Меню Рубрики

Эндокринотерапия при раке молочной железы

Эндокринотерапия (гормонотерапия) – разновидность противоопухолевого лечения, при котором применяются препараты, подавляющие выработку в организме его естественных гормонов или их взаимодействие с рецепторами. В основу разработки этого метода легло открытие факта, что клетки некоторых злокачественных новообразований не способны расти независимо от внешних условий. Процессы их роста зависят от наличия в крови или окружающих тканях гормонально активных веществ (гормоны). Ярким примером, служит рак молочной железы, во многих случаях которого для роста клеток необходимо наличие в крови эстрогенов и/или прогестерона. Соответственно, лишив опухолевые клетки «подпитки» этими гормонами, можно остановить их рост и даже добиться полного или частичного исчезновения опухоли.

Гормоны — биологически активные вещества, оказывающие регулирующее влияния на процессы обмена веществ, а также физиологических функций организма, включая процессы деления клеток. К гормонам относятся очень различающиеся друг от друга по структуре вещества. Они регулируют практически все процессы в организме, включая обмен веществ, рост, взросление и старение, половое созревание и т.д. Вопреки широко распространенному заблуждению, применение не всех гормонов вызывает увеличение массы тела и быстрый набор веса. Таким побочным эффектом характеризуются только глюкокортикостероиды и их производные (например, дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон и т.д.). Вещества, которые используются для лечения онкологических заболеваний, как правило, не вызывают увеличения веса.

Главное преимущество эндокринотерапии — её избирательное воздействие на ткани, которые зависимы от наличия «целевого» гормона, а также низкая токсичность проводимого лечения. Недостатки этого метода являются следствием его преимуществ — не все опухоли зависимы от наличия каких-либо гормонов, соответственно в случае такой зависимости назначение гормонотерапии будет неэффективно. Кроме того, возможно развитие симптомов снижения концентрации определенных гормонов, например симптомы менопаузы у женщин, получающих некоторые виды эндокринотерапии по поводу рака молочной железы. К гормонозависимым опухолям относят рак предстательной железы, некоторые виды рак молочной железы, рака тела матки и яичников. В данном разделе рассказывается о гормонотерапии на примере опухолей, чек рост может зависить от наличия рецепторов эстрогена и прогестерона.

На поверхности практически всех клеток организма содержатся специальные белки, которые позволяют клеткам улавливать сигналы из окружающей среды. Эти белки являются своеобразными «глазами и ушами» клеток и играют роль детекторов: они получают «сигналы» от определенных веществ в крови и передают их клеткам. Такие белки получили название «рецепторы». Эти сигналы способны заставлять клетки активно делиться, в этом случае рецепторы выпускают в качестве «спускового крючка» в процессе деления клеток. В случае, если в крови появляется вещество, которое может взаимодействовать с рецептором (т.е. вещество, подходящее к рецептору как «ключ к замку»), запускается механизм деления клеток. Таким образом регулируется процесс деления многих нормальных клеток в организме, но опухолевые клетки способы активно использовать сигналы от рецепторов для своего роста.

Как было сказано выше, рецепторы есть на поверхности всех клеток в организме. При проведени гормонотерапии имеет значение один из видов рецепторов – гормональные рецепторы эстрогена и прогестерона. Эстроген и прогестерон часто называют «женскими гормонами», они выполняют важную роль в формировании женского организма в процессе полового созревания, а также в регуляции менструального цикла, беременности и процессе деторождении. Наиболее активно эти гормоны вырабатываются в женском организме во время менструального периода (т.е. с момента первой менструации до их окончания). Однако, даже после менопаузы в женском организме продолжают вырабатываться эти гормоны, хотя и в гораздо меньшем количестве. Примечательно, что у мужчин также они также образутся, но в значительно меньшем количестве, чем у женщин. При соединении с гормональными рецепторами эстроген и/или прогестерон стимулируют рост клеток молочной железы, а также играют важную роль в процессе обновления эндометрия (ткань, выстилающая внутреннюю полость матки).

Так как на опухолевых клетках тоже могут содержаться рецепторы гормонов, их рост может зависить от влияния эстрогена и прогестерона. Выработка (экспрессия) этих рецепторов отмечается на в клетках рака молочной железы в большинстве случаев развития этого заболевания. В случае наличия экспрессии рецепторов гормонов раковые клетки реагируют на сигналы, поступающие от этих гормонов, и используют их для выживания и размножения. В случаях, когда выживание раковой клетки зависит от влияния гормонов, если убрать эти гормоны или заблокировать их действия, у раковых клеток становится меньше шансов на выживание и размножение. Именно этот принцип и лег в основу гормонотерапии опухолей.

Как было сказано выше, гормонотерапия действует только на те опухолевые клетки, чье выживание зависит от наличия на них рецепторов гормонов. До начала лечения важно знать, имеют ли клетки рака эти рецепторы. В настоящее время разработаны методы, которые позволяют «увидеть» рецепторы различных гормонов. Во многих лабораториях используется метод окрашивания, при котором гормональные рецепторы становятся видны в образце ткани рака. Этот тест называется «иммуногистохимическое исследование» или иммуногистохимия (ИГХ) (подробнее про этот вид исследований и другие виды исследований опухолевой ткани). Врач-патологоанатом (или патоморфолог) произведет анализ кусочка опухолевой ткани и оценит наличие в ней экспрессии рецепторов. В случае если они есть – с большой долей вероятности пациентка получит преимущество от проведения гормонотерапии, если их нет – её назначение нецелесообразно, так как нет «точки приложения» лечения.

После проведения исследования врач-патологоанатом составит письменное заключение, отражающее его результаты. В случае рака молочной железы наиболее часто проводится одновременное определение наличия в опухолевой ткани рецепторов эстрогена, прогестерона, гиперэкспрессии (повышения выработки) белка HER2-neu, а также оценка скорости деления опухолевых клеток (индекс Ki-67). Не все лаборатории одинаковым образом анализируют результаты исследования, и они не обязаны выдавать результаты единым образом. Так что вы можете столкнуться с любыми из перечисленных результатов: Июнь 2019

источник

Гормональная или антиэсторгеновая или эндокринотерапия – это эффективный метод лечения рака молочной железы. Терапия гормональными препаратами направлена на предотвращение воздействия полового гормона эстрогена на раковые клетки. Гормональная терапия применяется в случае, если раковая клетка имеет на своей поверхности специфические рецепторы, чувствительные к данным препаратам.

Эстроген и прогестерон – это женские половые гормоны. Находясь в крови, гормоны циркулируют по всему организму, оказывая воздействие на органы и ткани. Наиболее подвержены такому влиянию половые органы и молочные железы. При этом гормон определяет свои мишени с помощью рецепторов. Рецепторы представляют собой высокомолекулярные соединения. Молекулы гормонов действуют на эти рецепторы соединяясь с ними, как ключ, входящий в замочную скважину. Таким образом, для каждого гормона имеются свои рецепторы на поверхности тех клеток, на которые этот гормон должен оказывать эффект. Большинство (85 %) раковых опухолей молочной железы являются гормонально-зависимыми, то есть эстроген и прогестерон обладают стимулирующим эффектом на такие опухоли. Если прервать доставку гормонов к раковой клетке, происходит ее постепенная гибель и уменьшение опухоли в размерах.

Для определения чувствительности к гормональной терапии выполняется гистологическое исследование с иммуногистохимией. При проведении такого анализа определяются:

PR – рецепторы прогестерона

Her2/Neu — мембранный белок, тирозиновая протеинкиназа семейства рецептора эпидермального фактора роста

Ki 67 – маркер пролиферативной активности.

Выделяют 2 наиболее распространенных подтипа гормононально — позитивного рака молочной железы: люминальный тип А и люминальный тип Б.

При подтипе А — эндокринотерапия является основным методом лечением до или после операции и обладает эффективностью равной химиотерапии.

При подтипе Б — эндокринотерапия является обязательным этапом лечения, применяемым после операции и химиотерапии.

В некоторых случаях, раковые клетки не имеют на своей поверхности рецепторы эстрогена и прогестерона. Такой тип опухоли является гормонально – негативным и не чувствительным к антиэстогенной терапии.

Препараты гормональной терапии применяются не только для лечения первично выявленного заболевания, но и при рецидивных опухолях или выявленных метастазах рака молочной железы. Эндокринотерапия рака молочной железы принципиально отличается от заместительной гормональной терапии при менопаузе.

Наиболее распространенным препаратом гормональной терапии рака молочной железы является Тамоксифен. Он успешно применяется для лечения пациенток любых возрастных групп. Для молодых женщин с сохраненной менструальной функцией, в большинстве случаев, Тамоксифен назначается без подавления работы яичников (овариальная супрессия). Однако многочисленные клинические исследования, завершенные к 2005 году заявили об открытии новых эффективных препаратов гормональной терапии рака – ингибиторов ароматаз, которые показали более высокую эффективность при лечении пациенток в постменопаузе. В настоящее время ингибиторы ароматаз являются стандартом в лечении гормонально-позитивного рака у пациенток в постменопаузе. В то же время Тамоксифен остается препаратом выбора.

