Меню Рубрики

Эстрогены норма у женщин при раке молочной железы

Рак молочной железы — это один из самых распространенных видов онкологических заболеваний среди женщин репродуктивного возраста. Примерно в 70-80 % случаях злокачественная опухоль является гормонозависимой. Данный факт вызывает тревогу относительно того, что повышенная подверженность гормону эстроген может способствовать развитию и распространению онкологических образований.

Гормон эстроген обычно ассоциируется с репродуктивными функциями у женщин, однако он играет важную роль в здоровье костной ткани, сердца и кровеносной системы, регулирует эмоциональное состояние и поведение, способствует сжиганию жира и т. д.

Эстроген является жизненно важным гормоном, но его чрезмерное количество в организме может существенно повысить риск развития различных заболеваний, в том числе онкологических.
К группе риска относятся женщины с ранним наступлением первой менструации и поздней менопаузой, забеременевшие первый раз в позднем возрасте, не кормящие грудью. Все они имеют переизбыток данного гормона в организме на протяжении многих лет. У всех этих женщин риск заболеть раком груди значительно выше, чем у остальной части населения женского пола.

Эстроген производится в яичниках на протяжении всего репродуктивного периода, затем, с наступлением менопаузы, источником его секреции становятся жировая ткань и надпочечники. Уменьшить уровень эстрогена можно путем снижения функционирования органов, которые его производят (например, яичников), или блокировки чувствительных к нему рецепторов. По данному принципу построено лечение гормонозависимых опухолей молочной железы, то есть когда опухоль содержит большое количество рецепторов к эстрогену. В таких случаях применяют препараты, препятствующие контакту гормона с данными рецепторами, и таким образом происходит подавление развития новообразования.

Повышению уровня эстрогена могут способствовать прием противозачаточных препаратов, заместительная гормональная терапия (после наступления менопаузы) и лечение бесплодия. Кроме того, гормон может поступать в организм через пищу, чистящие средства и даже косметику — в них могут содержаться молекулы, очень похожие на эстроген, которые выполняют в организме его функции.

В последние годы обнаружен еще один возможный источник повышенного содержания эстрогена, а именно — способ, с помощью которого избыток гормона выводится из организма.

После завершения своей функции гормон распадается и выводится из организма. Основную роль здесь играет печень, в которой происходит его метаболизм. Существует три способа метаболизма эстрогена в организме, при каждом из них образуются разные продукты распада.

Первый способ — OH 2 — является самым безопасным, он связан с низкой эстрогенной активностью и канцерогенным действием.

Два других способа — OH 4 и OH 16 — менее желательны, так как при них происходит доминантное действие эстрогена, что повышает риск развития онкологических заболеваний.

У женщин с диагнозом «рак молочной железы» практически всегда преобладают последние способы переработки эстрогена, что можно наблюдать в анализах мочи. Таким образом, важно, чтобы большей частью метаболизм данного гормона происходил первым способом. Женщины, у которых преобладает первый путь метаболизма эстрогена, имеют на 40% меньший риск заболеть раком молочной железы.

К счастью, во многих случаях изменение питания и образа жизни, а также употребление лекарственных трав и пищевых добавок может значительно повлиять на путь метаболизма эстрогена. По результатам последних исследований, у женщин, употреблявших в течение всего одного месяца соответствующие лекарственные травы и фитовещества, которые были выделены из брокколи, преобладал первый путь вывода эстрогена из организма!

Продукты, богатые пищевыми волокнами, которые находятся в овощах, фруктах, крупах и цельных бобовых. Они способствуют лучшей работе кишечника, который также играет важную роль в выводе эстрогена.

Овощи из семейства крестоцветных, такие как брокколи, капуста и цветная капуста. Кроме пищевых волокон, они содержат индолы — фитовещества, способствующие лучшему распаду эстрогена. Так как они очень чувствительны к высоким температурам, овощи рекомендуется готовить на пару. С целью достижения лучшего клинического эффекта можно использовать индолы в виде пищевых добавок (I3C и DIM), влияние которых на рак молочной железы научно доказано.

Семена свежего молотого льна. Рекомендуется добавлять 1-2 столовых ложек молотых семян льна в воду, йогурт или другие негорячие блюда. В семенах льна содержится омега-3, которая катализирует энзим, ответственный за лучшую переработку эстрогена.

Зерна сои, тофу и соевые продукты также способствуют правильному выводу эстрогена. Ранее считалось, что данные продукты противопоказаны женщинам, страдающим раком молочной железы из-за фитоэстрогенов — растительных эстрогенов, похожих по своей структуре на эстрогены, содержащиеся в организме человека. Результаты многочисленных исследований последних лет показали, что регулярное употребление сои снижает риск рецидива заболеваний. Обратите внимание, что речь идет о сое, а не о соевых переработанных продуктах, таких как шницели, от потребления которых следует воздержаться.

Лекарственные травы. Розмарин, куркум, чертополох, пожитник также полезны для стимуляции правильного метаболизма эстрогена. Их можно использовать при приготовлении пищи, добавлять в чай или готовить травяные растворы. Однако перед их употреблением следует сначала обратиться за консультацией к специалисту, который объяснит, как, в каких количествах и по какой схеме лучше всего использовать данные лекарственные растения в качестве травяных добавок.

Необходимо избегать избыточного употребления сладкого, продуктов, содержащих животные жиры, а также алкоголь в больших количествах. Малоподвижный образ жизни и избыточный вес признаны факторами, способствующими повышению риска развития рака молочной железы, не исключающими его рецидив.

Таким образом, здоровый образ жизни, полноценное, сбалансированное питание и правильно подобранные пищевые добавки могут значительно снизить риск заболеть раком молочной железы.

источник

За исключением семейного анамнеза рака молочной железы (РМЖ) почти все установленные факторы риска рака имеют гормональный компонент. В структуре заболевания гормонально-зависимый тип доминирует над гормонально-независимым и наследственно обусловленным. В то же время с увеличением возраста, особенно после 65 лет, несмотря на «выключение» функции яичников и соответственно дефицит женских половых гормонов, риск РМЖ прогрессивно возрастает без применения экзогенных гормонов [7]. Каковы же возможные механизмы влияния возрастного фактора и менструального статуса женщин на риск возникновения РМЖ? В менопаузальном периоде наибольшие изменения претерпевает гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система: повышается порог чувствительности гипоталамуса к эстрогенам, увеличивается ФСГ и ЛГ. В перименопаузе постепенно возникает недостаточность желтого тела, нарастает число ановуляторных циклов, истощается фолликулярный резерв. В постменопаузе снижается синтез прогестерона, экскреция эстрогенов и меняется их соотношение: основным становится наименее активный эстрон, который образуется в жировой и мышечной тканях. Указанные нейроэндокринные изменения приводят к инволюционным процессам в органах репродукции [8].

В настоящее время известно, что ткани молочной железы обладают набором ферментов, необходимых для синтеза и метаболизма стероидов различных классов и, в частности, эстрогенов [14]. Существуют данные о том, что в период менопаузы в тканях молочной железы обнаружено более высокое содержание эстрогенов по сравнению с плазмой крови [13]. Следовательно, ткань молочной железы, особенно опухолевая, способна накапливать различные гормоны, их метаболиты, факторы роста вне зависимости от содержания этих веществ в плазме [10]. Данный факт соотносится с предположением о том, что развитие рака происходит в результате нарушений системных механизмов регуляции и лишь в малом проценте случаев вследствие генетических поломок [5]. Косвенно это предположение подтверждается возрастанием риска РМЖ при метаболическом синдроме, в том числе ожирении и сахарном диабете [4; 15].

Несмотря на все более возрастающий интерес к локальному механизму действия гормонов при раке молочной железы, большая часть исследований посвящена изучению активности ферментов, в частности, ароматазы в опухоли [3]. Однако несомненные биологические эффекты пролактина как фактора неоангиогенеза, эстрадиола, эстрона, тестостерона, а также прогестерона как веществ, влияющих на пролиферацию и дифференцировку тканей, а также секс-стероид связывающего гормона (ССГ) как вещества ответственного за свободную и связанную форму гормонов, объясняют актуальность исследования данных веществ в злокачественной опухоли молочной железы и окружающем ее поле.

Цель: изучить содержание разных классов стероидных гормонов в опухолевой ткани при раке молочной железы у женщин различного возраста и менструального статуса.

Материалы и методы исследования

Исследования уровня половых гормонов и пролактина проводили в образцах тканей опухоли, полученных при оперативном лечении рака молочной железы. У 51 пациентки морфологическая структура опухоли была представлена инфильтрирующим протоковым раком (T2N0-1M0), из них 16 женщин репродуктивного возраста, их средний возраст составил 40,5 ± 1,3 лет; 8 женщин в перименопаузе – менструальный цикл отсутствовал менее 1 года, средний возраст – 51 ± 1,2 лет и 27 женщин в менопаузе, менструальный цикл отсутствовал более 5 лет, средний возраст 68,6 ± 1,9 лет. Уровень эстрадиола (Е2), эстрона (Е3), прогестерона (Р4), тестостерона (Т), пролактина (Прл) и секс-стероид связывающего гормона (ССГ) определяли в опухолевой и перифокальной ткани ИФА-методом с помощью наборов группы «Биохиммак». В качестве группы сравнения исследована интактная ткань молочной железы, полученная в результате хирургической редукции. В каждом случае было получено добровольное информированное согласие на использование биологического материала для научно-исследовательских целей. Статистическая обработка полученных данных была осуществлена с помощью компьютерного пакета программы «Statistica 6,0», оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследования показали (таблица), что концентрация пролактина в неоплазме была повышена: у женщин репродуктивного возраста ‒ в 3,3 раза, у перименопаузальных пациенток ‒ в 3,2 раза, а у менопаузальных больных ‒ в 1,8 раза по сравнению с интактной тканью. При этом насыщенность опухолевой ткани у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста превышала показатели менопаузальных пациенток в среднем в 1,9 раз. Данные, полученные в работе, согласуются с результатами других авторов, выявившими повышение уровня пролактина в организме онкологических больных и, в частности, в ткани РМЖ [11].

Уровень половых гормонов и пролактина в опухолевой ткани у больных разных возрастных групп

источник

Молочная железа – гормонально-зависимый орган: на рост и деление ее клеток оказывают влияние эстрогены, прогестерон и пролактин, причем каждый это делает по-разному. Рак груди – это участок, в котором клетки мутировали, то есть видоизменились (и чем сильнее, тем более злокачественна опухоль), приобрели способность быстро делиться, вытесняя нормальные клетки.

Причины такого явления до сих пор до конца не изучены. Одни ученые считают «виновниками» вирусы, другие – наличием определенных генов, третьи – продуктами жизнедеятельности живущих в организме паразитов. Тем не менее, если в таких мутировавших клетках сохранились рецепторы к половым гормонам, воздействие на них гормональными средствами будет уничтожать раковую опухоль. Такое воздействие является гормонотерапией при раке молочной железы.

Лекарства, используемые с терапевтической целью – это не гормоны, но вещества, блокирующие их действие на опухоль, таким образом не дающие ей расти. Они не используются сами по себе, но эффективны в сочетании с хирургическим удалением ракового новообразования, лучевой терапией и химиотерапией.

Лекарства, блокирующие гормональные рецепторы, дают хорошие результаты не исключительно в терапии маммарной карциномы, но и эффективно предупреждают развитие рецидивов и метастазов данной злокачественного образования.

Гормонотерапия, в случае рака груди, и заместительная гормонотерапия после лечения рака молочной железы – абсолютно разные понятия. В первом случае опухолевые клетки уничтожаются препаратами, включающимися в процесс синтеза половых гормонов, в результате чего выключается стимулирующее действие эстрогенов на рост опухоли. Заместительная же гормонотерапия после лечения патологии – это введение в организм женщины синтетических гормонов, которые будут замещать те, которые исчезли в результате лечения раковой опухоли (особенно если для подавления роста образования было применено хирургическое удаление яичников).

У женщины в крови постоянно имеются гормоны:

p, blockquote 9,0,0,0,0 —>

  • 5 видов эстрогенов;
  • 3 вида прогестеронов.

Их уровень различен в разные дни цикла, а при климаксе объем данных гормонов значительно снижается, так как яичники – основной «производитель» этих веществ – «отключается» по физиологическим причинам, остаются только эстрогены, синтезируемые надпочечниками и жировой тканью.

