Эндокринотерапия (гормонотерапия) – разновидность противоопухолевого лечения, при котором применяются препараты, подавляющие выработку в организме его естественных гормонов или их взаимодействие с рецепторами. В основу разработки этого метода легло открытие факта, что клетки некоторых злокачественных новообразований не способны расти независимо от внешних условий. Процессы их роста зависят от наличия в крови или окружающих тканях гормонально активных веществ (гормоны). Ярким примером, служит рак молочной железы, во многих случаях которого для роста клеток необходимо наличие в крови эстрогенов и/или прогестерона. Соответственно, лишив опухолевые клетки «подпитки» этими гормонами, можно остановить их рост и даже добиться полного или частичного исчезновения опухоли.
Гормоны — биологически активные вещества, оказывающие регулирующее влияния на процессы обмена веществ, а также физиологических функций организма, включая процессы деления клеток. К гормонам относятся очень различающиеся друг от друга по структуре вещества. Они регулируют практически все процессы в организме, включая обмен веществ, рост, взросление и старение, половое созревание и т.д. Вопреки широко распространенному заблуждению, применение не всех гормонов вызывает увеличение массы тела и быстрый набор веса. Таким побочным эффектом характеризуются только глюкокортикостероиды и их производные (например, дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон и т.д.). Вещества, которые используются для лечения онкологических заболеваний, как правило, не вызывают увеличения веса.
Главное преимущество эндокринотерапии — её избирательное воздействие на ткани, которые зависимы от наличия «целевого» гормона, а также низкая токсичность проводимого лечения. Недостатки этого метода являются следствием его преимуществ — не все опухоли зависимы от наличия каких-либо гормонов, соответственно в случае такой зависимости назначение гормонотерапии будет неэффективно. Кроме того, возможно развитие симптомов снижения концентрации определенных гормонов, например симптомы менопаузы у женщин, получающих некоторые виды эндокринотерапии по поводу рака молочной железы. К гормонозависимым опухолям относят рак предстательной железы, некоторые виды рак молочной железы, рака тела матки и яичников. В данном разделе рассказывается о гормонотерапии на примере опухолей, чек рост может зависить от наличия рецепторов эстрогена и прогестерона.
На поверхности практически всех клеток организма содержатся специальные белки, которые позволяют клеткам улавливать сигналы из окружающей среды. Эти белки являются своеобразными «глазами и ушами» клеток и играют роль детекторов: они получают «сигналы» от определенных веществ в крови и передают их клеткам. Такие белки получили название «рецепторы». Эти сигналы способны заставлять клетки активно делиться, в этом случае рецепторы выпускают в качестве «спускового крючка» в процессе деления клеток. В случае, если в крови появляется вещество, которое может взаимодействовать с рецептором (т.е. вещество, подходящее к рецептору как «ключ к замку»), запускается механизм деления клеток. Таким образом регулируется процесс деления многих нормальных клеток в организме, но опухолевые клетки способы активно использовать сигналы от рецепторов для своего роста.
Как было сказано выше, рецепторы есть на поверхности всех клеток в организме. При проведени гормонотерапии имеет значение один из видов рецепторов – гормональные рецепторы эстрогена и прогестерона. Эстроген и прогестерон часто называют «женскими гормонами», они выполняют важную роль в формировании женского организма в процессе полового созревания, а также в регуляции менструального цикла, беременности и процессе деторождении. Наиболее активно эти гормоны вырабатываются в женском организме во время менструального периода (т.е. с момента первой менструации до их окончания). Однако, даже после менопаузы в женском организме продолжают вырабатываться эти гормоны, хотя и в гораздо меньшем количестве. Примечательно, что у мужчин также они также образутся, но в значительно меньшем количестве, чем у женщин. При соединении с гормональными рецепторами эстроген и/или прогестерон стимулируют рост клеток молочной железы, а также играют важную роль в процессе обновления эндометрия (ткань, выстилающая внутреннюю полость матки).
Так как на опухолевых клетках тоже могут содержаться рецепторы гормонов, их рост может зависить от влияния эстрогена и прогестерона. Выработка (экспрессия) этих рецепторов отмечается на в клетках рака молочной железы в большинстве случаев развития этого заболевания. В случае наличия экспрессии рецепторов гормонов раковые клетки реагируют на сигналы, поступающие от этих гормонов, и используют их для выживания и размножения. В случаях, когда выживание раковой клетки зависит от влияния гормонов, если убрать эти гормоны или заблокировать их действия, у раковых клеток становится меньше шансов на выживание и размножение. Именно этот принцип и лег в основу гормонотерапии опухолей.
Как было сказано выше, гормонотерапия действует только на те опухолевые клетки, чье выживание зависит от наличия на них рецепторов гормонов. До начала лечения важно знать, имеют ли клетки рака эти рецепторы. В настоящее время разработаны методы, которые позволяют «увидеть» рецепторы различных гормонов. Во многих лабораториях используется метод окрашивания, при котором гормональные рецепторы становятся видны в образце ткани рака. Этот тест называется «иммуногистохимическое исследование» или иммуногистохимия (ИГХ) (подробнее про этот вид исследований и другие виды исследований опухолевой ткани). Врач-патологоанатом (или патоморфолог) произведет анализ кусочка опухолевой ткани и оценит наличие в ней экспрессии рецепторов. В случае если они есть – с большой долей вероятности пациентка получит преимущество от проведения гормонотерапии, если их нет – её назначение нецелесообразно, так как нет «точки приложения» лечения.
После проведения исследования врач-патологоанатом составит письменное заключение, отражающее его результаты. В случае рака молочной железы наиболее часто проводится одновременное определение наличия в опухолевой ткани рецепторов эстрогена, прогестерона, гиперэкспрессии (повышения выработки) белка HER2-neu, а также оценка скорости деления опухолевых клеток (индекс Ki-67). Не все лаборатории одинаковым образом анализируют результаты исследования, и они не обязаны выдавать результаты единым образом. Так что вы можете столкнуться с любыми из перечисленных результатов: Июнь 2019
источник
Адъювантное лечение тамоксифеном
Результаты ранних, относительно небольших клинических исследований, посвященных оценке пятилетнего лечения тамоксифеном, оказались противоречивыми [1–4]. Комбинированный анализ, включавший 1588 пациентов, не показал статистически значимого преимущества десятилетнего лечения тамоксифеном над пятилетним. В самом крупном исследовании NSABP-14 участвовало 1100 пациентов, находившихся в ремиссии после пятилетнего лечения тамоксифеном. Пациенты были рандомизированы на две группы: в одной (группа тамоксифена) продолжали терапию еще пять лет, в другой (группа плацебо) лечение было прекращено. Результаты показали только значительное нарастание побочных токсических эффектов у пациентов группы тамоксифена [1, 5]. За семь лет наблюдения показатель безрецидивной выживаемости составил 82% в группе плацебо и 78% в группе тамоксифена (р = 0,03).
Предположение о том, что пролонгированное (более пяти лет) лечение тамоксифеном характеризуется нарастанием побочных эффектов, подтверждено экспериментальными данными. В ряде случаев отмечался агонистический, а не антагонистический эффект на рост рака молочной железы [6, 7]. Именно поэтому продолжительное время врачи-онкологи полагали, что пятилетняя адъювантная терапия тамоксифеном оптимальна.
Несмотря на проведение других, более крупных классических исследований [8, 9], Национальный онкологический институт США (National Cancer Institute – NCI) заявил, что «имеются все доказательства, что пятилетнее лечение тамоксифеном может считаться стандартом адъювантного лечения женщин любого возраста с инвазивным гормон-рецептор-положительным раком молочной железы» [10].
После публикации результатов крупных исследований к вопросу о продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном стали подходить иначе.
В международном исследовании ATLAS свыше 12 000 больных ранним раком молочной железы (РМЖ), завершивших пятилетнее лечение тамоксифеном, были рандомизированы на две группы – группу тамоксифена и группу плацебо. Пациентки первой группы продолжили лечение тамоксифеном до десяти лет, пациентки второй прекратили лечение [11]. Результаты терапии 6846 женщин с известными ER+ (эстроген-рецепторы) показали, что десятилетнее лечение тамоксифеном сокращает риск рецидива и смертности от РМЖ на 1/3 (р = 0,01) и смертности от всех причин на 1/2 (р = 0,01) по сравнению с пятилетним лечением.
Представляется, что польза от такого лечения имеет накопительное свойство и проявляется позднее. В первые пять лет продолженной терапии тамоксифеном наблюдалось умеренное сокращение частоты рецидива заболевания по сравнению с более выраженной отсроченной пользой (carryover benefit) на протяжении следующих пяти лет после десятилетнего лечения тамоксифеном.
Снижение смертности от РМЖ стало заметным по завершении десятилетнего лечения тамоксифеном: сначала благодаря отсроченной пользе после первых пяти лет лечения, а затем благодаря дополнительной пользе после последующего пятилетнего лечения. В целом установлено снижение относительного риска рецидива заболевания на 39%, риска смертности от РМЖ на 30%, риска смертности от всех причин на 48% (р 70 лет), так и в более молодых ( ® ), будучи стероидным производным, способен полностью блокировать трофическое действие эстрадиола на матку, не обладает какой-либо эстрогенной активностью. Именно поэтому его назвали чистым антиэстрогеном.