Эндокринная терапия рака молочной железы позволяет держать рак «под контролем», после проведенного комплексного лечения. Препараты назначаются строго индивидуально и подбираются врачом онкологом или химиотерапевтом. Во время приема гормональной терапии, пациенты проходят обязательные осмотры и обследование каждые 6 месяцев. Терапия назначается на длительный срок – не менее 5 лет и может быть изменена по показаниям.

источник

В.Ф.СЕМИГЛАЗОВ, заслуженный деятель науки РФ,член-корреспондент РАМН, профессор ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий (Санкт-Петербург)

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частая опухоль у женщин, ежегодно в мире регистрируется 1 млн 150 тыс. новых случаев инвазивного РМЖ, а 450 тыс. женщин погибают от этого заболевания (В.В. Семиглазов, 2009; Parkin DM, 2005). Лечение больных гормоночувствительным операбельным РМЖ обычно начинается с хирургического вмешательства, дополняемого при необходимости лучевой терапией с последующей многолетней эндокринотерапией. Уже доказано, что применение послеоперационной (адъювантной) эндокринотерапии препаратом тамоксифен снижает риск рецидива заболевания, увеличивая показатели общей выживаемости. Дополнительно к эндокринотерапии адъювантное лечение может включать первичную химиотерапию, которая также может улучшить отдаленные результаты.

Среди многообразия факторов, вовлеченных в канцерогенез и определяющих терапевтические мишени при этих опухолях, эстрогены и рецепторы к ним (ЭР) можно отнести к наиболее подходящим признакам, имеющим прогностическое и предсказывающее значение. Доказано, что длительная экспозиция к эстрогенам и высокие уровни плазменных эстрогенов коррелируют с нарастающим риском возникновения РМЖ. Точно так же выявлено увеличение экспрессии ЭР при сравнении нормального эпителия протоков молочной железы, гиперплазии эпителия и протоковой карциномы in situ.

Наличие рецепторов эстрогенов является предсказывающим признаком благоприятного эффекта от планируемой эндокринной терапии. Значение информации о рецепторах прогестерона менее очевидно, но все же и она может быть использована для определения степени эндокринной чувствительности при низких уровнях ЭР.

Поэтому традиционно стратегия эндокринотерапии РМЖ строится на попытках лишить опухолевые клетки стимулирующего влияния эстрогенов. Это может быть достигнуто несколькими путями: 1) конкурирующим захватом рецепторов эстрогенов антиэстрогенами, например тамоксифеном; 2) снижением уровня эстрогенов в крови и в самой опухоли с помощью ингибиторов ароматазы в постменопаузе и овариэктомии или супрессии яичников агонистами ЛГРГ в пременопаузе; 3) разрушением рецепторов эстрогенов с помощью «чистых» антиэстрогенов, например, с помощью фулвестранта.

Задолго до открытия гормонов и рецепторов к ним, 110 лет назад шотландский хирург Beatson обнаружил, что овариэктомия вызывает иногда регрессию распространенного РМЖ. С этого времени основные терапевтические исследования стали фокусироваться на попытках устранения или максимального подавления периферических эстрогенов или на целенаправленном воздействии на рецепторы эстрогенов и прогестерона (ER/PR) как основную мишень гормонозависимого РМЖ.

В течение почти четырех десятилетий селективный модулятор рецепторов эстрогенов тамоксифен являлся основным препаратом эндокринотерапии ЭР-положительного РМЖ. Оксфордский обзор группы по изучению ранних стадий РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group — EBCTCG), в состав которой входит и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, продемонстрировал, что тамоксифен улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с потенциально гормональночувствительными (т.е. ER+ и/или PR+) опухолями. В противоположность этому больные с ЭР-отрицательными опухолями или низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов не имели пользы от гормональных воздействий.

Тамоксифен в целом хорошо переносится больными, но иногда способен вызывать опасные, угрожающие жизни побочные эффекты из-за его частичной активности в качестве агониста эстрогенов. С этим связано развитие рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений, частота которых увеличивается при многолетнем применении препарата.

Это привело к поиску новых гормональных препаратов с более безопасными терапевтическими параметрами. Среди них оказались ингибиторы ароматазы. Первое поколение ингибиторов ароматазы, использовавшееся для лечения метастатических форм РМЖ, не достигло адъювантного применения из-за неблагоприятного «терапевтического индекса» («польза—вред») по сравнению с тамоксифеном.

Ингибиторы ароматазы блокируют цитохром Р450 — фермент ароматазы, отвечающий за превращение андрогенов в эстрогены, тем самым снижая уровень эстрогенов. В постменопаузе эстрогены синтезируются в надпочечниках, коже, мышцах и в жировой ткани (Miller WR, 2002). Кроме того, большинство опухолей молочной железы обладает ароматазной активностью, являясь источником локальных эстрогенов для опухолевых клеток (Bolufer P., 1992).

В противоположность этому у пременопаузальных женщин ингибиторы ароматазы индуцируют секрецию гонадотропных гормонов гипофиза через механизм обратной связи, приводя к овариальной стимуляции и развитию овариальных кист. Поэтому применение ингибиторов ароматазы у женщин с сохраненной менструальной функцией противопоказано.

Существуют два типа ингибиторов ароматазы. Ингибиторы I типа являются аналогами андрогенов, необратимо инактивируют ароматазу, вступая в ковалентную связь с энзимным протеином. По этой причине их называют инактиваторами ароматазы, или стероидными ингибиторами ароматазы. Среди них препарат эксеместан (Аромазин®) является наиболее изученным в клинической практике средством.

Ингибиторы II типа — это нестероидные агенты с обратимой связью с активным сайтом ароматазы. Среди них в клинической практике применяются анастрозол (Аримидекс®) и летрозол (Фемара®).

Все используемые ингибиторы ароматазы назначаются перорально и ежедневно. Время, необходимое для достижения максимального подавления эстрадиола (Е2), варьируют от 2 до 7 дней. Период полувыведения колеблется от 27 до 41 час для анастрозола и эксеместана и намного продолжительнее для летрозола (96 час). Необходимо не менее 7 дней для достижения устойчивого уровня препарата в плазме для анастрозола и эксеместана и 69 дней — для летрозола (Buzdar AU, 2002).

Установлено, что риск рецидива заболевания при ЭР+ опухолях является высоким на протяжении первых 5 лет после установления диагноза РМЖ, и особенно высокий риск падает на 2—3-й годы независимо от статуса лимфатических узлов. Именно риск ранних рецидивов, по мнению ряда авторов, оправдывает раннее (up-front) назначение ингибиторов ароматазы.

В то же время при ЭР+ опухолях показатели смертности от РМЖ схожи во временных отрезках «0—4 года» и «5—14 лет» с кумуляцией 2/3 смертельных исходов между 5-м и 15-м годами. Это наблюдение свидетельствует о потенциальной пользе «продолженной» адъювантной эндокринотерапии свыше 5 лет.

Кроме того, для более полной оценки реального вклада адъювантного эндокринного лечения необходимо изучение и показателей общей выживаемости после длительного периода наблюдения, порядка от 8 до 15 лет.

Предложены четыре стратегии изучения ингибиторов ароматазы III поколения в адъювантном лечении РМЖ (табл. 1).

Представляется чрезвычайно важным, чтобы женщины получили наиболее эффективную адъювантную терапию с целью минимизировать ранний риск рецидива РМЖ. Несколько клинических испытаний сравнили ингибиторы ароматазы с тамоксифеном, назначаемые на 5 лет (анастрозол в испытание АТАС, летрозол — в BIG 1-98). Эксеместан исследовался в испытании TEAM (результаты еще не представлены).

Данные испытания показали преимущество адьювантной терапии РМЖ с использованием ингибиторов ароматазы в сравнении с терапией тамоксифеном: было продемонстрировано увеличение безрецидивной выживаемости, увеличение времени до прогрессирования, снижение риска развития контралатерального РМЖ (Trialists Group, 2002, 2003, 2005; Coates A., 2007).

Переключение на ингибиторы ароматазы после 2—3-х лет лечения тамоксифеном у больных, которым был запланирован 5-летний прием тамоксифена, оценено для эксеместана (Intergroup Exemestane Study — IES), для анастрозола (Итальянское испытание — ITA), а также в Австрийском испытании (Аримидекс/Нольвадекс — ABCSG8/ARNO-95).

«Переключающую» стратегию нередко путают с «последовательной» стратегией. Отличие между двумя подходами заключается в том, что «переключающие» испытания цензурируют (исключают) пациентов с рецидивом опухоли в первые 2—3 года терапии тамоксифеном, отбирая субпопуляцию пациентов с более высокой эндокринной чувствительностью (пациенты с ранним рецидивом должны быть менее чувствительны к гормонотерапии). «Последовательные» испытания включают всех пациентов от начала адъювантной терапии, включая больных с рецидивом на тамоксифене в первые 2—3 года лечения. Поэтому представляется обманчивым использовать данные и результаты «переключающих» (switch) испытаний с целью достичь определенного заключения о последовательной стратегии адъювантной эндокринотерапии.

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании IES (Intergroup Exemestane Study) действие эксеместана исследовали после 2—3-х лет проведения терапии тамоксифеном по сравнению с группой пациенток, продолжающих лечение тамоксифеном (до 5 лет) у женщин в постменопаузе, страдающих гормоночувствительным РМЖ ранних стадий (n=4742).

