Метастатический рак молочной железы относят к последней стадии заболевания, когда клетки, попадая в кровоток, разносятся им по всему организму. Метастазы возникают в различных органах и тканях: в лимфатических узлах за пределами подмышечной области, в костях, в легких, в печени. Симптоматика варьирует в зависимости от области поражения. Диагностические методы исследования также тесно связаны с локализацией метастаз. Это может быть анализ крови, МРТ, КТ, УЗИ, биопсия, бронхоскопия. Иногда метастазы могут быть выявлены в процессе планового осмотра без проявления каких-либо жалоб и признаков. Лечение такой формы рака включает гормональную терапию, химиотерапию, мастэктомию. Выбор метода зависит от эффективности предыдущего лечения, чувствительности к гормонотерапии, степени распространенности метастаз, возраста и наличия сопутствующих патологий, а также общего состояния. Подробнее о тактике лечения.
В настоящее время ведутся разработки новых лекарственных препаратов, помогающих приостановить разрастание раковых клеток или полностью их уничтожить. На ежегодном симпозиуме по проблемам рака молочной железы несколько групп ученых выступило с докладами о проведенной работе в области метастатической формы РМЖ.
В ходе одного из исследований ученые установили, что прием анастрозола (Аримидекса) в сочетании с фулвестрантом (Фаслодексом) помог сотням женщин продлить жизнь на шесть месяцев и больше. Оба препарата уже используются в лечении, но комбинированное сочетание их было предложено впервые. В эксперименте принимали участие 707 женщин, прошедших период менопаузы, с гормон положительными рецепторами к РМЖ и признаками метастазирования в другие органы. Гормон эстроген в случаях с данными женщинами способствовал росту раковых клеток. Введение анастрозола препятствовало выработке организмом данного гормона, а фулвестрант блокировал в сою очередь возможность воздействия эстрогена на раковые клетки. Половина женщин получала оба препарата одновременно, другим вначале назначался анастрозол, а по мере прогрессирования заболевания его сменял фулвестрант. В результате в группе с комбинированным методом лечения продолжительность жизни составляла около 4 лет, в то время как среди женщин со стандартным лечением показатели составили всего 3 года.
Другая группа ученых использовала сочетание иных двух компонентов (эверолимуса с экземестаном), которые позволили приостановить прогрессирование болезни на 4 месяца и более. Эверолимус используется при лечении различных форм рака. Данный препарат блокирует белок, находящийся в высокой концентрации в раковых клетках, который и вызывает их деление и распространение. Экземестан блокирует выработку организмом эстрогенов. Ученые обследовали 724 женщины с признаками метастаз и наличием гормон положительных рецепторов к раку молочной железы. Применение комбинированного метода позволило приостановить прогрессирование заболевания более чем на 7 месяцев. Среди участников принимавших только экземестан ухудшения отмечались уже на 3 месяц после начала лечения.
В ходе другого исследования сочетание химиотерапии с приемом двух лекарственных средств среди пациентов с HER2 – положительными рецепторами к РМЖ и наличием метастаз также привело к значительным положительным результатам. Лекарственные препараты смогли продлить жизнь многих участников более чем на 6 месяцев. HER2 – это белок, находящийся на поверхности раковых клеток. Повышение его показателей может спровоцировать более быстрое прогрессирование заболевания. При стандартной терапии в таких случаях применяется герцептин совместно с химиотерапевтическим препаратом доцетакселом. В данном эксперименте к общепринятым лекарственным средствам был добавлен экспериментальный препарат пертузумаб. В эксперименте приняли участие более 800 женщин. Половина из них получила стандартное лечение, а другие участницы прошли курс лечения совместно пертузумабом. В итоге у пациентов принимавших 3 препарата прогрессирование заболевания приостановилось на 1,5 года и, кроме этого, наблюдалось значительное сокращение размеров опухоли. У другой группы данные показатели составили всего 10-12 месяцев.
Таким образом, данные исследования показывают, что комбинированное сочетание нескольких лекарственных препаратов поможет продлить жизнь многим женщинам с метастазирующими формами РМЖ на несколько месяцев или даже лет.