Частичный эффект тамоксифена как агониста эстрогенов объясняется тем, что один из доменов в комплексе «тамоксифен – рецептор эстрогенов» остается активным, благодаря чему сохраняется способность к активации транскрипции и соответственно пролиферации эпителиальных клеток. В противоположность агонистам эстрогенов (нестероидных антиэстрогенов) фулвестрант (Фазлодекс ® ) полностью лишает рецепторы эстрогенов способности активировать и ингибировать транскрипцию.
Множественные изменения в функции рецепторов эстрогенов из-за воздействия фулвестранта приводят в конечном итоге к блокаде действия эстрогенов. Вследствие разрегуляции рецепторов эстрогенов транскрипция ER-регулирующих генов также оказывается подавленной. В исследованиях у животных показано, что при опухолях молочной железы связывающая способность фулвестранта по отношению к рецепторам эстрогенов приблизительно в 100 раз выше, чем у тамоксифена [24].
В нескольких исследованиях было показано, что резистентные к тамоксифену клеточные линии in vitro остаются чувствительными к ингибирующему их рост фулвестранту. Кроме того, подтвердилось, что один из вариантов резистентности к тамоксифену связан с его частичной активностью как агониста эстрогенов. Как продемонстрировали результаты дальнейших исследований in vivo, резистентные к тамоксифену опухоли после его длительного применения остаются чувствительными к препарату фулвестрант. Исследования у животных показали также, что фулвестрант (Фазлодекс ® ) блокирует активность тамоксифена в отношении эндометрия. Фазлодекс ® не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает приливов, нередко наблюдаемых на фоне применения других антиэстрогенов.
Было проведено два крупных клинических исследования фазы III фулвестранта (Фазлодекс ® ) в дозе 250 мг ежемесячно и ингибитора ароматазы третьего поколения (анастрозола) у постменопаузальных больных с ER+ метастатическим РМЖ, прогрессирующим на фоне приема тамоксифена (вторая линия эндокринотерапии). В американском исследовании № 0021 период от рандомизации до прогрессирования составил 19,3 месяца у получавших фулвестрант и 10,5 месяца (в два раза короче) у принимавших анастрозол.
Клинический благоприятный эффект (полный ответ + частичный ответ + стабилизация более 24 недель) достигал 42,3% при лечении фулвестрантом и заметно меньше (36,1%) при терапии анастрозолом [25]. Фулвестрант вводили в дозе 250 мг внутримышечно один раз в четыре недели, анастрозол применялся ежедневно перорально по 1 мг.
В европейском исследовании № 0021 установлена небольшая разница в частоте общего клинического эффекта фулвестранта (36,9%) и анастрозола (29,7%). Схожими были также частота клинического улучшения и продолжительность времени от рандомизации до прогрессирования.
При комбинированном анализе американского и европейского проектов, включавших 428 больных, принимавших фулвестрант в дозе 250 мг, и 423 больных, получавших анастрозол, отмечалась схожая эффективность. В то же время зарегистрирован более продолжительный период ремиссии в группе фулвестранта [26].
Основываясь на данных непосредственной эффективности фулвестранта и анастрозола, A. Howell (2003) провел анализ общей выживаемости [27]. Медиана времени наблюдения составила 27 месяцев. При использовании обоих препаратов наблюдалась относительно продолжительная выживаемость: 20% больных продолжают жить спустя пять лет после рандомизации. Средняя продолжительность общей выживаемости составила 27,4 месяца в группе анастрозола и 27,7 месяца в группе фулвестранта в дозе 250 мг. Фулвестрант, обладая хорошей эффективностью, вызывал значительно меньше нежелательных побочных эффектов, чем анастрозол. В целом фулвестрант в дозе 250 мг ежемесячно оказался высокоэффективным у больных с распространенным РМЖ, резистентным к тамоксифену. По крайней мере фулвестрант так же эффективен, как и анастрозол, при заболевании, прогрессирующем во время терапии классическими антиэстрогенами (так называемыми селективными модуляторами рецепторов эстрогенов). Для фулвестранта в дозе 250 мг характерна более длительная продолжительность ответа (ремиссии), чем для анастрозола.
Во второй линии эндокринотерапии общая выживаемость у принимавших фулвестрант в дозе 250 мг сравнима с аналогичным показателем при терапии нестероидными и стероидными ингибиторами ароматазы. Обычно фулвестрант используется в дозе 250 мг ежемесячно. Правда, появляется все больше данных о том, что более высокие, а также изменяющиеся и нагрузочные дозы наиболее эффективны.
В клиническом исследовании «Фазлодекс 0020» показано, что стабильный уровень фулвестранта в плазме достигается через 3–6 месяцев лечения при ежемесячном введении 250 мг препарата. При использовании принципа нагрузочных доз стабильный уровень фулвестранта в плазме достигается уже через месяц [28].
В двойном слепом рандомизированном исследовании фазы III CONFIRM с участием 736 больных оценивали эффективность фулвестранта в дозе 250 мг каждые 28 дней и в дозе 500 мг в 1-й, 14-й, 28-й дни от начала лечения и далее каждые 28 дней. В исследование включали пациенток с ER+ метастатическим РМЖ в постменопаузе после прогрессирования на фоне гормональной терапии первой линии антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы [29]. 42,5% больных фулвестрант назначали после ингибитора ароматазы, 57,5% – после тамоксифена.
Согласно результатам исследования, риск прогрессирования или смерти при использовании 500 мг фулвестранта оказался статистически значимо ниже на 20% по сравнению с дозой 250 мг (ОР 0,80, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,68–0,94; p = 0,006). Медианы выживаемости без прогрессирования составили 6,5 и 5,5 месяца в группах 500 и 250 мг фулвестранта соответственно. Доля пациенток с клиническим ответом на терапию фулвестрантом составила 45,6% при дозе 500 мг и 39,6% при дозе 250 мг (p = 0,1).
К моменту проведения первичного анализа общей выживаемости умерли примерно 50% больных. При анализе была выявлена тенденция к снижению риска смерти на фоне применения фулвестранта в дозе 500 мг (по сравнению с дозой 250 мг). В дальнейшем было принято решение провести повторный анализ общей выживаемости к моменту, когда произойдет 75% событий. При повторном анализе риск смерти при использовании фулвестранта в дозе 500 мг оказался на 19% ниже по сравнению с дозой 250 мг (ОР 0,81; 95% ДИ 0,69–0,96; p = 0,02 без коррекции на множественность анализов) [30].
Применение фулвестранта в дозе 500 мг по сравнению с 250 мг не приводило к увеличению частоты или выраженности нежелательных явлений, а также не меняло результатов оценки качества жизни больных.
Фулвестрант (Фазлодекс ® ) детально изучен в первой линии эндокринотерапии. В крупном рандомизированном исследовании, включавшем 587 постменопаузальных больных метастатическим РМЖ с ER+ опухолями у 78% пациентов, показана схожая эффективность фулвестранта в дозе 250 мг ежемесячно и тамоксифена (объективный ответ – 33,2 и 31,1% соответственно) [31]. В группе фулвестранта реже, чем в группе тамоксифена, регистрировались приливы и развитие вагинита. Частота местных реакций при введении фулвестранта отмечалась у 2,9% пациентов.
В рандомизированном исследовании фазы II FIRST с участием 205 больных сравнивали эффективность фулвестранта в дозе 500 мг ежемесячно с таковой анастрозола в качестве гормональной терапии первой линии у пациенток с ER+ метастатическим РМЖ в постменопаузе. Группы не отличались по первичной конечной точке – доле больных с клинической эффективностью (72,5% в группе фулвестранта 500 мг и 67% в группе анастрозола), а также по доле больных с объективным ответом на терапию (36 и 35,5% соответственно) [32].
Между тем применение фулвестранта в дозе 500 мг сопровождалось снижением риска прогрессирования на 36% по сравнению с анастрозолом (ОР прогрессирования 0,64; 95% ДИ 0,46–0,90; p = 0,01). Медиана времени до прогрессирования в группе фулвестранта в дозе 500 мг составила 23,4 месяца, в группе анастрозола – 13,1 месяца [33].
Риск смерти на фоне терапии фулвестрантом в дозе 500 мг также оказался на 30% ниже, чем при использовании анастрозола (ОР смерти 0,70; 95% ДИ 0,50–0,98; p = 0,041; медианы общей выживаемости 54,1 месяца в группе фулвестранта в дозе 500 мг и 48,4 месяца в группе анастрозола) [34].
В настоящее время проводится исследование фазы III FALCON, посвященное оценке эффективности фулвестранта в дозе 500 мг и анастрозола в качестве терапии первой линии у больных ER+ распространенным РМЖ в постменопаузе.
Отсутствие перекрестной резистентности и различный механизм действия фулвестранта, тамоксифена и нестероидных ингибиторов ароматазы (анастрозола, летрозола) создают уникальные возможности для широкого применения чистых антиэстрогенов у больных РМЖ. Доказано, что пациентки, отвечающие на терапию фулвестрантом, сохраняют чувствительность к последующей эндокринотерапии мегестрол-ацетатом и ингибиторами ароматазы. Клиническая эффективность при этом достигает 46% [35].