Общая продолжительность гормонотерапии была одинаковой в обеих группах (5 лет), а среднее время лечения тамоксифеном до рандомизации равнялось 2,4 года. После среднего периода наблюдения за 4724 больными опубликован анализ этого испытания. Полученные результаты свидетельствуют о преимуществе режима переключения на эк семестан в сравнении с режимом 5-летней терапии тамоксифеном по всем основным показателям. В группе эксеместана было продемонстрировано увеличение общей выживаемости (НR=0,83; р=0,05), безрецидивной выживаемости на 24% (р=0,00015), снижение риска развития рецидива заболевания на 26% (р=0,0001, HR 0,74), снижение риска развития отдаленных метастазов на 17% (Сoombs RC, 2007). Кроме того, на 44% снижалась частота контралатерального РМЖ в группе эксеместана по сравнению с терапией тамоксифеном (НR=0,56; p=0,04).

Читайте также:  Реабилитация пациентов с раком молочной железы

Испытание ITA — открытое исследование III фазы, сравнивающее 5-летнее лечение тамоксифеном с 2—3-летним лечением также тамоксифеном с переключением на анастрозол на 2—3 года (общая продолжительность лечения в обеих группах 5 лет). После включения в исследование 448 больных выявлено значительное преимущество анастрозола над тамоксифеном в показателях выживаемости без «событий» (event-free) (НR=0,42; p=0,0001). Однако многообещающие результаты этого испытания нуждаются в подтверждении в более крупных испытаниях, таких как Австрийское исследование ABCSG8/ARNO 95.

Результаты комбинированного Австрийского исследования АBCSG8/ARNO 95 были представлены после включения 3224 больных при среднем периоде наблюдения 28 месяцев. Оказалось, что переключение на анастрозол пролонгирует и увеличивает «бессобытийную» выживаемость по сравнению с продолжающимся до 5 лет лечением тамоксифеном (НR=0,60; р=0,0009); безметастатическая выживаемость также улучшалась с переключением на анастрозол (НR=0,60; р=0,0067); улучшалась и общая выживаемость (HR=0,71; p=0,038).

Известно, что тамоксифен обладает эстрогенным воздействием на здоровый эндометрий, что приводит к его пролиферации и гиперплазии. Длительное применение тамоксифена ассоциируется с нарастанием риска развития полипов, вагинальными кровотечениями, увеличением частоты развития рака эндометрия. В отличие от этого ингибиторы ароматазы индуцируют маточную атрофию и могут уменьшить патологические изменения, вызванные приемом тамоксифена. По данным исследования IES, при использовании эксеместана в адъювантной терапии (switch-off) риск развития гиперплазии эндометрия уменьшается в 6 раз в сравнении с терапией тамоксифеном. Также было показано, что при терапии Аромазином® в сравнении с терапией тамоксифеном почти на 50% уменьшается риск возникновения вагинальных кровотечений и существенно, почти в 3 раза, снижается частота образований полипов матки.

Хорошо известен тот факт, что у больных РМЖ могут развиваться тромбоэмболические осложнения. При этом тамоксифен ассоциируется с умеренным, но достоверным увеличением риска развития венозных тромбоэмболий, особенно при комбинации его с предшествующей химиотерапией. В то же время в исследованиях с применением ИА сообщается о достоверном снижении риска развития тромбоэмболий при сравнении с тамоксифеном (IES: 1,9% vs. 3,1%). У женщин в постменопаузе наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани, нередко приводящее к развитию остеопороза и возникновению переломов. Длительное снижение уровня эстрогенов, возникающее при лечении ингибиторами ароматазы, может спровоцировать уменьшение плотности костной ткани. Тамоксифен оказывает положительный эффект на костную минеральную плотность (BMD) у постменопаузальных больных РМЖ (Powles TJ, 2006). У больных, получавших лечение ингибиторами ароматазы, увеличивается частота мышечно-скелетных нарушений в испытаниях, сравнивающих ингибиторы ароматазы с тамоксифеном.

При этом наименьшее влияние на снижение минеральной плотности костной ткани (BMD) выявлено у эксеместана: по данным исследования IES переломы костей у пациенток, получавших эксеместан, возникали не так часто, как при применении нестероидных ингибиторов ароматазы (3,1% против 4,3%; р=0,03) (Coombes RC, 2007). В обеих группах не было зарегистрировано ни одного случая развития остеопороза среди пациенток, у которых на момент начала исследования отсутствовала выраженная патология костной ткани. У незначительной части пациенток (4%) на 24-м месяце наблюдения зафиксировано развитие остеопороза, но у всех этих больных наблюдались явления остеопении до начала лечения.

В испытании ATAC анастрозол индуцировал достоверно больше переломов в сравнении с тамоксифеном (11,0% против 7,7%; р=0,0001). Следует отметить, что частота переломов резко нарастала на фоне применения анастрозола в первые 2 года терапии, а затем относительный риск переломов оставался постоянным на протяжении всего периода лечения (ATAC Trialists Group, 2006). И при завершении терапии частота переломов резко снижалась до низких показателей, наблюдаемых при лечении тамоксифеном.

Летрозол также увеличивает риск возникновения переломов при прямом сравнении с тамоксифеном (8,6% против 5,8%; р=0,001) (Coates A,, 2007).

Не существует «скелетных» противопоказаний к использованию ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении. Однако строго рекомендуется, особенно у больных с наличием факторов риска остеопороза, определять костно-минеральную плотность (BMD) и фосфор-кальциевый метаболизм до начала терапии ингибиторами ароматазы (Winer EP, 2005). В случаях изначально нормального BMD-статуса рекомендуется выполнить повторный тест при завершении терапии ингибиторами ароматазы. Если с самого начала терапии имеется остеопения, повторное определение BMD рекомендуется через 1—2 года терапии ингибиторами ароматазы. При выявлении исходного остеопороза рекомендуется применение бисфосфонатов одновременно с ингибиторами ароматазы (табл. 2)( Gnant M., 2004).

В клинической практике главными симптоматическими признаками, связанными с лечением ингибиторами ароматазы, остаются артралгии и фибромиалгии, для которых нет ясных физиопатологических объяснений.

Реже всего развитие данных побочных эффектов наблюдалось при назначении Аромазина® (эксеместана): 18,6% vs. 11,8% в группе тамоксифена (р=0,0001). В испытании АТАС достоверно больше пациенток, получающих анастрозол, жаловались на артралгии в сравнении с тамоксифеном (35,6% против 29,4%; р=0,0001). Более 90% больных с описанными жалобами принимали нестероидные противовоспалительные препараты в комбинации с более мягкими анальгетиками. В испытании BIG 1-98 летрозол индуцировал больше артралгий, чем тамоксифен (22,0% против 13,5%; р=0,001).

При изучении ингибиторов ароматазы при распространенных формах РМЖ не было идентифицировано серьезных осложнений сердечной деятельности. Однако продолжительность лечения была относительно короткой (Nabholtz JM, 2006).

В исследовании IES частота ишемического сердечно-сосудистого заболевания несколько снижалась (эксеместан: 3,0% против тамоксифена: 6,9%; р=0,17). По данным исследования BIG 1-98, частота кардиальных «событий» 3—5-й степеней была почти в 2 раза выше при назначении летрозола в сравнении с тамоксифеном (74 случая против 35; р=0,05). Эти «события» были представлены ишемией миокарда (42 случая против 21, соответственно; р

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

В статье в историческом плане освещены вопросы эндокринного лечения рака молочной железы (МЖ) у женщин. Особое место уделено системному применению современных препаратов, которые заняли достойное место в лечении рака МЖ, особенно генерализованных форм.

Endocrine therapy for female breast cancer (BC) is outlined from the historical point of view. Particular emphasis is laid on the use of current drugs which have been the best in treating BC, its generalized forms in particular.

