1. Anderson WF, Chatterjee N, Ershler WB, et al. Estrogen receptor breast cancer phenotypes in the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Breast Cancer Res Treat 2002;76:27–36.
2. Barrios CH, Sampaio C, Vinholes J, Caponero R. What is the role of chemotherapy in estrogen receptorpositive, advanced breast cancer? Annals Oncol 2009;20:1157–62.
3. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, et al. Strategies for subtypes – dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Annals Oncol 2011;22:1736–47.
4. Viale G, Giobbie-Hurder A, Regan MM, et al. Breast International Group Trial 1–98. Prognostic and predictive value of centrally reviewed Ki-67 labeling index in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer: Results from Breast International Group Trial 1–98 comparing adjuvant tamoxifen with letrozole. J Clin Oncol 2008;26:5569–75.
5. Kuter I, Hegg R, Singer CF, et al. Fulvestrant 500 mg vs 250 mg: First results from NEWEST, a randomized, phase II neoadjuvant trial in postmenopausal women with locally advanced, estrogen receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2007;106(abstr. 589):7.
6. A randomized trial in postmenopausal patients with advanced breast cancer comparing endocrine and cytotoxic therapy given sequentially or in combination. The Australian and New Zealand Breast Cancer Trials Group, Clinical Oncological Society of Australia. J Clin Oncol 1986;4:186–93.
7. Wilcken N, Hornbuckle J, Ghersi D. Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003;CD002747.
8. Buzdar AU, Jones SE, Vogel CL, et al. A phase III trial comparing anastrozole (1 and 10 milligrams), a potent and selective aromatase inhibitor, with megestrol acetate in postmenopausal women with advanced breast carcinoma. Arimidex Study Group. Cancer 1997;79:730–39.
9. Jonat W, Howell A, Blomqvist C, et al. A randomised trial comparing two doses of the new selective aromatase inhibitor anastrozole (Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer 1996;32A:404–12.
10. Buzdar AU, Jonat W, Howell A, et al. Anastrozole versus megestrol acetate in the treatment of
postmenopausal women with advanced breast carcinoma: results of a survival update based on
a combined analysis of data from two mature phase III trials. Arimidex Study Group Cancer 1998;83:1142–52.
11. Buzdar A, Douma J, Davidson N, et al. Phase III, multicenter, double-blind, randomized study of
letrozole, an aromatase inhibitor, for advanced breast cancer versus megestrol acetate. J Clin Oncol 2001;19:3357–66.
12. Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol 1998; 16:453–61.
13. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen
failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized
double-blind trial. The Exemestane Study Group. J Clin Oncol 2000;18:1399–411.
14. Nabholtz JM, Bonneterre J, Buzdar A, et al. Anastrozole (Arimidex) versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: survival analysis and updated safety results. Eur J Cancer 2003;39:1684–89.
15. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003;21:2101–109.
16. Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV, et al. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2008;26:4883–90.
17. Robertson JF, Osborne CK, Howell A, et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003;98:229–38.
18. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptorpositive advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:4594–600.
19. Robertson JF, Llombart-Cussac A, Rolski J, et al. Activity of fulvestrant 500 mg versus anastrozole
1 mg as first-line treatment for advanced breast cancer: results from the FIRST study. J Clin Oncol 2009;27:4530–35.
20. Robertson JFR, Lindemann JPO, Llombart-Cussac A, et al. A comparison of fulvestrant 500 mg with anastrozole as first-line treatment for advanced breast cancer: follow-up analysis from the ’FIRST’ study. Cancer Res 2010;70(24):76.
21. Bergh J, Jonsson PE, Lidbrink EK, et al. FACT: An Open-Label Randomized Phase III Study of
Fulvestrant and Anastrozole in Combination Compared With Anastrozole Alone As First-Line Therapy for Patients With Receptor-Positive Postmenopausal Breast Cancer. JCO 2012;30(16):1919–25.
22. Robertson JF, Howell A, Gorbunova VA, et al. Sensitivity to further endocrine therapy is retained following progression on first-line fulvestrant. Breast Cancer Res Treat 2005;92(2):169–74.
23. Vergote I, Robertson JF, Kleeberg U, et al. Postmenopausal women who progress on fulvestrant (“Faslodex”) remain sensitive to further endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat 2003;79207–11.
24. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003;21:2101–109.
25. Thurlimann B, Hess D, Koberle D, et al. Anastrozole (“Arimidex”) versus tamoxifen as first-line therapy in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of the doubleblind cross-over SAKK trial 21/95 – a substudy of the TARGET (Tamoxifen or ’Arimidex’ Randomized Group Efficacy and Tolerability)
trial. Breast Cancer Res Treat 2004;85: 247–54.
26. Pietras JR. Biologic Basis of Sequential and Combination Therapies for Hormone-Responsive Breast Cancer. The Oncologist 2006; 11:704–17.
27. Arpino G, Green SJ, Allred DC, et al. HER-2 amplification, HER-1 expression, and tamoxifen response in estrogen receptor-positive metastatic breast cancer: a southwest oncology group study. Clin Cancer Res 2004;10:5670–76.
28. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with
anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 2005;23:5108–16.
29. Robertson JFR, Steger GG, Neven P. Activity of fulvestrant in HER2-overexpressing advanced breast cancer. Ann Oncol 2010; 21(6):1246–53.
30. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR, et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol 2009;27:5529–37.
31. Johnston S, Pegram M, Press M, et al. Lapatinib combined with letrozole vs. letrozole alone for
front line postmenopausal hormone receptor positive (HRC) metastatic breast cancer (MBC): first results from the EGF30008 Trial. San Antonio Breast Cancer Symposium 2008;abstr.46.
32. Smith IE, Walsh G, Skene A, et al. A phase II placebo-controlled trial of neoadjuvant anastrozole alone or with gefitinib in early breast cancer. Jl of Clinical Oncology 2007; 25:3816–22.
33. Mita M, de Bono J, Patnaik A, et al. A phase II and biologic correlative study investigating anastrozole in combination with gefitinib in post menopausal patients with estrogen receptor positive metastatic breast carcinoma who have previously failed hormonal therapy. Breast Cancer Research and Treatment 2005;94:abstr.1117.
34. Cristofanilli M, Valero V, Mangalik A, et al. A phase II multicenter, double-blind, randomized
trial to compare anastrozole plus gefinitib with anastrozole plus placebo in postmenopausal women with hormone receptor-positive (HRC) metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2008;26:abstr.1012.
35. Osborne K, Neven P, Dirix L, et al. Randomized phase II study of gefitinib (IRESSA) or placebo in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor positive metastatic breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium 2007;abstr.2067.
36. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, et al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus
letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:2630–37.
37. Hortobagyi GN, Piccart M, Rugo H, et al. Everolimus for Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer: Updated Results of the BOLERO-2 Phase III Trial. Abstracts from the 34th Annual SABCS 2011;abstr.3–7.
38. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, et al. TAMRAD: A GINECO Randomized Phase II Trial of Everolimus
in Combination with Tamoxifen Versus Tamoxifen Alone in Patients (pts) with Hormone-Receptor Positive, HER2 Negative Metastatic Breast Cancer (MBC) with Prior Exposure to Aromatase Inhibitors. SABCS 2010;abstr.1–6.
39. Johnston SR, Semiglazov VF, Manikhas GM, et al. A phase II, randomized, blinded study of the farnesyltransferase inhibitor tipifarnib combined with letrozole in the treatment of advanced
breast cancer after antiestrogen therapy. Breast Cancer Research and Treatment 2008; 110:327–35.
источник
При этом одним из основных критериев отбора больных для терапии является гормонорецепторный статус опухоли.
При этом одним из основных критериев отбора больных для терапии является гормонорецепторный статус опухоли.
Уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) определяет эффективность гормональной терапии РМЖ. Рецепторположительные клетки высокодифференцированы и лучше отвечают на гормональное лечение, что в большинстве случаев приводит к более длительной общей и безрецидивной выживаемости. В то же время почти 11% рецепторнегативных опухолей также могут отвечать на гормонотерапию [1–3].
Принципы назначения гормональной терапии в разных возрастных группах имеют некоторые различия. Если для пациенток в постменопаузе, которая характеризуется естественным угасанием функции яичников и минимальным уровнем циркулирующих эстрогенов, специфическая терапия не требует воздействия на яичники, то при лечении молодых женщин большое значение имеет выключение их функции [4, 5].