Женские гормоны связываются как «ключ с замком» со специальными структурами, рецепторами, на поверхности нужных клеток. «Замок» отворяется, пуская гормон внутрь, а дальше он вступает в реакцию с ядром клетки, и так регулирует ее размножение, рост и гибель. Максимальное число рецепторов находится в жировой ткани, яичниках и молочной железе.

Раковая опухоль, появляясь в молочной железе, строится из клеток, которые должны были быть нормальными, но видоизменились в процессе деления и не были уничтожены иммунной системой. Многие из них трансформировались не полностью, и рецепторы к эстрогенам и прогестеронам в них сохранились. Попадая к таким клеткам, обычные женские гормоны вызывают их усиленное деление с последующим попаданием в лимфу и кровь (метастазирование).

Таким образом, если у женщины обнаружен рак груди, и эта опухоль имеет рецепторы к половым гормонам (что чаще всего наблюдается после менопаузы), у врачей появляется дополнительный путь воздействия на нее: отключив механизм доставки гормона к опухолевым клеткам, подавить ее рост. Это не химиотерапия и не облучение злокачественного новообразования, которое может воздействовать только на делящуюся клетку. Здесь – другой путь: отключить возможность делиться у всех раковых клеток.

Гормональная терапия при раке молочной железы показана в том случае, если патологическое образование будет чувствительно к гормонам. Для определения чувствительности проводится иммуногистохимическое исследование клеток биопсийного материала, взятого у пациентки при биопсии. По результатам исследования в 65-75% паталогические клетки чувствительны как к эстрогенам, так и к прогестеронам, в 10% — только к прогестеронам.

Понять, что здесь нужна гормональная терапия, можно по заключению, выданному иммуногистохимической лабораторией:

p, blockquote 17,0,0,0,0 —>

  • если написано «ER+/ PR +», это значит, что есть и эстрогеновые, и прогестероновые рецепторы, и назначенное гормональное лечение рака молочной железы располагает 70% шансом победить опухоль;
  • «ER+/ PR -» или «ER-/ PR+», то есть наличие только одного типа рецепторов прогнозирует успех только в 33% случаев;
  • когда написано, что «гормональный статус не известен», это означает, что на пути от забора клеточного материала из опухоли до лаборатории произошло его повреждение, нарушение правил транспортировки или хранения. Такие же слова лаборант напишет, если клеток слишком мало для проведения с ними иммуногистохимических реакций;
  • заключение «гормоно-негативная» (оно обычно бывает в 25% случаев) означает, что в раковой опухоли рецепторов слишком мало.

В последних двух случаях гормонотерапия не проводится, так как ее прогнозируемая эффективность крайне низкая.

Обнаружение эстроген- или прогестин-позитивности в раковой опухоли – означает, что после ее хирургического удаления, чтобы возможно оставшиеся раковые клетки перестали делиться и через время отмерли, нужно применить гормонотерапию. Также подобное лечение можно применить и до вмешательства – чтобы снизить размер патологии и профилактировать ее метастазирования. Если злокачественное новообразование груди обнаружено на той стадии, когда операцию провести уже нельзя, гормонотерапия нужна для продления жизни пациентам.

Данный вид лечения используется при эстроген-положительных раках молочной железы в случаях:

p, blockquote 21,0,0,0,0 —>

  • если у близких родственников отмечались злокачественные образования груди, а теперь и у женщины самой выявлен дефектный рост клеток органа;
  • большие размеры опухоли;
  • 0 стадия рака;
  • рак имеет тенденцию к прорастанию в соседние ткани, нервы и сосуды;
  • имеются метастазы;
  • после лечения химио или лучевой терапией, а также после оперативного вмешательства – для профилактики рецидива.

Узнайте больше о раке молочной железы, его видах и методах лечения, перейдя по ссылке.

В зависимости от целей назначения, гормонотерапия может быть:

p, blockquote 25,0,0,0,0 —>

  1. Адъювантной. Она применяется по окончании операции, для профилактирования рецидива и метастазирования.
  2. Неоадъювантной. Проводится перед операцией, в основном, при 3 фазе рака и когда есть метастазы в лимфоузлы. Большинство пациенток, которым проводят такую терапию, находится в постменопаузе.
  3. Лечебной. Она применяется у неоперабельных пациенток, чтобы, остановив рост новообразования, продлить жизнь.

Препараты подбираются в зависимости от нескольких факторов:

p, blockquote 26,0,0,0,0 —>

  • стадии раковой опухоли;
  • того, находится женщина в менопаузе или нет;
  • есть ли сопутствующие заболевания, которые усугубятся при снижении уровня (или блокаде) эстрогенов: остеопороз, артрит, тромбоз.

Сколько будет длиться гормонотерапия, зависит от вида выбранного препарата, его эффективности и переносимости.

Если блокаторы действия эстрогенов и прогестинов вызывают значительные побочные эффекты, в некоторых случаях может проводиться удаление яичников – хирургическое или лучевое. Это останавливает рост ракового новообразования за счет уменьшения выработки половых гормонов. После резекции яичников – для предупреждения рецидива рака молочной железы – назначаются уже не блокаторы эстрогенов или прогестеронов, а гормоны:

p, blockquote 28,0,0,0,0 —>

  • андрогены (мужские гормоны) – чтобы гипофиз не стимулировал появление новых фолликулов в несуществующих уже яичниках;
  • кортикостероиды (дексаметазон, преднизолон) – для выключения выработки эстрогенов надпочечниками;
  • эстрогены – чтобы выключить функцию яичников и подавить выделение гипофизом тех веществ, которые направлены на стимуляцию яичников;
  • эстрогены совместно с кортикостероидами нужны для угнетения надпочечниковой и гипофизарной стимуляции яичников, которые уже удалены.

По механизму действия, лекарства подразделяются на:

p, blockquote 31,0,0,0,0 —>

  1. Снижающие уровень в организме эстрогена.
  2. Останавливающие соединение женских гормонов с рецепторами клеток опухоли.

Модуляторы рецепторов к эстрогенам

До 2005 года гормонотерапию проводили только модулятором эстрогеновых рецепторов – Тамоксифеном. Этот препарат прочно связывается с рецепторами к эстрогену, не давая гормону попасть к ним. Он очень хорошо изучен, и именно этим объясняются описанные побочные эффекты гормонотерапии при раке молочной железы. Получается, другие антиэстрогеновые средства могут переноситься не лучше, просто они еще не так глубоко исследованы.

Другие препараты этой группы – Ралоксифен и Торемифен. Они также широко используются, к тому же не повышают риска формирования рака печени или карциномы эндометрия, как Тамоксифен.

Блокаторы эстрогеновых рецепторов

Препараты данной группы, например, Фаслодекс, разрушает эстррогеновые рецепторы опухоли.

Ингибиторы ароматазы

В основном, в постменопаузе, эстрогены образуются в жировой, мышечной, печеночной и надпочечниковой тканях из мужских гормонов. Происходят эти реакции под действием фермента ароматазы. Соответственно, если этот фермент «отключить», андрогены прекратят трансформироваться в эстрогены, а рак груди перестанет получать стимуляцию расти и делиться.

Эти средства сейчас признаны наиболее эффективными для лечения рака молочной железы на любых стадиях. К тому же, у них меньше побочных симптомов, чем у блокаторов эстрогенов.

Препаратом этой группы последнего поколения является Летрозол. Он связывается с геном одной из субъединиц ароматазы, которая превращает андрогенов в эстрогены, также ингибируя синтез эстрогенов в тканях.

Если препараты первых трех групп неэффективны, для проведения гормонотерапии назначаются прогестины. Они уменьшают секрецию тех гормонов гипофиза, которые «командуют» выработкой андрогенов и эстрогенов. Также прогестагены блокируют превращение эстрогенов из андрогенов внутри печеночной ткани.

Данные препараты обладают побочными эффектами: повышение давления, синдром Кушинга, кровотечения из влагалища.

Можно отметить такие основные последствия гормонотерапии при раке молочной железы:

p, blockquote 46,0,0,0,0 —> p, blockquote 47,0,0,0,1 —>

Несмотря на возможные осложнения, назначенное лечение принимать обязательно – оно продлевает жизнь.

источник

Женщины, у которых диагностирован рак молочной железы (РМЖ), сталкиваются с большим количеством противоречивых рекомендаций, особенно если они находятся в пременопаузе. Их просят детально описать семейный анамнез для выяснения возможного характера генетической предрасположенности к РМЖ, обусловленного экспрессией гена BRCA1 или BRCA2, определяющих риск семейного РМЖ и рака яичников (РЯ).

Затем может быть рекомендовано генетическое консультирование и тестирование с целью более тщательного обследования пациентки и членов ее семьи на предмет возможных положительных эффектов и рисков профилактической мастэктомии и двусторонней аднексэктомии. Это ставит пациенток с выявленным в пременопаузе РМЖ в щепетильное положение, когда им предлагают выполнить двустороннюю овариэктомию с целью предотвращения РЯ, а затем сообщают, что им противопоказана ЗГТ эстрогенами или тестостероном по поводу симптомов постменопаузы, которые у них закономерно возникнут после этой операции. Это мнение высказывают онкологи.

Но его перевешивают личные пожелания пациентки об эмоциональном благополучии в тот момент, когда она сталкивается с угрожающим ее жизни заболеванием, новыми симптомами постменопаузы, нарушением половых функций и потенциальными проблемами с замужеством. Преимущества двусторонней аднексэктомии у носительниц мутаций гена BRCA1 или BRCA2 заключаются в возможности уменьшения риска рецидива РМЖ, а также снижении риска РЯ на 90 %. Если бы после операции возможен был контроль за симптомами постменопаузы, это было бы большим ее преимуществом. Однако недостаточность эстрогенов и андрогенов ведет к снижению либидо, увеличению сухости во влагалище, появлению приливов жара, бессонницы, депрессии.

Поэтому некоторые женщины считают, что положительные эффекты операции не оправдывают ее возможных рисков. Поэтому возраст, в котором следует планировать выполнение профилактической овариэктомии у носительниц генетических мутаций, не установлен и должен определяться индивидуально. Некоторые врачи на ограниченный период времени назначают инъекционный Depo-Lupron® (ТАР Pharmaceuticals Inc.), который вызывает обратимую менопаузу, что помогает пациентке принять решение.

Лечение рака молочной железы (РМЖ) включает тамоксифен, ингибиторы ароматазы, местную лучевую и химиотерапию (XT). Некоторые утверждают, что цель XT заключается в подавлении функции яичников. Овариэктомия могла бы заменить этот положительный эффект XT, но к настоящему времени не проведено адекватного научного сравнения этих двух методов. Кроме того, женщинам в постменопаузе можно назначать терапию ингибиторами ароматазы, о чем свидетельствует снижение частоты рецидивов РМЖ на 43 % через 5 лет применения тамоксифена.

Растет беспокойство в отношении показателей смертности в отдаленный период после проведения стандартной терапии рака молочной железы (РМЖ), которые недостаточно учитываются в клинических исследованиях. После XT у женщин снижаются когнитивные функции, повышается утомляемость, развивается остеопороз, увеличивается масса тела и нарушается половая функция. Требуются дальнейшие исследования для внедрения более эффективной симптоматической терапии, включающей препараты кальция и витаминные добавки, бисфосфонаты; необходимы также мониторинг плотности костной ткани и профилактика когнитивной и половой дисфункций.

Применение тамоксифена с целью профилактики рака молочной железы (РМЖ) сопровождается определенными осложнениями, включая тромбоэмболии, инсульты и рак эндометрия (РЭ). Прогнозируемый ежегодный показатель заболеваемости РЭ среди больных РМЖ составляет 1 случай на 1000 женщин. Для пациенток, принимающих тамоксифен, повышение риска составляет 2 случая на 1000 женщин, или общий риск 3 на 1000 в год. Исследования, целью которых было изучить целесообразность тщательного наблюдения за женщинами, принимающими тамоксифен, показали, что ежегодные трансвагинальное УЗИ и обязательная биопсия эндометрия сами по себе увеличивают риск РЭ.

Читайте также:  Санатории для больных раком груди

Если перефразировать известную фразу, можно сказать «не навреди» этим пациенткам проведением ежегодных гинекологических обследований с цитологическими исследованиями и постоянными расспросами о наличии таких симптомов, как кровотечение или выделения из половых путей.