Н.П. Макаренко– канд. мед. наук, доцент кафедры РМА ПО, Москва

N.P.Makarenko, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Moscow

В Российской Федерации рак молочной железы (МЖ) занимает первое место среди злокачественных новообразований у женщин. На конец 1996 г. находилось под наблюдением 302 170 женщин, больных раком МЖ. Несовершенство диагностики, недостаточная онкологическая настороженность врачей общей лечебной сети и низкая пропаганда знаний среди населения обусловливают тот факт, что около 40% женщин, больных раком МЖ, начинают лечение в III и IV стадиях заболевания, которые считаются первично-неоперабельными. Генерализация опухолевого процесса может наступить в любые сроки после окончания лечения первичной опухоли, что увеличивает число больных с распространенными формами заболевания.
Несмотря на некоторые успехи в ранней диагностике в связи со все более широким применением мамографии и ультразвуковой томографии, число больных с запущенными формами заболевания увеличивается как в России, так и в странах СНГ.
Лечение далеко зашедшего рака МЖ остается одной из наиболее сложных проблем клинической онкологии. При III и IV стадиях заболевания у больных не может быть применено только хирургическое лечение в чистом виде. Эти стадии заболевания требуют применения комплексного лечения, включающего в себя лучевое воздействие, химиотерапию и гормональное лечение. Согласно современным представлениям пролиферативные процессы в нормальной и опухолевой ткани молочной железы зависят от сочетанного влияния эстрогенов и гормонов передней доли гипофиза.
Большинство существующих методов гормонотерапии рака МЖ направлено на подавление выработки эстрогенов, которым придается одно из решающих значений в возникновении, росте и метастазировании рака МЖ.
В 1896 г., т.е. более 100 лет назад, хирург из Глазго Jeoral Beatsou опубликовал данные успешного лечения 3 женщин, больных распространенным раком МЖ, которым была произведена двусторонняя овариэктомия; это была первая попытка гормонального лечения рака молочной железы, хотя термин «гормон» был введен только в 1905 г. Хирургическую кастрацию довольно часто выполняли в начале века, особенно при распространенном раке МЖ. Положительные результаты после этой операции отмечали у 30% больных.
1922 г. был ознаменован внедрением лучевой кастрации, которая, как показала жизнь, в те времена уступала хирургической в связи с несовершенством технического обеспечения и методик лучевой терапии.
Доказано, что надпочечники (наряду с яичниками) являются источником стероидных гормонов, в том числе эстрогенов, продолжая продуцировать их и с наступлением менопаузы. C. Hygginsom и соавт. в 1940 г. впервые рекомендовали выполнение билатеральной адреналэктомии после овариэктомии. Позже, в начале 50-х годов, R. Juft и соавт. предложили при распространенном раке МЖ гипофизэктомию.
Хирургическая эндокринная терапия довольно активно использовалась в 50-х годах, однако применение таких методов, как адреналэктомия и гипофизэктомия требует высокой специализации и оснащенности хирургов, а в дальнейшем – длительной заместительной терапии, что неизбежно ограничивает возможность широкого внедрения их в практику. В нашей стране оба эти метода были малопопулярны. В настоящее время хирургические адренал- и гипофизэктомии представляют только исторический интерес.
Развитие гормонотерапии шло по пути использования андрогенов – в частности, тестостерона (P. Ubrich, 1939 ) и синтетических эстрогенов (A. Haddou, 1944), а с 1951 г. прочное место в лечении рака МЖ заняли прогестины.
История развития гормональной терапии отражает внедрение более простых и менее агрессивных методов. Так ингибиторы ароматазы заменили адреналэктомию, агонисты релизинг-гормона гипофиза – овариоэктомию, антиэстрогены заменили эстрогены у больных в менопаузе, прогестины – отчасти андрогены.
В 1962 г. впервые удалось предположить существование рецепторов эстрогенов в опухолях, а позже использовать определение уровня этих рецепторов для прогнозирования гормоночувствительности. Выявление рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона) на поверхностной мембране клеток рака МЖ открыло большие перспективы.
В настоящее время они являются важнейшим показателем для определения гормоночувствительности опухоли.
Дальнейшие успехи в гормонотерапии распространенного рака МЖ связаны с применением эндокринных препаратов системного действия, таких как антиэстрогены, прогестины, ингибиторы ароматазы, а также агониста рилизинг-гормона лютеинициирующего гормона, синтетическим аналогом природного гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин). Применение гозерелина – это новые современные возможности выключения эстрогенной функции яичников у женщин в репродуктивном периоде и в пременопаузе. При постоянном применении гозерелин ингибирует выделение гипофизом лютеинизирующего гормона, что ведет к снижению концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови снижается к 21-му дню после инъекции первой дозы гозерелина (1 депо содержит 3,6 мл препарата) и при постоянном лечении (1 инъекция 1 раз в 28 дней) остается сниженной до уровня постменопаузы. Гозерелин – первый препарат, для которого была приготовлена подобная депо-форма. Результаты клинических испытаний показали, что частота объективного эффекта при лечении золадексом сходна с таковой при хирургической овариоэктомии.
Необходимо подчеркнуть, что в России определение рецепторов стероидных гормонов в опухоли, как правило, не производят не только в онкологических диспансерах, но и в ряде крупных онкологических институтов. Это означает, что приблизительно 25 – 30% женщин напрасно подвергаются хирургической и лучевой кастрации. Достоинством препарата гозерелин является то, что лечение может быть немедленно прекращено в любой момент при отсутствии или окончании эффекта. Лечебный эффект гозерелина зависит от рецепторного статуса: при положительных рецепторах эстрогенов и рецепторах прогестерона (РЭ+РП+) он наибольший и составляет 74%, РЭ+РП- – 34%, РЭ-РП+ – 33%, РЭ-РП- – 10%. Отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона коррелирует с наименьшей результативностью.
Эффект отмечен при различной локализации метастазов, хотя околорегионарные метастазы, а также метастазы в кости лучше реагируют на лечение (62,6 и 46,7% полной и частичной ремиссии). У больных с висцеральными и множественными метастазами эффект составляет 45 и 35% соответственно.
Антиэстрогены (тамоксифен, торемифен) заменили применение эстрогенов у больных раком МЖ в постменопаузе.
Тамоксифен представляет собой антиэстроген, применение которого значительно изменило ход заболевания рака МЖ, в особенности у неменструирующих больных с положительными рецепторами эстрогенов. Большинство клиницистов рассматривают тамоксифен как «золотой стандарт» эндокринного препарата для лечения раком МЖ, поэтому синтез и выявление противоопухолевой активности тамоксифена , вне всяких сомнений, является одним из важнейших достижений онкологии ХХ столетия.
Было показано, что тамоксифен эффективен при всех стадиях рака МЖ. У больных, страдающих раком МЖ с развившейся устойчивостью к тамоксифену после начального положительного ответа, часто наблюдают положительную реакцию на применение эндокринных препаратов второй линии – ингибиторов ароматазы, которые заменили адреналэктомию. У женщин в постменопаузальном периоде основным механизмом продукции эстрогенов является превращение с помощью фермента ароматазы адренального стероида андростендиона в эстрон, а затем в эстрадиол. Кроме того, имеются данные, что у женщин в глубокой менопаузе андростендион может вырабатываться не только надпочечниками, но и яичниками. При этом также происходит превращение андрогена андростендиона в эстрогены под действием фермента ароматазы.
В начале 70-х годов был открыт ингибитор ароматазы аминоглютетимид (АГ), ранее уже использовавшийся, но не в онкологической практике,а как противосудорожное, противоэпилептическое средство под названием «хлоралгидрат». В 1960 г. хлоралгидрат (аминоглютетимид) был изъят как противосудорожное средство по причине развития в ряде случаев кортико-адреналовой недостаточности. Исходя из убеждения, что аминоглютетимид способен вызвать так называемую медикаментозную адреналэктомию, это средство с 1967 г. стали использовать в терапии распространенного рака МЖ.
У менструирующих женщин не наблюдали достоверного снижения уровня эстрогенов в результате использования АГ, а терапевтический эффект у больных в менопаузе, по всей вероятности, объяснялся снижением уровня эстрогенов в плазме крови в результате ингибирования ароматазы.
Таким образом, в ряде исследований было отмечено, что АГ так же эффективен, как прогестины и антиэстрогены. Однако АГ не действует избирательно только на ароматазу, он подавляет целый ряд ферментов, участвующих в адреналовом стероидогенезе. Поэтому АГ следует комбинировать с кортикоидами для предупреждения возможной кортикальной недостаточности и ее последствий.
Зная, что угнетение ароматазы является эффективным лечением рака МЖ на поздних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде, с середины 80-х и до начала 90-х годов исследователи проводили поиски новых ингибиторов ароматазы, которые обладали бы лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования. Это привело к созданию мощного высокоселективного нестероидного перорального ингибитора ароматазы анастрозола.
Анастрозол не влияет на продукцию стероидных гормонов надпочечниками и не требует применения кортикоидов для заместительной терапии. При этом клиническое улучшение достигается более чем у трети пациентов. Объективный ответ на лечение анастрозолом в суточной дозе 1 мг составил 35,4%, при этом ответ на лечение прогестином мегестрол ацетатом в суточной дозе 160 мг был равен 34,0%.
Уровень супрессии эстрогенов остается постоянным при продолжении приема препарата (как при суточной дозе 1 мг, так и при применении в суточной дозе 10 мг), средняя концентрация эстрадиола в сыворотке уменьшается более чем на 80%, так что увеличение дозы анастрозола не влечет за собой более глубокой супрессии эстрогенов и дозировка в 10 мг не дает каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с дозой в 1 мг.
Широкий спектр эндокринологических воздействий у больных раком МЖ могут вызвать прогестины (медроксипрогестерон ацетат и др.) в основном за счет снижения уровня эндогенных эстрогенов. Наряду с этим наблюдают андрогеноподобное и глюкокортикоидоподобное действие. Эффективность различных прогестинов (медроксипрогестерон ацетат, мегестрон ацетат и др.) при лечении метастатического рака МЖ колеблется от 28 до 34%.
Таким образом, можно констатировать, что у больных раком МЖ правильно выбранный вид эндокринной терапии является надежным лечебным воздействием, приводящим нередко к стойкому лечебному эффекту на многие месяцы, а иногда и годы.

1. Моисеенко Р.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. – Санкт-Петербург: Грифон, 1997.
2. Летягин В.П. и др. Рак молочной железы. – Москва, 1996.