В то же время больные, прогрессирующие после применения нестероидных ингибиторов ароматазы, могут быть чувствительны к фулвестранту (Фазлодекс ® ) и эксеместану.
Принимая во внимание, что подавляющее большинство больных с рецептор-положительными (ER+/PR+ (прогестерон)) опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс ® ). Выполнено по крайней мере два клинических исследования фулвестранта во второй или третьей линии у постменопаузальных больных с развившейся резистентностью к тамоксифену и ингибиторам ароматазы. Благоприятный клинический эффект в работе N.M. Perry [36] наблюдался у 28,4% больных, в исследовании J.N. Ingle [37] – у 32,5% пациентов.
Фулвестрант в предоперационной (неоадъювантной) эндокринотерапии рака молочной железы
Недостаточная эффективность цитотоксической химиотерапии при гормонозависимых (ER+/PR+) опухолях побудила к проведению клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии. В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова впервые в клинической онкологии было проведено прямое сравнение предоперационной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы (анастрозол, эксеместан) и химиотерапии (антрациклины + таксаны), показавшее преимущество эндокринотерапии у постменопаузальных женщин с ER+ РМЖ [38, 39].
Новые подходы к эндокринотерапии РМЖ включают прежде всего использование нового класса лекарственных препаратов, в частности фулвестранта (Фазлодекс ® ).
Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию эстроген-рецепторов. Первоначально он классифицировался как чистый антиэстроген. Сейчас фулвестрант считается прототипом селективных разрегуляторов (downregulator) ER. В экспериментальных моделях фулвестрант не характеризуется свойствами частичного агониста эстрогенов, присущими тамоксифену. В доклинических исследованиях на модели человеческого РМЖ фулвестрант продемонстрировал больший потенциал, чем тамоксифен, в подавлении роста опухоли и оказался эффективным в подавлении роста опухолей, резистентных к тамоксифену. У постменопаузальных больных РМЖ предоперационное введение фулвестранта (50, 125 или 250 мг внутримышечно) за 14–21 день до операции вызывало дозозависимое сокращение экспрессии обоих рецепторов стероидных гормонов (ER и PR). Лечение тамоксифеном в стандартной дозе (20 мг ежедневно) вызывало увеличение экспрессии рецепторов PR, что подтверждает его частичную активность как агониста эстрогенов.
В мультицентровых рандомизированных клинических исследованиях по оценке тамоксифена и фулвестранта в дозе 250 мг ежемесячно в качестве первой линии гормонотерапии распространенных и метастатических форм РМЖ не выявлено статистически значимых отличий в отношении времени до прогрессирования (6,8 и 8,3 месяца соответственно; р = 0,88) [40].
Эффективность неоадъювантной эндокринотерапии фулвестрантом в сравнении с таковой ингибиторов ароматазы представлена в таблице.
В ходе двух рандомизированных исследований сравнивали эффективность фулвестранта с таковой анастрозола у 851 больной с распространенным РМЖ после предшествующей эндокринотерапии. Эффективность фулвестранта 250 мг внутримышечно один раз в месяц была сопоставимой или чуть выше, чем у анастрозола, с приемлемым профилем побочных событий [25].
В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова продолжается исследование «Неоадъювантная эндокринотерапия фулвестрантом в сравнении с ингибиторами ароматазы у постменопаузальных женщин с ER+ РМЖ».
Частота общего объективного ответа на неоадъювантную эндокринотерапию составила 61,5% у получавших фулвестрант и 67,5% у принимавших ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан) (р = 0,5). Ни по одному из показателей клинического ответа на предоперационное лечение (полный ответ, частичный ответ, стабилизация, прогрессирование) не выявлено статистически значимых отличий между фулвестрантом и ингибиторами ароматазы.
Новым подходом к повышению эффективности является применение комбинированной эндокринотерапии. В экспериментах у животных выявлено замедление развития резистентности к ингибиторам ароматазы при добавлении фулвестранта по сравнению с лечением только ингибиторами ароматазы [41].
Конкуренция фулвестранта и циркулирующего эстрадиола за связывание с основной мишенью (рецепторами эстрогенов) облегчается ингибиторами ароматазы в пользу фулвестранта. При этом величина эффекта фулвестранта характеризуется дозозависимой кривой [42].
Начат ряд клинических испытаний фаз II–III применения комбинированной терапии «фулвестрант + анастрозол» в неоадъювантном лечении («Фулвестрант 0057») и при лечении метастатических форм РМЖ (клинические исследования FACT, SWOG-0226, SOFEA).
Не исключено, что фулвестрант станет более подходящим агентом для эффективной терапии РМЖ в комбинации с таргетными препаратами, такими как трастузумаб. Уже имеются результаты доклинических исследований воздействия фулвестранта и тамоксифена на опухоли, экспрессирующие HER2 [43]. Рост HER2-негативных опухолей заметно подавлялся как тамоксифеном, так и фулвестрантом.
Опухоли, сверхэкспрессирующие HER2, как правило, были резистентны к тамоксифену, но чувствительны к фулвестранту. Чувствительность к тамоксифену восстанавливалась при его комбинации с трастузумабом. Однако комбинация «фулвестрант + трастузумаб» характеризовалась более выраженным противоопухолевым эффектом.
Клинические наблюдения у больных распространенным РМЖ с высокой экспрессией HER2 свидетельствуют о том, что фулвестрант и в монотерапии (без трастузумаба) обеспечивает клиническое благополучие у 40% больных, получавших в первой и второй линиях другие виды лечения [44].
Успехи предоперационной (неоадъювантной) эндокринотерапии, достигнутые за последние несколько лет, связаны прежде всего с появлением нового класса препаратов (ингибиторов ароматазы третьего поколения и Фазлодекса), пониманием патогенетических механизмов возникновения и прогрессирования РМЖ и причин резистентности к отдельным видам эндокринотерапии. Дальнейший прогресс эндокринотерапии связан с новыми комбинациями лекарственных препаратов (например, Фазлодекс ® и ингибитор ароматазы), уточнением дозозависимых эффектов, добавлением к эндокринотерапии таргетных препаратов.
Резистентность к эндокринотерапии и способы ее преодоления
Благодаря успехам молекулярной генетики и открытию биологических подтипов РМЖ становятся более понятными причины резистентности к гормонотерапии. Среди них адаптивное нарастание экспрессии HER2 (коэкспрессия ER и HER2), активация mTOR-патогенетического пути, гиперактивация циклин-зависимых киназ (СDK) 4 и 6.
Разработка ингибиторов mTOR (эверолимус), избирательных ингибиторов СDK4 и 6 (палбоциклиб), успешно исследованных в фазе II клинических исследований, связана с преодолением резистентности к эндокринотерапии ER+ РМЖ.
В последние годы все более широкое признание получает представление о том, что в процессе опухолевой прогрессии при РМЖ особое значение имеет комплексное взаимодействие между рецепторами стероидных гормонов и рецепторами факторов роста. Считается, что это взаимодействие (cross-talk) является основной причиной развития резистентности РМЖ к эндокринотерапии. Поскольку среди рецепторов различных факторов роста для РМЖ наиболее важны рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), в первую очередь HER2, повышенное внимание уделяется оценке эффективности совместного применения препаратов эндокринотерапии и ингибиторов рецептора EGFR [45–47].
В качестве одного из возможных механизмов развития резистентности к эндокринной терапии у ER+, НЕR2-позитивных клеток РМЖ считается адаптивное увеличение уровня HER2 в ответ на длительное эндокринное воздействие.
На модели клеток РМЖ с приобретенной резистентностью в результате длительного воздействия тамоксифеном показано, что применение двойного ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (лапатиниб) приводит к восстановлению чувствительности клеток к тамоксифену. Этот эффект связывают с реактивацией геномного механизма действия ER вследствие ингибирования взаимной активации ER и НЕR2 [48].
В одном из первых исследований эффективности сочетания препаратов эндокринотерапии и таргетной терапии, включившем 22 больных распространенным НЕR+ РМЖ, которые ранее получали тамоксифен, показано, что комбинация трастузумаба и летрозола достаточно эффективна. Объективный эффект отмечен у 4 (27%) больных. В двух случаях зарегистрирована полная ремиссия. Длительность ремиссий превышала один год, причем у двух больных она продолжалась более двух лет. Медиана времени до прогрессирования оказалась равной 31 неделе. При этом 43% больных прожили без прогрессирования более года [49]. Результаты этого исследования стимулировали проведение сравнительного исследования комбинации трастузумаба и ингибиторов ароматазы.
В мультицентровом клиническом исследовании TAnDEM показано, что комбинация трастузумаба и анастрозола у больных метастатическим РМЖ превосходит по непосредственной эффективности лечение одним анастрозолом. В этом рандомизированном исследовании фазы III участвовало 207 ранее не леченных больных с HER2+ опухолями. Пациентки получали либо анастрозол (1 мг/день), либо комбинацию анастрозола в той же дозе с трастузумабом по 2 мг/кг еженедельно. При оценке длительности периода до прогрессирования зарегистрировано статистически значимое повышение этого показателя при комбинированном лечении – с 3,8 до 5,6 месяца (р = 0,006). Объективный эффект также чаще отмечался при комбинированной терапии в 20,3 и 6,6% случаев соответственно. Однако общая выживаемость в группах статистически не различалась. Исследователи объясняют это тем, что 70% больных в группе анастрозола при прогрессировании начинали получать трастузумаб.