Историческое развитие гормонотерапии рака молочной железы претерпело ряд этапов. Первыми среди препаратов, применяемых для гормонотерапии РМЖ, были селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (Selective Estrogen Receptor Modulators – SERMs), наиболее ярким представителем которых является тамоксифен, более 20 лет считавшийся «золотым стандартом» гормональной терапии. Применение тамоксифена в дозе 20 мг/сут. не менее 5 лет позволяет на 50% снизить вероятность рецидива заболевания и на 25% показатель смертности от РМЖ [6–8]. Однако нельзя не считаться с некоторыми побочными эффектами, которые являются особенно значимыми для пациенток старшей возрастной группы.
К ним относятся увеличение риска тромбоэмболических осложнений, повышение вероятности развития рака эндометрия и гепатоцеллюлярного рака, токсическое воздействие на органы зрения (ретинопатии, кератопатии и т. д.). Биологическая активность тамоксифена варьирует от полного агонизма до полного антагонизма в зависимости от типа органа. Другие препараты данной группы, такие как торемифен, идоксифен, ралоксифен не продемонстрировали большей эффективности и безопасности, сохраняя способность как к агонизму, так и антагонизму.
Относительно новая группа лекарственных средств, прочно занявшая место во второй линии гормональной терапии, – ингибиторы ароматазы. Препятствуя образованию эндогенных эстрогенов, ингибиторы ароматазы блокируют их стимулирующее влияние на опухоль у больных, находящихся в менопаузе. Применение высоких доз эстрогенов, прогестинов и андрогенов для лечения РМЖ ограничено выраженными побочными эффектами. Появление препаратов – ингибиторов ароматазы значительно расширяет возможности гормонотерапии, особенно в группе пожилых пациенток [9]. Ингибиторы ароматазы нецелесообразно назначать женщинам репродуктивного возраста, поскольку снижение продукции эстрогенов, в частности в жировой ткани, неминуемо приведет к увеличению их продукции в функционирующих яичниках.
Однако в последнее время появились работы, в которых при лечении РМЖ у пациенток репродуктивного возраста данные препараты использовались, но после выключения функции яичников [10]. Все препараты данной группы делятся на стероидные (форместан, экземестан) и нестероидные (аминоглутетимид, фадразол, астрозол, летрозол и т. д.). В последних рекомендациях различных ассоциаций по использованию эндокринотерапии при РМЖ ингибиторы ароматазы были названы гормонотерапией I линии в группе постменопаузальных больных. Применение ингибиторов ароматазы также возможно у пременопаузальных пациенток при высокой эстрогеночувствительности, но с обязательным выключением функции яичников [11–13].
Еще в начале клинического применения ингибиторов ароматазы было проведено немало исследований, целью которых был перевод больных, получавших адъювантную терапию тамоксифеном, на лечение данными препаратами. Одним из первых таких исследователей был Франческо Боккардо с соавт. В исследовании участвовали 448 пациенток после 2-3-летнего лечения тамоксифеном, которые слепым методом распределялись на 2 группы: первая получала анастрозол 1 мг/сут, вторая продолжала терапию тамоксифеном 20 мг/сут [14]. Лечение продолжалось 5 лет, в течение которых проводилась оценка общей и безрецидивной выживаемости и безопасности терапии. Данные исследования показали, что применение анастрозола первые 2-3 года в лечении постменопаузальных больных с ранней стадией РМЖ значительно улучшает общую и безрецидивную выживаемость, а также продемонстрировали безопасность проводимой терапии.
Еще два аналогичных исследования (объединенные результаты ABCSG-8 и АRNО 95) также были посвящены лечению постменопаузальных женщин с ранней стадией гормонозависимого РМЖ. В исследованиях приняли участие 3224 пациентки, которые распределялись следующим образом: в первой группе больные после 2 лет адъювантной терапии тамоксифеном 20 мг/сут переводились на ингибиторы ароматазы – анастрозол в дозе 1 мг/сут (n = 1618), во второй пациентки продолжали прием тамоксифена 20 мг/сут (n = 1606) в адъювантном режиме. Исследования установили снижение риска возврата заболевания в группе с анастрозолом по сравнению с группой тамоксифена. Общая 3-летняя выживаемость больных в первой группе составила 95% в сравнении с 92% второй группы.
Вопрос о возможности применения ингибиторов ароматазы в неоадьювантном режиме широко дискутировался. Эта проблема особенно актуальна для тех пожилых пациенток, которым проведение неоадъювантной химиотерапии невозможно из-за сопутствующих заболеваний. Отечественные исследователи, изучавшие эффективность ингибиторов ароматазы III поколения у постменопаузальных больных с высоким содержанием рецепторов эстрогенов (ЭР+), подтвердили, что применение этих препаратов может вызывать уменьшение размеров первичной опухоли [15–17]. Так, в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург) было проведено рандомизированное исследование, в котором участвовали 87 больных РМЖ постменопаузального возраста (от 55 до 74 лет) с рецепторположительными опухолями (ЭР+ и/или ПР+). Пациентки были разделены на 3 группы: в первой применялся астрозол (Аримидекс) по 1 мг/сут в течение 3 мес (n = 30); во второй – комбинированная эндокринотерапия – астрозол по 1 мг/сут и тамоксифен по 20 мг/сут в течение 3 мес (n = 28); в третьей – тамоксифен по 20 мг/сут в течение 3 мес. (n = 29).
Полный ответ опухоли на лечение отмечен у 13,3% больных первой группы, 10,3% пациенток третьей группы. Во второй группе не было зарегистрировано ни одного полного ответа. При оценке лечебного эффекта с помощью маммографии объективный ответ (частичный или полный регресс опухоли) наблюдался у 55,5% больных, получавших анастрозол (Аримидекс), у 40% при комбинированном лечении (А+Т) и у 36% пациенток, получавших тамоксифен (р = 0,058). Результаты этого исследования показали, что 3-месячное дооперационное лечение анастрозолом предпочтительнее и эффективнее, чем лечение тамоксифеном и их комбинацией в неоадъювантной эндокринотерапии постменопаузальных больных РМЖ с рецепторположительными (ЭР+/ПР+) опухолями.
Первые данные широко известного исследования АТАС (Аримидекс, Тамоксифен – монотерапия или их комбинация) были опубликованы еще 5 лет назад. Это двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование, в которое были включены 9366 пациенток в постменопаузе с локальным РМЖ. Больные были рандомизированы на 3 группы: первая получала анастрозол 1 мг/сут вместе с плацебо; вторая – тамоксифен 20 мг/сут и плацебо; третья – анастрозол 1 мг/сут + тамоксифен 20 мг/сут. Рандомизация осуществлялась и в период продолжения лучевой терапии.
Главной целью исследования была оценка эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном у женщин в постменопаузе с локальным РМЖ, а также безопасности и переносимости лечения в группах сравнения [18]. В настоящее время мы можем проанализировать результат 10-летнего исследования. Цель работы оставалась прежней – оценка эффективности астрозола и тамоксифена и безопасности ингибиторов ароматазы третьего поколения в адъювантной эндокринотерапии женщин в постменопаузе с РМЖ. Полученные данные были представлены на 12-й международной конференции, посвященной проблемам диагностики и лечения РМЖ в Милане 2010 году [19].
Предыдущий анализ исследования ATAC показал увеличение общей и безрецидивной выживаемости в группе больных, получавших анастрозол, по сравнению с выживаемостью пациенток в группах лечения тамоксифеном и комбинацией препаратов после 5 лет лечения. Далее проводилось сравнение в 2 группах: анастрозол 1 мг/сут и тамоксифен 20 мг/сут. Исключение третьей группы больных было связано с тем, что не было выявлено преимуществ лечения комбинацией анастрозола и тамоксифена по сравнению с лечением только тамоксифеном. На рис. 1 представлены критерии оценки эффективности в группе пациентов с гормоночувствительным РМЖ. Как видно из представленного рисунка, в группе больных, получавших анастрозол, были получены достоверно лучшие результаты общей и безрецидивной выживаемости, снижение риска рака контралатеральной молочной железы, времени до возникновения отдаленных метастазов.