Новый метод лечения рака, основанный на поляризации молекул злокачественных клеток под действием переменного электрического поля, показал высокую эффективность и безопасность. »»
Включение маммографии в список регулярных обследований женщин старше 50 лет позволит сократить смертность от рака молочной железы в 2 раза. »»
Проведенные исследования выявили существенное ухудшение прогноза выживаемости для пациенток с РМЖ на ранних стадиях, не проходивших адъювантного лечения или проходивших химиотерапию. »»
источник
В настоящей статье представлены клинические случаи победителей конкурса, который проводился Обществом онкологов-химиотерапевтов. Наградой является поездка на конгресс ESMO в Вену.
Опыт применения препарата эверолимус в качестве четвертой линии лекарственной терапии метастатического почечноклеточного рака
А.И. Семенова, С.А. Проценко
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Больной ГОВ, 52 года, впервые обратился в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова в июле 2005 г. Из анамнеза: 02.09.2005 г. в Санкт-Петербурге по поводу опухоли правой почки (размерами до 12×13 см) выполнена правосторонняя нефрэктомия. Гистологическое заключение – светлоклеточный почечноклеточный рак. По данным дополнительного обследования выявлены множественные метастазы в легких (до 15 мм в диаметре), костях таза, позвонках, правой плечевой кости.
С октября 2005 г. начата первая линия лекарственного лечения интерфероном (по 9 МЕ 3 раза в неделю, внутримышечно) в сочетании с бисфосфонатами, достигнута стабилизация. С сентября 2006 г. выявлено прогрессирование болезни в виде увеличения размеров и количества метастазов в легких. Завершена иммунотерапия интерфероном, начата вторая линия лечения антиэстрогенами в высокой дозе (тамоксифен 120 мг/сут, внутрь). В течение 2 лет (до ноября 2008 г.) сохранялась стабилизация метастатического процесса. По поводу очередного прогрессирования метастазов в легких начата третья линия лекарственного лечения: таргетная терапия сорафенибом (800 мг/сут, внутрь). В марте 2009 г. зарегистрирован частичный регресс в виде уменьшения размеров и количества метастазов в легких, сохранявшийся до августа 2010 г.
По данным КТ органов грудной клетки (от 18.08.2010 г.) – очередное прогрессирование процесса в виде увеличения количества метастазов в легких, появления метастазов в лимфатических узлах средостения. Больному назначена четвертая линия лекарственной терапии эверолимусом (по 10 мг/сут, внутрь). Начал прием препарата с октября 2010 г. В ноябре 2010 г. после незначительной физической нагрузки произошел патологический перелом правой плечевой кости в средней трети, по поводу которого в РНИИТО им. Р.Р. Вредена в феврале 2011 г. выполнена операция остеосинтеза с практически полным восстановлением функции конечности. По поводу метастаза в теле 4-го поясничного позвонка в сентябре 2011 г. произведена пункционная чрезкожная вертебропластика костным цементом.
На момент последнего осмотра в мае 2012 г. больной продолжает прием эверолимуса в прежней дозе, общая продолжительность приема составляет 19 месяцев. Клинически значимых осложнений не отмечено, перерывов в лечении не было. По данным обследования (май 2012 г.) сохраняется стабилизация метастатического процесса в легких. Обращает внимание хорошее качество жизни больного (работоспособен, физически активен, полностью социально адаптирован). Планируется продолжение непрерывного приема эверолимуса (до возникновения серьезных осложнений или исчерпания эффекта лечения).
М.А. Фролова 1 , А. Мелхем-Бертрандт 2
1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва; 2 Онкологический Центр MD Anderson, Хьюстон
Пациентка Х., 44 лет, наблюдается в Онкологическом Центре MD Anderson, Хьюстон, США. В сентябре 2010 г. был диагностирован рак левой молочной железы, T1N2MX. Через месяц была выполнена резекция левой молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией. При гистологическом исследовании – инфильтративный протоковый рак 3 степени злокачественности с метастазами в 4 л/лимфатических узлах. При иммуногистохимическом исследовании: ER 90%, PR-, Her2neu-, Ki67 48%. При дополнительном исследовании в MD Anderson были выявлены метастазы в кости. Пациентку беспокоили периодические умеренные боли в спине. В декабре 2010 г. начат прием тамоксифена, инъекции золедроновой кислоты, выполнена овариоэктомия. В мае 2011 г. выявлен новый литический очаг в ключице с патологическим переломом, однако продолжена терапия тамоксифеном.