Наиболее значительным клиническим исследованием эффективности сочетания препаратов эндокринотерапиии и таргетного лечения пока остается многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование EGF30008, в котором участвовало 212 клиник разных стран. В исследование включено 1286 ранее не леченных больных распространенным РМЖ. Больных рандомизировали на две группы – группу летрозола (2,5 мг/день) и лапатиниба (1500 мг/день) и группу летрозола + плацебо.
Среди больных, включенных в исследование, у 219 были HER+ опухоли. В этой группе объективный эффект при комбинированном лечении отмечался в 37,9% случаев, у больных, получавших летрозол, – в 14,8%. Клинический эффект зарегистрирован у 48,7 и 28,7% больных соответственно (р = 0,003). Медиана времени до прогрессирования увеличилась с 3,0 до 8,2 месяца (p = 0,019). В этой группе наблюдалась тенденция к увеличению общей выживаемости больных, получавших комбинированное лечение, причем 41% пациенток были живы к моменту подведения итогов.
В группе больных с HER2-негативными опухолями результаты оказались не столь значительными, но существенными. При сравнении групп больных, равноценных по набору прогностически значимых факторов (общее состояние по ECOG-статусу, предшествующая адъювантная терапия тамоксифеном, распространенность и характер метастатического поражения), также отмечалось статистически значимое увеличение времени до прогрессирования у больных, получавших комбинированное лечение (р = 0,01). Однако непосредственная эффективность лечения в сравниваемых группах была одинаковой.
В другом исследовании показана возможность усиления эффективности летрозола при неоадъювантной терапии при сочетании с ингибитором mTOR. В рандомизированном исследовании фазы II 270 постменопаузальных больных с операбельным РМЖ в течение четырех месяцев до операции получали либо комбинацию летрозола (2,5 мг/день) и нового ингибитора mTOR препарата эверолимус (10 мг/день), либо летрозол и плацебо. Объективный эффект, регистрируемый по уменьшению размеров опухоли по данным пальпации, отмечен в 68,1% случаев при комбинированной терапии против 59,1% в группе монотерапии. При сравнении Ki-67 в биоптатах опухоли, полученных до лечения и на 15-й день терапии, установлено, что существенное уменьшение этого показателя значительно чаще регистрировалось при комбинированной терапии (57 и 30% соответственно). Побочные явления 3–4-й степени чаще развивались у больных, получавших летрозол и эверолимус (22,6 и 3,8% случаев) [50].
Утрата контроля клеточного цикла является характерной особенностью злокачественных новообразований. При многих их видах происходит гиперактивация CDK4 и 6, что влечет за собой потерю контроля над пролиферацией [51, 52]. CDK4 и 6 – ключевые регуляторы клеточного цикла, которые инициируют клеточную прогрессию от фазы роста (G1) до фаз, связанных с репликацией ДНК(S) [53, 54].
CDK4 и 6, активность которых часто возрастает при РМЖ, экспрессирующем ER+, являются ключевыми нисходящими мишенями передачи сигнала, опосредованного ER при ER+ РМЖ [55, 56].
Данные доклинических исследований показали, что двойное ингибирование CDK4 и 6 и сигнального пути ER является синергичным и блокирует рост клеточных линий ER+ РМЖ в фазе G1.
Палбоциклиб представляет собой экспериментальный препарат пероральной таргетной терапии, избирательно ингибирующий циклин-зависимые киназы CDK4 и 6, что приводит к восстановлению контроля клеточного цикла и блокаде пролиферации опухолевых клеток [57].
PALOMA-1 (известно как исследование 1003 и TRIO-18) – исследование фазы II, посвященное оценке выживаемости без прогрессирования (PFS) у женщин в постменопаузе с ER+, HER2-распространенным РМЖ, получавших палбоциклиб (125 мг один раз в сутки в течение трех из четырех недель в виде повторных циклов) в комбинации с летрозолом по сравнению с монотерапией летрозолом (2,5 мг один раз в сутки по непрерывной схеме). В первой части исследования участвовали 66 пациенток с ER+, HER2-распространенным РМЖ. Во вторую часть дополнительно включили 99 пациенток, отобранных на основании наличия опухолевых биомаркеров: амплификации циклина D1 и/или утраты p16. Окончательные результаты исследования PALOMA-1 продемонстрировали статистически значимое улучшение показателя PFS в группе комбинированной терапии (палбоциклиб + летрозол) как в первой, так и во второй части исследования. PFS включает период времени от рандомизации до момента установления прогрессирования заболевания либо смерти от любых причин.
Исследование PALOMA-1 проводилось в сотрудничестве с исследовательской программой Jonsson Cancer Center’s Revlon/UCLA Women’s Cancer Research Program, осуществляемой под руководством доктора Dennis Slamon. Многоцентровое исследование PALOMA-1 проводилось в 101 центре, расположенном в разных странах мира.
В исследовании PALOMA-1 была достигнута основная цель – статистически значимое увеличение продолжительности периода выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) по сравнению с монотерапией летрозолом у пациенток в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим РМЖ, экспрессирующим ER+, в отсутствие экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста человека (HER2-). У женщин, получавших комбинированную терапию палбоциклибом и летрозолом, медиана PFS составила 20,2 месяца. Это статистически значимое улучшение по сравнению с данным показателем у женщин, получавших монотерапию летрозолом, – 10,2 месяца (ОР 0,488; 95% ДИ 0,319–0,748; p = 0,0004). Эти данные были представлены на ежегодной конференции Американской ассоциации исследований рака (AACR) в 2014 г., проходившей в Сан-Диего.
Окончательные результаты оценки дополнительных целей исследования: длительности терапии и частоты клинической пользы – продемонстрировали превосходство комбинированной терапии палбоциклибом и летрозолом над монотерапией летрозолом. В соответствии с протоколом исследования PALOMA-1 была также выполнена начальная оценка общей выживаемости (OS), которая также являлась дополнительной целью исследования. Медиана OS в группе комбинированной терапии составила 37,5 месяца, а в группе пациенток, получавших монотерапию летрозолом, – 33,3 месяца. Различие между группами составило 4,2 месяца (ОР 0,813; 95% ДИ 0,492–1,345). Анализ последующего наблюдения OS будет выполнен после регистрации большего количества дополнительных событий.
Комбинированная терапия палбоциклибом и летрозолом в целом характеризовалась хорошей переносимостью. Профиль безопасности данной комбинации соответствовал ранее опубликованным данным. Наиболее частые нежелательные явления в группе комбинированной терапии палбоциклибом и летрозолом включали нейтропению (снижение количества нейтрофилов), лейкопению (снижение общего количества лейкоцитов), утомляемость и анемию. Нейтропения, наблюдавшаяся в группе комбинированной терапии, была некумулятивной и клинически контролируемой. Случаев фебрильной нейтропении не отмечалось ни в одной группе. Нейтропения представляет собой фармакодинамически обусловленный антипролиферативный побочный эффект палбоциклиба и означает ингибирование CDK4 и связанные с ним эффекты в отношении костного мозга.
В настоящее время начата регистрация палбоциклиба в США и Российской Федерации.
Установлено, что применение тамоксифена до десяти лет у пациенток любого возраста с ER+ РМЖ и ингибиторов ароматазы в течение пяти лет после пятилетнего лечения тамоксифеном снижает угрозу рецидива заболевания и смертность от рака молочной железы. Пока нет прямых сравнительных исследований относительной эффективности этих двух долгосрочных видов адъювантной эндокринотерапии, как нет и прямых доказательств продолженной терапии ингибиторами ароматазы более пяти лет, хотя косвенные данные свидетельствуют о возможной пользе такого лечения.
Важной задачей является идентификация пациентов, которые наиболее вероятно получат пользу от долгосрочной (десять лет) эндокринотерапии.
Новые подходы к эндокринотерапии РМЖ подразумевают прежде всего использование нового класса лекарственных препаратов, в частности фулвестранта (Фазлодекс ® ).
Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию ER. Первоначально он классифицировался как чистый антиэстроген. Сегодня фулвестрант считается прототипом селективных разрегуляторов (downregulator) рецепторов эстрогенов.
Подавляющее большинство больных с рецептор-положительными (ER+/PR+) опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс ® ).
Новым подходом к повышению эффективности эндокринотерапии является применение комбинированной эндокринотерапии (например, фулвестрант + ингибитор ароматазы).
Возможно, фулвестрант станет наиболее подходящим агентом для эффективной терапии HER2-позитивного РМЖ в комбинации с таргетными препаратами, такими как трастузумаб.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что молекулярный подход, включая платформы генной экспрессии, такие как ROR – PAM50, может добавить ценную прогностическую информацию к классическим клиническим параметрам при планировании системной терапии РМЖ.
Благодаря успехам молекулярной генетики и открытию биологических подтипов РМЖ становятся более понятными причины резистентности к гормонотерапии. Среди них адаптивное нарастание экспрессии HER2 (коэкспрессия ER и HER2), активация mTOR-патогенетического пути, гиперактивация СDK4 и 6.