источник

Резюме. В обзоре представлены данные о клинической эффективности, осложнениях и особенностях фармакодинамики двух антиэстрогенов — тамоксифена и торемифена. Установлено, что в отношении времени до прогрессирования и общей выживаемости результаты терапии тамоксифеном и торемифеном идентичны при применении препаратов как в адъювантном, так и в паллиативном режиме. В то же время торемифен, в отличие от тамоксифена, не является канцерогеном (отсутствует генотоксичность), а также снижает риск жирового гепатоза, цереброваскулярных тромбозов, тромбоэмболий легочной артерии и тромбозов глубоких вен, улучшает показатели минеральной плотности кости, а также улучшает спектр всех липопротеидов, что ведет к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений. Торемифен по сравнению с тамоксифеном не требует проведения индивидуальных фармакогеномных тестов на выявление индивидуальных полиморфизмов цитохрома Р450 (CYP 2D6), то есть является препаратом с более прогнозируемым клиническим эффектом. Перспективы применения торемифена, обусловленные низкой частотой побочных эффектов, связаны с проведением длительной (10 лет) адъювантной эндокринотерапии и гормонопрофилактики рака грудной железы.

Читайте также:  Какие заболевания груди есть кроме рака

Рецепторы эстрогенов выявляют у 60% больных раком грудной железы (РГЖ). В период постменопаузы эта цифра возрастает до 75% [1–4].

Для этой группы пациентов наиболее оправданным методом лечения является эндокринотерапия, которая, в отличие от химиотерапии, обеспечивает максимальный клинический эффект при минимальной токсичности. Антиэстрогены (препараты 1-й линии гормонотерапии) используют в качестве адъювантной терапии при раннем РГЖ, в качестве паллиативного лечения при метастатическом РГЖ, а также с целью химиопрофилактики рака [5, 6].

Для клинического применения разрешены тамоксифен, торемифен и ралоксифен (не зарегистрирован в Украине). Несмотря на общий механизм действия, все три антиэстрогена имеют существенные отличия [7–11].

Цель настоящего обзора — провести анализ двух антиэстрогенов (тамоксифен и торемифен) с точки зрения клинической эффективности, генотоксичности, побочных эффектов и особенностей фармакодинамики.

Если не считать работ George Thomas Beatson (Lancet, 1896), выполнившего 3 успешные оофорэктомии у женщин с рецидивным и диссеминированным РГЖ, научное обоснование целесообразности эндокринотерапии при злокачественных опухолях было предложено Charles Brenton Huggins, который получил в 1966 г. Нобелевскую премию за работы по эндокринно-индуцированной регрессии рака [12].

После первых попыток терапии РГЖ эстрогенами Olof H. Pearson (1955) [13] и андрогенами Michael B. Shimkin (1957) [14] появилась гипотеза блокады рецепторов эстрогенов в клетках РГЖ с помощью антиэстрогенов.

Первый антиэстроген — тамоксифен — синтезирован в фармацевтическом дивизионе компании Imperial Chemical Industries (ISI), Cheshire, England — AstraZeneca Pharmaceuticals двумя фармацевтами — докторами Arthur L. Walpole и Dora Richardson. Вначале препарат изучали как посткоитальный контрацептив у крыс, однако после тестирования у женщин оказалось, что тамоксифен больше стимулирует овуляцию, чем супрессирует фертильность. Дальнейшими работами докторов Michael J.K. Harper и V. Craig Jordan на протяжении 1963–1968 гг. был доказан антипролиферативный эффект тамоксифена. В 1971 г. в журнале «British Journal of Cancer» появилась первая статья M.P. Cole и соавторов об использовании тамоксифена для лечения РГЖ «A new anti-oestrogenic agent in late breast cancer: a nearly clinical appraisal of ICI46474».

Второй антиэстроген — торемифен — синтезирован в корпорации «Orion» в Финляндии и одобрен для лечения РГЖ в Европе в середине 1990-х годов. После регистрации FDA (1999) препарат разрешен к применению в США и Японии.

Структурно новый антиэстроген (торемифен) отличается от тамоксифена одним атомом хлора (Cl) в положении CH2ClCH2, что сообщает ему принципиально новые свойства. Прежде всего, модификация химической структуры торемифена способствует стабилизации молекулы и уменьшению образования агрессивных метаболитов, вызывающих повреждение ДНК в клетке. Кроме этого, изменение формулы препарата обеспечивает ему большую устойчивость к метаболическим изменениям, в том числе — к гипероксидации [15, 16].

Антиэстрогены конкурентно связываются с внутриклеточными рецепторами эстрогенов, препятствуют димеризации рецепторов и тем самым тормозят эстроген-опосредованную стимуляцию синтеза ДНК и репликацию клеток.

В отличие от тамоксифена, обладающего только антиэстрогенной активностью, противоопухолевый эффект торемифена может реализоваться как на уровне блокады димеризации рецепторов эстрогена (в рекомендуемых дозах), так и независимо от наличия рецепторов эстрогена в клетках. Так, эстроген-независимый цитолитический эффект торемифена (LD50), например при саркоме матки, проявляется при повышении дозы препарата >1000 мг/кг.

Следует отметить, что даже при таких высоких дозах торемифен не токсичен и не оказывает, в отличие от тамоксифена, канцерогенного эффекта.

Противоопухолевые эффекты торемифена разнообразны и не ограничиваются только блокадой рецепторов эстрогена. Описаны такие антипролиферативные механизмы влияния на опухолевую клетку, как изменение экспрессии генов, секреция факторов индукции апоптоза, влияние на кинетику клеточного цикла [17–19].

Известно, что в грудной железе тамоксифен проявляет себя как антагонист, в то время как в эндометрии и других органах реализуется его агонистический эффект.

Агонистическое действие тамоксифена проявляется как в виде генотоксичности и индукции канцерогенеза (гидрооксидация, появление супероксидных радикалов, повреждение хромосом, мутации гена р53), так и в виде эпигенетических изменений (экспрессия микро-РНК, метилирование ДНК, модификация гистонов) [20].

Тамоксифеновый аддукт ДНК повышает риск развития рака эндометрия, колоректального рака, рака желудка и гепатоцеллюлярной карциномы [21–26].

В исследовании, проводившемся в Финляндии на протяжении 1980–1995 гг., методом случай-контроль проанализированы 38 000 больных РГЖ, получавших антиэстрогены. Результаты взяты из базы данных финского реестра онкологических заболеваний. Из 144 случаев выявленного рака эндометрия 59 женщин получали терапию тамоксифеном и только 3 — торемифеном.

Эти обстоятельства позволяют отнести тамоксифен к канцерогенам 1А класса, то есть доказанным канцерогенам по классификации MAIR [29, 30].

В литературе этот двойной феномен назван «дилемма тамоксифена» [26].

В отличие от тамоксифена, торемифен не классифицируется как канцерогенный препарат для людей (группа 3 по классификации MAIR) [29, 30].

По сравнению с химиотерапией, при которой развитие гематологической и негематологической токсичности представляет большую проблему, токсичность во время проведения эндокринотерапии невысока. Так, III и IV степень гематологической токсичности во время эндокринотерапии не превышает 3%, нарушение функции желудочно-кишечного тракта составляет менее 1%, нефротоксичность и кардиотоксичность отсутствуют.

В то же время, по данным исследования EORTC, количество осложнений I и II степени во время терапии тамоксифеном достаточно велико. Среди специфической токсичности следует выделить слабость (35%), диспноэ (13%), тошноту (19%), боль в костях (29%), уменьшение массы тела (15%), вазомоторные симптомы (38%).

Приливы (характерное осложнение терапии тамоксифеном) приводят к нарушению комплайенса и частому самостоятельному прекращению лечения пациентом из-за неприемлемой для него токсичности [31].

Отличается ли токсический профиль двух основных антиэстрогенов? В североамериканском исследовании NAFTA с участием популяции 1813 женщин, получающих адъювантную гормонотерапию антиэстрогенами с медианой наблюдения 59 мес, проведено прямое сравнение эффективности и безопасности терапии тамоксифеном и торемифеном.

Наиболее частыми побочными эффектами тамоксифена в данном исследовании были приливы (>20%), повышенное потоотделение (14%), тошнота (8%), головокружение (4%), периферические отеки (3%), а также рвота, повышенная утомляемость, головная боль, боль в спине, увеличение массы тела, бессонница, возникновение парезов, тремор в конечностях, анорексия, астения.

При сравнении серьезных побочных эффектов профиль токсичности торемифена выглядел предпочтительней. Так, рак эндометрия при терапии тамоксифеном развился в 2,1% наблюдений, во время применения торемифена — в 1,0%. Катаракта на фоне терапии тамоксифеном возникла у 5,3% больных, при приеме торемифена — у 1,9%. Инсульт в группе тамоксифена наблюдали в 2,9%, в группе торемифена — в 0,5% случаев. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей в группе тамоксифена возник у 5,6%, тромбоэмболия легочной артерии у 2,5% пациентов, в группе торемифена — у 3,3 и 1,2% больных соответственно [30].

Таким образом, долгосрочными последствиями приема тамоксифена, в отличие от торемифена, было повышение риска развития рака эндометрия, первичного рака печени, катаракты и тяжелых тромбоэмболических венозных осложнений [31].