Риск возникновения РМЖ в контралатеральной молочной железе на 38% был ниже в группе больных, получавших анастрозол, в сравнении с группой лечения тамоксифеном (RR (относительный риск) = 0,62 (95% ДИ = 0,45–0,85), p = 0,003) (рис. 1). Абсолютная разница в сравниваемых группах составила 0,8% на 5-летнем интервале и 1,7% на 10-летнем. Летальность: 1149 женщин умерли в общей популяции пациенток с гормонозависимым РМЖ, из них 563 (21,5%) в группе, получавшей анастрозол, и 586 (22,6%) в группе лечения тамоксифеном. Общая выживаемость в обеих группах лечения была аналогичной (RR = 0,95 (95% ДИ = 0,84-1,06), р = 0,35) (рис. 1).
Последующие данные выживаемости без признаков заболевания (рис. 2) в исследуемых группах подтверждают преимущество в эффективности анастрозола над тамоксифеном. Так, если в 5-летнем промежутке абсолютное преимущество составляло 2,6%, то после завершения 10-летнего лечения этот показатель достиг 3,5% (RR = 0,86, (95% ДИ = 0,78–0,95), p = 0,003).
Эти цифры лишь подтверждают ранее полученные результаты.
Абсолютная разница в безрецидивной выживаемости между группами анастрозола и тамоксифена у рецепторпозитивных пациентов увеличилась с течением времени. Если на 5-летнем интервале эта разница составляла 2,7%, то к 10 годам лечения она увеличилась до 4,3%. Таким образом, более высокая эффективность анастрозола по сравнению с тамоксифеном была статистически значимой даже после завершения лечения (RR = 0,79 (95% ДИ = 0,70-0,89), p = 0,0002) (рис. 3). Кроме того, в группе больных с гормоночувствительным РМЖ, принимавших анастрозол, сроки до появления отдаленных метастазов были меньше по сравнению с группой лечения тамоксифеном (RR = 0,85 (95% ДИ = 0,73-0,98), р = 0,02) (рис. 4).
Оценка летальности показала, что в обеих группах общее количество погибших больных было сопоставимо – 725 (23,5%) в группе анастрозола и 745 (24,1%) в группе тамоксифена. Однако следует отметить, что у пациенток, принимавших анастрозол, смертность после прогрессирования заболевания была несколько ниже (11,2%) в сравнении с больными, получавшими тамоксифен (12,9%) (RR = 0,87 (95% ДИ = 0,74–1,02), р = 0,09). Сравнение показателей смертности от другой патологии, злокачественных новообразований других органов или смертности, не связанной с прогрессированием, не выявило существенной разницы в исследуемых группах.
Отмеченный ранее в публикациях повышенный риск переломов в период применения анастрозола в сравнении с лечением тамоксифеном нивелируется к периоду прекращения терапии, и в 8-9-летнем промежутке происходит выравнивание показателей в обеих группах (RR = 0,98 (95% ДИ = 0,81–1,32), р = 0,5) (рис. 5). Оценка безопасности применения препаратов после завершения лечения показала, что серьезные побочные явления в обеих группах лечения были сопоставимы (рис. 5). Никаких новых нежелательных явлений не было выявлено (табл. 1).
Таким образом, проведенный статистический анализ исследования ATAC, проводимого в течении 10 лет показал, что анастрозол имеет ряд преимуществ по сравнению с тамоксифеном при эндокринотерапии гормонопозитивного РМЖ. К ним относятся: увеличение времени до появления отдаленных метастазов, увеличение безрецидивной выживаемости, а также выживаемости без признаков заболевания, существенное снижение риска контралатерального РМЖ. Не выявлено статистической разницы в общей выживаемости больных в обеих группах. Снижение риска переломов отмечено после завершения терапии анастрозолом. Анализ еще раз подтвердил преимущество в эффективности применения анастрозола в адьювантном режиме у пациенток гормонозависимым РМЖ в течение 5 лет лечения.
источник
Гормональная или антиэсторгеновая или эндокринотерапия – это эффективный метод лечения рака молочной железы. Терапия гормональными препаратами направлена на предотвращение воздействия полового гормона эстрогена на раковые клетки. Гормональная терапия применяется в случае, если раковая клетка имеет на своей поверхности специфические рецепторы, чувствительные к данным препаратам.
Эстроген и прогестерон – это женские половые гормоны. Находясь в крови, гормоны циркулируют по всему организму, оказывая воздействие на органы и ткани. Наиболее подвержены такому влиянию половые органы и молочные железы. При этом гормон определяет свои мишени с помощью рецепторов. Рецепторы представляют собой высокомолекулярные соединения. Молекулы гормонов действуют на эти рецепторы соединяясь с ними, как ключ, входящий в замочную скважину. Таким образом, для каждого гормона имеются свои рецепторы на поверхности тех клеток, на которые этот гормон должен оказывать эффект. Большинство (85 %) раковых опухолей молочной железы являются гормонально-зависимыми, то есть эстроген и прогестерон обладают стимулирующим эффектом на такие опухоли. Если прервать доставку гормонов к раковой клетке, происходит ее постепенная гибель и уменьшение опухоли в размерах.
Для определения чувствительности к гормональной терапии выполняется гистологическое исследование с иммуногистохимией. При проведении такого анализа определяются:
PR – рецепторы прогестерона
Her2/Neu — мембранный белок, тирозиновая протеинкиназа семейства рецептора эпидермального фактора роста
Ki 67 – маркер пролиферативной активности.
Выделяют 2 наиболее распространенных подтипа гормононально — позитивного рака молочной железы: люминальный тип А и люминальный тип Б.
При подтипе А — эндокринотерапия является основным методом лечением до или после операции и обладает эффективностью равной химиотерапии.
При подтипе Б — эндокринотерапия является обязательным этапом лечения, применяемым после операции и химиотерапии.
В некоторых случаях, раковые клетки не имеют на своей поверхности рецепторы эстрогена и прогестерона. Такой тип опухоли является гормонально – негативным и не чувствительным к антиэстогенной терапии.
Препараты гормональной терапии применяются не только для лечения первично выявленного заболевания, но и при рецидивных опухолях или выявленных метастазах рака молочной железы. Эндокринотерапия рака молочной железы принципиально отличается от заместительной гормональной терапии при менопаузе.
Наиболее распространенным препаратом гормональной терапии рака молочной железы является Тамоксифен. Он успешно применяется для лечения пациенток любых возрастных групп. Для молодых женщин с сохраненной менструальной функцией, в большинстве случаев, Тамоксифен назначается без подавления работы яичников (овариальная супрессия). Однако многочисленные клинические исследования, завершенные к 2005 году заявили об открытии новых эффективных препаратов гормональной терапии рака – ингибиторов ароматаз, которые показали более высокую эффективность при лечении пациенток в постменопаузе. В настоящее время ингибиторы ароматаз являются стандартом в лечении гормонально-позитивного рака у пациенток в постменопаузе. В то же время Тамоксифен остается препаратом выбора.
Эндокринная терапия рака молочной железы позволяет держать рак «под контролем», после проведенного комплексного лечения. Препараты назначаются строго индивидуально и подбираются врачом онкологом или химиотерапевтом. Во время приема гормональной терапии, пациенты проходят обязательные осмотры и обследование каждые 6 месяцев. Терапия назначается на длительный срок – не менее 5 лет и может быть изменена по показаниям.
источник
Эндокринотерапия (гормонотерапия) – разновидность противоопухолевого лечения, при котором применяются препараты, подавляющие выработку в организме его естественных гормонов или их взаимодействие с рецепторами. В основу разработки этого метода легло открытие факта, что клетки некоторых злокачественных новообразований не способны расти независимо от внешних условий. Процессы их роста зависят от наличия в крови или окружающих тканях гормонально активных веществ (гормоны). Ярким примером, служит рак молочной железы, во многих случаях которого для роста клеток необходимо наличие в крови эстрогенов и/или прогестерона. Соответственно, лишив опухолевые клетки «подпитки» этими гормонами, можно остановить их рост и даже добиться полного или частичного исчезновения опухоли.
Гормоны — биологически активные вещества, оказывающие регулирующее влияния на процессы обмена веществ, а также физиологических функций организма, включая процессы деления клеток. К гормонам относятся очень различающиеся друг от друга по структуре вещества. Они регулируют практически все процессы в организме, включая обмен веществ, рост, взросление и старение, половое созревание и т.д. Вопреки широко распространенному заблуждению, применение не всех гормонов вызывает увеличение массы тела и быстрый набор веса. Таким побочным эффектом характеризуются только глюкокортикостероиды и их производные (например, дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон и т.д.). Вещества, которые используются для лечения онкологических заболеваний, как правило, не вызывают увеличения веса.