Разработанные ингибиторы mTOR (эверолимус), избирательные ингибиторы СDK4 и 6 (палбоциклиб) успешно исследованы в фазе II клинических испытаний.
источник
Резюме. В обзоре представлены данные о клинической эффективности, осложнениях и особенностях фармакодинамики двух антиэстрогенов — тамоксифена и торемифена. Установлено, что в отношении времени до прогрессирования и общей выживаемости результаты терапии тамоксифеном и торемифеном идентичны при применении препаратов как в адъювантном, так и в паллиативном режиме. В то же время торемифен, в отличие от тамоксифена, не является канцерогеном (отсутствует генотоксичность), а также снижает риск жирового гепатоза, цереброваскулярных тромбозов, тромбоэмболий легочной артерии и тромбозов глубоких вен, улучшает показатели минеральной плотности кости, а также улучшает спектр всех липопротеидов, что ведет к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений. Торемифен по сравнению с тамоксифеном не требует проведения индивидуальных фармакогеномных тестов на выявление индивидуальных полиморфизмов цитохрома Р450 (CYP 2D6), то есть является препаратом с более прогнозируемым клиническим эффектом. Перспективы применения торемифена, обусловленные низкой частотой побочных эффектов, связаны с проведением длительной (10 лет) адъювантной эндокринотерапии и гормонопрофилактики рака грудной железы.
Рецепторы эстрогенов выявляют у 60% больных раком грудной железы (РГЖ). В период постменопаузы эта цифра возрастает до 75% [1–4].
Для этой группы пациентов наиболее оправданным методом лечения является эндокринотерапия, которая, в отличие от химиотерапии, обеспечивает максимальный клинический эффект при минимальной токсичности. Антиэстрогены (препараты 1-й линии гормонотерапии) используют в качестве адъювантной терапии при раннем РГЖ, в качестве паллиативного лечения при метастатическом РГЖ, а также с целью химиопрофилактики рака [5, 6].
Для клинического применения разрешены тамоксифен, торемифен и ралоксифен (не зарегистрирован в Украине). Несмотря на общий механизм действия, все три антиэстрогена имеют существенные отличия [7–11].
Цель настоящего обзора — провести анализ двух антиэстрогенов (тамоксифен и торемифен) с точки зрения клинической эффективности, генотоксичности, побочных эффектов и особенностей фармакодинамики.
Если не считать работ George Thomas Beatson (Lancet, 1896), выполнившего 3 успешные оофорэктомии у женщин с рецидивным и диссеминированным РГЖ, научное обоснование целесообразности эндокринотерапии при злокачественных опухолях было предложено Charles Brenton Huggins, который получил в 1966 г. Нобелевскую премию за работы по эндокринно-индуцированной регрессии рака [12].
После первых попыток терапии РГЖ эстрогенами Olof H. Pearson (1955) [13] и андрогенами Michael B. Shimkin (1957) [14] появилась гипотеза блокады рецепторов эстрогенов в клетках РГЖ с помощью антиэстрогенов.
Первый антиэстроген — тамоксифен — синтезирован в фармацевтическом дивизионе компании Imperial Chemical Industries (ISI), Cheshire, England — AstraZeneca Pharmaceuticals двумя фармацевтами — докторами Arthur L. Walpole и Dora Richardson. Вначале препарат изучали как посткоитальный контрацептив у крыс, однако после тестирования у женщин оказалось, что тамоксифен больше стимулирует овуляцию, чем супрессирует фертильность. Дальнейшими работами докторов Michael J.K. Harper и V. Craig Jordan на протяжении 1963–1968 гг. был доказан антипролиферативный эффект тамоксифена. В 1971 г. в журнале «British Journal of Cancer» появилась первая статья M.P. Cole и соавторов об использовании тамоксифена для лечения РГЖ «A new anti-oestrogenic agent in late breast cancer: a nearly clinical appraisal of ICI46474».
Второй антиэстроген — торемифен — синтезирован в корпорации «Orion» в Финляндии и одобрен для лечения РГЖ в Европе в середине 1990-х годов. После регистрации FDA (1999) препарат разрешен к применению в США и Японии.
Структурно новый антиэстроген (торемифен) отличается от тамоксифена одним атомом хлора (Cl) в положении CH2ClCH2, что сообщает ему принципиально новые свойства. Прежде всего, модификация химической структуры торемифена способствует стабилизации молекулы и уменьшению образования агрессивных метаболитов, вызывающих повреждение ДНК в клетке. Кроме этого, изменение формулы препарата обеспечивает ему большую устойчивость к метаболическим изменениям, в том числе — к гипероксидации [15, 16].
Антиэстрогены конкурентно связываются с внутриклеточными рецепторами эстрогенов, препятствуют димеризации рецепторов и тем самым тормозят эстроген-опосредованную стимуляцию синтеза ДНК и репликацию клеток.
В отличие от тамоксифена, обладающего только антиэстрогенной активностью, противоопухолевый эффект торемифена может реализоваться как на уровне блокады димеризации рецепторов эстрогена (в рекомендуемых дозах), так и независимо от наличия рецепторов эстрогена в клетках. Так, эстроген-независимый цитолитический эффект торемифена (LD50), например при саркоме матки, проявляется при повышении дозы препарата >1000 мг/кг.
Следует отметить, что даже при таких высоких дозах торемифен не токсичен и не оказывает, в отличие от тамоксифена, канцерогенного эффекта.
Противоопухолевые эффекты торемифена разнообразны и не ограничиваются только блокадой рецепторов эстрогена. Описаны такие антипролиферативные механизмы влияния на опухолевую клетку, как изменение экспрессии генов, секреция факторов индукции апоптоза, влияние на кинетику клеточного цикла [17–19].
Известно, что в грудной железе тамоксифен проявляет себя как антагонист, в то время как в эндометрии и других органах реализуется его агонистический эффект.
Агонистическое действие тамоксифена проявляется как в виде генотоксичности и индукции канцерогенеза (гидрооксидация, появление супероксидных радикалов, повреждение хромосом, мутации гена р53), так и в виде эпигенетических изменений (экспрессия микро-РНК, метилирование ДНК, модификация гистонов) [20].
Тамоксифеновый аддукт ДНК повышает риск развития рака эндометрия, колоректального рака, рака желудка и гепатоцеллюлярной карциномы [21–26].
В исследовании, проводившемся в Финляндии на протяжении 1980–1995 гг., методом случай-контроль проанализированы 38 000 больных РГЖ, получавших антиэстрогены. Результаты взяты из базы данных финского реестра онкологических заболеваний. Из 144 случаев выявленного рака эндометрия 59 женщин получали терапию тамоксифеном и только 3 — торемифеном.
Эти обстоятельства позволяют отнести тамоксифен к канцерогенам 1А класса, то есть доказанным канцерогенам по классификации MAIR [29, 30].
В литературе этот двойной феномен назван «дилемма тамоксифена» [26].
В отличие от тамоксифена, торемифен не классифицируется как канцерогенный препарат для людей (группа 3 по классификации MAIR) [29, 30].
По сравнению с химиотерапией, при которой развитие гематологической и негематологической токсичности представляет большую проблему, токсичность во время проведения эндокринотерапии невысока. Так, III и IV степень гематологической токсичности во время эндокринотерапии не превышает 3%, нарушение функции желудочно-кишечного тракта составляет менее 1%, нефротоксичность и кардиотоксичность отсутствуют.
В то же время, по данным исследования EORTC, количество осложнений I и II степени во время терапии тамоксифеном достаточно велико. Среди специфической токсичности следует выделить слабость (35%), диспноэ (13%), тошноту (19%), боль в костях (29%), уменьшение массы тела (15%), вазомоторные симптомы (38%).
Приливы (характерное осложнение терапии тамоксифеном) приводят к нарушению комплайенса и частому самостоятельному прекращению лечения пациентом из-за неприемлемой для него токсичности [31].
Отличается ли токсический профиль двух основных антиэстрогенов? В североамериканском исследовании NAFTA с участием популяции 1813 женщин, получающих адъювантную гормонотерапию антиэстрогенами с медианой наблюдения 59 мес, проведено прямое сравнение эффективности и безопасности терапии тамоксифеном и торемифеном.
Наиболее частыми побочными эффектами тамоксифена в данном исследовании были приливы (>20%), повышенное потоотделение (14%), тошнота (8%), головокружение (4%), периферические отеки (3%), а также рвота, повышенная утомляемость, головная боль, боль в спине, увеличение массы тела, бессонница, возникновение парезов, тремор в конечностях, анорексия, астения.
При сравнении серьезных побочных эффектов профиль токсичности торемифена выглядел предпочтительней. Так, рак эндометрия при терапии тамоксифеном развился в 2,1% наблюдений, во время применения торемифена — в 1,0%. Катаракта на фоне терапии тамоксифеном возникла у 5,3% больных, при приеме торемифена — у 1,9%. Инсульт в группе тамоксифена наблюдали в 2,9%, в группе торемифена — в 0,5% случаев. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей в группе тамоксифена возник у 5,6%, тромбоэмболия легочной артерии у 2,5% пациентов, в группе торемифена — у 3,3 и 1,2% больных соответственно [30].
