокачественности

Средние значения и доверительные интервалы индивидуальных показателей вариабельности суммарного балла злокачественности при различных вариантах инфильтрирующего рака молочной железы в двух группах больных (проживших более 5 лет и умерших в течение 5 лет с момента постановки диагноза)

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии и к патолого-анатомической диагностике, и может быть использовано для прогнозирования течения инфильтрирующего рака молочной железы. Способ осуществляют путем суммирования баллов шести основных микроморфологических параметров ткани опухолевого узла: степень дифференцировки, клеточный полиморфизм, митотическая активность опухолевых клеток, характер инвазивного роста, степень лимфогистиоцитарной инфильтрации, наличие опухолевых эмболов в сосудах стромы. Каждому показателю присваивают значения баллов. Суммарный балл злокачественности определяется путем простого суммирования значений баллов вышеуказанных шести микроморфологических параметров. При значении суммарного балла, равном 14 и менее, прогнозируют благоприятный исход заболевания с 95 вероятностью. Значения суммарного балла злокачественности, равные 15 и более, прогнозируют неблагоприятный исход заболевания. Изобретение обеспечивает возможность выбора адекватного индивидуального лечения для пациента. 3 табл.

источник

Рак (лат. cancer) — общее название более, чем 100 болезней, которые с той или иной вероятностью могут поражать любую часть организма. Также используются такие термины, как злокачественные опухоли или злокачественные новообразования.

Современная теория опухолевой прогрессии (адаптировано)

1. Под действием суммы или последовательности действия определенных факторов, называемых канцерогенными (для каждого вида рака они значительно различаются) одна из клеток получает генетическую поломку, позволяющую ей бесконтрольно делиться.
2. Бесконтрольное деление приводит к образованию первичной группы злокачественных клеток, которые пока неспособны к инвазии (проникновению сквозь здоровые ткани). Такой рак называется раком in situ (на месте).
3. После определенной стимуляции (факторы промоции) эта группа клеток получает возможность проникать через базальную мембрану. Такой рак называется уже инвазивным раком.
4. После разрушения базальной мебраны раковые клетки получают доступ к мельчайшим кровеносным и лимфатическим сосудам.
5. Проходит немного времени и раковые клетки начинают проникать и сквозь стенки сосудов.
   Поскольку клетки растущей опухоли плохо организованы и слабо связаны друг с другом, некоторые из них при проникновении в сосуды отрываются и уносятся с током лимфы или крови.
6. Такие клетки или группы клеток называются раковыми эмболами. Они почти свободно циркулируют в крови и лимфе, но большинство из них погибает.
7. Те клетки, которые попали в лимфоток оседают в первую очередь в регионарых лимфоузлах – своеобразных фильтрах, которые изначально предназначены природой для бактерий.
8. Некоторые циркулирующие в кровотоке или отфильтрованные в лимфоузлах клетки выживают, прикрепляются к ткани и снова начинают бесконтрольно делиться. Так образуются сначала микрометастазы, а в случае продолженного роста и клинически определяемые метастазы. (Метастаз – единственное число, именительный падеж, мужской род). Метастазы называются также вторичными очагами первичной опухоли.
9. На каждом этапе (циркуляция в крови, прикрепление к тканям, начало нового деления) раковую клетку преследует высокий риск умереть. Однако первичная опухоль продуцирует сотни миллионов эмболов и вероятность того, что хотя бы 2-3 из них смогут образовать хоть где-нибудь метастазы, фактически равна 100%.
10. Метастазы в свою очередь ведут себя также как и первичная опухоль с той лишь разницей, что они изначально имеют способность к инвазии. Таким образом, появляются вторичные метастазы и так далее…

Читайте также: 25 мифов о раке молочной железы

Итак, по современным представлениям (доказанным в том числе и экспериментально) рак является изначально системным заболеванием с момента проникновения через базальную мембрану (теория Фишера). А это в свою очередь означает, что применение только местных методов лечения (операция или лучевая терапия) при клинически определяемых опухолях не приведет к полному излечению, даже если нет клинически определяемых отдаленных метастазов. Для уничтожения циркулирующих клеток и микрометастазов необходимо применять системные методы воздействия (химиотерапию, гормонотерапию, таргетную терапию)

Ранние представления об опухолевой прогрессии (теория Вирхова), которые доминировали еще до недавнего времени, предполагали, что раковые клетки вначале относятся с током лимфы в лимфатические узлы и только затем при «прорыве блокады» попадают в кровоток, образуя отдаленные метастазы. Исходя из этих представлений и строилось лечение рака – упор делался на местные методы лечения (операция и лучевая терапия). На самом деле (и это убедительно доказано) проникновение раковых клеток в кровоток и лимфоток происходит фактически одновременно.

Злокачественные опухоли растут значительно быстрее доброкачественных. Клетки злокачественных опухолей способны к инвазии (прорастанию) в прилежащие ткани и метастазированию в отдаленные органы. Некоторые доброкачественные опухоли молочной железы (например, цистаденопапиллома) способны к озлокачествлению. Процесс перехода доброкачественной опухоли в злокачественную называется также малигнизацией.

Интересно что, существуют пограничные между доброкачественными и злокачественными опухоли – например базалиома кожи: она обладает способностью к инвазии, но не умеет давать метастазы.

Существуют 5 основных вида лечения рака: хирургический, лучевая терапия, химиотерапия, гормонотерапия и биотерапия (таргетная терапия). При этом хирургический метод и лучевая терапия являются местными методами, а остальные — системными. Радикальное лечение рака груди требует комбинации двух и более методов — «комбинированного лечения».

У разных подвидов рака груди и даже у разных больных значительно отличаются скорости роста, характер метастазирования и ответ на лечение.

источник

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА

(НА ПРИМЕРЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ)

В.В. Занкин, М.М. Лазаревский, В.В. Кометова

ГУЗ Областной клинический онкологический диспансер, Ульяновск

Улучшение диагностики рака большинства локализаций, проявляющееся в росте процента выявления ранних форм, и как следствие этого, увеличения процента щадящих оперативных вмешательств, делает всё более актуальной проблему определения факторов, влияющих на отдаленный прогноз и выбор адекватных методов лечения раковых больных.