В июне 2011 г. появились боли в грудном отделе позвоночника. При обследовании обнаружены новые литические очаги в ребрах, грудном отделе позвоночника. Был назначен летрозол, продолжены введения золедроновой кислоты. В августе 2011 г. пациентка отметила усиление болей в спине и ребрах. При обследовании выявлен новый очаг в правой вертлужной впадине. Продолжен прием летрозола, назначены обезболивающие препараты. В сентябре 2011 г. отмечено усиление болей, по поводу чего назначены наркотические аналгетики.
В октябре 2011 г. было зафиксировано прогрессирование заболевания (появление новых очагов в подвздошных костях). Боли перестали купироваться наркотическими аналгетиками. Была проведена лучевая терапия на Th12-L5 позвонки, где локализовался наиболее выраженный болевой синдром. 20.10.11 г. больная была переведена на лечение по схеме эверолимус 10 мг/сут. в сочетании с анастрозолом 1 мг/сут. На момент начала данной схемы у пациентки имелись множественные метастазы в позвоночник, кости таза, левую ключицу и отдельные ребра (рис. 1). После 3 недель приема отмечено значительное уменьшение болевого синдрома до 1 степени.
Рисунок 1. Исследование ПЭТ-КТ от 14.10.11 г.
Множественные метастазы во всех отделах позвоночника, костях таза, ребрах, левой ключице.
При контрольном обследовании в январе 2012 г. по данным ПЭТ был отмечен полный метаболический ответ метастатического процесса в костях (рис. 2). К этому времени полностью купировался болевой синдром. Лечение характеризовалось хорошей переносимостью, отмечалось лишь развитие кожной сыпи 1 ст. Пациентка продолжила лечение по схеме анастрозол в сочетании с эверолимусом. При повторных обследованиях в марте и в июне 2012 г. сохранялась полная регрессия метастатического процесса в костях.
Рисунок 2. Исследование ПЭТ-КТ от 4.01.12 г.
Без признаков метастатического поражения костей.
Данный случай демонстрирует возможность достижения быстрого выраженного ответа при сочетании эверолимуса с ингибиторами ароматазы у пациентки, ранее получившей ингибиторы ароматазы. Введение в клиническую практику эверолимуса позволило существенно расширить возможности гормонотерапии метастатического рака молочной железы за счет появления данной малотоксичной, амбулаторной, пероральной комбинации.
И.С. Шумская, О.В. Исаченкова
Нижегородская государственная медицинская академия, Нижний Новгород
В иностранной литературе содержится информация о возможном восстановлении чувствительности опухоли к ингибиторам тирозинкиназ после терапии ингибиторами mTOR. Представленный клинический случай продемонстрировал справедливость этих данным. Пациент, 49 лет, наблюдается в онкологическом диспансере с сентября 2010 года с диагнозом: рак левой почки T3N×M1, метастазы в легкие, мягкие ткани боковой поверхности брюшной стенки слева.
Из анамнеза: в сентябре 2009 года выполнена нефрэктомия по поводу рака левой почки. Гистологическое исследование: светлоклочный ПКР, с глубоким инфильтративным ростом через стенку лоханки в паранефральную клетчатку. На фоне терапии интерфероном альфа в течение 3 месяцев отмечен рост образований на брюшной стенке. В сентябре 2010 г. по данным КТ органов грудной клетки – метастатическое поражение бронхопульмональных лимфатических узлов, легких, отрицательная динамика.
С сентября 2010 г. начата терапия сунитинибом в дозе 50 мг 4 недели с перерывом в 2 недели. На фоне лечения сунитинибом отмечен частичный регресс метастазов в легких, уменьшение размера мягкотканых образований на брюшной стенке. Лечение сунитинибом проводилось в течение 11 месяцев. В сентябре 2011 по данным УЗИ органов брюшной полости отмечается рост мягкотканых очагов в области послеоперационного рубца, отрицательная динамика по данным КТ грудной клетки в виде увеличения размеров и количества метастатических очагов.