Таким образом, долгосрочными последствиями приема тамоксифена, в отличие от торемифена, было повышение риска развития рака эндометрия, первичного рака печени, катаракты и тяжелых тромбоэмболических венозных осложнений [31].
Также был сделан вывод, что по сравнению с тамоксифеном, торемифен снижает риск жирового гепатоза после 3–5 лет приема препарата у женщин в постменопаузальный период, цереброваскулярных тромбозов, тромбоэмболий легочной артерии и тромбозов глубоких вен, улучшает показатели минеральной плотности кости (так же, как при приеме тамоксифена, но лучше, чем при применении ингибиторов ароматазы), а также улучшает спектр всех липопротеидов, что ведет к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений [32, 33].
Сделано предупреждение, что торемифен все же не следует назначать больным с врожденным или приобретенным увеличением интервала Q–T, при неконтролируемой гипокалиемии и нескорригированной гипомагнезиемии. Неизвестно, существуют ли подобные ограничения для тамоксифена, поскольку соответствующие исследования не проводились [34, 35].
В ближайшее время в связи с развитием методов персонифицированной терапии вопросам фармакодинамики лекарственных препаратов, по-видимому, будет придаваться большое значение. Это обусловлено тем фактом, что некоторые генетические полиморфизмы, влияющие на метаболизм лекарств, могут привести либо к увеличению токсичности, либо к уменьшению эффективности терапии.
Уже сегодня хорошо известно влияние индивидуальных генетических полиморфизмов на метаболизм некоторых лекарственных молекул в организме пациента (например клопидогрель и варфарин), что требует проведения индивидуального генетического тестирования перед назначением препарата.
Как известно, тамоксифен является пролекарством. Все биологические эффекты тамоксифена обусловлены действием его двух метаболитов: 4-гидрокси-тамоксифена и 4-гидрокси-N-дисметил-тамоксифена (эндоксифен). Именно эти метаболиты, а не сам тамоксифен, активно конкурентно связывают рецепторы эстрогена, препятствуют их димеризации и транслокации в ядро, следствием чего является ингибиция роста раковой клетки [36–39].
Внутриклеточный метаболизм тамоксифена в эндоксифен регулируется сложной системой цитохрома Р450, вернее его некоторыми изоформами, в частности CYP 2D6, CYP 2D4, CYP 3А4 и CYP 3А5. Изменение активности цитохрома CYP 2D6, которое может быть генетически детерминировано или вызвано приемом некоторых антидепрессантов, связано с низкой эффективностью тамоксифена [40–44]. Обычно этот факт не учитывается в ежедневной клинической практике.
Скрытые генетические повреждения могут иметь серьезные последствия для пациента. Так, в австрийском исследовании ABCSG-8 выявлена связь между полиморфизмами CYP 2D6 и рецидивами РГЖ в течение 5 лет на фоне адъювантной терапии тамоксифеном. О влиянии ферментативных конвертаций ферментов цитохрома P450, таких как CYP 2D6, на клинические исходы РГЖ было также обращено внимание в знаменитых исследованиях BIG и ATAC.
Сегодня все чаще появляются призывы к проведению индивидуальных фармакогеномных тестов перед назначением тамоксифена. Пока еще рутинный анализ метаболитов тамоксифена перед терапией не является стандартом, однако следует помнить, что этот механизм может оказаться ведущим в формировании резистентности и при развитии рецидива заболевания.
В отличие от тамоксифена, торемифен не является пролекарством, поскольку для реализации его антиэстрогенного эффекта не требуется ферментативной конвертации цитохрома Р450 (CYP 2D6). Это делает антиэстроген торемифен более привлекательным селективным модулятором рецепторов эстрогенов (SERM), не требующим проведения индивидуальных фармакогеномных тестов, то есть препаратом с более прогнозируемым клиническим эффектом.
В I фазе клинических исследований изучена наиболее эффективная доза торемифена от 10 до 680 мг (эффективность/переносимость) при однократном применении препарата.
Во II фазе при выбранной дозе 60 мг наблюдали объективные показатели полного и частичного ответа на уровне 50% при хорошей переносимости терапии.
На основании результатов исследований I и II фазы проведены рандомизированные исследования III фазы, в которых сравнили торемифен с тамоксифеном«face-to-face» [43–51].
Паллиативная терапия торемифеном
При метастатическом эстроген-рецептор-положительном РГЖ проведено 3 проспективных рандомизированных клинических исследования. В североамериканском исследовании принимали участие женщины в пре- и постменопаузе, в восточноевропейское и североевропейское были вовлечены женщины только в постменопаузе. Во всех 3 исследованиях пациенты имели по крайней мере 1 измеряемый метастатический очаг, в большинстве случаев локализованный в печени, легких, а также костях [52].
Эффективность терапии оценивали по основным критериям: общий ответ, время до прогрессирования заболевания, общая выживаемость. Доверительный интервал (95% ДИ) был рассчитан для относительного риска неблагоприятного события — прогрессирования заболевания или смерти. В исследованиях получены идентичные результаты для обеих групп пациентов.
По результатам клинических исследований III фазы прямого сравнения тамоксифена и торемифена при метастатическом РГЖ проведен метаанализ. Последний включал 1421 больную: группа торемифена — 725 лиц (доза препарата 40–60 мг) и группа тамоксифена — 696 лиц (доза 20–40 мг). Исследования были проведены в США, Германии, Финляндии и Японии.
По данным исследования подтверждена эквивалентность торемифена и тамоксифена по показателям ответа (24,0% против 25,3% соответственно), времени до прогрессирования (4,9 мес против 5,3 мес) и времени выживаемости (31,0 мес против 33,1 мес) [50, 53].
Адъювантная терапия торемифеном
В 4 исследованиях проведена оценка эффективности торемифена против тамоксифена у женщин с РГЖ в постменопаузе во время применения адъювантной терапии: североамериканское исследование NAFTA, исследование Международной исследовательской группы IBCSG (2 отдельных испытания с объединенными результатами) и финское исследование FBCG [53–55].
В исследовании NAFTA (данные представлены в публикации [54]) приняли участие 1813 женщин с РГЖ, положительным по рецептору эстрогена, в пре- и постменопаузе из 93 академических и неакадемических североамериканских онкологических центров. Исследование проходило с июля 1998 по декабрь 2002 г. и предполагало проведение прямого сравнения эффективности и безопасности торемифена (60 мг) и тамоксифена (20 мг), назначаемых в адъювантном режиме на протяжении 5 лет. Больные, получавшие химиотерапию, из исследования были исключены. Оценивали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость.
Медиана наблюдения за больными составила 59 мес. 5-Летняя актуарная выживаемость без прогрессирования не отличалась в группе тамоксифена и торемифена (91,2 и 91,2% соответственно). 5-Летняя актуарная общая выживаемость также была практически одинаковой в обеих группах (92,7% по сравнению с 93,7% соответственно).
В объединенном международном исследовании IBCSG (The International Breast Cancer Study Group) безрецидивная 5-летняя выживаемость и общая выживаемость также оказались одинаковыми (первый показатель составил 72% для торемифена и 69% — для тамоксифена; второй — 85% для торемифена и 81% — для тамоксифена).
В финском масштабном исследовании FBCG (Finnish Breast Cancer Group) при 3-летнем наблюдении в группах торемифена (40 мг ежедневно) и тамоксифена (20 мг ежедневно) различий в показателях общей выживаемости не отмечено [50, 53, 54, 56–61].
Хорошая переносимость торемифена при низкой токсичности позволяет применять препарат в дозах, превышающих рекомендуемые (60 мг/сут). После прогрессирования при тамоксифене торемифен в дозе 240 мг/сут показал лучшие результаты, чем ингибиторы ароматазы (препаратом сравнения был летрозол в дозе 2,5 мг). Так, объективный ответ на фоне терапии торемифеном составил 41,5%, при летрозоле — 35,4%, стабилизация — 54,7 и 52,2% соответственно и прогрессирование заболевания — 3,8 и 12,4% соответственно.
Продолжительность ремиссии на фоне терапии торемифеном была сопоставима с группой летрозола и значительно превосходила данный показатель в группе больных, применявших тамоксифен [62–70].
Высокие дозы торемифена были применены для лечения пациентов с другими локализациями рака.
При метастатическом почечно-клеточном раке торемифен в дозе 300 мг/сут приводил к 17% частичных ответов, а также обладал выраженным анальгезирующим эффектом [71].
При десмоидных опухолях торемифен в дозе 240 мг обусловливал стабилизацию патологического процесса, частичный и полный ответ у 25% больных. В этой группе также отмечен выраженный анальгезирующий эффект [72–76].
При нерезектабельном раке эндометрия применение торемифена в дозе 200 мг/сут приводило в 35% случаев к стабилизации, частичному и полному ответу [77]. Следует оговориться, что торемифен не должен назначаться у женщин с карциномой эндометрия при условии возможности ее радикального лечения.
Большие транснациональные исследования с участием десятков тысяч женщин получили доказательства 1-го уровня пользы химиопрофилактики РГЖ с помощью селективного модулятора рецепторов эстрогенов (SERM). В Северной Америке и Европе проведено 4 рандомизированных исследования с участием почти 23 000 женщин в пре- и постменопаузе сроком от 5 до 8 лет.