Систематизируя имеющиеся данные о прогностических факторах рака любой локализации их можно условно разделить на несколько групп: 1.Клинико-биологические. 2.Морфологические. 3.Иммунологические. 4.Генетические.

Клинико-биологические факторы прогноза рака:

— Возникновение рака на фоне предшествующей патологии органа или de novo.

— Темп роста опухоли (скорость удвоения массы опухоли) – прямая зависимость.

— Характер роста опухоли – узловой или диффузный (экзо — или эндофитный в полых органах), отграничение от соседних тканей – наличие капсулы, подвижность.

— Размеры (стадия) впервые выявленного опухолевого процесса – прямая зависимость.

— Возраст больного – обратная зависимость (чем моложе возраст, тем хуже прогноз при большинстве опухолей).

— Локализация опухолевого процесса (по органам и частям органа).

— Время появления и характер метастазирования (раннее, позднее; лимфогенное, гематогенное, смешанное) – прямая зависимость.

— Повышенная чувствительность опухоли к лучевой и химиотерапии имеет обратную зависимость прогноза, а при повышенной чувствительности опухоли к гормонотерапии — прямую зависимость.

— Состояние иммунитета (местного и общего, гуморального и клеточного) – прямая зависимость.

— Наличие сопутствующих заболеваний (соматических, эндокринных, инфекционных, аллергических).

Морфологические факторы прогноза:

— Морфологическая структура опухоли (эпителиальная, мягкотканая, смешанная).

— Степень злокачественности или уровень дифференцировки.

— Пролиферативная активность клеток опухоли.

— Характер инвазивного роста (блоком, крупными или мелкими комплексами, россыпью; с формированием или без оного дифференцированных структур).

— Клеточная реакция в строме (характер, интенсивность).

— Наличие опухолевых клеток в лимфатическом и кровеносном русле стромы опухоли.

— Количество морфологически выявленных метастазов в лимфоузлах и их удаленность от первичного очага.

Иммунологические и иммуноморфологические факторы прогноза:

— Состояние регионарных лимфоузлов (гиперплазия или гипоплазия) — косвенный показатель напряженности местного и общего иммунитета.

— Характер иммунного ответа в лимфоузлах – по клеточному, гуморальному или смешанному типам.

— Достоверных иммуноморфологических факторов прогноза опухолей пока неизвестно, но перспективы, в связи с бурным развитием иммуноморфологии, многообещающие.

Генетические факторы прогноза опухолей:

— Наследственная предрасположенность к возникновению ряда опухолей.

— Врожденные и приобретенные мутации некоторых генов, повышающих частоту появления опухолей.

— Мутации генов, влияющие на ухудшение прогноза.

Таким образом, прогноз течения рака носит многофакторный характер, и чем больше факторов при этом учитывается, тем он достоверней.

Рак молочной железы у женщин прочно занимает 1 место по заболеваемости и смертности. Молочная железа относится к органам визуальной локализации, однако диагностика опухолевого процесса полностью не отработана, поэтому процент выявляемых запущенных случаев, даже в развитых странах, всё ещё достаточно высок достигая 40-50%.

Попробуем на примере рака молочной железы составить алгоритм (схему) прогноза.

Клинико-биологические факторы прогноза.

Рак молочной железы, которая относится к органам репродуктивной сферы, чаще развивается на фоне гормонального дисбаланса (эстроген-прогестеронового). Данная форма рака течет благоприятнее рака, возникающего на фоне нормального гормонального статуса, так как имеет: во-первых, — длительный период предопухолевых изменений (фиброаденоматоз); во-вторых, — морфологически преобладают дифференцированные формы рака (I-II степени злокачественности); в-третьих, — имеет узловой характер роста и, в-четвертых, — чаще развивается в климактерическом периоде (после 50 лет).

Темп роста опухоли в молочной железе (только для узловых образований), чаще всего, определить невозможно, из-за кратковременного периода наблюдения от момента выявления опухоли и до начала специфического лечения (чаще определяется при рецидивах). Чем быстрее растет опухоль, тем хуже прогноз.

В молочной железе, по классификации ВОЗ, к первой стадии рака относятся опухоли до 2см, без прорастания соседних структур и без регионарных и отдаленных метастазов. Статистически известно, что опухоли до 2см дают метастазы – в 1,5 – 15%; до 5см – в 21 – 60%; более 5см – в 70-80%. Максимальный размер опухоли в молочной железе, практически не дающей метастазы, составляет 0,1см. Из приведенных цифр становится ясна условность деления рака на стадии по размерам образования. Это обусловлено ограничением разрешающей способности применяемой, в настоящее время, диагностической аппаратуры.

В молочной железе 85-90% случаев рака носит узловой характер роста. Диффузный (маститоподобный) встречается крайне редко (менее 0,1%). Значительно чаще (до 15%) встречаются условно диффузные раки (раки с высокой частотой мультицентричного и билатерального роста). К ним относятся дольковый и внутрипротоковый неинфильтрирующие раки. При первой форме мультицентричность и двустороннее поражение встречаются почти с одинаковой частотой (до 50%), при второй – мультицентричность – до 56%, двустороннее поражение — до 6%. Следовательно, применение органосохраняющих операций при данных формах рака вряд ли оправдано, из-за высокого риска развития продолженного роста в оставшейся части молочной железы.

Общепринятое разделение молочной железы на 4 квадранта облегчает определение локализации опухоли, но не соответствует путям лимфооттока из молочной железы. Отводящие лимфатические сосуды молочной железы идут из латеральных отделов к подмышечным лимфоузлам, из задних (глубоких) – к над- и подключичным, из верхнемедиального квадранта – к окологрудным и загрудинным лимфоузлам. В связи с этим сомнительна целесообразность выполнения подмышечной лимфаденомэктомии при опухолях медиальных квадрантов. Если для опухолей глубоких отделов молочной железы метастазы в над- и подключичные лимфоузлы являются регионарными, то для опухолей латеральных квадрантов – отдаленными, что существенно ухудшает прогноз.