Главное преимущество эндокринотерапии — её избирательное воздействие на ткани, которые зависимы от наличия «целевого» гормона, а также низкая токсичность проводимого лечения. Недостатки этого метода являются следствием его преимуществ — не все опухоли зависимы от наличия каких-либо гормонов, соответственно в случае такой зависимости назначение гормонотерапии будет неэффективно. Кроме того, возможно развитие симптомов снижения концентрации определенных гормонов, например симптомы менопаузы у женщин, получающих некоторые виды эндокринотерапии по поводу рака молочной железы. К гормонозависимым опухолям относят рак предстательной железы, некоторые виды рак молочной железы, рака тела матки и яичников. В данном разделе рассказывается о гормонотерапии на примере опухолей, чек рост может зависить от наличия рецепторов эстрогена и прогестерона.
На поверхности практически всех клеток организма содержатся специальные белки, которые позволяют клеткам улавливать сигналы из окружающей среды. Эти белки являются своеобразными «глазами и ушами» клеток и играют роль детекторов: они получают «сигналы» от определенных веществ в крови и передают их клеткам. Такие белки получили название «рецепторы». Эти сигналы способны заставлять клетки активно делиться, в этом случае рецепторы выпускают в качестве «спускового крючка» в процессе деления клеток. В случае, если в крови появляется вещество, которое может взаимодействовать с рецептором (т.е. вещество, подходящее к рецептору как «ключ к замку»), запускается механизм деления клеток. Таким образом регулируется процесс деления многих нормальных клеток в организме, но опухолевые клетки способы активно использовать сигналы от рецепторов для своего роста.
Как было сказано выше, рецепторы есть на поверхности всех клеток в организме. При проведени гормонотерапии имеет значение один из видов рецепторов – гормональные рецепторы эстрогена и прогестерона. Эстроген и прогестерон часто называют «женскими гормонами», они выполняют важную роль в формировании женского организма в процессе полового созревания, а также в регуляции менструального цикла, беременности и процессе деторождении. Наиболее активно эти гормоны вырабатываются в женском организме во время менструального периода (т.е. с момента первой менструации до их окончания). Однако, даже после менопаузы в женском организме продолжают вырабатываться эти гормоны, хотя и в гораздо меньшем количестве. Примечательно, что у мужчин также они также образутся, но в значительно меньшем количестве, чем у женщин. При соединении с гормональными рецепторами эстроген и/или прогестерон стимулируют рост клеток молочной железы, а также играют важную роль в процессе обновления эндометрия (ткань, выстилающая внутреннюю полость матки).
Так как на опухолевых клетках тоже могут содержаться рецепторы гормонов, их рост может зависить от влияния эстрогена и прогестерона. Выработка (экспрессия) этих рецепторов отмечается на в клетках рака молочной железы в большинстве случаев развития этого заболевания. В случае наличия экспрессии рецепторов гормонов раковые клетки реагируют на сигналы, поступающие от этих гормонов, и используют их для выживания и размножения. В случаях, когда выживание раковой клетки зависит от влияния гормонов, если убрать эти гормоны или заблокировать их действия, у раковых клеток становится меньше шансов на выживание и размножение. Именно этот принцип и лег в основу гормонотерапии опухолей.
Как было сказано выше, гормонотерапия действует только на те опухолевые клетки, чье выживание зависит от наличия на них рецепторов гормонов. До начала лечения важно знать, имеют ли клетки рака эти рецепторы. В настоящее время разработаны методы, которые позволяют «увидеть» рецепторы различных гормонов. Во многих лабораториях используется метод окрашивания, при котором гормональные рецепторы становятся видны в образце ткани рака. Этот тест называется «иммуногистохимическое исследование» или иммуногистохимия (ИГХ) (подробнее про этот вид исследований и другие виды исследований опухолевой ткани). Врач-патологоанатом (или патоморфолог) произведет анализ кусочка опухолевой ткани и оценит наличие в ней экспрессии рецепторов. В случае если они есть – с большой долей вероятности пациентка получит преимущество от проведения гормонотерапии, если их нет – её назначение нецелесообразно, так как нет «точки приложения» лечения.
После проведения исследования врач-патологоанатом составит письменное заключение, отражающее его результаты. В случае рака молочной железы наиболее часто проводится одновременное определение наличия в опухолевой ткани рецепторов эстрогена, прогестерона, гиперэкспрессии (повышения выработки) белка HER2-neu, а также оценка скорости деления опухолевых клеток (индекс Ki-67). Не все лаборатории одинаковым образом анализируют результаты исследования, и они не обязаны выдавать результаты единым образом. Так что вы можете столкнуться с любыми из перечисленных результатов: Июнь 2019
источник
Резюме. В обзоре представлены данные о клинической эффективности, осложнениях и особенностях фармакодинамики двух антиэстрогенов — тамоксифена и торемифена. Установлено, что в отношении времени до прогрессирования и общей выживаемости результаты терапии тамоксифеном и торемифеном идентичны при применении препаратов как в адъювантном, так и в паллиативном режиме. В то же время торемифен, в отличие от тамоксифена, не является канцерогеном (отсутствует генотоксичность), а также снижает риск жирового гепатоза, цереброваскулярных тромбозов, тромбоэмболий легочной артерии и тромбозов глубоких вен, улучшает показатели минеральной плотности кости, а также улучшает спектр всех липопротеидов, что ведет к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений. Торемифен по сравнению с тамоксифеном не требует проведения индивидуальных фармакогеномных тестов на выявление индивидуальных полиморфизмов цитохрома Р450 (CYP 2D6), то есть является препаратом с более прогнозируемым клиническим эффектом. Перспективы применения торемифена, обусловленные низкой частотой побочных эффектов, связаны с проведением длительной (10 лет) адъювантной эндокринотерапии и гормонопрофилактики рака грудной железы.
Рецепторы эстрогенов выявляют у 60% больных раком грудной железы (РГЖ). В период постменопаузы эта цифра возрастает до 75% [1–4].
Для этой группы пациентов наиболее оправданным методом лечения является эндокринотерапия, которая, в отличие от химиотерапии, обеспечивает максимальный клинический эффект при минимальной токсичности. Антиэстрогены (препараты 1-й линии гормонотерапии) используют в качестве адъювантной терапии при раннем РГЖ, в качестве паллиативного лечения при метастатическом РГЖ, а также с целью химиопрофилактики рака [5, 6].
Для клинического применения разрешены тамоксифен, торемифен и ралоксифен (не зарегистрирован в Украине). Несмотря на общий механизм действия, все три антиэстрогена имеют существенные отличия [7–11].
Цель настоящего обзора — провести анализ двух антиэстрогенов (тамоксифен и торемифен) с точки зрения клинической эффективности, генотоксичности, побочных эффектов и особенностей фармакодинамики.
Если не считать работ George Thomas Beatson (Lancet, 1896), выполнившего 3 успешные оофорэктомии у женщин с рецидивным и диссеминированным РГЖ, научное обоснование целесообразности эндокринотерапии при злокачественных опухолях было предложено Charles Brenton Huggins, который получил в 1966 г. Нобелевскую премию за работы по эндокринно-индуцированной регрессии рака [12].
После первых попыток терапии РГЖ эстрогенами Olof H. Pearson (1955) [13] и андрогенами Michael B. Shimkin (1957) [14] появилась гипотеза блокады рецепторов эстрогенов в клетках РГЖ с помощью антиэстрогенов.
Первый антиэстроген — тамоксифен — синтезирован в фармацевтическом дивизионе компании Imperial Chemical Industries (ISI), Cheshire, England — AstraZeneca Pharmaceuticals двумя фармацевтами — докторами Arthur L. Walpole и Dora Richardson. Вначале препарат изучали как посткоитальный контрацептив у крыс, однако после тестирования у женщин оказалось, что тамоксифен больше стимулирует овуляцию, чем супрессирует фертильность. Дальнейшими работами докторов Michael J.K. Harper и V. Craig Jordan на протяжении 1963–1968 гг. был доказан антипролиферативный эффект тамоксифена. В 1971 г. в журнале «British Journal of Cancer» появилась первая статья M.P. Cole и соавторов об использовании тамоксифена для лечения РГЖ «A new anti-oestrogenic agent in late breast cancer: a nearly clinical appraisal of ICI46474».