Исторически укрепилось авторитетное мнение, что женщины с раком молочной железы (РМЖ) в анамнезе ни при каких условиях не должны получать заместительную терапию эстрогенами. Учитывая, что не существует источников литературы, подтверждающих это предостережение, а также положительные эффекты эстрогенов, некоторые специалисты убеждены в необходимости отмены этого запрета. Принимая во внимание отсутствие проспективного исследования влияния ЗГТ на пациенток после лечения РМЖ, Wile и DiSaia в 1989 г. предложили проанализировать ситуации, при которых эти женщины, возможно уже имевшие раковые клетки в молочных железах, подвергались воздействию эстрогенов в крови в высоких концентрациях. К таким ситуациям отнесли беременность в сочетании с РМЖ, беременность, наступившую после лечения РМЖ, случаи заболевания у женщин, получавших пероральные контрацептивы ранее или применяющих их в настоящее время, а также случаи развития РМЖ на фоне ЗГТ.

После тщательного анализа подобных ситуаций выяснилось, что исследуемая взаимосвязь незначительна, если вообще имеет место. В настоящее время в США ежегодно диагностируют 185 000 новых случаев РМЖ. Долгосрочная выживаемость у женщин, завершивших лечение РМЖ, все время растет; по некоторым прогнозам, она может превысить 90 %. В связи с этим увеличится количество женщин, перенесших РМЖ, которые доживут до пожилого возраста. Вот почему нам необходимо обратить внимание на целесообразность ЗГТ у данной категории пациенток.

По данным некоторых авторов, заместительная терапия эстрогенами у больных РМЖ безвредна. Мы должны помнить, что в прошлые времена, до применения цитостатиков, женщины в постменопаузе, страдающие метастатическим или рецидивным РМЖ, получали эстрогены в качестве терапии первой линии. Сейчас мы понимаем, что эффективность гормональной терапии в известной мере зависит от рецепторного статуса опухоли. По крайней мере в 7 проспективных рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эстрогенов и тамоксифена у пациенток с рецидивирующим или метастатическим РМЖ. Частота ответов на эстрогены и тамоксифен оказалась одинаковой. В проспективных рандомизированных исследованиях, сравнивавших эстрогены и тамоксифен в качестве адъювантной терапии, процент рецидивирования заболевания в обеих терапевтических группах не отличался. Однако мы обладаем весьма небольшим объемом клинических данных, посвященных этому вопросу.

Оценка эффективности заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с раком молочной железы (РМЖ) проводилась как минимум в 6 ретроспективных исследованиях. Перед приемом эстрогенов у пациенток не было признаков рецидива заболевания. ЗГТ была назначена с целью уменьшить вазомоторные симптомы или для профилактики хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, остеопороза и рака ободочной кишки. В данной группе, насчитывающей более 500 пациенток, было выявлено 30 (6 %) случаев рецидива опухоли и всего 7(1%) летальных исходов.

В проведенном авторами этой главы исследовании, включавшем 145 пациенток с раком in situ и I—IV стадии, рецидив заболевания выявлен у 13 (9 %) больных. Терапию эстрогенами получали пациентки и с метастатическими, и интактными лимфоузлами. Из 96 больных с интактными лимфоузлами рецидивы развились у 11, а в группе с пораженными лимфоузлами к настоящему времени рецидив опухоли выявлен только у 1 из 34. В группе пациенток, которым гистологическая оценка лимфоузлов не проводилась, рецидив выявлен у 1 из 15.

Кроме этого обнаружено, что рецепторный статус опухоли у больных, которым его определяли, никаким образом не влиял на частоту возникновения рецидивов в зависимости от приема эстрогенов. Данные о показателях рецидивирования у больных РМЖ, получавших ЗГТ, и летальных исходах представлены в таблице.

На сегодня в 3 исследованиях типа «случай-контроль» и 3 когортных исследованиях количество рецидивов и летальных исходов в группе женщин, получавших ЗГТ эстрогенами, и в группе контроля было одинаковым. В одном из когортных исследований 125 пациенткам после лечения РМЖ назначили ЗГТ, группу контроля составили 362 женщины. Пациенток обеих групп отбирали в соответствии со стадией заболевания, возрастом и годом постановки диагноза. В исследование включили больных со всеми стадиями, но у 78 % были I и II стадии и рак in situ (14 %).

В группе получавших заместительную гормональную терапию (ЗГТ) наблюдалось преимущество по выживаемости, отношение шансов составило 0,28 (ДИ 0,11-0,71), однако впоследствии диагностировано 6 случаев рака эндометрия (РЭ). В 1994 г. эксперты ACOG сделали заключение: «Таким образом, данные об увеличении риска рецидива РМЖ у женщин в постменопаузе, получающих заместительную терапию эстрогенами, отсутствуют. Ни одной женщине нельзя гарантировать защиту от рецидива. ЗГТ эстрогенами можно рекомендовать женщинам в постменопаузе, которые ранее получили лечение по поводу РМЖ, но назначать ее следует с особой осторожностью». Другими словами, женщина должна подписать информированное согласие. Ей необходимо предоставить информацию, на основании которой она сможет принять осмысленное решение.

Уклонение от обсуждения с больной возможности заместительной терапии можно рассматривать как прямое нарушение ее интересов. В ближайшем будущем в США РМЖ заболеет более 36 000 женщин в возрасте моложе 50 лет. Большинство, если не все, получат цитотоксическую XT, у многих наступит аменорея, несмотря на возраст моложе 35 лет. К сожалению, при возникновении аменореи, обусловленной XT, в подавляющем большинстве случаев разовьется яичниковая недостаточность. Частота последней даже среди очень молодых женщин (моложе 40 лет) составит 86 %. Поэтому мы будем наблюдать увеличение количества молодых женщин с индуцированной XT преждевременной менопаузой.

У многих больных раком молочной железы (РМЖ) наступит выздоровление, но преждевременная менопауза станет причиной вазомоторных нарушений, по интенсивности превышающихтаковые при естественной менопаузе. Поэтому положительные эффекты ЗГТ при преждевременной менопаузе могут быть более выраженными. Для того чтобы принять грамотное решение, женщины должны осознавать смысл этой терапии, т. е. взвесить пользу от лечения и риск. Больные РМЖ — идеальные кандидаты для применения влагалищных колец с медленным высвобождением эстрадиола. Estring® содержит небольшую дозу эстрадиола, но достаточную и эффективную для лечения атрофии слизистой оболочки влагалища. При использовании этого кольца содержание эстрадиола в плазме повышается только на 10 % от той дозы, которая возникает при применении пластыря 0,05 Estraderm®. Если же симптомы, связанные с менопаузой, сохраняются, используют Eemring® с более высокой дозой эстрадиола (0,05 мг/сут), что также позволяет облегчить выраженность вазомоторных проявлений.

— Вернуться в оглавление раздела «Онкология»

источник

Эта диета подходит не только тем, у которых уже развился рак молочной железы, данная статья также будет полезна женщинам с имеющимся нарушением обмена эстрогенов (при относительной и абсолютной гиперэстрогении).

Правильное питание и диета особенно рекомендованы при любой форме мастопатии. Мастопатия является предраковым заболеванием. И необходимо постараться сделать всё, чтобы она не переросла в рак молочной железы.

Если трижды негативный рак молочной железы не требует особого соблюдения диеты, так как у клеток такого рода опухоли нет рецепторов к эстрогенам и прогестерону, то эстрогензависимый рак молочной железы напрямую зависит от правильного питания.

Исцеление питанием: почему при гормонально зависимом РМЖ так важно правильное питание?

Питание влияет не только на состояние здоровья, с помощью диеты можно модифицировать экспрессию генов. Данным направлением занимается целый раздел генетики: нутригеномика.

Клетки гормонального рака молочной железы, как правило, экспрессируют рецепторы к эстрогенам и к прогестерону.

При наличии в пище этих гормонов может произойти стимуляция роста клеток опухоли. И, наоборот, если исключить из пищевого рациона продукты, содержащие данные соединения, новообразование замедлит свой рост.

Таким образом, правильное питание при раке молочной железы – огромное подспорье основному лечению: гормонотерапии, химиотерапии (по показаниям), лучевой терапии и иммунотерапии.

Что еще влияет на скорость деления раковых клеток при гормонозависимом раке молочной железы?

Пролиферация (размножение) опухолевых клеток при раке молочной железы зависит не только от типа опухоли и ее агрессивности, но и от некоторых веществ, которые попадают в организм.

У гормонозависимого рака молочной железы более спокойное течение, реже появляются метастазы, но лекарственные эстрогены, эстрогены в продуктах и эстрогены, синтезирующиеся в организме, фитоэстрогены, ксеноэстрогены могут активировать эстрогеновые рецепторы клеток опухоли и стимулировать ее рост.

Примечание: ксеноэстрогены – синтетические вещества, которые попадая в организм, ведут себя как эстрогены.

Ксеноэстрогены есть в антибактериальном мыле с триклозаном, в некоторых шампунях и лаках для волос и ногтей, в дезодорантах, в световых зубных пломбах, в пластиковых бутылках и контейнерах для пищи (бисфенол А). В еде, разогретой в пластмассовой таре, количество эстрогенов увеличивается в разы.

В моче у пациентов через 30 часов после проведения реставрации зубов с использованием полимерных композитных материалов, в состав которых входят метакрилаты, обладающие эстрогеноподобным действием, уровень ВРА (Bisphenol A) был в среднем на 43% выше, чем до лечения.

Можно ли лечить рак молочной железы фитоэстрогенами?

Фитоэстрогены, обладающие эстрогенной активностью, в тысячи раз слабее самих эстрогенов, но вместе они способны стимулировать рост первичного очага и метастазов, образуя прочные комплексы с эстрогеновыми рецепторами клеток опухоли. Если при отсутствии ракового процесса они могут выступать в роли профилактического фактора (взять фитоэстрогены сои, которые преобладают в пище женщин Востока), то при уже развившемся заболевании они оказывают стимулирующее влияние.

В клетках опухолевой ткани, как и в клетках самой молочной железы, могут находиться как альфа (ER- α), так и бета (ER- b) рецепторы (ER II). Если активация ERα стимулирует деление клеток, то ЕRβ снижают активность ростовых сигнальных путей и тормозят пролиферацию.

Некоторые фитоэстрогены (например, кверцетин) подобно Тамоксифену могут стимулировать бета рецепторы, вызывая супрессию клеточного деления (в матке стимуляция бета рецепторов Тамоксифеном наоборот вызывает гиперплазию эндометрия).

Кверцетин может быть весьма полезен за счет его антипролиферативного, антиоксидантного, проапоптического (кверцетин вызывает апоптоз некоторых опухолевых клеток) эффектов. Кверцетин также подавляет фактор роста, восстанавливает «поломанный» ген P53, ингибирует клеточный цикл клеток опухоли и выработку белков теплового шока (что очень важно при процедуре гипертермии). Кверцетин может синергично действовать с Тамоксифеном и некоторыми химиотерапевтическими препаратами (так эффективность препаратов платины значительно увеличивается при одновременном приеме кверцетина).

Путем совместного использования кверцетина с ресвератролом и катехинами зеленого чая можно добиться лучших результатов, чем при их отдельном применении.

Примечание: У кверцетина большой противоопухолевый потенциал, но он, как и янтарная кислота, обладает радиопротективным эффектом, поэтому при лучевой терапии его применение нежелательно.

Эффект от фитоэстрогенов с высокой эстрогенной активностью (это, прежде всего, генистеин, дайдзеин, изоксантохумол, биоханин — А, формононетин) напрямую зависит от гормонального статуса женщины (исходного уровня гормонов), и он дозозависимый.

Так, изофлавон глабридин из корня солодки в малой концентрации стимулирует деление раковых клеток эстрогензависимого РМЖ, в высокой концентрации подавляет их рост.

Изофлавон ресвератрол (содержится в красном винограде, в горце гребенчатом, в бруснике) с одинаковой эффективностью связывается с α и β рецепторами клеток, блокируя их от женских половых гормонов. Еще одним достоинством ресвератрола является то, что он обладает высокой антиоксидантной активностью, защищает клетки от повреждения свободными радикалами.

У ученых есть предположение, что некоторые изофлавоны повышают в крови уровень белка, связывающего эстрогены, могут ингибировать фермент ароматазу и влияют на ферменты системы цитохрома Р450.

В вопросах терапии РМЖ фитоэстрогенами до сих пор нет полной ясности из-за отсутствия клинических испытаний.

Однозначно одно: фитоэстрогены никак не могут заменить назначения врачей – онкологов, но в качестве вспомогательной терапии они могут быть очень даже полезны.