Морфологические факторы прогноза рака молочной железы

Молочная железа трубчато-альвеолярный железистый орган, состоящий из ацинусов (железистых долек) и протоков. Рак, развивающийся из эпителия долек, называется дольковым, из протоков – протоковым. Чистые варианты их относительно редки (до 10% каждый). Основную группу рака молочной железы составляют смешанные формы (дольково-протоковый) или инфильтрирующий рак без специфических признаков. Выделяют ещё группу особых форм рака, неоднородную по морфологии и прогнозу.

Данную группу можно разделить: на опухоли с благоприятным прогнозом, к которым относятся:

1. Слизистый рак – 5 летняя выживаемость 75%; 2. Медуллярный рак – 5 летняя выживаемость 50-100%; 3. Криброзный – 5 летняя выживаемость 100%; 4. Тубулярный рак – 5-15 летняя выживаемость 100%; 5. Секреторный (ювенильный) рак – 5 летняя выживаемость 100%; 6. Папиллярный рак – 5 летняя выживаемость 80-90%; 7. Рак Педжета соска – 5 летняя выживаемость 100%.

Опухоли с неблагоприятным прогнозом:

1. Атипичный медуллярный рак – 5 летняя выживаемость 34-60%; 2. Рак с гетерологическими элементами – 5 летняя выживаемость не более35%; 3. Липидосекретирующий рак – 2 летняя выживаемость менее 50%; 4. Перстневидноклеточный рак – 5 летняя выживаемость 0%.

Раки молочной железы условно разделяются на три степени злокачественности. При этом учитываются три признака – формирование железистых структур, митотическая активность и клеточный полиморфизм. Каждый из этих признаков оценивается по трехбалльной шкале. Сумма балов и определяет степень злокачественности: 1 степень – 3-5 баллов, 2 степень – 6-7 баллов, 3 степень – 8-9 баллов.

По данным ВОЗ пятилетняя выживаемость при первой степени злокачественности составляет 75-81%, десятилетняя – 45%; при второй степени – 54% и 27% соответственно; при третьей степени – 34% и 18%. Частота 1 степени злокачественности – 17-31%, 2 степени – 53-70%, 3 степени – 9-29%.

Характер инвазивного роста опухоли определяет биологическую агрессивность её: по степени ухудшения прогноза характер инвазивного роста имеет следующую последовательность – отсутствие инвазии, подозрение на инвазию, микроинвазия (до 0,1см; по ВОЗ до 0,5см), инвазия блоком, инвазия крупными комплексами, инвазия мелкими комплексами, инвазия россыпью клеток (с формированием зрелых структур или без оных).

Инфильтрации стромы опухоли иммунокомпетентными клетками, отвечающими за клеточный иммунитет (лейкоциты, макрофаги, Т-лимфоциты) – благоприятный признак. Инфильтрация клетками, отвечающими за гуморальный иммунитет (плазмоциты, В-лимфоциты) – менее благоприятный признак, нередко, плохой признак из-за создания иммунологического барьера между опухолью и организмом, и опухолью и внешними воздействиями (физическими, химическими, гормональными), что приводит к низкой чувствительности опухоли к лучевой, химио- и гормонотерапии. Отсутствие клеточной реакции в строме в начальной стадии опухолевого процесса – благоприятный признак, в развернутой стадии – неблагоприятный. К сожалению, в опухолях молочной железы, за исключением медуллярного рака, инфильтрация иммунокомпетентными клетками стромы опухоли явление редкое. Чаще инфильтраты носят мелкофокусный характер по периферии опухолевой ткани.

Опухолевые эмболы в сосудах стромы – всегда неблагоприятный признак, из-за высокого риска развития регионарных и отдаленных метастазов. Клиническая манифестация метастазов может проявляться в разные сроки (от 2 недель до 10 лет), что зависит от иммунологического статуса организма и пролиферативной активности опухоли. При выявлении данного признака целесообразно включение в план лечения общих методов терапии (химиотерапии, гормонотерапии или их сочетание), независимо от стадии процесса.

Регионарное метастазирование почти всегда благоприятнее гематогенного. Отсутствие метастазов в лимфоузлах, особенно, при опухолях более 2см, нередко, плохой признак, из-за высокой вероятности гематогенного метастазирования.

Лимфогенное метастазирование имеет несколько факторов, влияющих на прогноз:

1. Степень поражения лимфоузла метастатическим процессом: по степени ухудшения прогноза – микрометастаз; частичное поражение лимфоузла; тотальное поражение лимфоузла; инфильтрация опухолевой ткани за пределы капсулы лимфоузла; образование конгломерата лимфоузлов.

2. Количество лимфоузлов, пораженными метастазами — поражение более 3 лимфоузлов – плохой прогностический признак.

3. Удалённость метастаза от первичного очага – чем дальше, тем хуже.

Состояние лимфоузлов без метастатического поражения тоже имеет прогностическое значение: Гиперплазия зон лимфоузла, отвечающих за клеточный иммунитет (паракортекс и макрофаги), более благоприятный признак, чем гиперплазия зон, отвечающих за гуморальный иммунитет (фолликулы и плазмоциты). Возрастная гипоплазия лимфоузлов, с одной стороны, создавая блок для лимфооттока, является благоприятным фактором, препятствующим метастазированию, с другой стороны, при развитии коллатералей, способствует парадоксальному метастазированию, а при развитии (или открытии) лимфососудистых шунтов приводит к гематогенному метастазированию.

В настоящее время иммуноморфологическим методом определяются 4 типа лимфоидных фолликулов: 1. Т-клеточные фолликулы (частота встречаемости до 16%) – 5 летняя выживаемость без метастазов -83%, с метастазами – 50%.