Второй антиэстроген — торемифен — синтезирован в корпорации «Orion» в Финляндии и одобрен для лечения РГЖ в Европе в середине 1990-х годов. После регистрации FDA (1999) препарат разрешен к применению в США и Японии.
Структурно новый антиэстроген (торемифен) отличается от тамоксифена одним атомом хлора (Cl) в положении CH2ClCH2, что сообщает ему принципиально новые свойства. Прежде всего, модификация химической структуры торемифена способствует стабилизации молекулы и уменьшению образования агрессивных метаболитов, вызывающих повреждение ДНК в клетке. Кроме этого, изменение формулы препарата обеспечивает ему большую устойчивость к метаболическим изменениям, в том числе — к гипероксидации [15, 16].
Антиэстрогены конкурентно связываются с внутриклеточными рецепторами эстрогенов, препятствуют димеризации рецепторов и тем самым тормозят эстроген-опосредованную стимуляцию синтеза ДНК и репликацию клеток.
В отличие от тамоксифена, обладающего только антиэстрогенной активностью, противоопухолевый эффект торемифена может реализоваться как на уровне блокады димеризации рецепторов эстрогена (в рекомендуемых дозах), так и независимо от наличия рецепторов эстрогена в клетках. Так, эстроген-независимый цитолитический эффект торемифена (LD50), например при саркоме матки, проявляется при повышении дозы препарата >1000 мг/кг.
Следует отметить, что даже при таких высоких дозах торемифен не токсичен и не оказывает, в отличие от тамоксифена, канцерогенного эффекта.
Противоопухолевые эффекты торемифена разнообразны и не ограничиваются только блокадой рецепторов эстрогена. Описаны такие антипролиферативные механизмы влияния на опухолевую клетку, как изменение экспрессии генов, секреция факторов индукции апоптоза, влияние на кинетику клеточного цикла [17–19].
Известно, что в грудной железе тамоксифен проявляет себя как антагонист, в то время как в эндометрии и других органах реализуется его агонистический эффект.
Агонистическое действие тамоксифена проявляется как в виде генотоксичности и индукции канцерогенеза (гидрооксидация, появление супероксидных радикалов, повреждение хромосом, мутации гена р53), так и в виде эпигенетических изменений (экспрессия микро-РНК, метилирование ДНК, модификация гистонов) [20].
Тамоксифеновый аддукт ДНК повышает риск развития рака эндометрия, колоректального рака, рака желудка и гепатоцеллюлярной карциномы [21–26].
В исследовании, проводившемся в Финляндии на протяжении 1980–1995 гг., методом случай-контроль проанализированы 38 000 больных РГЖ, получавших антиэстрогены. Результаты взяты из базы данных финского реестра онкологических заболеваний. Из 144 случаев выявленного рака эндометрия 59 женщин получали терапию тамоксифеном и только 3 — торемифеном.
Эти обстоятельства позволяют отнести тамоксифен к канцерогенам 1А класса, то есть доказанным канцерогенам по классификации MAIR [29, 30].
В литературе этот двойной феномен назван «дилемма тамоксифена» [26].
В отличие от тамоксифена, торемифен не классифицируется как канцерогенный препарат для людей (группа 3 по классификации MAIR) [29, 30].
По сравнению с химиотерапией, при которой развитие гематологической и негематологической токсичности представляет большую проблему, токсичность во время проведения эндокринотерапии невысока. Так, III и IV степень гематологической токсичности во время эндокринотерапии не превышает 3%, нарушение функции желудочно-кишечного тракта составляет менее 1%, нефротоксичность и кардиотоксичность отсутствуют.
В то же время, по данным исследования EORTC, количество осложнений I и II степени во время терапии тамоксифеном достаточно велико. Среди специфической токсичности следует выделить слабость (35%), диспноэ (13%), тошноту (19%), боль в костях (29%), уменьшение массы тела (15%), вазомоторные симптомы (38%).
Приливы (характерное осложнение терапии тамоксифеном) приводят к нарушению комплайенса и частому самостоятельному прекращению лечения пациентом из-за неприемлемой для него токсичности [31].
Отличается ли токсический профиль двух основных антиэстрогенов? В североамериканском исследовании NAFTA с участием популяции 1813 женщин, получающих адъювантную гормонотерапию антиэстрогенами с медианой наблюдения 59 мес, проведено прямое сравнение эффективности и безопасности терапии тамоксифеном и торемифеном.
Наиболее частыми побочными эффектами тамоксифена в данном исследовании были приливы (>20%), повышенное потоотделение (14%), тошнота (8%), головокружение (4%), периферические отеки (3%), а также рвота, повышенная утомляемость, головная боль, боль в спине, увеличение массы тела, бессонница, возникновение парезов, тремор в конечностях, анорексия, астения.
При сравнении серьезных побочных эффектов профиль токсичности торемифена выглядел предпочтительней. Так, рак эндометрия при терапии тамоксифеном развился в 2,1% наблюдений, во время применения торемифена — в 1,0%. Катаракта на фоне терапии тамоксифеном возникла у 5,3% больных, при приеме торемифена — у 1,9%. Инсульт в группе тамоксифена наблюдали в 2,9%, в группе торемифена — в 0,5% случаев. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей в группе тамоксифена возник у 5,6%, тромбоэмболия легочной артерии у 2,5% пациентов, в группе торемифена — у 3,3 и 1,2% больных соответственно [30].
Таким образом, долгосрочными последствиями приема тамоксифена, в отличие от торемифена, было повышение риска развития рака эндометрия, первичного рака печени, катаракты и тяжелых тромбоэмболических венозных осложнений [31].
Также был сделан вывод, что по сравнению с тамоксифеном, торемифен снижает риск жирового гепатоза после 3–5 лет приема препарата у женщин в постменопаузальный период, цереброваскулярных тромбозов, тромбоэмболий легочной артерии и тромбозов глубоких вен, улучшает показатели минеральной плотности кости (так же, как при приеме тамоксифена, но лучше, чем при применении ингибиторов ароматазы), а также улучшает спектр всех липопротеидов, что ведет к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений [32, 33].
Сделано предупреждение, что торемифен все же не следует назначать больным с врожденным или приобретенным увеличением интервала Q–T, при неконтролируемой гипокалиемии и нескорригированной гипомагнезиемии. Неизвестно, существуют ли подобные ограничения для тамоксифена, поскольку соответствующие исследования не проводились [34, 35].
В ближайшее время в связи с развитием методов персонифицированной терапии вопросам фармакодинамики лекарственных препаратов, по-видимому, будет придаваться большое значение. Это обусловлено тем фактом, что некоторые генетические полиморфизмы, влияющие на метаболизм лекарств, могут привести либо к увеличению токсичности, либо к уменьшению эффективности терапии.
Уже сегодня хорошо известно влияние индивидуальных генетических полиморфизмов на метаболизм некоторых лекарственных молекул в организме пациента (например клопидогрель и варфарин), что требует проведения индивидуального генетического тестирования перед назначением препарата.
Как известно, тамоксифен является пролекарством. Все биологические эффекты тамоксифена обусловлены действием его двух метаболитов: 4-гидрокси-тамоксифена и 4-гидрокси-N-дисметил-тамоксифена (эндоксифен). Именно эти метаболиты, а не сам тамоксифен, активно конкурентно связывают рецепторы эстрогена, препятствуют их димеризации и транслокации в ядро, следствием чего является ингибиция роста раковой клетки [36–39].
Внутриклеточный метаболизм тамоксифена в эндоксифен регулируется сложной системой цитохрома Р450, вернее его некоторыми изоформами, в частности CYP 2D6, CYP 2D4, CYP 3А4 и CYP 3А5. Изменение активности цитохрома CYP 2D6, которое может быть генетически детерминировано или вызвано приемом некоторых антидепрессантов, связано с низкой эффективностью тамоксифена [40–44]. Обычно этот факт не учитывается в ежедневной клинической практике.