И при гормонально зависимом раке молочной железы категорически запрещено принимать гормональные контрацептивы и препараты для облегчения симптомов климакса, а также растения, содержащие фитоэстрогены с высокой эстрогеноподобной активностью, например, хмель, солодку, клевер, люцерну, душицу.

Борьба с раком молочной железы – это уже не только диета. Это образ жизни. Изменение диеты может спасти от опасной болезни. Онкология поддается лечению, если изменить пищевой рацион, обогатив его белками, витаминами и клетчаткой.

Женщины с таким диагнозом находятся в состоянии страха и растерянности. Надо собраться духом и воспринимать ситуацию как жизненный урок, что что-то в жизни делалось не так, встать на путь преодоления и побороть страшную болезнь.

На что направлено правильное питание при гормональнозависимом РМЖ?

Диета при РМЖ направлена на:

1. Повышение иммунитета. Прежде всего, противоопухолевого. В пище должно много качественного белка, который жизненно необходим для синтеза иммуноглобулинов, созревания Т – лимфоцитов и натуральных киллеров (NK), которые борются с опухолевыми клетками.

2. Нормализация веса при борьбе с РМЖ также очень важна. В постклимактерическом периоде в клетках жировой ткани происходит внегонадный синтез эстрогенов под действием фермента ароматазы (CYP19), превращающего тестостерон — в эстрадиол, а андоростендион в эстрон, что ведет к гиперэстрогении. При превышении суточной нормы калорий также происходит повышенный синтез эстрогенов. В первую очередь «вредных», которые усиливают деление клеток опухоли и влияют на степень ее злокачественности в худшую сторону.

Нет. У опухолевых клеток обмен веществ идет гораздо интенсивнее. При недостатке питательных веществ они начнут забирать их у нормальной ткани. Речь должна идти об избирательном голодании клеток рака путем лишения их веществ, за счет которых они растут и делятся

3. Оздоровление печени – важная ступень в борьбе с РМЖ. Метаболизм эстрогенов происходит в клетках печени с помощью системы цитохром P 450. Изоферменты этой системы играют ключевую роль в трансформации эстрогенов. Так, при участии CYP1B1 образуются 4-гидроэстрогены, повреждающие ДНК и вызывающие злокачественное перерождение клеток. Активность CYP3A4 приводит к гиперэстрогении даже при нормальном уровне эстрогенов в крови, так как он способствует образованию 16-гидроксиэстрона (эстриола). Эстриол в 8 раз активнее эстрадиола и вызывает чрезмерный рост клеток мишеней, что в итоге приводит к миоме, мастопатии и другим пролиферативным заболеваниям. В период менопаузы наиболее предпочтительными являются 2-гидроксиэстрогены, за чей синтез отвечает CYP1А2. При лечении РМЖ надо смещать метаболизм в сторону активности фермента CYP1А2 и блокировать действие CYP1В1.

Сальвестрол, содержащийся во фруктах и овощах, поддающихся грибковым заболеваниям, блокирует энзим опухолевых клеток CYP1В1, в результате чего образуется компонент, убивающий раковые клетки и не наносящий вред здоровым клеткам.

В каких продуктах находится сальвестрол?

Прежде всего, это овощи и фрукты, не обработанные фунгицидами:

  • Ежевика
  • Клубника
  • Малина
  • Красная и черная смородина
  • Клюква
  • Персики
  • Черника
  • Авокадо
  • Брокколи

Содержание 2-ОНЕ1 (хороших метаболитов) повышается при диете, богатой белками и клетчаткой, при приеме индол-3-карбинола и омега-3-жирных кислот, при умеренной физической нагрузке. Курение, стрессы, малоподвижный образ жизни сдвигают гидроксилирование эстрогенов в сторону «плохих» метаболитов. Сдать анализ на индекс метаболитов эстрогенов можно в онкодиспансере.

4. Нормализация работы кишечника и избавление от патогенной флоры способствуют повышению иммунитета и общему оздоровлению. Дисбактериоз кишечника также приводит к доминированию эстрогенов.

Исследования показали, что в результате приема эубиотиков увеличивались фагоцитарная активность нейтрофилов и количество Т-лимфоцитов различных субпопуляций, повышалась тумороцидная активность NK-лимфоцитов (естественных киллеров).

5. Коррекция анемии и устранение дефицита минералов, необходимых для нормализации метаболизма эстрогенов.

6.Снижение уровня холестерина ведет к замедлению темпов деления клеток опухоли. Холестерин – исходное вещество для синтеза стероидных гормонов. Клетки рака молочной железы в присутствии 27НС – метаболита холестерина размножаются быстрее. Кроме того, холестерин необходим малигнизированным клеткам для метастазирования, чтобы отщепляться от первоначального очага.

7. Очищение организма от шлаков и токсинов создает нормальные условия для работы клеток иммунной системы.

8. Нормализация кислотно-щелочного равновесия (КЩР). Раковые клетки в щелочной среде не живут. Закисленность организма способствует развитию онкологических заболеваний.

9. Оксигенация тканей также снижает темп роста опухоли, замедляя деление ее клеток.

10. Реабилитация поломанного гена P53. Клетки с мутацией гена P53 устойчивы к воздействию излучения и химиотерапии антрациклинами (Доксорубицину и другим противоопухолевым антибиотикам этой группы). Как уже было сказано, у кверцетина есть способность к репарации гена P53.

11. Большую роль в борьбе с раком играет антиоксидантная система защиты организма: селен, ликопин, куркума, ресвератрол, коэнзим Q10, экстракт виноградных косточек, альфа-липоевая (тиоктовая) кислота, витамины С и А. Несмотря на то, что витамин Е тоже относится к антиоксидантам, дополнительный его прием в лекарственной форме при РМЖ нежелателен, так как он обладает эстрогеноподобным эффектом. Суточная норма витамина А при РМЖ не должна превышать 25000 МЕ.

12. Нормализация процесса глюкоронизации жизненно важна для инактивации эстрогенов. Кальция D-глюкарат (соединение кальция и D-глюкуроновой кислоты) активирует реакцию глюкуронизации и подавляет активность β — глюкуронидазы – фермента, позволяющего эстрогенам вновь попасть в систему кровообращения. Принимать препараты, содержащие факторы роста (например, инсулиноподобные факторы роста), при раке молочной железы нельзя. К таким можно отнести Остеогенон — регулятор кальциево-фосфорного обмена, влияющий на клетки костной ткани.

Какие продукты желательно исключить из рациона при гормонозависимом РМЖ?

При эстрогензависимом раке молочной железы желательно ограничить употребление в пищу мясных и молочных продуктов: сыр, сливочное масло, маргарин, молоко с высоким процентом жирности, лишив тем самым раковые клетки условий для быстрого роста. Сельскохозяйственные предприятия для увеличения производства мяса используют гормоны, в результате в животных продуктах обнаруживаются гормоны и факторы роста, которые могут стимулировать деление опухолевых клеток. Чтобы куриное мясо было нежным, кур, специально выращивают на костной муке и эстрогене.

  • Сахар и другие сладости (торты, пирожные, пироги и другая калорийная выпечка с высоким гликемическим индексом, все, что вызывает резкое повышение уровня сахара в крови). Опухолевые клетки растут за счет глюкозы. Повышенный уровень сахара – отличное условие для роста клеток опухоли. Для подавления глюконеогенеза в печени (образования глюкозы из неуглеводных соединений) можно принимать препарат Метформин (есть противопоказания).
  • Примерно таким же эффектом обладает вещество артемизинин из полыни однолетней (Artemisia Annua). При контакте пероксидной группы артемизинина с железом, содержащимся в большом количестве в клетках опухоли, происходит выработка атомарного кислорода. Изначально артемизинин применялся в лечении тропической малярии, но экспериментальные исследования по использованию артемизинина для лечения многих злокачественных образований дали многообещающие результаты. В интернете артемизинин продается в виде пищевой добавки «Супер артемизинин» (необходима консультация врача).
  • Алкоголь в больших дозах снижает общий и местный иммунитет, и это еще одна причина повышенной активности ароматазы – фермента, который у больных РМЖ, как правило, повышен. Но небольшие дозыкачественного сухого красного вина (содержит ресвератрол) могут снизить активность ароматазы. В красном вине также есть полифенол акутиссимин A, обладающий антираковыми свойствами. Это вещество есть и в коре дуба (отвары коры дуба применяют при стоматитах, гингивитах, диарее, что нередко является побочным действием химиотерапии).
  • Жареная пища (жареная рыба, мясо, чипсы, картофель фри) содержит акриламид – канцерогенное вещество. Его количество зависит от степени обработки продукта.
  • Грейпфрут насыщен бергаптеном (фуранокумарин), который активирует изофермент CYP3A4. Лекарства, метаболизм которых тоже идет при участии CYP3A4, также нельзя запивать грейпфрутовым соком.
  • Какие продукты в суточном рационе при РМЖ должны преобладать?

    1. В первую очередь, как было сказано выше, это качественные белки (источником их могут рыба, креветки, икра, амарант). Белок нужен не только для повышения иммунитета, но и для синтеза глобулинов, связывающих эстрогены, нормализации процессов метилирования и последующего выведения эстрогенов из организма.

    2. Большую роль в лечении РМЖ играют незаменимые Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (не более 1 г. в сутки). Они улучшают эффекты лучевой и химиотерапии. Альфа — линоленовая, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты служат источником «хороших» эйкозаноидов, снижая синтез «плохих», вызывающих иммунно-воспалительный ответ организма при различных заболеваниях. Также они ингибируют факторы роста опухолей, предотвращают неоангиогенез (образование новых сосудов), тормозят деление малигнизированных клеток, повышают иммунитет, нормализуют жировой обмен, снижают холестерин.

    Продукты с Омега-3: оливковое масло, грецкие орехи, печень трески, скумбрия, сельдь. При жарке Омега-3 кислоты разрушаются.

    Важно! У мужчин Омега-3 могут спровоцировать развитие рака предстательной железы. Поэтому переводить их на такой тип диеты нежелательно.

    3. Клетчатка нарушает обратное всасывание эстрогенов в кишечнике, гистидин, сера и хлорофилл, содержащиеся в зеленых овощах, тормозят развитие опухоли. В рационе должны преобладать «живые» продукты, которые не подвергались термической обработке: салаты, свежевыжатые соки из шпината, сельдерея, свеклы, моркови и других овощей и фруктов, которые показаны при РМЖ. Главное, чтобы в них не было пестицидов и гербицидов, которые также могут стимулировать ароматазу и активировать деление клеток опухоли. Такая сокотерапия из зеленых соков с хлорофиллом значительно усиливает действие противораковых веществ, поступающих с пищей. Фруктовые кислоты из свежих фруктов, особенно сок лимона, замедляют темп гликолиза, заставляют опухолевые клетки поглощать кислород, что в итоге вызывает лавинообразный взрыв катаболизма, и они растворяются в своих же ферментах.

    4. Олеиновая кислота (Омега-9, содержится в оливках) тоже должна быть включена в список веществ, полезных при лечении РМЖ.

    5. Продукты и травы, содержащие апигенин – флавон, снижающий активность ароматазы, но не обладающий эстрогеноподобным эффектом:

    • петрушка
    • сельдерей
    • лимон
    • яблоко
    • вишня
    • виноград
    • брокколи
    • лук
    • чеснок (также в чесноке есть аллицин, который борется с 13 видами рака, РМЖ в том числе)
    • помидоры
    • сырые орехи (только не пораженные плесенью, в этом случае они могут содержать афлатоксины – очень канцерогенные вещества)
    • куркума
    • ромашка
    • бессмертник
    • валериана
    • гладыш
    • подорожник
    • чабрец (противопоказан при гипотиреозе).
    Читайте также:  Можно ли отдыхать на море после рака молочной железы

    Апигенин дополняет действие ингибиторов ароматазы Летрозола или Анастрозола, назначающихся при РМЖ в постклимактерическом периоде, усиливая эффект от лечения.

    6. Подавляют активность ароматазы продукты богатые цинком (например, тыквенные семечки).

    7. Овощи семейства крестоцветных:

    • капуста
    • руккола (рукола)
    • брокколи
    • брюссельская капуста
    • цветная капуста
    • редис
    • репа
    • кресс – салат
    • хрен
    • горчица

    содержат сульфорафан, обладающий противораковым эффектом (разрушается при термической обработке), и индол-3-карбинол с выраженной антиэстрогенной активностью. Его функции: активация гидроксилирования эстрогенов во 2-м положении, с образованием 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1), что ведет к блокаде эстрогеновых рецепторов безопасными метаболитами, ингибирование синтеза 16 альфа-гидроксиэстрона, влияющего на пролиферацию клеток, индуцирование гибели опухолевых клеток, снижение количества эстрогеновых рецепторов в клетках опухоли.