2. В-клеточные фолликулы с повышенным содержанием Т-лимфоцитов (частота встречаемости до 38%):

А) С повышенным содержанием Т-супрессоров

Б) С повышенным содержанием Т-киллеров.

Прогноз лучше, чем при двух последних вариантах.

3. В-клеточные фолликулы (частота встречаемости до 43%) – 5 летняя выживаемость без метастазов – 54%, с метастазами – 30%.

4. Нелимфоидноклеточные фолликулы (3%) – 5 летняя выживаемость самая низкая.

источник

Кандидат биологических наук А. ЛУШНИКОВА, кандидат медицинских наук Л. ЛЮБЧЕНКО, ГУ Российский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина РАМН.

Рак молочной железы — наиболее распространенный вид опухолей среди женского населения Европы, Америки и некоторых стран Азии. Ежегодно в мире регистрируется более одного миллиона случаев этого заболевания, а при средней продолжительности жизни 80 лет риск заболеть раком молочной железы составляет 12,5%. В течение последних 20 лет в мире, а также в России наметилась устойчивая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака, особенно в городах и мегаполисах. С 1985 года он занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин, составляя 31,2%. Хорошо известно, что ежегодный профилактический осмотр способствует раннему выявлению опухолей. Однако часто пациентки обращаются к врачу уже с явными признаками опухоли, а это затрудняет последующее лечение. Одна из причин — непонимание важности ранней диагностики заболевания. Сейчас ученые глубоко проникли в механизмы возникновения раковой клетки, хотя многое до сих пор неясно. Как и другие онкологические заболевания, рак молочной железы по-прежнему остается коварным и агрессивным. Поэтому любому человеку очень важно иметь представление о развитии этого заболевания: предупрежден, значит, вооружен. Откуда такая напасть?

Вряд ли найдется однозначный ответ на этот вполне законный вопрос. Рак молочных желез известен с незапамятных времен: его случаи описаны, например, в древнеегипетских папирусах врача Имхотепа (3000 лет до н.э.), в вавилонском врачебном кодексе Хаммурапи (2250 лет до н.э.); о нем неоднократ но упоминает Гиппократ (400 лет до н.э.), а Гален (130-200 гг.н.э.) называет опухоли молочной железы раком из-за их внешнего сходства с крабом (по-гречески слова «краб» и «рак» звучат одинаково: karkinos). В отличие от множества заболеваний, причины которых выяснены, в основе развития злокачественных опухолей лежат более сложные механизмы и целый ряд причин, включая генетические особенности, факторы окружающей среды и многие другие.

Опухоли молочной железы могут быть как доброкачественными, так и злокачественными, или раковыми. Последние встречаются гораздо реже. Злокачественные опухоли возникают случайно или связаны с наследственностью. В 10% случаев заболевание передается из поколения в поколение и обусловлено врожденными мутациями в генах предрасположенности BRCA1 или BRCA2 (от англ. BReast CАncer).

Наиболее распространенное доброкачественное заболевание молочных желез — различные мастопатии, которые относятся к большой группе дисгормональных гипер-плазий (разрастания ткани молочных желез, обусловленные гормональными нарушениями) и связаны с нарушениями функций яичников, надпочечников, гипофиза, щитовидной железы или с нарушениями гормонального обмена в связи с заболеваниями печени, ожирением и т.д. Эти разрастания ткани молочных желез могут быть в виде плотных узелков, кист или диффузных образований. Некоторые из таких изменений можно отнести к предраковым.

И вот что удивительно, рак молочных желез встречается не только у женщин, но и у мужчин, но гораздо реже: с мужским населением связано около 1% всех случаев заболевания. Среди причин опухолей молочных желез у мужчин — редкие мутации в гене предрасположенности BRCA2, ожирение, гормональные нарушения. В отличие от доброкачественного разрастания ткани молочных желез злокачественное перерождение обязательно требует оперативного лечения.

Известно, что в отличие от нормальных клеток опухолевые не переходят после деления в фазу покоя, а продолжают бесконтрольно размножаться. Образование опухоли — многоступенчатый процесс. Рост и прогрессия опухоли, то есть ее переход от начальной к более агрессивной стадии, врастание опухоли в окружающие ткани, или инвазия, зависят от клеточных генов. Они контролируют клеточный цикл, межклеточные взаимодействия, старение и гибель клетки, а также отвечают за восстановление ДНК и стабильность клеточного генома.

Под действием различных факторов в нормальных генах могут возникать мутации. Чем дольше делятся клетки, тем вероятность таких мутаций выше, а значит, вероятнее злокачественное перерождение клеток под действием канцерогенов. Накопление повреждений в клеточном геноме связано как с ошибками репликации ДНК, так и с внешними, внеклеточными факторами.

К факторам риска на уровне человеческого организма можно отнести повышенный уровень эстрогенов (женских половых гормонов), нарушения менструального цикла, функций щитовидной железы и надпочечников, аборты и отсутствие грудного вскармливания. Эти особенности нередко встречаются в анамнезе больных раком молочной железы. К факторам, повышающим риск заболевания им, относятся также ранний возраст менархе (11-12 лет); поздние первые роды (28-30 лет); большие площадь и вес плаценты, усиливающие риск возникновения рака молочной железы у дочерей; аборты, особенно до первых родов; хроническое воспаление придатков; эндометриоз (разрастание клеток, выстилающих матку); кисты яичников и другие заболевания.

В возрасте после 65 лет наблюдается второй пик заболеваемости злокачественными опухолями молочной железы, связанный с эстрогенами надпочечников и повышенной массой тела. В общем разнообразные факторы риска этого заболевания можно условно разделить на три группы:

связанные с репродукцией (рождение детей/аборты, лактация, возраст менархе), сопутствующие гинекологические заболевания;

связанные с генетической предрасположенностью: злокачественные опухоли, особенно женских репродуктивных органов и молочных желез у близких родственников;

связанные с нарушениями обмена веществ и гормональными нарушениями, в том числе с приемом гормональных препаратов, содержащих эстрогены.