Скрытые генетические повреждения могут иметь серьезные последствия для пациента. Так, в австрийском исследовании ABCSG-8 выявлена связь между полиморфизмами CYP 2D6 и рецидивами РГЖ в течение 5 лет на фоне адъювантной терапии тамоксифеном. О влиянии ферментативных конвертаций ферментов цитохрома P450, таких как CYP 2D6, на клинические исходы РГЖ было также обращено внимание в знаменитых исследованиях BIG и ATAC.
Сегодня все чаще появляются призывы к проведению индивидуальных фармакогеномных тестов перед назначением тамоксифена. Пока еще рутинный анализ метаболитов тамоксифена перед терапией не является стандартом, однако следует помнить, что этот механизм может оказаться ведущим в формировании резистентности и при развитии рецидива заболевания.
В отличие от тамоксифена, торемифен не является пролекарством, поскольку для реализации его антиэстрогенного эффекта не требуется ферментативной конвертации цитохрома Р450 (CYP 2D6). Это делает антиэстроген торемифен более привлекательным селективным модулятором рецепторов эстрогенов (SERM), не требующим проведения индивидуальных фармакогеномных тестов, то есть препаратом с более прогнозируемым клиническим эффектом.
В I фазе клинических исследований изучена наиболее эффективная доза торемифена от 10 до 680 мг (эффективность/переносимость) при однократном применении препарата.
Во II фазе при выбранной дозе 60 мг наблюдали объективные показатели полного и частичного ответа на уровне 50% при хорошей переносимости терапии.
На основании результатов исследований I и II фазы проведены рандомизированные исследования III фазы, в которых сравнили торемифен с тамоксифеном«face-to-face» [43–51].
Паллиативная терапия торемифеном
При метастатическом эстроген-рецептор-положительном РГЖ проведено 3 проспективных рандомизированных клинических исследования. В североамериканском исследовании принимали участие женщины в пре- и постменопаузе, в восточноевропейское и североевропейское были вовлечены женщины только в постменопаузе. Во всех 3 исследованиях пациенты имели по крайней мере 1 измеряемый метастатический очаг, в большинстве случаев локализованный в печени, легких, а также костях [52].
Эффективность терапии оценивали по основным критериям: общий ответ, время до прогрессирования заболевания, общая выживаемость. Доверительный интервал (95% ДИ) был рассчитан для относительного риска неблагоприятного события — прогрессирования заболевания или смерти. В исследованиях получены идентичные результаты для обеих групп пациентов.
По результатам клинических исследований III фазы прямого сравнения тамоксифена и торемифена при метастатическом РГЖ проведен метаанализ. Последний включал 1421 больную: группа торемифена — 725 лиц (доза препарата 40–60 мг) и группа тамоксифена — 696 лиц (доза 20–40 мг). Исследования были проведены в США, Германии, Финляндии и Японии.
По данным исследования подтверждена эквивалентность торемифена и тамоксифена по показателям ответа (24,0% против 25,3% соответственно), времени до прогрессирования (4,9 мес против 5,3 мес) и времени выживаемости (31,0 мес против 33,1 мес) [50, 53].
Адъювантная терапия торемифеном
В 4 исследованиях проведена оценка эффективности торемифена против тамоксифена у женщин с РГЖ в постменопаузе во время применения адъювантной терапии: североамериканское исследование NAFTA, исследование Международной исследовательской группы IBCSG (2 отдельных испытания с объединенными результатами) и финское исследование FBCG [53–55].
В исследовании NAFTA (данные представлены в публикации [54]) приняли участие 1813 женщин с РГЖ, положительным по рецептору эстрогена, в пре- и постменопаузе из 93 академических и неакадемических североамериканских онкологических центров. Исследование проходило с июля 1998 по декабрь 2002 г. и предполагало проведение прямого сравнения эффективности и безопасности торемифена (60 мг) и тамоксифена (20 мг), назначаемых в адъювантном режиме на протяжении 5 лет. Больные, получавшие химиотерапию, из исследования были исключены. Оценивали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость.
Медиана наблюдения за больными составила 59 мес. 5-Летняя актуарная выживаемость без прогрессирования не отличалась в группе тамоксифена и торемифена (91,2 и 91,2% соответственно). 5-Летняя актуарная общая выживаемость также была практически одинаковой в обеих группах (92,7% по сравнению с 93,7% соответственно).
В объединенном международном исследовании IBCSG (The International Breast Cancer Study Group) безрецидивная 5-летняя выживаемость и общая выживаемость также оказались одинаковыми (первый показатель составил 72% для торемифена и 69% — для тамоксифена; второй — 85% для торемифена и 81% — для тамоксифена).
В финском масштабном исследовании FBCG (Finnish Breast Cancer Group) при 3-летнем наблюдении в группах торемифена (40 мг ежедневно) и тамоксифена (20 мг ежедневно) различий в показателях общей выживаемости не отмечено [50, 53, 54, 56–61].
Хорошая переносимость торемифена при низкой токсичности позволяет применять препарат в дозах, превышающих рекомендуемые (60 мг/сут). После прогрессирования при тамоксифене торемифен в дозе 240 мг/сут показал лучшие результаты, чем ингибиторы ароматазы (препаратом сравнения был летрозол в дозе 2,5 мг). Так, объективный ответ на фоне терапии торемифеном составил 41,5%, при летрозоле — 35,4%, стабилизация — 54,7 и 52,2% соответственно и прогрессирование заболевания — 3,8 и 12,4% соответственно.
Продолжительность ремиссии на фоне терапии торемифеном была сопоставима с группой летрозола и значительно превосходила данный показатель в группе больных, применявших тамоксифен [62–70].
Высокие дозы торемифена были применены для лечения пациентов с другими локализациями рака.
При метастатическом почечно-клеточном раке торемифен в дозе 300 мг/сут приводил к 17% частичных ответов, а также обладал выраженным анальгезирующим эффектом [71].
При десмоидных опухолях торемифен в дозе 240 мг обусловливал стабилизацию патологического процесса, частичный и полный ответ у 25% больных. В этой группе также отмечен выраженный анальгезирующий эффект [72–76].
При нерезектабельном раке эндометрия применение торемифена в дозе 200 мг/сут приводило в 35% случаев к стабилизации, частичному и полному ответу [77]. Следует оговориться, что торемифен не должен назначаться у женщин с карциномой эндометрия при условии возможности ее радикального лечения.
Большие транснациональные исследования с участием десятков тысяч женщин получили доказательства 1-го уровня пользы химиопрофилактики РГЖ с помощью селективного модулятора рецепторов эстрогенов (SERM). В Северной Америке и Европе проведено 4 рандомизированных исследования с участием почти 23 000 женщин в пре- и постменопаузе сроком от 5 до 8 лет.
В рамках исследований показано снижение риска развития как инвазивного, так и неинвазивного РГЖ примерно на ⅓ не менее чем на 10 лет, преимущественно для РГЖ, положительного по рецептору эстрогена, у женщин, получавших химиопрофилактику тамоксифеном.
Однако в ходе исследования выявлены проблемы, а именно — нежелание больных долгосрочно изменять свой образ жизни из-за высокой токсичности этого вида терапии. В первую очередь отмечен повышенный риск развития рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений, катаракты и приливов.
Сделан вывод, что для длительной химиопрофилактики РГЖ предпочтительным антиэстрогеном является препарат, вызывающий меньшее количество побочных эффектов и осложнений [78].
Таким образом, анализ многочисленных клинических испытаний, в том числе метаанализов, по конкретным аспектам фармакологии торемифена цитрата позволяют прийти к заключению, что данный антиэстроген является столь же эффективным, как и тамоксифен, однако обладает значительно лучшим профилем переносимости и безопасности при терапии как метастатического, так и раннего РГЖ. Об этом свидетельствует более 500 000 человеко-лет коллективного опыта применения торемифена на протяжении 20 лет.
Перспективным, по всей видимости, будет использование препарата в качестве длительной адъювантной гормонотерапии (10 лет) в группах повышенного риска, а также для химиопрофилактики РГЖ.
1. Bentzon N., Düring M., Rasmussen B.B. et al. (2008) Prognostic effect of estrogen receptor status across age in primary breast cancer. Int. J. Cancer, 122(5): 1089–1094.
2. Clark G.M., McGuire W.L. (1988) Steroid receptors and other prognostic factors in primary breast cancer. Semin. Oncol., 15(2 Suppl 1): 20–25.
3. Colleoni M., Rotmensz N., Maisonneuve P. et al. (2012) Outcome of special types of luminal breast cancer. Ann. Oncol., 23: 1428–1436.