Также был сделан вывод, что по сравнению с тамоксифеном, торемифен снижает риск жирового гепатоза после 3–5 лет приема препарата у женщин в постменопаузальный период, цереброваскулярных тромбозов, тромбоэмболий легочной артерии и тромбозов глубоких вен, улучшает показатели минеральной плотности кости (так же, как при приеме тамоксифена, но лучше, чем при применении ингибиторов ароматазы), а также улучшает спектр всех липопротеидов, что ведет к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений [32, 33].

Сделано предупреждение, что торемифен все же не следует назначать больным с врожденным или приобретенным увеличением интервала Q–T, при неконтролируемой гипокалиемии и нескорригированной гипомагнезиемии. Неизвестно, существуют ли подобные ограничения для тамоксифена, поскольку соответствующие исследования не проводились [34, 35].

В ближайшее время в связи с развитием методов персонифицированной терапии вопросам фармакодинамики лекарственных препаратов, по-видимому, будет придаваться большое значение. Это обусловлено тем фактом, что некоторые генетические полиморфизмы, влияющие на метаболизм лекарств, могут привести либо к увеличению токсичности, либо к уменьшению эффективности терапии.

Уже сегодня хорошо известно влияние индивидуальных генетических полиморфизмов на метаболизм некоторых лекарственных молекул в организме пациента (например клопидогрель и варфарин), что требует проведения индивидуального генетического тестирования перед назначением препарата.

Как известно, тамоксифен является пролекарством. Все биологические эффекты тамоксифена обусловлены действием его двух метаболитов: 4-гидрокси-тамоксифена и 4-гидрокси-N-дисметил-тамоксифена (эндоксифен). Именно эти метаболиты, а не сам тамоксифен, активно конкурентно связывают рецепторы эстрогена, препятствуют их димеризации и транслокации в ядро, следствием чего является ингибиция роста раковой клетки [36–39].

Внутриклеточный метаболизм тамоксифена в эндоксифен регулируется сложной системой цитохрома Р450, вернее его некоторыми изоформами, в частности CYP 2D6, CYP 2D4, CYP 3А4 и CYP 3А5. Изменение активности цитохрома CYP 2D6, которое может быть генетически детерминировано или вызвано приемом некоторых антидепрессантов, связано с низкой эффективностью тамоксифена [40–44]. Обычно этот факт не учитывается в ежедневной клинической практике.

Скрытые генетические повреждения могут иметь серьезные последствия для пациента. Так, в австрийском исследовании ABCSG-8 выявлена связь между полиморфизмами CYP 2D6 и рецидивами РГЖ в течение 5 лет на фоне адъювантной терапии тамоксифеном. О влиянии ферментативных конвертаций ферментов цитохрома P450, таких как CYP 2D6, на клинические исходы РГЖ было также обращено внимание в знаменитых исследованиях BIG и ATAC.

Сегодня все чаще появляются призывы к проведению индивидуальных фармакогеномных тестов перед назначением тамоксифена. Пока еще рутинный анализ метаболитов тамоксифена перед терапией не является стандартом, однако следует помнить, что этот механизм может оказаться ведущим в формировании резистентности и при развитии рецидива заболевания.

В отличие от тамоксифена, торемифен не является пролекарством, поскольку для реализации его антиэстрогенного эффекта не требуется ферментативной конвертации цитохрома Р450 (CYP 2D6). Это делает антиэстроген торемифен более привлекательным селективным модулятором рецепторов эстрогенов (SERM), не требующим проведения индивидуальных фармакогеномных тестов, то есть препаратом с более прогнозируемым клиническим эффектом.

В I фазе клинических исследований изучена наиболее эффективная доза торемифена от 10 до 680 мг (эффективность/переносимость) при однократном применении препарата.

Во II фазе при выбранной дозе 60 мг наблюдали объективные показатели полного и частичного ответа на уровне 50% при хорошей переносимости терапии.

На основании результатов исследований I и II фазы проведены рандомизированные исследования III фазы, в которых сравнили торемифен с тамоксифеном«face-to-face» [43–51].

Паллиативная терапия торемифеном

При метастатическом эстроген-­рецептор-положительном РГЖ проведено 3 проспективных рандомизированных клинических исследования. В северо­американском исследовании принимали участие женщины в пре- и постменопаузе, в восточноевропейское и североевропейское были вовлечены женщины только в постменопаузе. Во всех 3 исследованиях пациенты имели по крайней мере 1 измеряемый метастатический очаг, в большинстве случаев локализованный в печени, легких, а также костях [52].

Эффективность терапии оценивали по основным критериям: общий ответ, время до прогрессирования заболевания, общая выживаемость. Доверительный интервал (95% ДИ) был рассчитан для относительного риска неблагоприятного события — прогрессирования заболевания или смерти. В исследованиях получены идентичные результаты для обеих групп пациентов.

По результатам клинических исследований III фазы прямого сравнения тамоксифена и торемифена при метастатическом РГЖ проведен метаанализ. Последний включал 1421 больную: группа торемифена — 725 лиц (доза препарата 40–60 мг) и группа тамоксифена — 696 лиц (доза 20–40 мг). Исследования были проведены в США, Германии, Финляндии и Японии.

По данным исследования подтверждена эквивалентность торемифена и тамоксифена по показателям ответа (24,0% против 25,3% соответственно), времени до прогрессирования (4,9 мес против 5,3 мес) и времени выживаемости (31,0 мес против 33,1 мес) [50, 53].

Адъювантная терапия торемифеном

В 4 исследованиях проведена оценка эффективности торемифена против тамоксифена у женщин с РГЖ в постменопаузе во время применения адъювантной терапии: североамериканское исследование NAFTA, исследование Международной исследовательской группы IBCSG (2 отдельных испытания с объединенными результатами) и финское исследование FBCG [53–55].

В исследовании NAFTA (данные представлены в публикации [54]) приняли участие 1813 женщин с РГЖ, положительным по рецептору эстрогена, в пре- и постменопаузе из 93 академических и неакадемических североамериканских онкологических центров. Исследование проходило с июля 1998 по декабрь 2002 г. и предполагало проведение прямого сравнения эффективности и безопасности торемифена (60 мг) и тамоксифена (20 мг), назначаемых в адъювантном режиме на протяжении 5 лет. Больные, получавшие химиотерапию, из исследования были исключены. Оценивали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость.

Медиана наблюдения за больными составила 59 мес. 5-Летняя актуарная выживаемость без прогрессирования не отличалась в группе тамоксифена и торемифена (91,2 и 91,2% соответственно). 5-Летняя актуарная общая выживаемость также была практически одинаковой в обеих группах (92,7% по сравнению с 93,7% соответственно).

В объединенном международном исследовании IBCSG (The International Breast Cancer Study Group) безрецидивная 5-летняя выживаемость и общая выживаемость также оказались одинаковыми (первый показатель составил 72% для торемифена и 69% — для тамоксифена; второй — 85% для торемифена и 81% — для тамоксифена).

В финском масштабном исследовании FBCG (Finnish Breast Cancer Group) при 3-летнем наблюдении в группах торемифена (40 мг ежедневно) и тамоксифена (20 мг ежедневно) различий в показателях общей выживаемости не отмечено [50, 53, 54, 56–61].

Хорошая переносимость торемифена при низкой токсичности позволяет применять препарат в дозах, превышающих рекомендуемые (60 мг/сут). После прогрессирования при тамоксифене торемифен в дозе 240 мг/сут показал лучшие результаты, чем ингибиторы ароматазы (препаратом сравнения был летрозол в дозе 2,5 мг). Так, объективный ответ на фоне терапии торемифеном составил 41,5%, при летрозоле — 35,4%, стабилизация — 54,7 и 52,2% соответственно и прогрессирование заболевания — 3,8 и 12,4% соответственно.

Продолжительность ремиссии на фоне терапии торемифеном была сопоставима с группой летрозола и значительно превосходила данный показатель в группе больных, применявших тамоксифен [62–70].

Высокие дозы торемифена были применены для лечения пациентов с другими локализациями рака.

При метастатическом почечно-клеточном раке торемифен в дозе 300 мг/сут приводил к 17% частичных ответов, а также обладал выраженным анальгезирующим эффектом [71].

При десмоидных опухолях торемифен в дозе 240 мг обусловливал стабилизацию патологического процесса, частичный и полный ответ у 25% больных. В этой группе также отмечен выраженный анальгезирующий эффект [72–76].

При нерезектабельном раке эндометрия применение торемифена в дозе 200 мг/сут приводило в 35% случаев к стабилизации, частичному и полному ответу [77]. Следует оговориться, что торемифен не должен назначаться у женщин с карциномой эндометрия при условии возможности ее радикального лечения.

Большие транснациональные исследования с участием десятков тысяч женщин получили доказательства 1-го уровня пользы химиопрофилактики РГЖ с помощью селективного модулятора рецепторов эстрогенов (SERM). В Северной Америке и Европе проведено 4 рандомизированных исследования с участием почти 23 000 женщин в пре- и постменопаузе сроком от 5 до 8 лет.