Развитию рака молочной железы предшествует разрастание ее ткани гиперплазия (увеличение числа клеток) и появление в протоках железы нетипичных клеток. Эти изменения называются предраковыми. К таковым относится и упомянутая нами мастопатия — кистозно-фиброзные и диффузные изменения ткани молочной железы. Хотя злокачественное перерождение при мастопатии происходит довольно редко, все же появление первых признаков мастопатии, выявляемых при пальпации, то есть осторожном прощупывании железы, — это повод для обращения к маммологу.

Маммография (рентгеновское обследование) и УЗИ — основные методы раннего выявления опухолей молочной железы и мастопатии. Результаты этих исследований нередко подтверждают ся с помощью пункции молочной железы, когда взятый иглой шприца образец предполагаемого новообразования исследуется под микроскопом. Очень часто изменения молочной железы обнаруживают сами пациентки при осмотре желез в первые 6-10 дней после начала менструаций.

Какие же признаки должны насторожить при самостоятельном обследовании? Во-первых, ощутимые уплотнения в молочной железе; изменение контура железы и ее плоская, а не округлая поверхность над уплотнением; отек железы, когда кожа напоминает пористую лимонную корку; втяжение соска внутрь. При запущенной злокачественной опухоли большая часть молочной железы отекает и краснеет, а при прорастании опухоли в кожу появляются язвы. Опухолевые клетки через лимфатические сосуды попадают в ближайшие лимфатические узлы, которые увеличиваются в размерах, нарушается отток жидкости из молочной железы, и развиваются отеки. Через кровеносные сосуды опухолевые клетки разносятся по организму и дают начало новым злокачественным очагам — метастазам.

Нередко предположение или заключение врача-маммолога о наличии патологических изменений в молочной железе порождает у пациенток самые неприятные опасения, а порой и панику. Однако на сегодняшний день уже имеется немало методов, позволяющих уточнить диагноз рака молочной железы и назначить соответствующее лечение, если диагноз подтвердится. Речь идет, прежде всего, о маркерах (факторах риска) опухолевого роста, обнаруживаемых в крови пациенток. Основное их предназначение — раннее выявление злокачественных новообразований и рецидивов, а также оценка эффективности лечения заболевания. При направлении в диспансер или специализированную клинику пациентке предложат сдать кровь на анализ таких маркеров. В отношении рака молочной железы пока не существует строго специфичного маркера, поэтому применяется комплекс тестов на несколько маркеров. Концентрации этих маркеров в сыворотке крови пациенток зависят от степени злокачественности и стадии заболевания и поэтому важны для диагноза и прогноза заболевания. Существуют и другие параметры, позволяющие специалисту заподозрить прогрессирование заболевания или метастатическое поражение других органов. Анализ этих показателей, в той или иной степени связанных с опухолями молочной железы, дает возможность спланировать дальнейшие действия: назначить химио- или гормональную терапию, хирургическое лечение либо лечебно-профилактические препараты в случае мастопатии или доброкачественных новообразований, к примеру фиброаденомы молочной железы. Перечень диагностических тестов меняется в зависимости от материальных возможностей клиники и пациенток, а также от конкретного случая заболевания.

Главное — своевременно и профессионально сделать анализы, руководствуясь рекомендация ми специалистов. В жизни, к сожалению, нередки случаи обращения пациенток к разного рода целителям и к так называемой народной медицине. Не умаляя значения фитотерапии и гомеопатии, врачи-онкологи настоятельно советуют обращаться именно в профильные учреждения: специализированные диспансеры и клиники, где пациентке помогут квалифицированные врачи. Промедление в выборе правильного метода терапии очень опасно.

В основу лечения рака молочной железы положен комбинированный комплексный подход в сочетании с хирургическим лечением. На опухоль воздействуют лекарственными препаратами, облучением, гормонами. Удаление всей молочной железы, или мастэктомию, зачастую заменяют компромиссным органосохраняющим лечением: удалением сегментов железы с подмышечными лимфатическими узлами. Сохранить и восстановить форму молочной железы позволяют реконструктивные операции, важность которых очевидна, особенно для молодых пациенток. Операбельны (подлежащие операции) обычно первая-вторая стадии рака. При запущенных опухолях или неоперабельном раке требуется дополнительное лечение, которое затормаживает рост опухоли и дает возможность хирургического вмешательства. Однако в большинстве случаев одного хирургического лечения недостаточно. Если риск рецидива низок, то есть опухоль мала (менее 1 см), отсутствуют метастазы в близлежащие и отдаленные лимфатические узлы, степень злокачественности низкая, а опухолевые клетки несут рецепторы опухолевых клеток к эстрогенам и прогестерону (главным половым гормонам женщины), то хирургическое лечение нередко дает устойчивый положительный эффект. Но иногда развиваются послеоперационные осложнения в виде кровотечений и нагноения раны. Вследствие удаления лимфатических узлов нарушается отток лимфы из тканей и развивается лимфостаз, обычно это происходит спустя несколько недель после операции. Нередко лимфостаз провоцируется инфекциями, горячими и солнечными ваннами, физическими нагрузками. Вот почему больным, перенесшим мастэктомию, не рекомендуются инъекции в руку на оперированной стороне, противопоказаны солярии и сауны, им нужно избегать инфицирования кожи через трещины или царапины. Полезны специальный массаж рук и гимнастика, улучшающие циркуляцию лимфы и восстанавливающие работу суставов.

Успех зависит от прогноза

Наиболее эффективное лечение опухолей молочной железы возможно лишь с учетом прогноза течения заболевания и реакции пациента на тот или иной препарат, то есть имеется ряд факторов, указывающих на благоприятный или неблагоприятный исход заболевания, а также на чувствительность опухоли к проводимому лечению. К таким факторам относятся размер опухоли, наличие метастазов в лимфатические узлы, гистология опухоли (ее строение, определяющее злокачественность), уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухолевых клетках и другие.

Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака молочной железы и эффективности лечения

Количество пораженных метастазами лимфатических узлов

Прорастание опухоли кровеносными и лимфатическими сосудами

Показатели активности синтеза ДНК

Плоидность опухолевых клеток

Интенсивность деления опухолевых клеток (уровень ядерного белка митозина, уровень ядерного антигена Ki-67 и т.д.)

Наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона

Уровень активаторов и ингибиторов (блокаторов) плазминогена (белка, участвующего во многих клеточных взаимодействиях, в инвазии и метастазировании и др.).

Исследованию этих и других факторов посвящены многие монографии, мы отметим лишь принципиально важные для развития рака молочной железы у женщин. Во-первых, это рецепторы стероидных гормонов — специфические белки, которые избирательно связывают молекулы соответствующих стероидов, проникающих в клетки (рис. 2). Наличие в опухолевых клетках рецепторов к эстрогенам и прогестерону говорит о чувствительности опухоли к гормональной терапии и о малой возможности метастазирования. На чувствительность опухоли к лечению гормонами указывает также наличие в опухолевой ткани эпидермальных факторов роста (веществ, способствующих росту определенных типов клеток). Когда в опухолевых клетках нет рецепторов к стероидным гормонам, то лечить опухоли с помощью гормональной терапии бессмысленно.

В передаче сигналов к делению клеток участвует также рецептор HER2/neu (рис. 3). Его блокирование может замедлить или остановить деление опухолевых клеток и рост опухолей, которые зависят от этих сигналов. Для такой блокировки был разработан препарат герцептин. Когда ген, кодирующий этот рецептор, активно транскрибируется (переписывается), то целесообразно использовать химиотерапию с применением герцептина, а лечение гормонами в этом случае неэффективно.

Злокачественные опухоли способны к метастазированию и инвазии. В этих процессах главную роль играют белки uPA и PAI-1. Если их уровни превышают определенные минимальные значения, то риск рака молочной железы увеличивается в 1,5-2 раза, поэтому данные важны для прогноза.

Рост злокачественной опухоли сопровождается формированием в ней разветвленной сети капилляров — сравнительно мелких кровеносных сосудов. Процесс регулируется фактором роста эндотелия сосудов. Высокий уровень этого белка в опухоли свидетельствует о неблагоприятном прогнозе как при раннем, так и при прогрессирующем злокачественном процессе. Анализ активности фактора роста эпителия стимулировал создание новых препаратов, блокирующих рост злокачественных клеток, например перспективного препарата авастин.

В последнее время выяснилось, что в ткани молочной железы с помощью фермента ароматазы синтезируются собственные эстрогены. Поэтому подавление синтеза этого фермента с помощью препаратов, например аримедекса и аромазина, может снизить риск рака молочной железы. Таким образом, благодаря исследованиям биохимиков и молекулярных биологов в распоряжении врачей оказались биологически значимые параметры, позволяющие прогнозировать течение заболевания на различных стадиях и подбирать подходящую терапию при распространяющемся раке молочной железы. Во-первых, это уровни рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухоли, которые дают возможность оценить целесообразность гормональной терапии и предвидеть ее результат. Во-вторых, уровень активности гена Her2/neu (см. рис.3), позволяющий обнаружить пациенток с повышенным риском рецидива опухоли молочной железы и риском ее метастазирования на ранних стадиях заболевания. В-третьих, уровень фактора роста эпителия, указывающий на прогноз развития опухоли как в начале, так и на более поздних стадиях заболевания.

Молекулярно-биологическая подоплека рака молочной железы

Какие молекулярные механизмы лежат в основе рака? Известно, что развитие опухоли связано с нарушением роста и дифференцировки клеток и злокачественным их перерождением. Во многих случаях такие нарушения обусловлены мутациями или резким повышением активности клеточных онкогенов — нормальных генов, которые участвуют в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов и в других процессах жизнедеятельности клеток. Сейчас известно немногим более 100 различных протоонкогенов — нормальных клеточных генов, повышенная активность изменения которых или изменение их структуры приводит к синтезу онкобелков, играющих ключевую роль в клеточной жизнедеятельности. Такая активация протоонкогенов и превращение их в онкогены возможны в результате мутаций, хромосомных перестроек и других механизмов. В клетке человека около 50 000 функционирующих генов, поэтому доля потенциальных онкогенов, ответственных за злокачественный рост клеток, достаточно велика. В случае рака молочной железы, вероятно, задействовано не более 10 онкогенов.

Кроме того, нарушения клеточного цикла и бесконтрольное размножение клеток могут быть связаны с мутациями в генах-супрессорах, или подавителях опухоли. К ним относятся, например, мутации в уже упомянутых нами генах BRCA1 и BRCA2. Эти гены кодируют высокомолекулярные ядерные белки, которые исправляют повреждения ДНК и поддерживают стабильность генома, а продукт гена BRCA1 участвует в правильном распределении хромосом при делении клеток, подавляет чрезмерное гормонозависимое размножение клеток молочной железы, которое происходит, например, при половом созревании и подготовке к лактации у беременных женщин. Вот почему мутации этого гена приводят к целому спектру нарушений, начиная от новых генных мутаций и хромосомных перестроек и кончая безудержным размножением клеток эстрогензависимых органов, определяю щим развитие опухолей молочной железы и яичников. Таким образом, мутации в генах BRCA1/BRCA2 нарушают контроль за повреждениями ДНК и поддержанием целостности клеточного генома, что обусловливает появление злокачественных клеточных клонов.

Помимо мутаций активность генов-супрессоров опухоли и других генов, ответственных за регуляцию, может изменяться в результате нарушений в молекуле ДНК. Это справедливо и по отношению к раку молочной железы.

В некоторых лабораториях с помощью специальных микрочипов исследуются профили изменений клеток опухолей молочной железы. Например, французские исследователи сравнили профили таких изменений в разных образцах злокачественных клеток до и после лечения препаратом доксорубицин, что позволило наметить и обосновать стратегию химиотерапии. Они выделили группу из 496 генов, активность (экспрессия) которых отличается от экспрессии этих генов в нормальной ткани молочной железы. Несколько лет назад были опубликованы результаты исследования экспрессии 200 генов, полученные на 122 образцах опухолевой ткани молочной железы. Выделили несколько групп генов рака молочной железы, начиная с экспрессии генов близкой к норме и кончая генами с экспрессией, дающей наихудший прогноз.