4. Perou C.M., Sørlie T., Eisen M.B. et al. (2000) Molecular portraits of human breast tumours. Nature, 406: 747–752.
5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. (2005) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival an overview of the randomised trials. Lancet, 365: 1687–1717.
6. Osborne C.K. (1998) Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N. Engl. J. Med., 339: 1609–1618.
7. Valavaara R., Pyrhönen S., Heikkinen M. et al. (1988) Toremifene, a new antiestrogenic compound, for treatment of advanced breast cancer. Phase II study. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 24: 785–790.
8. Modig H., Borgström S., Nilsson I., Westman G. (1990) Phase II clinical study of toremifene in patients with metastatic breast cancer. Preliminary communication. J. Steroid. Biochem., 36: 235–236.
9. Gundersen S. (1990) Toremifene, a new antiestrogenic compound in the treatment of metastatic mammary cancer. A phase II study. J. Steroid. Biochem., 36: 233–234.
10. Pyrhönen S., Valavaara R., Heikkinen M. et al. (1990) Treatment of advanced breast cancer with 20 mg toremifene, a phase II study. Preliminary communication. J. Steroid. Biochem., 36: 227–228.
11. Fareston. Bridgewater NJ: Prostrakan Inc; 2012. Available at: Accessed: June 1, 2013.
12. Huggins C., Hodges C.V. (2002) Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Repr. 1941. J. Urol., 167(2): 948–951.
13. Pearson O.H., West Ch.D., Min Chiu Li (1955) Endocrine therapy of metastatic breast cancer. AMA Arch. Intern. Med., 95(2): 357–364.
14. Shimkin M.B. (1963) New dimensions in cancer research. Public Health Rep., 78(3): 195–206.
15. Kangas L. (1990) Review of the pharmacological properties of toremifene. J. Steroid Biochem., 36: 191–195.
16. Kangas L., Nieminen A.L., Cantell K. (1985) Additive and synergistic effects of a novel antiestrogen, toremifene (Fc-1157a), and human interferons on estrogen respon sive MCF-7 cells in vitro. Med. Biol., 63: 187–190.
17. Warri A.M., Huovinen R.L., Laine A.M. et al. (1993) Apoptosis in toremifene-induced growth inhibition of human breast cancer cells in vivo and in vitro. J. Natl. Cancer Inst., 85: 1412–1418.
18. Kuramochi H. (1996) Conformational studies and electronic struc tures of tamoxifen and toremifene and their allylic carbocations proposed as reactive intermediates leading to DNA adduct formation. J. Med. Chem., 39: 2877–2886.
19. Hemminki K., Widlak P., Hou S.M. (1995) DNA adducts caused by tamoxifen and toremifene in human microsomal system and lymphocytes in vitro. Carcinogenesis, 16: 1661–1664.
20. Williams G.M., Iatropoulos M.J., Djordjevic M.V., Kaltenberg O.P. (1993) The triphenylethylene drug tamoxifen is a strong liver carcinogen in the rat. Carcinogenesis, 14: 315–317.
21. Greaves P., Goonetilleke R., Nunn G. et al. (1993) Two-year carcinogenicity study of tamoxifen in Alderley Park Wistar-derived rats. Cancer Res, 53: 3919–3924.
22. Bernstein L., Deapen D., Cerhan J.R. et al. (1999) Tamoxifen therapy for breast cancer and endometrial cancer risk. J. Natl. Cancer Inst., 91: 1654–1662.
23. Fisher B., Costantino J.P., Redmond C.K. et al. (1994) Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J. Natl. Cancer Inst., 86: 527–537.
24. Rutqvist L.E., Johansson H., Signomklao T. et al. (1995) Adjuvant tamoxifen therapy for early stage breast cancer and second primary malignancies. Stock- holm Breast Cancer Study Group. J. Natl. Cancer Inst., 87: 645–651.
25. Brown K. (2009) Is tamoxifen a genotoxic carcinogen in women? Mutagenesis, 24: 391–404.
26. White I.N. (1999) The tamoxifen dilemma. Carcinogenesis, 20: 1153–1160.
27. Hirsimaki P.A.A., Mantyla E. (2002) Toxicity of antiestrogens. Breast J., 8: 92–96.
28. Asaishi K., Tominaga T., Abe O. et al. (1993) Efficacy and safety of high dose NK 622 (toremifene citrate) in tamoxifen failed patients with breast cancer [in Japanese]. Gan To Kagaku Ryoho, 20: 91–99.
29. International Agency for Research on Cancer (IARC) (2015) Agents Classified by the IARC Monographs, V. 1: 114.
30. US Department of Health and Human Services. Public Health Service, National Toxicology Program. Report on Carcinogens, Thirteenth Edition. 2014.
31. Nayfield S.G., Gorin M.B. (1996) Tamoxifen-associated eye disease. A review. J. Clin. Oncol., 14: 1018–1026.
32. Kusama M., Kaise H., Nakayama S. et al. (2004)Crossover trial for lipid abnormality in postmenopausal breast cancer patients during selective estrogen receptor modulators (SERMs) administrations. Breast Cancer Res. Treat., 88: 9–16.
33. Marttunen M.B., Hietanen P., Tiitinen A. et al. (1998) Comparison of effects of tamoxifen and toremifene on bone biochemistry and bone mineral density in postmenopausal breast cancer patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 83: 1158–1162.
34. Carnethon M.R., Anthony M.S., Cascio W.E. et al. (2003) A prospective evaluation of the risk of QT prolongation with hormone replacement therapy: the atherosclerosis risk in communities study. Ann. Epidemiol., 13: 530–536.
35. Slovacek L., Ansorgova V., Macingova Z. et al. (2008) Tamoxifen-induced QT interval prolongation. J. Clin. Pharm. Ther., 33: 453–455.
36. Jin Y., Desta Z., Stearns V. et al. (2005) CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J. Natl. Cancer Inst., 97: 30–39.
37. Goetz M.P., Kamal A., Ames M.M. (2008) Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response. Clin. Pharmacol. Ther., 83: 160–166.
38. Borges S., Desta Z., Li L. et al. (2006) Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment. Clin. Pharmacol. Ther., 80: 61–74.
39. Borges S., Desta Z., Jin Y. et al. (2010) Composite functional genetic and comedication CYP2D6 activity score in predicting tamoxifen drug exposure among breast cancer patients. J. Clin. Pharmacol., 50: 450–458.
40. Desta Z., Ward B.A., Soukhova N.V., Flockhart D.A. (2004) Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP 3A and CYP 2D6. J. Pharmacol. Exp. Ther., 310: 1062–1075.
41. Ingelman-Sundberg M. (2005) Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J., 5: 6–13.
42. Goetz M.P., Knox S.K., Suman V.J. et al. (2007) The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res. Treat., 101: 113–121.
43. Berthou F., Dreano Y., Belloc C. et al. (1994) Involvement of cytochrome P450 3A enzyme family in the major metabolic pathways of toremifene in human liver microsomes. Biochem. Pharmacol., 47: 1883–1895.
44. Taras T.L., Wurz G.T., Linares G.R., DeGregorio M.W. (2000) Clinical pharmacokinetics of toremifene. Clin. Pharmacokinet., 39: 327–334.
45. Hayes D.F., Van Zyl J.A., Hacking A. et al. (1995) Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 13: 2556–2566.
46. Zejnalov R.S., Musaev I.N., Giyasbejli S.R. et al. (2006) Comparative analysis of the efficacy of toremifeine, tamoxifen and letrozole in treatment of patients with disseminated breast cancer. Onkologiya, 8: 1–4.
47. Gershanovich M., Garin A., Baltina D. et al. (1997) A phase III comparison of two toremifene doses to tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eastern European Study Group. Breast Cancer Res. Treat., 45: 251–262.
48. Pyrhönen S., Valavaara R., Modig H. et al. (1997) Comparison of toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients with advanced breast cancer: a randomized double-blind, the ‘nordic’ phase III study. Br. J. Cancer, 76: 270–277.
49. Holli K., Valavaara R., Blanco G. et al. (2000) Safety and efficacy results of a randomized trial comparing adjuvant toremifene and tamoxifen in postmenopausal patients with node-positive breast cancer. Finnish Breast Cancer Group. J. Clin. Oncol., 18: 3487–3494.