В рамках исследований показано снижение риска развития как инвазивного, так и неинвазивного РГЖ примерно на ⅓ не менее чем на 10 лет, преимущественно для РГЖ, положительного по рецептору эстрогена, у женщин, получавших химиопрофилактику тамоксифеном.
Однако в ходе исследования выявлены проблемы, а именно — нежелание больных долгосрочно изменять свой образ жизни из-за высокой токсичности этого вида терапии. В первую очередь отмечен повышенный риск развития рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений, катаракты и приливов.
Сделан вывод, что для длительной химиопрофилактики РГЖ предпочтительным антиэстрогеном является препарат, вызывающий меньшее количество побочных эффектов и осложнений [78].
Таким образом, анализ многочисленных клинических испытаний, в том числе метаанализов, по конкретным аспектам фармакологии торемифена цитрата позволяют прийти к заключению, что данный антиэстроген является столь же эффективным, как и тамоксифен, однако обладает значительно лучшим профилем переносимости и безопасности при терапии как метастатического, так и раннего РГЖ. Об этом свидетельствует более 500 000 человеко-лет коллективного опыта применения торемифена на протяжении 20 лет.
Перспективным, по всей видимости, будет использование препарата в качестве длительной адъювантной гормонотерапии (10 лет) в группах повышенного риска, а также для химиопрофилактики РГЖ.
1. Bentzon N., Düring M., Rasmussen B.B. et al. (2008) Prognostic effect of estrogen receptor status across age in primary breast cancer. Int. J. Cancer, 122(5): 1089–1094.
2. Clark G.M., McGuire W.L. (1988) Steroid receptors and other prognostic factors in primary breast cancer. Semin. Oncol., 15(2 Suppl 1): 20–25.
3. Colleoni M., Rotmensz N., Maisonneuve P. et al. (2012) Outcome of special types of luminal breast cancer. Ann. Oncol., 23: 1428–1436.
4. Perou C.M., Sørlie T., Eisen M.B. et al. (2000) Molecular portraits of human breast tumours. Nature, 406: 747–752.
5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. (2005) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival an overview of the randomised trials. Lancet, 365: 1687–1717.
6. Osborne C.K. (1998) Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N. Engl. J. Med., 339: 1609–1618.
7. Valavaara R., Pyrhönen S., Heikkinen M. et al. (1988) Toremifene, a new antiestrogenic compound, for treatment of advanced breast cancer. Phase II study. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 24: 785–790.
8. Modig H., Borgström S., Nilsson I., Westman G. (1990) Phase II clinical study of toremifene in patients with metastatic breast cancer. Preliminary communication. J. Steroid. Biochem., 36: 235–236.
9. Gundersen S. (1990) Toremifene, a new antiestrogenic compound in the treatment of metastatic mammary cancer. A phase II study. J. Steroid. Biochem., 36: 233–234.
10. Pyrhönen S., Valavaara R., Heikkinen M. et al. (1990) Treatment of advanced breast cancer with 20 mg toremifene, a phase II study. Preliminary communication. J. Steroid. Biochem., 36: 227–228.
11. Fareston. Bridgewater NJ: Prostrakan Inc; 2012. Available at: Accessed: June 1, 2013.
12. Huggins C., Hodges C.V. (2002) Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Repr. 1941. J. Urol., 167(2): 948–951.
13. Pearson O.H., West Ch.D., Min Chiu Li (1955) Endocrine therapy of metastatic breast cancer. AMA Arch. Intern. Med., 95(2): 357–364.
14. Shimkin M.B. (1963) New dimensions in cancer research. Public Health Rep., 78(3): 195–206.
15. Kangas L. (1990) Review of the pharmacological properties of toremifene. J. Steroid Biochem., 36: 191–195.
16. Kangas L., Nieminen A.L., Cantell K. (1985) Additive and synergistic effects of a novel antiestrogen, toremifene (Fc-1157a), and human interferons on estrogen respon sive MCF-7 cells in vitro. Med. Biol., 63: 187–190.
17. Warri A.M., Huovinen R.L., Laine A.M. et al. (1993) Apoptosis in toremifene-induced growth inhibition of human breast cancer cells in vivo and in vitro. J. Natl. Cancer Inst., 85: 1412–1418.
18. Kuramochi H. (1996) Conformational studies and electronic struc tures of tamoxifen and toremifene and their allylic carbocations proposed as reactive intermediates leading to DNA adduct formation. J. Med. Chem., 39: 2877–2886.
19. Hemminki K., Widlak P., Hou S.M. (1995) DNA adducts caused by tamoxifen and toremifene in human microsomal system and lymphocytes in vitro. Carcinogenesis, 16: 1661–1664.
20. Williams G.M., Iatropoulos M.J., Djordjevic M.V., Kaltenberg O.P. (1993) The triphenylethylene drug tamoxifen is a strong liver carcinogen in the rat. Carcinogenesis, 14: 315–317.
21. Greaves P., Goonetilleke R., Nunn G. et al. (1993) Two-year carcinogenicity study of tamoxifen in Alderley Park Wistar-derived rats. Cancer Res, 53: 3919–3924.
22. Bernstein L., Deapen D., Cerhan J.R. et al. (1999) Tamoxifen therapy for breast cancer and endometrial cancer risk. J. Natl. Cancer Inst., 91: 1654–1662.
23. Fisher B., Costantino J.P., Redmond C.K. et al. (1994) Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J. Natl. Cancer Inst., 86: 527–537.
24. Rutqvist L.E., Johansson H., Signomklao T. et al. (1995) Adjuvant tamoxifen therapy for early stage breast cancer and second primary malignancies. Stock- holm Breast Cancer Study Group. J. Natl. Cancer Inst., 87: 645–651.
25. Brown K. (2009) Is tamoxifen a genotoxic carcinogen in women? Mutagenesis, 24: 391–404.
26. White I.N. (1999) The tamoxifen dilemma. Carcinogenesis, 20: 1153–1160.
27. Hirsimaki P.A.A., Mantyla E. (2002) Toxicity of antiestrogens. Breast J., 8: 92–96.
28. Asaishi K., Tominaga T., Abe O. et al. (1993) Efficacy and safety of high dose NK 622 (toremifene citrate) in tamoxifen failed patients with breast cancer [in Japanese]. Gan To Kagaku Ryoho, 20: 91–99.
29. International Agency for Research on Cancer (IARC) (2015) Agents Classified by the IARC Monographs, V. 1: 114.
30. US Department of Health and Human Services. Public Health Service, National Toxicology Program. Report on Carcinogens, Thirteenth Edition. 2014.
31. Nayfield S.G., Gorin M.B. (1996) Tamoxifen-associated eye disease. A review. J. Clin. Oncol., 14: 1018–1026.
32. Kusama M., Kaise H., Nakayama S. et al. (2004)Crossover trial for lipid abnormality in postmenopausal breast cancer patients during selective estrogen receptor modulators (SERMs) administrations. Breast Cancer Res. Treat., 88: 9–16.
33. Marttunen M.B., Hietanen P., Tiitinen A. et al. (1998) Comparison of effects of tamoxifen and toremifene on bone biochemistry and bone mineral density in postmenopausal breast cancer patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 83: 1158–1162.
34. Carnethon M.R., Anthony M.S., Cascio W.E. et al. (2003) A prospective evaluation of the risk of QT prolongation with hormone replacement therapy: the atherosclerosis risk in communities study. Ann. Epidemiol., 13: 530–536.
35. Slovacek L., Ansorgova V., Macingova Z. et al. (2008) Tamoxifen-induced QT interval prolongation. J. Clin. Pharm. Ther., 33: 453–455.
36. Jin Y., Desta Z., Stearns V. et al. (2005) CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J. Natl. Cancer Inst., 97: 30–39.
37. Goetz M.P., Kamal A., Ames M.M. (2008) Tamoxifen pharmacogenomics: the role of CYP2D6 as a predictor of drug response. Clin. Pharmacol. Ther., 83: 160–166.
38. Borges S., Desta Z., Li L. et al. (2006) Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment. Clin. Pharmacol. Ther., 80: 61–74.
39. Borges S., Desta Z., Jin Y. et al. (2010) Composite functional genetic and comedication CYP2D6 activity score in predicting tamoxifen drug exposure among breast cancer patients. J. Clin. Pharmacol., 50: 450–458.
40. Desta Z., Ward B.A., Soukhova N.V., Flockhart D.A. (2004) Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP 3A and CYP 2D6. J. Pharmacol. Exp. Ther., 310: 1062–1075.
41. Ingelman-Sundberg M. (2005) Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J., 5: 6–13.
42. Goetz M.P., Knox S.K., Suman V.J. et al. (2007) The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res. Treat., 101: 113–121.
43. Berthou F., Dreano Y., Belloc C. et al. (1994) Involvement of cytochrome P450 3A enzyme family in the major metabolic pathways of toremifene in human liver microsomes. Biochem. Pharmacol., 47: 1883–1895.
44. Taras T.L., Wurz G.T., Linares G.R., DeGregorio M.W. (2000) Clinical pharmacokinetics of toremifene. Clin. Pharmacokinet., 39: 327–334.
45. Hayes D.F., Van Zyl J.A., Hacking A. et al. (1995) Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 13: 2556–2566.