    В квашеной капусте большое количество витаминов, антиоксидантов, органических кислот, которые незаменимы в борьбе с опухолевыми клетками.

    Из всех овощей семейства крестоцветных в маке перуанской больше всего содержится 3,3-дииндолилметана (ДИМ, DIM) – основного продукта расщепления индол-3-карбинола. Перуанская мака (Organic Maca Root Powder – порошок продается в интернет — магазинах) содержит белок, клетчатку, витамин С, витамины группы В, кальций, железо, калий, медь, марганец и полиненасыщенные жирные кислоты.

    Порошок корня маки перуанской можно добавлять в коктейли и соки, а также в супы, хлебобулочные изделия и каши.

    Лечебная дозировка индол-3-карбинола содержится в лекарственном препарате Индинол Форто (есть противопоказания, читайте инструкцию).

    8. Конопляное масло и мука содержат тетрагидроканнабинол – вещество, вызывающее в раковых клетках процесс аутофагии (самопожирания). Кроме того конопляное масло помогает пережить побочные эффекты химиотерапии.

    9. Щелочные продукты питания нормализуют КЩР (кислотно-щелочное равновесие).

    10. Природные оксигенаторы: красный пигмент свеклы бетаин, хлорофилл, антоцианы кожуры черного винограда, ирги, черной рябины, цианидин-3-рутинозид из ежевики, янтарная кислота из вишни, яблок и винограда насыщают организм кислородом, что для опухолевых клеток губительно. В последнее время в онкологии все чаще начал применяться препарат Тиофан, обладающий мощным антиоксидантным действием, усиливающим потребление кислорода онкоклетками.

    11. Гречневая каша – источник белка, природного оксигенатора и антиоксиданта кверцетина. Кверцетин есть в красном луке и яблоках, бруснике, клюкве, чернике, черноплодной рябине, ежевике, бузине, в персиках.

    12. Белый и зеленый чай насыщены катехинами – мощными антиоксидантами, самым активным из которых является эпигаллокатехин (EGC). (Примечание: чай надо пить отдельно от приемов пищи, он нарушает всасывание железа, что провоцирует развитие железодефицитной анемии, и антиоксидантные свойства зеленого чая при контакте с железом теряются). Адекватные лечебные дозы EGCG можно получить только в результате его приема в биологически активных добавках. Экстракт зеленого чая в виде Галлата Эпигаллокатехина можно купить в интернете (есть противопоказания и побочные эффекты).

    13. «Живая вода» не только ощелачивает организм, но и является активным биостимулятором, восстанавливающим иммунную систему. Подробнее о действии живой воды написано здесь. Как пить живую воду: по 150–200 мл. 3–4 раза в день за час до еды (при отеках, вызванных заболеваниями сердца или почек, доза может меняться).

    14. Шампиньоны и грибы шиитаке – это не только источник клетчатки. Фунгоэстрогены грибов шиитаке связываются с эстрогеновыми рецепторами клеток опухоли, оказывая тем самым антиэстрогенное действие. Шампиньоны также содержат вещества, стимулирующие выработку лимфоцитов и способных стабилизировать развитие опухоли и даже уменьшить ее в размерах. Лентинаны грибов шиитаке обладают противоопухолевой активностью, на их основе созданы коммерческие препараты. Экстракт грибов шиитаке богат перфорином. Он необходим лимфоцитам для проникновения через цитоплазматическую мембрану и уничтожения клеток – мишеней.

    Гриб шиитаке в противоопухолевом составе, рецепт: стакан сушеных грибов шиитаке перемолоть в кофемолке (можно купить в интернете готовый порошок шиитаке), добавить 10 г. куркумы, 1 ч. л. черного перца (куркума лучше усваивается с перцем), перемешать, залить оливковым маслом первого отжима (Extra Virgin), поставить на водяную баню на 15 минут. Снять с плиты, дать настояться. Принимать по 1 ст. л. 3 раза в день во время еды.

    15. Серосодержащие продукты необходимы для детоксикации эстрогенов путем сульфатации. Много серы содержится в щуке, горбуше, зубатке, морском окуне, камбале, а также в овощах семейства крестоцветных. Лук, чеснок тоже богаты серой.

    16. Полифенолы, выделенные из персиков, способны уничтожать клетки опухоли и препятствовать её метастазированию.

    17. Растения семейства лилейных (чеснок, репчатый лук) уменьшают выделение инсулина и инсулиноподобного фактора роста (ИФР), замедляя темп митоза клеток опухоли.

    18. Морская капуста – природная «губка» собирающая на себя в кишечнике токсины и шлаки. Морская капуста содержит йод, способствует нормальной работе щитовидной железы и расщеплению подкожного жира благодаря наличию фукоксантина – жиросжигателя замедленного действия.

    19. Пищевые источники селена: бразильский орех, маслины, оливковое масло, фисташки, пшеничные отруби.

    20. Из семян и кожуры винограда добывают пикногенол – мощный антиоксидант с общеукрепляющими свойствами.

    21. Травы и пряности, использующиеся в кулинарии, тоже могут влиять на уровень женских половых гормонов. Так, кинза (кориандр) повышает эстрогены, розмарин содержит флавоноид лютеолин с антиэстрогенными свойствами, по силе сравнимыми с Летрозолом, а гвоздика (пряность) содержит эвгенол и олеаноловую кислоту, которая способна останавливать клеточный цикл опухолевых клеток путем вмешательства в работу митохондрий и изменению ДНК клеток рака.

    Лучше всего полезные свойства гвоздики проявляются в спиртовых экстрактах.

    Противоопухолевый экстракт гвоздики с элеутерококком: пакетик гвоздики (10 г.) замочить в бутылочке экстракта элеутерококка, поставить в темное место на три дня. Принимать по 30 капель два раза в день до еды в первой половине дня (есть противопоказания, см. инструкцию к элеутерококку).

    Фитоадаптогены (омела белая, родиола розовая, китайский лимонник и другие) также борются с раком молочной железы, стимулируя выработку интерферонов и усиливая противоопухолевый иммунитет.

    Вышеперечисленные продукты должны комбинироваться между собой, вызывая пищевую синергию.

    Выводы: От рака молочной железы можно излечиться, изменив характер питания. Здоровье молочной железы напрямую зависит от правильного питания и здорового образа жизни.

    Лечебная диета, дозированные физические нагрузки на свежем воздухе, положительные эмоции дополняют основное лечение и могут стать решающим фактором излечения от рака. Пример тому множество женщин, полностью излечившихся от рака молочной железы.

    Придерживаться такой диеты трудно только в первый год лечения, но жажда жизни даст возможность преодолеть все трудности.

    источник

    Согласно современным концепциям, морфологическое и функциональное состояние молочных желез находится в прямой зависимости от стероидных гормонов яичников и пролактина, в меньшей степени — от гормонов щитовидной железы, коры надпочечников и поджелудочной железы.

    Об этом свидетельствуют данные о наличии в клетках рецепторов этих гормонов.

    Регулирующее влияние вышеперечисленных гормонов зависит от функционального состояния гипоталамо-гипофизарной и гонадной систем.

    Эти взаимоотношения настолько сложны, что не всегда удается объяснить причину «поведения» железы в норме и патологии.

    Среди органов женской половой системы ведущее положение по эндокринной активности занимают яичники, различные клетки которых являются источником более чем 30 гормонов и биорегуляторов, влияющих на циклическое осуществление женских половых функций.

    Внутрисекреторная деятельность яичников состоит в продукции эстрогенов и прогестинов и осуществляется под контролем гипоталамуса и гипофиза. В норме в половозрелом женском организме гонадолиберин стимулирует в гипофизе продукцию гонадотропинов: преимущественно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при низком уровне эстрогенов, а при высоком — в основном лютеинизирующий гормон (ЛГ).

    ФСГ для яичника является стимулятором роста и пролиферации клеток гранупезы и активатором конверсии андрогенов в эстрогены (ароматазная реакция). ЛГ для яичника служит стимулятором андростероидогенеза и способствует формированию желтого тела. Оба гонадотропина через специфические рецепторы семейства G-белков оказывают свое действие на продукцию яичниками ряда других гормонов.

    Андростендион — главный овариальный андроген (С-19-стероид). Его собственная андрогенная активность чрезвычайно мала, а сам он преобразуется в эстрогены, в основном яичником, а также жировой тканью и другими органами. В связи с этим необходимо отметить, что в организме здоровых женщин единственным эндогенным источником андрогенов служит кора надпочечников. Физиологическая роль андрогенов в половой системе женщин заключается в активации скорости синтеза белков в матке и яйцеводах.

    Эстрогены яичников (С-18-стероиды) в нормальном женском организме синтезируются из андрогенов. Эстрогены представлены образуемым из андростендиона эстроном (Е1) и из тестостерона — эстрадиолом (Е2). Из Е1 и Е2 в печени и жировой ткани может формироваться эстриол (ЕЗ). Биологическая активность Е1/Е2УЕЗ соотносится, примерно, как 1/10/3.

    У женщин детородного возраста преобладает Е2, синтезируемый фолликулом и желтым телом. В постменопаузальный период, при отсутствии функционирующих фолликулов, доминирует Е1. который образуют адипоциты и другие экстраовариапьные ткани. Печень — главный орган катаболизма эстрогенов. При ее функциональных нарушениях может развиваться относительная гиперэстрогенемия.

    Эстрогены — гормоны-индукторы генетических программ, ответственных за развитие вторичных женских половых признаков, стимуляцию роста матки. Эстрогены также стимулируют пролиферативные процессы в эпителии системы протоков молочных желез путем активации синтеза ДНК.

    В связи с этим, гиперастрогенемия является фактором риска для развития миом матки и рака молочной железы. Кроме того, эстрогены стимулируют окостенение метаэпифизарных хрящей и останавливают рост тела в длину у девушек. При нехватке эстрогенов отложение кальция в костях нарушается, что лежит в основе остеопороза у женщин в постменопаузальный период.

    Прогестины (С-21-стероиды) в организме женщины представлены прогестероном и 17-гидроксипрогестероном В основном их вырабатывает желтое тело (временная эндокринная железа, формируемая внутри яичника из остатков фолликула после овуляции), где биосинтез прогестерона примерно в 30-40 раз эффективнее, чем в других овариальных структурах.

    В норме прогестины осуществляют комплекс изменений, которые нужны для имплантации и гестации: активируют секрецию желез эндометрия, ингибируют сокращения миометрия и др. В молочных железах прогестины стимулируют рост эпителиальных клеток в дольках железы.

    Интегральной характеристикой ритмических эндокринных взаимодействий гипоталамуса, гипофиза, яичников и матки служит овариально-менструальный цикл. Ритмичность деятельности яичника, а также клеток-мишеней его гормонов, связана с необходимостью обеспечить оптимальные условия, с одной стороны, для полового акта и оплодотворения яйцеклетки, с другой — для сохранения и развития зиготы.

    Циклизм заключается в чередовании фолликулярной фазы (когда преобладает продукция андрогенов в теке яичника и их ароматизация в эстрогены в гранулезе) и лютеальной фазы, когда остатки разорванного при овуляции зрелого фолликула (желтое тело) насыщают организм прогестероном. Эти колебания заставляют эстрогензависимые ткани и органы претерпевать специфические фазовые изменения.

    Циклическая деятельность гипоталамо-гипофизарно-овариального аппарата и тканей-мишеней овариальных гормонов продолжается вплоть до возрастного уменьшения гонадотропной и гонадной эндокринной активности (климактерического периода). За всю предстоящую жизнь половозрелой женщины только немногим более 400 яйцеклеток будет использовано в цикле.

    Таким образом, если мужчина, при длящемся много десятилетий процессе самообновления сперматогенного эпителия яичек, имеет буквально миллиарды шансов стать отцом, у женщин, даже идеального здоровья, это число шансов ограничено всего лишь сотнями Следует отметить, что большое количество сперматозоидов уравновешивает то обстоятельство, что каждый из них намного более уязвим для неблагоприятных влияний, чем отдельно взятая яйцеклетка.

    Поэтому, частота женского и мужского бесплодия, практически, одинакова, несмотря на разительные отличия в количественных результатах ово- и сперматогенеза. В постменопаузальном периоде из-за израсходования фолликулов, продукция овариальных гормонов резко снижается, а аденогипофизарных гонадотропинов — наоборот, значительно возрастает.