В связи с прогрессированием был назначен эверолимус в дозе 10 мг ежедневно. На фоне лечения зарегистрированы следующие побочные эффекты: через месяц после начала приема препарата впервые был выявлен диабет 2 типа инсулинозависимый, плохо контролируемый сочетанием инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов; стоматит 2 степени, появившийся еще на фоне приема сунитиниба; через два месяца после приема препарата появилась нарастающая одышка в покое, кашель. По данным КТ грудной клетки от ноября 2011 размеры и количество метастатических очагов в легких не изменились, однако появились явления лимфангоита. Данное состояние не позволяло исключить медикаментозный пульмонит, в связи с чем была продолжена терапия эверолимусом в дозе 5 мг на фоне глюкокортикостероидов. В результате этого лечения было достигнуто некоторое субъективное улучшение – уменьшилась одышка. Однако после 3 месяцев приема препарата выявлен рост мягкотканых очагов в области послеоперационного рубца, увеличение метастазов в легких по данным КТ грудной клетки. Эверолимус был отменен. После отмены препарата нормализовались показатели глюкозы, в настоящее время никакой сахароснижающей терапии больной не получает.
В связи с прогрессированием заболевания сделана попытка вернуться к терапии сунитинибом в дозе 50 мг. На фоне лечения отмечено значительное уменьшение одышки и уменьшение мягкотканых метастазов. По данным КТ грудной клетки на протяжении последних 8 месяцев наблюдается стабилизация процесса. Статус по шкале ECOG 2.
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
источник
Эверолимус относится к химическим средствам борьбы с развитием злокачественных опухолей.
Эверолимус выпускается в таблеточной форме с разным количественным составом действующего вещества: 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.
Таблетки упакованы в коробки из картона в количестве 3, 6 или 9 блистеров, в которых находятся по 10 таблеток белого или желтоватого (кремового) оттенков.
Таблетки Афинитора продолговатой формы, плоские. На одной из сторон таблетки находится гравировка «NBR».
Вторая сторона является опознавательным знаком для количественного содержания эверолимуса:
- таблетки с 2,5 мг имеют гравировку «LCL»;
- таблетки с 5 мг имеют гравировку «5»;
- таблетки с 10 мг имеют гравировку «UHE».
Помимо эверолимуса, таблетки с разным содержанием активного вещества включают вспомогательные вещества:
- высушенная лактоза – от 71,875 мг (1 часть) до 287,5 мг (4 части);
- кросповидон — от 25 мг до 100 мг (пропорции 1:4 сохраняются);
- стеариновый магний – от 0,625 мг до 2,5 мг (пропорции те же);
- гипромеллоза (пропорционально) – 22,5 мг – 90 мг;
- производное толуола с замещением в бензольном кольце двух атомов водорода на радикал бутил и гидроксогруппу – 0,055 мг – 0,22 мг;
- лактоза в кристаллической моногидратной форме – 2,45 мг – 9,8 мг.
Производителем всех препаратов, содержащих эверолимус (Афинитор и Сертикан), является швейцарская фармацевтическая компания «Новартис Фарма АГ».
В случае низкой эффективности терапевтических средств при лечении множества форм злокачественных новообразований в почках с метастазами в другие органы или их отсутствием назначают препараты с эверолимусом.
Практика показывает действенность препарата при лечении злокачественных новообразований нейроэндокринного характера в легких, поджелудочной железе и органах пищеварительной системы.
При раке молочной железы после воздействия гормональных средств эффективно воздействовать на злокачественные клетки эверолимусом в комбинировании с ингибитором ароматазы. Препарат лучше использовать при гормонозависимой форме у пациенток постклимактерического возраста.
Если нет срочных показаний к хирургической резекции ангиомиолипомы почки, то в схему лечения включают эверолимус при условии ассоциирования ангиомиолипомы почки с туберозным склерозом. Туберозный склероз является также показанием для применения эверолимуса при диагностировании гигантоклеточных астроцитом субэпендимального характера.