Во многих лабораториях проводятся эксперименты по созданию «молекулярного портрета» опухолей молочной железы. Японские исследователи, например, получили молекулярный профиль генов в процессе лечения пациенток препаратом доцетаксел. Оказалось, что чувствительные и устойчивые к этому препарату опухоли четко различаются по активности 76 генов.

Конечно, эти подходы пока очень трудоемки и дороги для применения на практике, однако они важны для разработки более специфичных и простых методов анализа эффективности лечения. Такие данные помогут в дальнейшем прогнозировать течение заболевания и чувствительность опухоли к терапии.

Возникновение рака может быть связано не только с нарушением работы онкогенов и других генов, но и с вирусными инфекциями.

В последние 10 лет появились веские доказательства того, что в организме человека циркулирует ретровирус, родственный вирусу опухолей молочных желез мышей, или MMTV (от англ. Mouse Mammary Tumor Virus). Их активация — сложная цепочка биохимических процессов, похожая на активацию некоторых ретровирусов, вызывающих лейкозы у человека и животных.

Сначала в сыворотках крови многих больных раком молочной железы обнаружили антитела к белкам, родственным структурным белкам оболочки MMTV. Затем в ДНК лимфоцитов периферической крови и в опухолевой ткани примерно у 40% больных спорадическим раком молочной железы с помощью высокочувствительных методов обнаружили последовательности, похожие по строению на гены этого ретровируса. Из генома опухолевых клеток, попадающих в плевральную полость больных раком молочной железы, были выделены и клонированы последовательности ДНК, на 95-97% соответствующие полноразмерному провирусу.

MMTV-родственный провирус человека, или hMTV (от англ. human Mammary Tumor Virus), был обнаружен в геноме лимфоцитов и опухолевых клеток, но не в нормальных тканях человека (рис. 4). Это указывает на внешний источник ретровирусной инфекции. Частота встречаемости MMTV-гомологичных последовательностей меняется от 0-1% (Великобритания) до 75-80% (Тунис). По нашим оценкам, в России она составляет от 39-42% при спорадическом раке молочной железы до 52-56% при семейном раке и у беременных женщин со злокачественной опухолью груди. Высказано несколько предположений о путях попадания вируса в организм человека, в том числе инфицирование через лимфоидную ткань желудочно-кишечного тракта из загрязненных мышиными фекалиями продуктов. Это предположение, по-видимому, небезосновательно, так как MMTV-гомологичные последовательности были выявлены в лимфоидной ткани больной раком молочной железы и раком толстой кишки, а провирусные последовательности обнаружены у домовых мышей Mus musculus sp.domesticus, обитающих в московском регионе. Более того, распределение MMTV-гомологичных последовательностей в человеческих популяциях соответствует распространению этого вида мышей. Не исключена передача MMTV человеку от мыши как непосредственно, так и через промежуточных «хозяев» (кошек, приматов).

Недавно группа исследователей из США под руководством доктора С. Росс показала, что первичной мишенью для ретровирусной инфекции могут быть древовидные клетки — определенные лимфоидные клетки, которые поглощают чужеродные белки и вирусные частицы путем пиноцитоза — процесса поглощения жидкостей и инородных тел (рис. 5). Оказалось, что эти клетки могут затем продуцировать инфекционный вирус и передавать его другим клеткам, в частности В- и Т-лимфоцитам. При отсутствии дендритных клеток эффективность инфекции MMTV резко ослабевает; несомненно, она зависит и от других причин. Для циркуляции в организме как мышей, так и человека MMTV использует лимфоциты периферической крови. На этом этапе число копий провируса в геноме сравнительно мало. Во время активного деления эпителиальных клеток молочной железы, растущей под действием гормонов, встроенный в клеточный геном провирус получает возможность быстрого умножения копий в тысячи раз. По-видимому, провирус может встраиваться в клетки молочной железы, обладающие свойствами стволовых клеток, которые впоследствии дают начало множественным очагам опухолевого роста. Есть данные о возможном прямом или опосредованном участии hMTV в развитии рака молочной железы. В экспериментах с культурами клеток рака молочной железы человека, содержащими (+) и не содержащими (-) провирусные последовательности, группа американских исследователей обнаружила, что в (+)-клетках наблюдается высокая активность генов, связанная с иммунным ответом на инфекцию. Кроме того, в этих (+)-клетках активировались восемь генов, которые были совершенно неактивны в (-)-клетках. Сравнение картин генной экспрессии с помощью микрочипов показало, что суммарная активность генов в инфицированных hMTV клетках соответствует активности генов при воспалительном процессе с участием интерферонов, то есть вирусная инфекция играет в развитии рака молочной железы вполне определенную роль.

Чем же отличаются инфицированные и не инфицированные hMTV опухоли? Ответить на этот вопрос попытались австралийские биологи. Они показали, что на ранних стадиях рака молочной железы у пациенток одной из клиник Сиднея инфицированные этим ретровирусом опухоли по своему строению и росту сходны с опухолями молочной железы у мышей. Однако определенное сходство в развитии рака молочной железы мышей и человека было замечено задолго до этой работы. И у человека и у мышей известны опухоли молочной железы, в которых очень быстрый рост начинается сразу в нескольких очагах. Есть основания предположить, что такие опухоли возникают из клеток типа стволовых, которые приобрели способность к злокачественному росту вследствие либо геномных нарушений в клетках, либо вирусной инфекции. Новым в исследовании австралийских ученых стал факт накопления в ядрах инфицированных hMTV опухолей молочной железы человека неактивного белка — продукта гена р53, подавляющего рост опухоли, о котором мы упоминали выше. Почему этот белок не работает, еще предстоит разобраться, но для таких опухолей характерен более быстрый рост, чаще всего они локализованы в области протоков молочных желез.