    Изложение происходящих под влиянием гормонов изменений в контролируемых ими органах-мишенях (молочная железа, матка, яичники) позволит лучше понять основные принципы проведения гормональной терапии при раке этих органов Периодически повторяющиеся колебания активности гипоталамуса, гипофиза и яичников и соответствующие им функционально-морфологические изменения в органах-мишенях в норме сводятся к следующему (рис. 9.28).


    Рис. 9.28. Ритмические гормональные и физиологические изменения в яичниках, матке и молочных железах при овариально-менструальном цикле [Уайт А. и соавт. 1981; Пищулин А.А., 1991].

    В начале очередного цикла, под влиянием гонадолиберина, усиливаются секреция фолликулостимулирующего гормона и, с некоторым отставанием по фазе, — лютеинизирующего гормона. Под влиянием ФСГ в яичнике группа примордиальных фолликулов (от 3 до 30 за один раз) начинает созревать и расти.

    Обычно, из этой группы лишь один проходит стадии первичного, вторичного и третичного (граафов пузырек) фолликула и дает начало зрелой яйцеклетке, которая и выйдет в половые пути женщины в день овуляции, на границе фолликулярной и лютеальной фаз.

    В это же время, ЛГ (при участии фолликулостимулирующего гормона) стимулирует в фолликулах синтез андрогенов и их превращение с участием фермента ароматазы в эстрогены. В результате уровень эстрогенов нарастает в течение всей фолликулярной фазы.

    Под влиянием эстрогенов эндометрий в матке пролиферирует, утолщается и приобретает прямые железы, содержащие жидкий секрет (пролиферативная фаза развития эндометрия). В молочных железах эстрогены прогрессивно (до окончания цикла) стимулируют пролиферацию эпителиальных клеток протоков.

    В самом яичнике эстрогены стимулируют пролиферацию фолликулярных клеток, вследствие чего появляется опережающий в росте все прочие доминантный фолликул, в котором лютеинизирующий гормон стимулирует, помимо андрогенов, продукцию эстрогенов и, особенно, — прогестерона.

    В середине цикла (на 11-13 день) граафов пузырек разрывается, нарушая целостность стенки яичника. Яйцеклетка выходит в яйцевод и далее движется к эндометрию Создается возможность ее оплодотворения.

    Остаток фолликула превращается в желтое тело. Клетки его, под действием ЛГ и пролактина, синтезируют и выделяют эстрогены и большое количество прогестерона, который инактивирует положительный механизм обратной связи и уровень ФСГ и лютеинизирующего гормона снижается.

    В фазе функционирующего желтого тела под влиянием прогестерона и эстрогенов в эндометрии происходит превращение прямых желез в извитые, жидкий секрет трансформируется в густой, начинается его активное выделение (секреторная фаза развития эндометрия).

    Продолжаются стимулированные гормонами пролиферативные процессы в молочных железах и достигают они максимума в течение второй половины лютеиновой фазы цикла. Чрезмерная выраженность морфо-функциональных изменений в железах может быть одним из проявлений синдрома предменструального напряжения.

    При быстром ингибировании прогестинами и эстрогенами секреции ЛГ, желтое тело, зависящее от его тройного действия, сохраняется лишь недолгое время и инволюцирует, что ведет к стремительному падению концентраций эстрогенов и прогестерона. В отсутствие этих гормонов эндометрий не может больше поддерживаться в секреторной фазе и отторгается.

    Следует менструация, которая начинается на фоне быстро снижающегося уровня прогестинов и эстрогенов и знаменует окончание трехфазного цикла, средняя общая продолжительность которого составляет около 28 суток. Сама менструальная фаза цикла длится 3-5 дней.

    Активированные пролиферативные процессы в молочных железах также начинают уменьшаться и в период с 6 по 10 сутки от начала менструации железы находятся под наименьшим влиянием эстрогенов и прогестерона. Именно поэтому эти сроки являются оптимальным для физикального и инструментального обследования молочных желез при подозрении на различную патологию и профилактическом самообследовании.

    Установлено, что более 150 показателей функционирования женского организма циклически изменяются при осуществлении овариально-менструального цикла. Не удивительно, что так называемый синдром пременструального напряжения, отмечаемый почти у 10% женщин, характеризуется разнообразными проявлениями.

    Наиболее типична эмоционально-поведенческая сторона этого симптомокомппекса, выражающаяся в тревожности, раздражительности, эмоциональной лабильности. У очень женственных пациенток с перевесом эстрогенов может быть выраженное нагрубание молочных желез. У женщин с перевесом прогестинов/андрогенов (мальчишеский хабитус) симптомы включают депрессию и боли в животе и пояснице.

    По современным представлениям, в основе синдрома лежат особенности гормонального фона в конце лютеальной фазы цикла — пониженная продукция эндогенных опиатов и повышенная — пролактина, вазопрессина, ведущих к метаболические изменениям (тенденция к гипогликемии, задержка натрия и воды и др.).

    Прошло уже 100 лет с тех пор. как G. Beatson, хирург из Глазго, впервые опубликовал детальное описание удачного лечения трех больных распространенным раком молочной железы (РМЖ) с помощью овариэктомии. Опираясь на ветеринарный опыт о кастрированных коровах, он интуитивно угадал вероятность атрофии молочных желез (включая опухоль) и у овариэктомированных женщин.

    По мере прогресса эндокринологии, открытия механизма регуляции выработки гормонов яичниками, выявления других источников продукции эстрогенов, появились многочисленные методы эндокринотерапии, основанные, однако, на одной идее — эстрогенозависимости РМЖ.

    Патогенетическая роль эндогенных эстрогенов в развитии и прогрессировании РМЖ в настоящее время не вызывает сомнений и заключается в обеспечении этапа промоции канцерогенеза (рис. 9.29). Более того, эстрогены по современным представлениям являются обязательным элементом развития рака железы.


    Рис. 9.29. Роль эстрогенов в канцерогенезе рака молочной железы.

    Имеющиеся данные свидетельствуют, что механизм действия эндогенных эстрогенов на раковую клетку достаточно сложный и не ограничивается прямым влиянием на рецепторы эстрогенов (ER). Помимо этого существуют аутокринные и паракринные механизмы влияния на опухолевый рост.


    Рис. 9.30. Механизмы регуляции роста клеток рака молочной железы [Martin P. et al., 1993].

    Как видно из рисунка 9.30, под влиянием эстрогенов происходит выделение раковой клеткой ряда факторов роста, способных стимулировать через соответствующие рецепторы собственный рост и функционирование (аутокринные факторы) или рост и функционирование соседних клеток (паракринные факторы).

    Среди них наиболее изучены эпидермальный (EGF), трансформирующие — альфа (TGF-) и бета (TGF-) и инсулиноподобные факторы роста (IGF-I и II). При этом установлено, что гормоночувствительные клетки продуцируют эти факторы в меньшем количестве, чем гормонорезистентные.

    Помимо эстрогенов определенную роль в реализации эндокринологических опухолевых эффектов могут играть и другие гормоны Например, андрогены способны ингибировать рост опухоли путем непрямого эффекта на окружающие ее ткани.

    Достаточно высокая эффективность гормонотерапии при раке молочной железы позволяет отнести эту опухоль к гормонозависимым. При этом у 30-35% больных только с помощью этого метода можно добиться лечебного эффекта.

    При огромном разнообразии методов гормонотерапии РМЖ основу их составляют два основных направления:

    • прекращение или торможение продукции эстрогенов в организме больной,
    • использование препаратов, конкурирующих с эстрогенами за контроль над опухолевой клеткой.

    В настоящее время гормонотерапия является одним из основных компонентов комплексного лечения метастатического РМЖ. В таблице 9.13 представлена хронология развития этого метода.

    Таблица 9.13. Этапы развития гормонотерапии рака молочной железы [Stein R. et al., 1995].

    Механизмы реализации противоопухолевых эффектов гормонов при РМЖ. Принимая во внимание тот факт, что каждый отдельный вид гормонотерапии сопровождается приблизительно одинаковой частотой и продолжительностью объективных лечебных эффектов, было предположено, что в основе этого вида лечения лежит единый механизм подавления уровня эндогенных эстрогенов или устранения их эффекта в отношении клеток рака молочной железы.

    Данная гипотеза, на первый взгляд убедительно объясняющая близкую эффективность различных видов гормонотерапии одинаковым механизмом ее реализации, входит в противоречие с некоторыми хорошо известными фактами.

    Так, если различные виды гормонотерапии имеют одинаковый механизм действия, то трудно объяснить лечебный эффект препаратов II линии после прогрессирования на I линии, или почему у 20% больных, негативно отреагировавших на гормонотерапию I линии, при смене препарата наблюдается положительный лечебный эффект.

    Как в настоящее время считается, реализация противоопухолевого эффекта гормонотерапии при РМЖ осуществляется посредством устранения стимулирующего влияния эстрогенов на опухоль, что приводит гормоночувствительные раковые клетки к переходу в фазу покоя G0 или гибели путем аутофагоцитоза. Возможны и другие механизмы.

    Так известно, что эстрогены, как и другие стероидные гормоны, имеют «колоколообразную» кривую доза-эффект. А это означает, что они оказывают стимулирующее действие на пролиферацию клеток в физиологических концентрациях и ингибируют ее — в высоких.

    Механизм подавления роста опухолевых клеток высокими дозами эстрогенов полностью не ясен, но предполагается, что в его основе лежит «разрегуляция» синтеза рецепторов эстрогенов. Считается, что аналогичным образом могут действовать андрогены и прогестины, которые также могут оказывать негативное воздействие на синтез ER, что приводит к потере их чувствительности к стимулирующему влиянию эндогенных эстрогенов.

    Наряду с антиэстрогенным, некоторые методы гормонотерапии имеют дополнительные механизмы, например, через факторы роста подавляют пролиферацию раковых клеток и этим усиливают антиэстрогенное действие препарата.

    Отсутствие эффекта гормонального лечения связано с гормонорезистентностью, причины которой изучены недостаточно. Предполагается, что она может быть вследствие исходного отсутствия рецепторов гормонов (ER-, PgR-), или к утрате рецепторов приводят мутации и селекция опухолевых клонов в процессе опухолевого роста и лечения.

    Объясняют гормонорезистентность также гетерогенной природой РМЖ. При этом клоны опухолевых клеток, имеющие одинаковый рецепторный статус и гистологические характеристики, в силу гетерогенности по другим параметрам могут по-разному реагировать на лечение.

    Современные возможности эндокринной терапии рака молочной железы достаточно эффективны и могут реализоваться различными способами, которые схематично представлены на рисунке 9.31.


    Рис. 9.31. Принципиальная схема различных эндокринных воздействий при раке молочной железы.

    Как уже отмечалось, овариэктомия является самым старым методом гормонотерапии, но и до настоящего времени активно используется во всем мире. Овариэктомия эффективна только у больных репродуктивного и пременопаузального периода (32% объективных лечебных эффектов).

    Это связано с тем, что основным ее эндокринологическим эффектом является снижение уровня «классических» эндогенных эстрогенов, продуцируемых яичниками. Логичным поэтому представляется отсутствие положительного лечебного эффекта от применения этого метода у женщин в постменопаузе.

    После прекращения менструальной функции в течение нескольких лет наблюдается падение уровня эстрогенов, но далее отмечается их медленный рост до тех пор, пока не достигнет уровня, минимального для женщин репродуктивного периода. При этом в постменопаузе изменяется соотношение фракций эстрогенов с преобладанием эстрона над эстрадиолом. Основным местом образования эстрона являются не яичники, которые постепенно атрофируются, а надпочечники и жировая ткань.

    Понятно поэтому, что после овариэктомии снижение уровня эндогенных эстрогенов у больных в постменопаузе не наблюдается и попытки выполнения овариэктомии у них неэффективны. Однако также не высока (от 15 до 25%) эффективность овариэктомии и у молодых (менее 35 лет) больных.

    Выключение функции яичников может быть произведено также и с помощью лучевой терапии. Основной особенностью лучевой кастрации является отсрочка лечебного эффекта на 2-8 недель, тогда как после хирургического удаления яичников эффект наблюдается практически немедленно.