В рамках исследований показано снижение риска развития как инвазивного, так и неинвазивного РГЖ примерно на ⅓ не менее чем на 10 лет, преимущественно для РГЖ, положительного по рецептору эстрогена, у женщин, получавших химиопрофилактику тамоксифеном.

Однако в ходе исследования выявлены проблемы, а именно — нежелание больных долгосрочно изменять свой образ жизни из-за высокой токсичности этого вида терапии. В первую очередь отмечен повышенный риск развития рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений, катаракты и приливов.

Сделан вывод, что для длительной химиопрофилактики РГЖ предпочтительным антиэстрогеном является препарат, вызывающий меньшее количество побочных эффектов и осложнений [78].

Таким образом, анализ многочисленных клинических испытаний, в том числе метаанализов, по конкретным аспектам фармакологии торемифена цитрата позволяют прийти к заключению, что данный антиэстроген является столь же эффективным, как и тамоксифен, однако обладает значительно лучшим профилем переносимости и безопасности при терапии как метастатического, так и раннего РГЖ. Об этом свидетельствует более 500 000 человеко-лет коллективного опыта применения торемифена на протяжении 20 лет.

Перспективным, по всей видимости, будет использование препарата в качестве длительной адъювантной гормонотерапии (10 лет) в группах повышенного риска, а также для химиопрофилактики РГЖ.

1. Bentzon N., Düring M., Rasmussen B.B. et al. (2008) Prognostic effect of estrogen receptor status across age in primary breast cancer. Int. J. Cancer, 122(5): 1089–1094.

2. Clark G.M., McGuire W.L. (1988) Steroid receptors and other prognostic factors in primary breast cancer. Semin. Oncol., 15(2 Suppl 1): 20–25.

Читайте также:  Основные признаки рака молочной железы

3. Colleoni M., Rotmensz N., Maisonneuve P. et al. (2012) Outcome of special types of luminal breast cancer. Ann. Oncol., 23: 1428–1436.

4. Perou C.M., Sørlie T., Eisen M.B. et al. (2000) Molecular portraits of human breast tumours. Nature, 406: 747–752.

5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. (2005) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival an overview of the randomised trials. Lancet, 365: 1687–1717.

6. Osborne C.K. (1998) Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N. Engl. J. Med., 339: 1609–1618.

7. Valavaara R., Pyrhönen S., Heikkinen M. et al. (1988) Toremifene, a new antiestrogenic compound, for treatment of advanced breast cancer. Phase II study. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 24: 785–790.

8. Modig H., Borgström S., Nilsson I., Westman G. (1990) Phase II clinical study of toremifene in patients with metastatic breast cancer. Preliminary communication. J. Steroid. Biochem., 36: 235–236.

9. Gundersen S. (1990) Toremifene, a new antiestrogenic compound in the treatment of metastatic mammary cancer. A phase II study. J. Steroid. Biochem., 36: 233–234.

10. Pyrhönen S., Valavaara R., Heikkinen M. et al. (1990) Treatment of advanced breast cancer with 20 mg toremifene, a phase II study. Preliminary communication. J. Steroid. Biochem., 36: 227–228.

11. Fareston. Bridgewater NJ: Prostrakan Inc; 2012. Available at: Accessed: June 1, 2013.

12. Huggins C., Hodges C.V. (2002) Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Repr. 1941. J. Urol., 167(2): 948–951.

13. Pearson O.H., West Ch.D., Min Chiu Li (1955) Endocrine therapy of metastatic breast cancer. AMA Arch. Intern. Med., 95(2): 357–364.

14. Shimkin M.B. (1963) New dimensions in cancer research. Public Health Rep., 78(3): 195–206.

15. Kangas L. (1990) Review of the pharmacological properties of toremifene. J. Steroid Biochem., 36: 191–195.

16. Kangas L., Nieminen A.L., Cantell K. (1985) Additive and synergistic effects of a novel antiestrogen, toremifene (Fc-1157a), and human interferons on estrogen respon sive MCF-7 cells in vitro. Med. Biol., 63: 187–190.

17. Warri A.M., Huovinen R.L., Laine A.M. et al. (1993) Apoptosis in toremifene-induced growth inhibition of human breast cancer cells in vivo and in vitro. J. Natl. Cancer Inst., 85: 1412–1418.

18. Kuramochi H. (1996) Conformational studies and electronic struc tures of tamoxifen and toremifene and their allylic carbocations proposed as reactive intermediates leading to DNA adduct formation. J. Med. Chem., 39: 2877–2886.

19. Hemminki K., Widlak P., Hou S.M. (1995) DNA adducts caused by tamoxifen and toremifene in human microsomal system and lymphocytes in vitro. Carcinogenesis, 16: 1661–1664.

20. Williams G.M., Iatropoulos M.J., Djordjevic M.V., Kaltenberg O.P. (1993) The triphenylethylene drug tamoxifen is a strong liver carcinogen in the rat. Carcinogenesis, 14: 315–317.

21. Greaves P., Goonetilleke R., Nunn G. et al. (1993) Two-year carcinogenicity study of tamoxifen in Alderley Park Wistar-derived rats. Cancer Res, 53: 3919–3924.

22. Bernstein L., Deapen D., Cerhan J.R. et al. (1999) Tamoxifen therapy for breast cancer and endometrial cancer risk. J. Natl. Cancer Inst., 91: 1654–1662.

23. Fisher B., Costantino J.P., Redmond C.K. et al. (1994) Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J. Natl. Cancer Inst., 86: 527–537.

24. Rutqvist L.E., Johansson H., Signomklao T. et al. (1995) Adjuvant tamoxifen therapy for early stage breast cancer and second primary malignancies. Stock- holm Breast Cancer Study Group. J. Natl. Cancer Inst., 87: 645–651.

25. Brown K. (2009) Is tamoxifen a genotoxic carcinogen in women? Mutagenesis, 24: 391–404.

26. White I.N. (1999) The tamoxifen dilemma. Carcinogenesis, 20: 1153–1160.

27. Hirsimaki P.A.A., Mantyla E. (2002) Toxicity of antiestrogens. Breast J., 8: 92–96.

28. Asaishi K., Tominaga T., Abe O. et al. (1993) Efficacy and safety of high dose NK 622 (toremifene citrate) in tamoxifen failed patients with breast cancer [in Japanese]. Gan To Kagaku Ryoho, 20: 91–99.

29. International Agency for Research on Cancer (IARC) (2015) Agents Classified by the IARC Monographs, V. 1: 114.

30. US Department of Health and Human Services. Public Health Service, National Toxicology Program. Report on Carcinogens, Thirteenth Edition. 2014.

31. Nayfield S.G., Gorin M.B. (1996) Tamoxifen-associated eye disease. A review. J. Clin. Oncol., 14: 1018–1026.

32. Kusama M., Kaise H., Nakayama S. et al. (2004)Crossover trial for lipid abnormality in postmenopausal breast cancer patients during selective estrogen receptor modulators (SERMs) administrations. Breast Cancer Res. Treat., 88: 9–16.

33. Marttunen M.B., Hietanen P., Tiitinen A. et al. (1998) Comparison of effects of tamoxifen and toremifene on bone biochemistry and bone mineral density in postmenopausal breast cancer patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 83: 1158–1162.

34. Carnethon M.R., Anthony M.S., Cascio W.E. et al. (2003) A prospective evaluation of the risk of QT prolongation with hormone replacement therapy: the atherosclerosis risk in communities study. Ann. Epidemiol., 13: 530–536.

35. Slovacek L., Ansorgova V., Macingova Z. et al. (2008) Tamoxifen-induced QT interval prolongation. J. Clin. Pharm. Ther., 33: 453–455.

36. Jin Y., Desta Z., Stearns V. et al. (2005) CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J. Natl. Cancer Inst., 97: 30–39.

37. Goetz M.P., Kamal A., Ames M.M. (2008) Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response. Clin. Pharmacol. Ther., 83: 160–166.

38. Borges S., Desta Z., Li L. et al. (2006) Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment. Clin. Pharmacol. Ther., 80: 61–74.

39. Borges S., Desta Z., Jin Y. et al. (2010) Composite functional genetic and comedication CYP2D6 activity score in predicting tamoxifen drug exposure among breast cancer patients. J. Clin. Pharmacol., 50: 450–458.

40. Desta Z., Ward B.A., Soukhova N.V., Flockhart D.A. (2004) Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP 3A and CYP 2D6. J. Pharmacol. Exp. Ther., 310: 1062–1075.

41. Ingelman-Sundberg M. (2005) Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J., 5: 6–13.

42. Goetz M.P., Knox S.K., Suman V.J. et al. (2007) The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res. Treat., 101: 113–121.

43. Berthou F., Dreano Y., Belloc C. et al. (1994) Involvement of cytochrome P450 3A enzyme family in the major metabolic pathways of toremifene in human liver microsomes. Biochem. Pharmacol., 47: 1883–1895.

44. Taras T.L., Wurz G.T., Linares G.R., DeGregorio M.W. (2000) Clinical pharmacokinetics of toremifene. Clin. Pharmacokinet., 39: 327–334.

45. Hayes D.F., Van Zyl J.A., Hacking A. et al. (1995) Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 13: 2556–2566.