В то же время группа исследователей под руководством проффесора Сельмона из Австрии с помощью генно-инженерных конструкций показала, что продукт одного из генов МMTV содержит последовательность аминокислот, соответствующую последовательностям аминокислот в иммунорецепторах, или ITAM (от англ. Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs), участвующих в передаче сигналов, регулирующих развитие клеток. Гиперактивация этих сигнальных путей вследствие проявления провируса в эпителиальных клетках молочной железы может привести к перерождению клеток и развитию рака молочной железы. Возможность появления морфологически измененных клеток, способных к трехмерному росту в культуральной среде in vitro, проверена нами в экспериментах с клетками эпителия эмбриональной почки человека, которые культивировали с вирус-продуцирующими клетками мышей. Было показано, что вирусные последова тельности действительно встраиваются в клеточный геном и на них образуются транскрипты РНК. Внедрение провируса в геном клетки может повлечь изменение активности генов в области такого объединения. Кроме того, в геноме мышиного ретровируса имеются чувствительные к действию гормонов регуляторные элементы, которые также могут изменить или полностью нарушить работу клеточных генов. Вспомним также о кодируемых MMTV аминокислотных последовательностях в составе ITAM, которые могут опосредовать существенные изменения в инфицированных вирусом клетках. Однако при последующих делениях клеток в результате хромосомных перестроек некоторые из хромосом утрачиваются вместе со встроенными в клеточный геном копиями провируса. Таким образом, опухолевое перерождение вероятно лишь в ограниченном числе клеток. Другими словами, кроме горизонтальной передачи hMTV, по-видимому, существует и вертикальная: от матери к детям. При этом лимфоидная ткань кишечника человека может служить «воротами» ретровирусной инфекции, а лимфатические узлы — резервуаром. Важно, что при умножении числа провирусных копий в составе клеточного генома наблюдается минимальный иммунный ответ на инфекцию, хотя в инфицированных клетках и обнаруживаются признаки, характерные для воспаления. Например, как уже говорилось, активны гены, кодирующие белки, которые участвуют в регуляторных процессах вместе с интерфероном. По мнению некоторых исследователей, само воспаление в молочных железах, равно как и их резкая инволюция, то есть массовое уменьшение тканей (например, после аборта или внезапного прекращения лактации), может повышать риск злокачественного перерождения клеток.

Участие МMTV в развитии злокачественной опухоли, а возможно, и опухолей других локализаций позволяет выделить носительниц hMTV в группу риска наряду с пациентками из наследственно отягощенных семей, несущими мутации в генах предрасположенности.

Итак, благодаря усилиям специалистов в области клинической биохимии и генетики, молекуляр ной биологии, вирусологии и иммунологии удалось составить довольно емкий «молекулярный портрет» рака молочной железы. В то время как усилия ученых сосредоточены на выяснении причин и механизмов возникновения опухолей, врачи стремятся распознать опухоли на возможно ранних стадиях, которые хорошо поддаются лечению и прогнозу. Вот почему число параметров для диагностики рака и оценки его развития продолжает расти. О некоторых из них мы рассказали в предлагаемой читателю статье. Какие из таких маркеров окажутся наиболее эффективными и найдут применение в клинике, покажет ближайшее будущее.

Хотя неумолимая статистика говорит о росте заболеваемости раком молочной железы, у специалистов есть повод для оптимизма. Как заметил доктор Сельмон: «Насколько коварен рак, настолько изобретателен человеческий разум…» Несомненно, ранняя предклиническая диагностика уже сейчас позволяет значительно улучшить результаты лечения и добиться лучшей выживаемости пациенток, вернуть их к активной жизни и вселить надежду на полное выздоровление.

Рак молочной железы в 10% случаев передается по наследству. Если одна из двух копий, или аллелей, гена BRCA1 у женщины несет мутацию, то вероятность развития у нее рака молочной железы возрастает до 85%, а рака яичников — до 40%. У носителей таких мутаций возрастает и риск рака толстой кишки, а у мужчин — рака предстательной железы. В гене BRCA1 выявлено до 700 различных мутаций, которые характерны для жительниц определенных географических регионов. В случае мутаций в гене BRCA2 риск развития злокачественных опухолей груди и яичников сравнительно ниже. Показано, что в России частота мутаций в гене BRCA1 у пациенток с семейным раком молочной железы примерно на порядок выше, чем в гене BRCA2. Мутации в гене BRCA1 обнаруживаются в 16% семей с двумя и более близкими родственника ми, страдающими злокачественными опухолями груди в отсутствие рака яичников. Сочетание этих двух заболеваний в семье также обусловлено мутациями в генах BRCA1/BRCA2 (см. схему на стр. 21). Оказалось, что мутации в гене BRCA1 встречаются у 61% российских пациенток с семейными случаями рака молочной железы и яичников. Мутации в генах BRCA1/BRCA2 могут обусловить и другие формы рака. Если одни и те же мутации в гене BRCA2 у российских пациенток встречаются очень редко, то в гене BRCA1 преобладает особая мутация, которая характерна для европейской части России и встречается также в странах Европы.

Носительницы этих мутаций нуждаются в регулярном посещении маммолога, поскольку риск рака молочной железы у них достигает 80-90%, а их ближайшим родственникам рекомендована консультация врача-генетика. Кроме указанных имеются и другие гены, мутации или определенные аллельные варианты которых могут способствовать развитию опухолей молочной железы и некоторых других злокачественных новообразований. Однако этот вклад не столь значителен, как в случае генов BRCA1/BRCA2.

Предположение о возможной мутации возникает у генетика, если среди ближайших родственников пациентки обнаруживаются две и более больных раком молочной железы, если заболевание развивается в возрасте до 45 лет, при опухолях в двух молочных железах или при раке с множественными очагами опухоли, а также при наличии рака яичников.

Спорадический рак молочной железы развивается без особых очевидных причин, хотя имеются определенные, не связанные с наследственной предрасположенностью факторы, повышающие риск его возникновения.

источник