    Поэтому, когда необходимо быстро достичь лечебного эффекта у больных с удовлетворительным общим статусом, но с выраженной клиникой заболевания, целесообразно отдавать предпочтение хирургической кастрации. У больных с незначительными клиническими симптомами или в случае противопоказаний для хирургического лечения, облучение яичников, по-видимому, можно считать методом выбора, так как не требует госпитализации и нет послеоперационных осложнений, в том числе и летальных (2,5-4,5% при овариэктомии).

    Читайте также:  Как победить рак молочной железы отзывы

    В тоже время, имеющиеся данные показывают, что при метастатическом РМЖ хирургическая кастрация не эффективнее лучевой, особенно среди больных 35-45 лет, «Выключение» яичников может быть осуществлено и лекарственным способом — агонистами рилизинг-гормона.

    Ранее хирургическое удаление надпочечников и гипофиза рассматривалось в качестве гормонотерапии у постмено-паузальных больных РМЖ и было популярно на Западе. Гипофизэктомия выполнялась через транссфеноидальный или через трансфронтальный доступ или путем лучевой аблации (имплантация иттрия-90 или облучение пучком протонов) Адреналэктомия производилась в двух вариантах (удаление обеих надпочечников или удаление правого с пересадкой левого в брюшную полость).

    Общий их лечебный эффект мало отличался от результатов других видов гормонотерапии, а побочные эффекты (тошнота, рвота, маскулинизация, задержка жидкости) наблюдались значительно реже, чем при применении стандартной для тех пет аддитивной гормонотерапии эстрогенами и андрогенами.

    Однако послеоперационные осложнения, в том числе летальность, были достаточно высокими (5,5% — после адреналэктомий и 4,0% — после транссфеноидальных гипофизэктомий). Кроме того, в ряде случаев наблюдались тяжелые хронические осложнения. Наиболее значимыми были повторяющиеся кризы Аддисоновой болезни после адреналэктомий (у 17% больных).

    Гипофизэктомия сопровождалась несахарным диабетом, нарушением обоняния и менингитом. Все перечисленное явилось главной причиной ограниченного применения, а появление новых малотоксичных методов лекарственной гормонотерапии привело к полному отказу от этих видов лечения.

    В настоящее время хирургические адренал- и гипофизэктомия представляют исторический интерес, так как аналогичного эффекта удается добиться современными лекарственными препаратами (ингибиторы ароматазы, аналоги LHRH).

    До появления современных препаратов эстрогенотерапия у больных в глубокой менопаузе была методом выбора. У больных репродуктивного периода эстрогены неэффективны даже в очень высоких дозах, и их применение нецелесообразно.

    Механизм действия фармакологических доз эстрогенов точно неизвестен, но предполагается, что может быть связан с нарушением механизмов регуляции синтеза стероидных рецепторов. При проведении терапии эстрогенами следует учитывать, что у 20-25% больных с положительным лечебным эффектом, в последующем, при отмене препарата из-за прогрессирования процесса, может быть регрессия опухоли (феномен «регрессии на отмену»).

    Именно поэтому после отмены эстрогенов по причине прогрессирования рекомендуется перед назначением другого вида лечения сделать перерыв в 1-2 месяца. Эстрогены до настоящего времени не потеряли своего значения при лечении метастатического РМЖ и могут использоваться в качестве терапии IV-V линии.

    Антиэстрогены первоначально разрабатывались как противозачаточные средства. Потом обнаружилось, что они способны приводить к регрессу опухоли молочной железы посредством блокады ER. Один из них — тамоксифен — стал препаратом выбора при гормонотерапии метастатического рака молочной железы и основным — при адъювантном лечении операбельного РМЖ. Тамоксифен является, вне всяких сомнений, одним из важнейших достижений в онкологии в XX столетии.

    У постменопаузальных больных с метастатическим РМЖ тамоксифен является препаратом выбора для I линии, поскольку он достаточно эффективен как с точки зрения частоты объективных ответов (31%), так и их продолжительности (13-23 месяца), и в целом сопоставим с эффективностью овариэктомии.

    Кроме того, положительный лечебный ответ на терапию тамоксифеном позволяет прогнозировать после прогрессирования последующий благоприятный эффект овариэктомии. У пременопауэальных больных сопоставление тамоксифена и овариэктомии не выявило различий ни в частоте положительных лечебных эффектов, ни их продолжительности, ни выживаемости.

    А появление агонистов LHRH-рилизинг гормонов (золадекс) отодвинуло тамоксифен у больных репродуктивного периода на второй план. В настоящее время в пременопаузе этот препарат или комбинируется с агонистами LHRH-рилизинг гормонов, или назначается в качестве гормонотерапии второй линии. Как и при эстрогенотерапии, после прекращения приема тамоксифена возможны отдельные случаи регресса опухоли.

    О возможности эффекта «отмены» следует помнить у больных РМЖ, особенно а случае выраженного и продолжительного лечебного эффекта тамоксифена. Поэтому после прогрессирования не следует спешить с нялначонием нового вида терапии, особенно токсичного, у бессимптомных или малосимптомных больных. Одним из наиболее перспективных пропаратов группы ашизстрогпнов, изучаемых в настоящей время, является торамифен (фарестон).

    Первоначальные исследования по применению прогестинов свидетельствовали об их неоффективности при метастатическом раке молочной железы. Однако после того, как в 70-е годы XX в. были получены новые синтетические препараты этой группы (мегейс, провара) — это мнение изменилось. При их использовании в качестве гормонотерапии I линии частота положительных лечебных эффектов достигают 30%.

    Точный механизм противоопухолевого действия этих препаратов при РМЖ неизвестен. При применении прогестинов наблюдается широкий спектр эндокринологических изменений: снижаются и уровни эндогенных эстрогенов, и тканевая конверсия андрогенов в эстрогены, и секреция гонадотропинов (фолликулостимулирующий гормон, ЛГ, АКТГ).

    Основным является снижение уровня эстрогенов. Наряду с этим наблюдается также андрогено- и гпюкокортикоидоподобное действие. Сравнительное изучение эффективности провера, мегейса и тамоксифена не выявило преимуществ ни одного из них при одинаковой частоте побочных эффектов.

    В связи с лучшей переносимостью тамоксифен остается препаратом выбора для I линии гормонотерапии у больных в постменопаузе. Прогестины должны использоваться в качестве II или III линии гормонотерапии. На этом этапе им отдается предпочтение перед ингибиторами ароматазы, которые обладают аналогичной эффективностью, но значительно хуже переносятся больными.

    Андрогены также являются достаточно эффективными препаратами при РМЖ и с 60-х годов XX в. использовались в практической онкологии. В основе механизма действия андрогенов лежит антиэстрогенный эффект. Несмотря на многочисленные усилия, эффективный андрогенный препарат, лишенный маскулинизирующего влияния, так и не удалось синтезировать.

    Препараты этой группы следует применять в качестве средств IV-V линии у больных репродуктивного периода после овариэктомии, когда исчерпаны терапевтические возможности современной химио- и гормонотерапии. Терапия андрогенами. как и другие виды гормонотерапии, проводится до начала прогрессирования опухолевого роста, а лечебный эффект оценивается не ранее, чем через 6-8 недель.

    В случае лечения андрогенами, как и при эстрогенотерапии, наблюдается характерный феномен на отмену препарата, переставшего оказывать терапевтический эффект.

    Как уже указывалось, ключевым механизмом действия гормонотерапии при РМЖ является снижение уровня эндогенных эстрогенов. У постменопаузальных женщин биосинтез эстрогенов осуществляется не в яичниках, а преимущественно в других органах и тканях (жировая ткань, мышцы, печень и надпочечники), где андрогены, связываясь с ферментом ароматазой, превращаются в эстрогены. Таким образом, ароматаза играет ключевую роль в образовании эстрогенов в постменопаузе,

    Следовательно, прямое ингибирование ароматазы является основным в механизме действия ингибиторов ароматазы, представленных препаратами нескольких групп.

    До последнего времени основным представителем этой группы в клинической практике оставался аминоглютетимид (ориметен, мамомит), который является конкурентным нестероидным неселективным ингибитором ароматазы.

    Появление аминоглютетимида, вызывающего лекарственную адреналэктомию, значительно расширило возможности гормонотерапии и позволило отказаться от хирургического удаления надпочечников. Однако большее значение с точки зрения эффективности этого препарата при раке молочной железы имеет ингибирование ароматазы, которое происходит при значительно более низкой концентрации препарата, чем подавление функции надпочечников.

    По этой причине отождествление эндокринологического эффекта аминоглютетимида и адреналэктомии не совсем верно. После хирургической адреналэктомии наблюдается снижение уровня, как эстрона. так и андростендиона. Усредненный лечебный эффект аминоглютетимида при метастатическом РМЖ составил 31% при продолжительности 11-14 мес, что сопоставимо с другими видами гормонотерапии.

    Эффективность аминоглютетимида и хирургической адреналэктомии или гипофизэктомии практически одинаковы, но оба хирургических метода более «токсичны». Поэтому появление аминоглютетимида практически вытеснило их из клинической практики. У больных в пременопаузе аминоглютетимид неэффективен, предположительно потому, что не может полностью блокировать синтез эстрогенов в яичниках.

    Аминоглютетимид рекомендуется в качестве гормонотерапии II-III линии. В последние годы все большее распространение в лечении диссеминированных форм РМЖ получают селективные нестероидные фемара и аримидекс и стероидные («суицидные») инактиваторы ароматазы — форместан и аромазин.

    Применение препаратов этой группы при РМЖ основано на подавлении функции гипофиза Так же, как и при других видах гормонотерапии, ключевым в механизме их действия является снижение уровня эндогенных эстрогенов. Стимулированное снижение уровня гонадолиберинов сопровождается падением эстрогенов только у пременопаузальных больных.

    В настоящее время несколько агонистов рилизинг-гормонов доступны для практического использования или проходят клинические испытания. Наиболее активно в клинической практике используется зопадекс (гозерелин).

    Изучение активности препаратов этой группы у пременопаузальных больных показало, что они являются высокоэффективными при метастатическом раке молочной железы.

    Суммарная частота лечебных эффектов составляет в среднем 40% (32-50%), что соответствует эффективности овариэктомии. Лечебный эффект эоладекса мало зависит от уровня рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли. Широкое практическое применение эоладекса в нашей стране пока ограничено высокой стоимостью препарата, который необходимо вводить в течение многих месяцев ежемесячно.

    Однако препарат с успехом может использоваться при решении вопроса о целесообразности выполнения хирургической овариэктомии. С этой целью больным выполняются 3-4 инъекции эоладекса с интервалом в 28 дней и при наличии лечебного эффекта или стабилизации процесса хирургическое удаление яичников может оказаться эффективным. В случае неуклонного прогрессирования опухоли от операции следует воздержаться в связи с низкой вероятностью получения лечебного эффекта.

    Пролактин играет важную роль в патогенезе РМЖ. Известно, что увеличение уровня пролактина сопровождается ускорением роста опухоли. Как физиологические, так и фармакологические дозы пролактина оказывают стимулирующее влияние на рост клеток РМЖ через рецепторы, которые выявляются в 20-50%.

    К препаратам, подавляющим уровень пролактина, относятся леводопа, бромкриптин, даназол. Их использование в монорежиме крайне редко позволяет достигать лечебного эффекта при РМЖ. Вместе с тем, хорошо известно лечебное действие ингибиторов пролактина при болевом синдроме, обусловленном метастатическим поражением костей.

    В настоящее время клиническое значение препаратов этой группы весьма ограниченно, однако они могут использоваться у больных с метастазами в кости или в качестве терапии для больных, резистентных к современным методам лечения.

    Противоопухолевая активность кортикостероидов при раке молочной железы известна давно. При монотерапии этими препаратами частота объективных эффектов колебалась от 0% до 62%, но реальная противоопухолевая активность кортикостероидов при РМЖ, вероятно, невысока, поэтому практически препараты этой группы используются в основном с паллиативной и симптоматической целью.

    Например, при метастазах в головной мозг или легкие для уменьшения неврологической симптоматики и одышки, а также при метастазах в кости с целью уменьшения болевого синдрома.

    В последние десятилетия проведены многочисленные исследования с целью поиска факторов, позволяющих прогнозировать чувствительность опухоли к гормонотерапии.

    В общем, можно констатировать, что абсолютных тестов гормоночувствительности выявить так и не удалось.

    Однако известны косвенные признаки, несомненно, полезные в выборе гормонотерапии:

    1. Длительность безрецидивного периода. Интервал между окончанием первичного лечения рака молочной железы и появлением рецидива называется «безрецидивным интервалом (периодом)».