46. Zejnalov R.S., Musaev I.N., Giyasbejli S.R. et al. (2006) Comparative analysis of the efficacy of toremifeine, tamoxifen and letrozole in treatment of patients with disseminated breast cancer. Onkologiya, 8: 1–4.
47. Gershanovich M., Garin A., Baltina D. et al. (1997) A phase III comparison of two toremifene doses to tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eastern European Study Group. Breast Cancer Res. Treat., 45: 251–262.
48. Pyrhönen S., Valavaara R., Modig H. et al. (1997) Comparison of toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients with advanced breast cancer: a randomized double-blind, the ‘nordic’ phase III study. Br. J. Cancer, 76: 270–277.
49. Holli K., Valavaara R., Blanco G. et al. (2000) Safety and efficacy results of a randomized trial comparing adjuvant toremifene and tamoxifen in postmenopausal patients with node-positive breast cancer. Finnish Breast Cancer Group. J. Clin. Oncol., 18: 3487–3494.
50. Milla-Santos A., Milla L., Rallo L., Solano V. (2001) Phase III randomized trial of toremifene vs tamoxifen in hormonodependent advanced breast cancer. Breast Cancer Res. Treat., 65: 119–124.
51. Pagani O., Gelber S., Price K. et al. (2004) Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: first results of International Breast Cancer Study Group Trials 12–93 and 14–93. Ann. Oncol., 15: 1749–1759.
52. Valavaara R. (1990) Phase II trials with toremifene in advanced breast cancer: a review. Breast Cancer Res. Treat., 16: S31–S35.
53. Pyrhonen S., Valavaara R., Modig H. et al. (1997) Comparison of toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients with advanced breast cancer: a randomized double-blind, the ‘Nordic’ phase III study. Br. J. Cancer, 76: 270–277.
54. Lewis J.D., Chagpar A.B., Shaughnessy E.A. et al. (2010) Excellent outcomes with adjuvant toremifene or tamoxifen in early stage breast cancer. Cancer, 116: 2307–2315.
55. Valavaara R. (1990) Phase II trials with toremifene in advanced breast cancer: a review. Breast Cancer Res. Treat., 16: S31–S35.
56. Kimura M., Tominaga T., Kimijima I. et al. (2014) Phase III randomized trial of toremifene versus tamoxifen for Japanese postmenopausal patients with early breast cancer. Breast Cancer, 21: 275–283.
57. International Breast Cancer Study Group (2004)Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: First Results of International Breast Cancer Study Group Trials 12–93 and 14–93. Ann. Oncol., 15: 1749–1759.
58. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (1998) Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomizedtrials. Lancet, 351: 1451–1467.
59. Holli K. (2002) The Finnish Breast Cancer Group: tamoxifen versus toremifene in the adjuvant treatment of breast cancer. Eur. J. Cancer, 38(suppl 6): S37–S38.
60. Holli K., Finnish Breast Cancer Group (2002) Tamoxifen versus toremifene in the adjuvant treatment of breast cancer. Eur. J. Cancer, 38: S37–8.
61. Zhou W.B., Ding Q., Chen L. et al. (2011) Toremifene is an effective and safe alternative to tamoxifen in adjuvant endocrine therapy for breast cancer: results of four randomized trials. Breast Cancer Res. Treat., 128: 625–631.
62. Gams R.A., Hajba A. (2002) High-dose toremifene in the management of advanced breast cancer refractory to tamoxifen and other therapies. Florida, USA: ASCO, Orlando.
63. Pyrhönen S., Valavaara R., Vuorinen J., Hajba A. (1994) High dose toremifene in advanced breast cancer resistant to or reapsed during tamoxifen treatment. Breast Cancer Res. Treat., 29: 223–228.
64. Hietanen T., Hakala T., Baltina D. et al. (1997) Open phase II study of high-dose toremifene as first-line therapy for advanced breast cancer. Oncology (Williston Park), 11: 37–40.
65. Yamamoto Y., Kawazoe T., Iwase H. (2005) Experience of high-dose toremifene treatment for postmenopausal women with metastatic breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 32: 1415–1419.
66. Ohtake T., Yasuda M., Watanabe K. et al. (2009) Efficacy and safety of high-dose toremifene for hormone-responsive advanced or metastatic breast cancer patients with failed prior treatment by aromatase inhibitors. Gan To Kagaku Ryoho, 36: 1459–1463.
67. Sawaki M., Wada M., Sato Y. et al. (2012) High-dose toremifene as first-line treatment of metastatic breast cancer resistant to adjuvant aromatase inhibitor: A multicenter phase II study. Oncol. Lett., 3: 61–65.
68. Tokura H., Fujisaki M., Takahashi T. et al. (2012) A study of the efficacy of high-dose toremifene in advanced and recurrent breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 39: 1071–1073.
69. Koike K., Edo M., Higaki M. et al. (2013) The clinical benefit of high-dose toremifene for metastatic breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 40: 877–880.
70. Ogata H., Okamoto Y., Arima Y. et al. (2013) Phase II clinical trial of high-dose toremifene as primary hormone therapy in aromatase inhibitor-resistant breast cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 40: 749–753.
71. Gershanovich M.M., Moiseyenko V.M., Vorobjev A.V. et al. (1997) High-dose toremifene inadvanced renal-cell carcinoma. Cancer Chemother. Pharmacol., 39: 547–551.
72. Samuels B.L., Barbour L., Tolzien K. et al. (2002) High-dose toremifene in the treatmentof desmoid tumors. Presented at ASCO, Orlando, Florida, USA.
73. Bus P.J., Verspaget H.W., van Krieken J.H. et al. (1999) Treatment of mesenteric desmoid tumours with the antioestrogenic agent toremifene: case histories and an overview of theliterature. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11: 1179–1183.
74. Benson J.R., Mokbel K., Baum M. (1994) Management of desmoid tumours including acase report of toremifene. Ann. Oncol., 5: 173–177.
75. Brooks M.D., Ebbs S.R., Colletta A.A. et al. (1992) Desmoid tumours treated with triphenyl ethylenes. Eur. J. Cancer, 28A: 1014–1018.
76. Maseelall P., Robins J.C., Williams D.B. et al. (2005) Stabilization and regression of a recurrentdesmoid tumor with the antiestrogen toremifene. Fertil. Steril., 84: 509.
77. Horvath G., Stendahl U., Kalling M. et al. (1990) Antiestrogenic treatment of advancedand recurrent carcinoma corporis uteri — A phase II study of toremifene. Anticancer Res., 10: 323–326.
78. Visvanathan K., Chlebowski R.T., Hurley P. et al. (2009) American society of clinical oncology clinical practice guideline update on the use of pharmacologic interventions including tamoxifen, raloxifene, and aromatase inhibition for breast cancer risk reduction. J. Clin. Oncol., 27: 3235.
Запорізька медична академія післядипломної освіти
Резюме. В огляді наведено дані про клінічну ефективність, ускладнення і особливості фармакодинаміки двох антиестрогенів — тамоксифену і тореміфену. Встановлено, що стосовно часу до прогресування і загальної виживаності результати терапії тамоксифеном та тореміфеном ідентичні при застосуванні препаратів як в ад’ювантному, так і паліативному режимі. Водночас тореміфен, на відміну від тамоксифену, не є канцерогеном (відсутня генотоксичність), а також знижує ризик жирового гепатозу, цереброваскулярних тромбозів, тромбоемболій легеневої артерії та тромбозів глибоких вен, покращує показники мінеральної щільності кістки, а також поліпшує спектр всіх ліпопротеїдів, що сприяє зниженню ризику серцево-судинних ускладнень. Тореміфен порівняно з тамоксифеном не потребує проведення індивідуальних фармакогеномних тестів на виявлення індивідуальних поліморфізмів цитохрому Р450 (CYP 2D6), тобто є препаратом з більш прогнозованим клінічним ефектом. Перспективи застосування тореміфену, зумовлені низькою частотою побічних ефектів, пов’язані з проведенням тривалої (10 років) ад’ювантної ендокринотерапії і гормонопрофілактики раку грудної залози.
Ключові слова: рак грудної залози, антиестрогени, тамоксифен, тореміфен, ендокринотерапія.
Zaporizhzhya Medical Academy of Postgraduate Education
Summary. The review presents data on clinical efficacy, complications and pharmacodynamic features of two antiestrogens — tamoxifen and toremifene. It is found that the results of tamoxifen and toremifene treatment concerning time to progression and overall survival are identical in the application of drugs for adjuvant and for palliative regimen. At the same time, toremifene as compared with tamoxifen isn’t carcinogenic (no genotoxicity) and reduces the risk of steatosis, cerebrovascular thrombosis, pulmonary embolism and deep vein thrombosis, improves bone mineral density, as well as improves the spectrum of all lipoproteins, thus reduces the risk of cardiovascular complications. Toremifene compared with tamoxifen doesn’t require individual pharmacogenomic tests for the identification of individual polymorphisms of cytochrome P450 (CYP 2D6), that is a drug with more predictable clinical effect. Prospects for the use of toremifene caused by a low incidence of side effects are associated with the long-term (10 years) and adjuvant hormonal therapy and hormonal prevention in breast cancer patients.
Key words: breast cancer, antiestrogens, tamoxifen, toremifene, hormonal treatment.
источник