46. Zejnalov R.S., Musaev I.N., Giyasbejli S.R. et al. (2006) Comparative analysis of the efficacy of toremifeine, tamoxifen and letrozole in treatment of patients with disseminated breast cancer. Onkologiya, 8: 1–4.

47. Gershanovich M., Garin A., Baltina D. et al. (1997) A phase III comparison of two toremifene doses to tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eastern European Study Group. Breast Cancer Res. Treat., 45: 251–262.

48. Pyrhönen S., Valavaara R., Modig H. et al. (1997) Comparison of toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients with advanced breast cancer: a randomized double-blind, the ‘nordic’ phase III study. Br. J. Cancer, 76: 270–277.

49. Holli K., Valavaara R., Blanco G. et al. (2000) Safety and efficacy results of a randomized trial comparing adjuvant toremifene and tamoxifen in postmenopausal patients with node-positive breast cancer. Finnish Breast Cancer Group. J. Clin. Oncol., 18: 3487–3494.

50. Milla-Santos A., Milla L., Rallo L., Solano V. (2001) Phase III randomized trial of toremifene vs tamoxifen in hormonodependent advanced breast cancer. Breast Cancer Res. Treat., 65: 119–124.

51. Pagani O., Gelber S., Price K. et al. (2004) Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: first results of International Breast Cancer Study Group Trials 12–93 and 14–93. Ann. Oncol., 15: 1749–1759.

52. Valavaara R. (1990) Phase II trials with toremifene in advanced breast cancer: a review. Breast Cancer Res. Treat., 16: S31–S35.

53. Pyrhonen S., Valavaara R., Modig H. et al. (1997) Comparison of toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients with advanced breast cancer: a randomized double-blind, the ‘Nordic’ phase III study. Br. J. Cancer, 76: 270–277.

54. Lewis J.D., Chagpar A.B., Shaughnessy E.A. et al. (2010) Excellent outcomes with adjuvant toremifene or tamoxifen in early stage breast cancer. Cancer, 116: 2307–2315.

55. Valavaara R. (1990) Phase II trials with toremifene in advanced breast cancer: a review. Breast Cancer Res. Treat., 16: S31–S35.

56. Kimura M., Tominaga T., Kimijima I. et al. (2014) Phase III randomized trial of toremifene versus tamoxifen for Japanese postmenopausal patients with early breast cancer. Breast Cancer, 21: 275–283.

57. International Breast Cancer Study Group (2004)Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: First Results of International Breast Cancer Study Group Trials 12–93 and 14–93. Ann. Oncol., 15: 1749–1759.

58. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (1998) Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomizedtrials. Lancet, 351: 1451–1467.

59. Holli K. (2002) The Finnish Breast Cancer Group: tamoxifen versus toremifene in the adjuvant treatment of breast cancer. Eur. J. Cancer, 38(suppl 6): S37–S38.

60. Holli K., Finnish Breast Cancer Group (2002) Tamoxifen versus toremifene in the adjuvant treatment of breast cancer. Eur. J. Cancer, 38: S37–8.

61. Zhou W.B., Ding Q., Chen L. et al. (2011) Toremifene is an effective and safe alternative to tamoxifen in adjuvant endocrine therapy for breast cancer: results of four randomized trials. Breast Cancer Res. Treat., 128: 625–631.

62. Gams R.A., Hajba A. (2002) High-dose toremifene in the management of advanced breast cancer refractory to tamoxifen and other therapies. Florida, USA: ASCO, Orlando.

63. Pyrhönen S., Valavaara R., Vuorinen J., Hajba A. (1994) High dose toremifene in advanced breast cancer resistant to or reapsed during tamoxifen treatment. Breast Cancer Res. Treat., 29: 223–228.

64. Hietanen T., Hakala T., Baltina D. et al. (1997) Open phase II study of high-dose toremifene as first-line therapy for advanced breast cancer. Oncology (Williston Park), 11: 37–40.

65. Yamamoto Y., Kawazoe T., Iwase H. (2005) Experience of high-dose toremifene treatment for postmenopausal women with metastatic breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 32: 1415–1419.

66. Ohtake T., Yasuda M., Watanabe K. et al. (2009) Efficacy and safety of high-dose toremifene for hormone-responsive advanced or metastatic breast cancer patients with failed prior treatment by aromatase inhibitors. Gan To Kagaku Ryoho, 36: 1459–1463.

67. Sawaki M., Wada M., Sato Y. et al. (2012) High-dose toremifene as first-line treatment of metastatic breast cancer resistant to adjuvant aromatase inhibitor: A multicenter phase II study. Oncol. Lett., 3: 61–65.

68. Tokura H., Fujisaki M., Takahashi T. et al. (2012) A study of the efficacy of high-dose toremifene in advanced and recurrent breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 39: 1071–1073.

69. Koike K., Edo M., Higaki M. et al. (2013) The clinical benefit of high-dose toremifene for metastatic breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 40: 877–880.

70. Ogata H., Okamoto Y., Arima Y. et al. (2013) Phase II clinical trial of high-dose toremifene as primary hormone therapy in aromatase inhibitor-resistant breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 40: 749–753.

71. Gershanovich M.M., Moiseyenko V.M., Vorobjev A.V. et al. (1997) High-dose toremifene inadvanced renal-cell carcinoma. Cancer Chemother. Pharmacol., 39: 547–551.

72. Samuels B.L., Barbour L., Tolzien K. et al. (2002) High-dose toremifene in the treatmentof desmoid tumors. Presented at ASCO, Orlando, Florida, USA.

73. Bus P.J., Verspaget H.W., van Krieken J.H. et al. (1999) Treatment of mesenteric desmoid tumours with the antioestrogenic agent toremifene: case histories and an overview of theliterature. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11: 1179–1183.

74. Benson J.R., Mokbel K., Baum M. (1994) Management of desmoid tumours including acase report of toremifene. Ann. Oncol., 5: 173–177.

75. Brooks M.D., Ebbs S.R., Colletta A.A. et al. (1992) Desmoid tumours treated with triphenyl ethylenes. Eur. J. Cancer, 28A: 1014–1018.

76. Maseelall P., Robins J.C., Williams D.B. et al. (2005) Stabilization and regression of a recurrentdesmoid tumor with the antiestrogen toremifene. Fertil. Steril., 84: 509.

77. Horvath G., Stendahl U., Kalling M. et al. (1990) Antiestrogenic treatment of advancedand recurrent carcinoma corporis uteri — A phase II study of toremifene. Anticancer Res., 10: 323–326.

78. Visvanathan K., Chlebowski R.T., Hurley P. et al. (2009) American society of clinical oncology clinical practice guideline update on the use of pharmacologic interventions including tamoxifen, raloxifene, and aromatase inhibition for breast cancer risk reduction. J. Clin. Oncol., 27: 3235.

Запорізька медична академія післядипломної освіти

Резюме. В огляді наведено дані про клінічну ефективність, ускладнення і особливості фармакодинаміки двох антиестрогенів — тамоксифену і тореміфену. Встановлено, що стосовно часу до прогресування і загальної виживаності результати терапії тамоксифеном та тореміфеном ідентичні при застосуванні препаратів як в ад’ювантному, так і паліативному режимі. Водночас тореміфен, на відміну від тамоксифену, не є канцерогеном (відсутня генотоксичність), а також знижує ризик жирового гепатозу, цереброваскулярних тромбозів, тромбоемболій легеневої артерії та тромбозів глибоких вен, покращує показники мінеральної щільності кістки, а також поліпшує спектр всіх ліпопротеїдів, що сприяє зниженню ризику серцево-­судинних ускладнень. Тореміфен порівняно з тамоксифеном не потребує проведення індивідуальних фармакогеномних тестів на виявлення індивідуальних поліморфізмів цитохрому Р450 (CYP 2D6), тобто є препаратом з більш прогнозованим клінічним ефектом. Перспективи застосування тореміфену, зумовлені низькою частотою побічних ефектів, пов’язані з проведенням тривалої (10 років) ад’ювантної ендокринотерапії і гормонопрофілактики раку грудної залози.

Ключові слова: рак грудної залози, антиестрогени, тамоксифен, тореміфен, ендокринотерапія.

Zaporizhzhya Medical Academy of Postgraduate Education

Summary. The review presents data on clinical efficacy, complications and pharmacodynamic features of two antiestrogens — tamoxifen and toremifene. It is found that the results of tamoxifen and toremifene treatment concerning time to progression and overall survival are identical in the application of drugs for adjuvant and for palliative regimen. At the same time, toremifene as compared with tamoxifen isn’t carcinogenic (no genotoxicity) and reduces the risk of steatosis, cerebrovascular thrombosis, pulmonary embolism and deep vein thrombosis, improves bone mineral density, as well as improves the spectrum of all lipoproteins, thus reduces the risk of cardiovascular complications. Toremifene compared with tamoxifen doesn’t require individual pharmacogenomic tests for the identification of individual polymorphisms of cytochrome P450 (CYP 2D6), that is a drug with more predictable clinical effect. Prospects for the use of toremifene caused by a low incidence of side effects are associated with the long-term (10 years) and adjuvant hormonal therapy and hormonal prevention in breast cancer patients.

Key words: breast cancer, antiestrogens, tamoxifen, toremifene, hormonal treatment.

источник