    Границей между длительным и коротким безрецидивным интервалом принято считать 2 года. Это искусственно выбранный срок, однако, чем он длительнее, тем выше вероятность ответа на гормонотерапию. Предполагается, что длительность безрецидивного интервала отражает биологические особенности опухоли, и в частности темп роста и степень злокачественности и в какой-то степени эстрогенную зависимость.

    Короткий безрецидивный интервал означает высокую агрессивность опухоли и низкую эстрогенную зависимость. Длительный интервал между операцией и клинической манифестацией метастазов свидетельствует об относительно доброкачественном течении рака с сохранением эстрогенной зависимости.

    Именно эти больные имеют высокий шанс положительного лечебного эффекта гормонотерапии. Следует учитывать, что больные с безрецидивным интервалом, равным нулю, те. те, у которых одновременно с выявлением первичной опухоли были обнаружены отдаленные метастазы, имеют более высокую вероятность ответа на гормонотерапию, чем пациентки с безрецидивным интервалом менее одного года.

    2. Возраст больных до 35 лет традиционно считается важным прогностическим параметром. Объективный лечебный ответ на овариэктомию у женщин моложе 35 лет ниже, чем в старшей возрастной группе с сохраненной менструальной функцией (40-45 лет).

    3. Продолжительность менопаузы. Больные пременопаузального периода (45-55 лет) имеют наименьший шанс лечебного ответа на все виды гормонотерапии, включая и аблативную. Частота положительных лечебных эффектов на гормонотерапию нарастает по мере увеличения возраста и «углубления» постменопаузы.

    В целом, чем старше больные и продолжительнее менопауза, тем больше вероятность эффективного ответа на терапию тамоксифеном, прогестинами, эстрогенами, андрогенами, аминоглютетимидом. Наиболее гормоночувствительными принято считать женщин 60-70 лет в постменопаузе более 10-15 пет.

    При этом, конечно, не имеется в виду гормонотерапия в «репродуктивном» возрасте, когда овариэктомия (хирургическая, лучевая или с помощью золадекса) сопровождается таким же объективным ответом, как и применение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в глубокой (5-10 лет) постменопаузе.

    4. Локализация метастазов. При висцеральных поражениях (печень, легкие) вероятность положительного лечебного эффекта на гормонотерапию ниже, чем при метастазах в лимфоузлы и мягкие ткани. Однако наличие метастазов во внутренних органах не может быть противопоказанием для гормонотерапии, т.к. имеются описанные случаи полного и частичного регресса метастазов в печень на фоне ее применения.

    5. Эффективность предшествующей гормонотерапии является значимым прогностическим фактором гормоночувствительности. Средняя продолжительность положительного лечебного эффекта на гормонотерапию I линии составляет 1-2 года.

    Этот показатель мало зависит от вида гормонального лечения. Один из основополагающих принципов лечения гормонами заключается в том, что больные, однажды ответившие на один вид гормонотерапии, имеют значительно больший, чем все остальные, шанс ответа в случае рецидива на другой ее вид.

    Правда, продолжительность второго ответа в большинстве случаев бывает короче, но после второго прогрессирования сохраняется вероятность ответа на третью и даже на четвертую линию гормонотерапии, Так, если на первую линию больные с ER+ опухолями отвечали эффективно, то при последующем прогрессировании до 50% больных отвечают и на вторую линию.

    Больные, у которых не было ответа на первую пинию, имеют очень невысокий шанс лечебного эффекта от любого другого вида гормонального лечения. Однако отсутствие ответа на первую линию не исключает полностью вероятность положительного эффекта второй и третьей пинии, хотя и снижает ее в 2-3 раза.

    Например, при неэффективности тамоксифена аминоглютетимид может дать лечебный эффект не более чем у 22% больных, а в случае позитивного первоначального эффекта тамоксифена — может достигать 63%.

    6. Степень гистологической дифференцировки опухоли. Чувствительные к гормонотерапии опухоли характеризуются, как правило, высокой степенью дифференцировки, которая оценивается как высокозначимый признак гормоночувствительности. Больные с объективными ответами на гормонотерапию, имеют, как правило, медленно развивающиеся формы рака, характеризующиеся доброкачественным течением.

    7. Рецепторы стероидных гормонов в первичной опухоли. Рецепторы эстрогенов, прогестерона на поверхностной мембране клеток РМЖ являются важнейшим прогностическим параметром гормоночувствительности независимо от вида гормонотерапии. Однако полностью, как это предполагалось, с их помощью решить проблему не удалось.

    Уровень ER и PgR является наиболее важным прогностическим фактором не столько с точки зрения предсказания эффективности гормонотерапии, сколько с точки зрения прогнозирования ее неэффективности. В среднем вероятность лечебного эффекта гормонотерапии составляет около 30%. При этом для больных с ER-негативными опухолями вероятность ответа не превышает 10%, а при ER+-опухолях удваивается и обычно колеблется от 50% до 60%.

    Оптимальная последовательность различных методов гормонотерапии. В
    большинстве случаев имеется небольшая разница в вероятности ответа на различные виды гормонотерапии. Поэтому подбор препаратов должен основываться в первую очередь на их токсичности, методами выбора обычно являются тамоксифен, овариэктомия и прогестины.

    Для больных репродуктивного возраста относительная опасность (в смысле осложнений) хирургической или лучевой кастрации и тамоксифена не высока. Для постменопаузапьных женщин в настоящее время препаратом выбора является тамоксифен. Конкуренцию тамоксифену могут составлять прогестины, которые имеют аналогичную эффективность и низкую токсичность.

    Для постменопаузальных больных, у которых наблюдался лечебный эффект от применения тамоксифена или прогестинов в качестве препарата III линии могут быть рекомендованы ингибиторы ароматазы. Назначение последних целесообразно также при лечении больных репродуктивного возраста, ранее подвергшихся овариэктомии.

    Оптимальная последовательность различных вариантов гормонотерапии представлена в таблице 9.14.

    Таблица 9.14. Последовательность применения различных вариантов гормонотерапии у больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ.

    В целом можно констатировать, что и у больных местно-распространенными, и метастатическими формами РЫЖ с отягощенным прогнозом адекватно выбранный вид эндокринотерапии является чуть пи не единственным нетоксичным методом лечения, приводящим нередко к стойкому лечебному эффекту на месяцы, а иногда и годы.

    1. Эндокринная терапия проводится в основном при местно-распространенном и метастатическом раке. В качестве адьювантного лечения при операбельных формах используется антиэстроген тамоксифен.

    2. Лечебный эффект гормонотерапии будет приблизительно у 30% больных, а при высоком содержании ER+ — более, чем у 60%. Больные, у которых будет эффект от одной линии гормонотерапии, с высокой вероятностью ответят и на другие ее виды.

    3. Эффективность гормонотерапии следует оценивать не ранее, чем через 6-8 недель, а в случае метастазов в кости и печень — через 10-12 недель. Прерывать лечение в более ранние сроки можно только при абсолютной убежденности в прогрессировании процесса.

    4. Начало гормонального лечения может сопровождаться обострением симптомов опухолевого процесса уже в первые часы и продолжаться до 1 месяца. Этот синдром называется «Пате» («вспышка»), наблюдается у 3-9% больных во время лечения эстрогенами, тамоксифеном, андрогенами и прогестинами, но никогда не бывает при назначении ингибиторов ароматазы и считается признаком гормоночувствительности. Прекращение аддитивной гормонотерапии (эстрогены, тамоксифен, андрогены) может сопровождаться феноменом «регрессии опухоли на отмену» препарата.

    5. В качестве первой пинии в большинстве случаев один вид гормонотерапии по частоте объективных лечебных эффектов и их продолжительности не имеет преимуществ перед другими. Выбор или смена вида гормонотерапии основывается, прежде всего, на ее токсичности.

    Исключением являются следующие клинические ситуации:

    • овариэктомия эффективна только у женщин с сохраненным менструальным циклом или в течение первого года менопаузы:
    • ингибиторы ароматазы и эстрогены эффективны только у больных в постменопаузе;
    • аналоги LHRH-гормонов эффективны только у больных репродуктивного возраста;
    • ингибиторы ароматазы более эффективны при метастатическом поражении костей.

    6. Современные тенденции развития эндокринотерапии РМЖ отражают внедрение более простых, менее агрессивных и токсичных методов: ингибиторы ароматазы заменили адреналэктомию; агонисты рилизинг-гормонов — овариэктомию; антиэстрогены — эстрогены в постменопаузе; прогестины отчасти заменили андрогены.

    7. Принципы эндокринотерапии распространенных форм РМЖ не вступают в конфликт с показаниями к полихимиотерапии (ПХТ). Правилом надо считать последовательное использование обеих методов и переходить от одного к другому только при установленном прогрессировании рака. Исключение из этого правила, когда допустимо сочетание гормоно- и химиотерапии, представляют ER-негативные и клинически агрессивные варианты рака.

    Они характеризуются коротким (менее года) безрецидивным периодом после радикальной операции, манифестацией на фоне выраженной интоксикации (анемия, похудение) симптомов множественных метастазов и значительным местным распространением.

    8. Вопрос о целесообразности альтернирующей гормонотерапии РМЖ путем чередования препаратов в целях предупреждения резистентности к лечению до конца не решен. Не вызывает возражений положение, что последовательное применение эстрогенов и антиэстрогенов должно производиться только после оценки эффекта «отмены», нередко весьма продолжительного.

    В целом, считается, что средства I линии (антиэстрогены), II (ингибиторы ароматазы) и III (прогестины) необходимо назначать последовательно, после исчерпанного эффекта предыдущего этапа.

    9. Отсутствие у тамоксифена клинически значимой острой и хронической токсичности стало определяющим для использования его в качестве единственного пока средства для длительной (5 лет) адьювантной гормонотерапии в обычных дозах (20 мг в сутки) после сберегательных операций и радикальной мастэктомии.

    Адъювантная терапия тамоксифеном назначается больным в менопаузе с метастазами в лимфоузлах и ER+опухолями, что приводит к уменьшению летальных исходов в течение 5 лет почти на 20%. Интересно, что при ER+ и N1,2 опухолях дополнительное применение «стандартной» ПХТ не улучшает результатов, получаемых от одного тамоксифена.

    В последние годы адъювантная терапия тамоксифеном проводится также больным в пре- и постменопаузе при ER+ опухолях, но без метастазов в лимфоузлы. Тамоксифен у пациенток этой группы достоверно увеличивает продолжительность периода без рецидивов и метастазов, а также снижает частоту рецидивов после сберегательных операций с последующим облучением.

    10. Тамоксифен широко изучается в качестве средства профилактики рака молочной железы у женщин группы высокого риска. Этому способствовали клинические данные о способности адьювантной терапии препаратом предотвращать развитие рака в контрлатеральной железе.

    А профилактическое назначение тамоксифена показало, что у женщин с высоким риском частота возникновения инвазивного рака в «тамоксифеновой» группе снизилась на 49%. По совокупности этих материалов в США в 1998 г. разрешено применение тамоксифена для профилактики РМЖ у женщин с высокой вероятностью его возникновения.

    Рак молочной железы у мужчин также является гормонозависимой опухолью. Частота выявления рецепторов эстрогенов в опухоли составляет около 87%, андрогенов — 36%, прогестинов — 72%.

    Эти цифры несколько выше, чем у женщин, что может свидетельствовать о более высокой гормоночувствительности опухолей у мужчин и очень важной роли гормонотерапии в комплексном лечении местно-распространенных и диссеминированных форм рака.

    Считается, что эндокринная терапия рака железы у мужчин должна проводиться по тем же принципам, что и у женщин. Эстрогенная и андрогенная зависимость большинства опухолей предполагает у мужчин орхиэктомию в качестве первого этапа гормонального лечения далеко зашедшего рака молочной железы. Она эффективнее овариэктомии и вызывает регрессию опухоли у 45-68% больных.

    Наибольшая частота ремиссий после радикальной мастэктомии регистрируется у больных с длительным безрецидивным и безметастатическим периодом и наличием костных, но не мягкотканных и висцеральных поражений. Следующим этапом после орхиэктомии может быть адреналэктомия (лекарственная или хирургическая).

    Однако надо отметить, что любые виды гормонального лечения у мужчин малоэффективны при быстро прогрессирующем раке с метастазами в печень, головной мозг и в легкие (лимфангитические формы), когда интенсивная полихимиотерапия вынужденно оказывается единственно возможным методом лечения.

    Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К

    источник