50. Milla-Santos A., Milla L., Rallo L., Solano V. (2001) Phase III randomized trial of toremifene vs tamoxifen in hormonodependent advanced breast cancer. Breast Cancer Res. Treat., 65: 119–124.
51. Pagani O., Gelber S., Price K. et al. (2004) Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: first results of International Breast Cancer Study Group Trials 12–93 and 14–93. Ann. Oncol., 15: 1749–1759.
52. Valavaara R. (1990) Phase II trials with toremifene in advanced breast cancer: a review. Breast Cancer Res. Treat., 16: S31–S35.
53. Pyrhonen S., Valavaara R., Modig H. et al. (1997) Comparison of toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients with advanced breast cancer: a randomized double-blind, the ‘Nordic’ phase III study. Br. J. Cancer, 76: 270–277.
54. Lewis J.D., Chagpar A.B., Shaughnessy E.A. et al. (2010) Excellent outcomes with adjuvant toremifene or tamoxifen in early stage breast cancer. Cancer, 116: 2307–2315.
55. Valavaara R. (1990) Phase II trials with toremifene in advanced breast cancer: a review. Breast Cancer Res. Treat., 16: S31–S35.
56. Kimura M., Tominaga T., Kimijima I. et al. (2014) Phase III randomized trial of toremifene versus tamoxifen for Japanese postmenopausal patients with early breast cancer. Breast Cancer, 21: 275–283.
57. International Breast Cancer Study Group (2004)Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: First Results of International Breast Cancer Study Group Trials 12–93 and 14–93. Ann. Oncol., 15: 1749–1759.
58. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (1998) Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomizedtrials. Lancet, 351: 1451–1467.
59. Holli K. (2002) The Finnish Breast Cancer Group: tamoxifen versus toremifene in the adjuvant treatment of breast cancer. Eur. J. Cancer, 38(suppl 6): S37–S38.
60. Holli K., Finnish Breast Cancer Group (2002) Tamoxifen versus toremifene in the adjuvant treatment of breast cancer. Eur. J. Cancer, 38: S37–8.
61. Zhou W.B., Ding Q., Chen L. et al. (2011) Toremifene is an effective and safe alternative to tamoxifen in adjuvant endocrine therapy for breast cancer: results of four randomized trials. Breast Cancer Res. Treat., 128: 625–631.
62. Gams R.A., Hajba A. (2002) High-dose toremifene in the management of advanced breast cancer refractory to tamoxifen and other therapies. Florida, USA: ASCO, Orlando.
63. Pyrhönen S., Valavaara R., Vuorinen J., Hajba A. (1994) High dose toremifene in advanced breast cancer resistant to or reapsed during tamoxifen treatment. Breast Cancer Res. Treat., 29: 223–228.
64. Hietanen T., Hakala T., Baltina D. et al. (1997) Open phase II study of high-dose toremifene as first-line therapy for advanced breast cancer. Oncology (Williston Park), 11: 37–40.
65. Yamamoto Y., Kawazoe T., Iwase H. (2005) Experience of high-dose toremifene treatment for postmenopausal women with metastatic breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 32: 1415–1419.
66. Ohtake T., Yasuda M., Watanabe K. et al. (2009) Efficacy and safety of high-dose toremifene for hormone-responsive advanced or metastatic breast cancer patients with failed prior treatment by aromatase inhibitors. Gan To Kagaku Ryoho, 36: 1459–1463.
67. Sawaki M., Wada M., Sato Y. et al. (2012) High-dose toremifene as first-line treatment of metastatic breast cancer resistant to adjuvant aromatase inhibitor: A multicenter phase II study. Oncol. Lett., 3: 61–65.
68. Tokura H., Fujisaki M., Takahashi T. et al. (2012) A study of the efficacy of high-dose toremifene in advanced and recurrent breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 39: 1071–1073.
69. Koike K., Edo M., Higaki M. et al. (2013) The clinical benefit of high-dose toremifene for metastatic breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 40: 877–880.
70. Ogata H., Okamoto Y., Arima Y. et al. (2013) Phase II clinical trial of high-dose toremifene as primary hormone therapy in aromatase inhibitor-resistant breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 40: 749–753.
71. Gershanovich M.M., Moiseyenko V.M., Vorobjev A.V. et al. (1997) High-dose toremifene inadvanced renal-cell carcinoma. Cancer Chemother. Pharmacol., 39: 547–551.
72. Samuels B.L., Barbour L., Tolzien K. et al. (2002) High-dose toremifene in the treatmentof desmoid tumors. Presented at ASCO, Orlando, Florida, USA.
73. Bus P.J., Verspaget H.W., van Krieken J.H. et al. (1999) Treatment of mesenteric desmoid tumours with the antioestrogenic agent toremifene: case histories and an overview of theliterature. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11: 1179–1183.
74. Benson J.R., Mokbel K., Baum M. (1994) Management of desmoid tumours including acase report of toremifene. Ann. Oncol., 5: 173–177.
75. Brooks M.D., Ebbs S.R., Colletta A.A. et al. (1992) Desmoid tumours treated with triphenyl ethylenes. Eur. J. Cancer, 28A: 1014–1018.
76. Maseelall P., Robins J.C., Williams D.B. et al. (2005) Stabilization and regression of a recurrentdesmoid tumor with the antiestrogen toremifene. Fertil. Steril., 84: 509.
77. Horvath G., Stendahl U., Kalling M. et al. (1990) Antiestrogenic treatment of advancedand recurrent carcinoma corporis uteri — A phase II study of toremifene. Anticancer Res., 10: 323–326.
78. Visvanathan K., Chlebowski R.T., Hurley P. et al. (2009) American society of clinical oncology clinical practice guideline update on the use of pharmacologic interventions including tamoxifen, raloxifene, and aromatase inhibition for breast cancer risk reduction. J. Clin. Oncol., 27: 3235.
Запорізька медична академія післядипломної освіти
Резюме. В огляді наведено дані про клінічну ефективність, ускладнення і особливості фармакодинаміки двох антиестрогенів — тамоксифену і тореміфену. Встановлено, що стосовно часу до прогресування і загальної виживаності результати терапії тамоксифеном та тореміфеном ідентичні при застосуванні препаратів як в ад’ювантному, так і паліативному режимі. Водночас тореміфен, на відміну від тамоксифену, не є канцерогеном (відсутня генотоксичність), а також знижує ризик жирового гепатозу, цереброваскулярних тромбозів, тромбоемболій легеневої артерії та тромбозів глибоких вен, покращує показники мінеральної щільності кістки, а також поліпшує спектр всіх ліпопротеїдів, що сприяє зниженню ризику серцево-судинних ускладнень. Тореміфен порівняно з тамоксифеном не потребує проведення індивідуальних фармакогеномних тестів на виявлення індивідуальних поліморфізмів цитохрому Р450 (CYP 2D6), тобто є препаратом з більш прогнозованим клінічним ефектом. Перспективи застосування тореміфену, зумовлені низькою частотою побічних ефектів, пов’язані з проведенням тривалої (10 років) ад’ювантної ендокринотерапії і гормонопрофілактики раку грудної залози.
Ключові слова: рак грудної залози, антиестрогени, тамоксифен, тореміфен, ендокринотерапія.
Zaporizhzhya Medical Academy of Postgraduate Education
Summary. The review presents data on clinical efficacy, complications and pharmacodynamic features of two antiestrogens — tamoxifen and toremifene. It is found that the results of tamoxifen and toremifene treatment concerning time to progression and overall survival are identical in the application of drugs for adjuvant and for palliative regimen. At the same time, toremifene as compared with tamoxifen isn’t carcinogenic (no genotoxicity) and reduces the risk of steatosis, cerebrovascular thrombosis, pulmonary embolism and deep vein thrombosis, improves bone mineral density, as well as improves the spectrum of all lipoproteins, thus reduces the risk of cardiovascular complications. Toremifene compared with tamoxifen doesn’t require individual pharmacogenomic tests for the identification of individual polymorphisms of cytochrome P450 (CYP 2D6), that is a drug with more predictable clinical effect. Prospects for the use of toremifene caused by a low incidence of side effects are associated with the long-term (10 years) and adjuvant hormonal therapy and hormonal prevention in breast cancer patients.
Key words: breast cancer, antiestrogens, tamoxifen, toremifene, hormonal treatment.
источник