Обязательные условия применения эверолимуса в последнем случае – возраст не моложе 3 лет и отсутствие возможности хирургической резекции опухоли.
Препараты с эверолимусом не применяют при гигантоклеточной астроцитоме субэпендимального характера с печеночным отягощением по классификации Чайлд-Пью 5-15 баллов (Child A, B и С) у пациентов 3-18 лет.
Для пациентов старше 18 лет препараты эверолимуса неприменимы с печеночным нарушением от 10 до 15 баллов по классификации Чайлд-Пью. Возрастными ограничениями для применения эверолимуса являются младший дошкольный период (ясельный) при субэпендимальном характере гигантоклеточных астроцитом.
В отсутствии субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом препараты с эверолимусом не назначаются пациентам моложе 18 лет.
В период вынашивания плода и лактационном периоде эверолимус назначать недопустимо. При обнаружении индивидуальной непереносимости не только к эверолимусу, но и любому производному рапамицина. Универсальным противопоказанием является повышенная чувствительность пациента к вспомогательным веществам препарата для лучшей усвояемости эверолимуса.
Не рекомендуется принимать препарат с эверолимусом, если в период лечения принимаются индукторы Р-гликопротеина и изомера фермента CYP3A4.
Эверолимус является ингибитором протеинтирозинкиназы, оказывает иммуносупрессивное действие по отношению к процессу пролиферации злокачественных клеток.
Опосредованное ингибирование пролиферации связано с начальным воздействием на антиген, связываемый с Т-лимфоцитами. Далее специфические Т-лимфоциты (интерлейкин-2 и интерлейкин-15) обнаруживают ингибирование пролиферации, что останавливает клональную экспансию.
Ингибирование реакций связано и с внутриклеточным способом сигнальной передачи механизма пролиферации, блокируя соответствующие рецепторы. Пролиферация останавливается на стадии интерфазы, во время пресинтетического периода G1.
Молекулярный уровень механизма воздействия эверолимуса связан с образованием комплекса «эверолимус-белок FKBP-12». Упомянутый белок локализуется в цитоплазме клеток. Воздействие эверолимуса связано с ингибированием реакции образования АТФ ферментом р70 S6 киназы.
В свою очередь р70 S6 киназа образуется за счет ферментативной реакции при участии белка m-TOR. Начальное ингибирование реакций пролиферации по этой причине связывают с блокировкой активности действия белка m-TOR.
Хотя механизм действия эверолимуса отличен от фармакодинамики циклоспорина при схожей результативности, совместное использование двух препаратов надежнее действует на пролиферацию пораженных клеток, что было показано на моделях с аллотрансплантацией.
Кроме Т-лимфоцитарного пути пролиферации, выявлено воздействие эверолимуса на клетки, не связанные с гемопоэзом (клетки гладких мышц внутренних органов). Патогенез хронического отторжения бывших эндотелиальных клеток, оказавшихся в зоне поражения неоинтимы, объясняется также пролиферативными изменениями.
Фибробласты, эндотелиоциты, миоциты кровеносных сосудов, клетки опухолей оказываются чувствительными к воздействию эверолимуса на фактор роста при пролиферации.
Прогресс заболеваний при указанных формах рака после использования эверолимуса отсутствовал на протяжении 5 месяцев. Более третьей части пациентов после приема эверолимуса прогресс раковой опухоли останавливался на 6 месяцев.
Эверолимус принимают по 1 таблетке в сутки, предпочитая утренние часы (натощак или после приема безлипидной пищи).
Прием таблетки следует завершать употреблением стана холодной очищенной воды. Не допускается прием таблетки с разжевыванием, дроблением и другим нарушением ее целостности.
В случае физической невозможности пациентом приема таблетки, ее помещают в стакан холодной воды, растворяют тщательно ее и выпивают. После приема раствора эверолимуса в стакан наливают воды и выпивают ее, увлекая за собой остатки действующего вещества и обеспечивая нужную концентрацию раствора, пригодную для всасывания в желудке.
Схема лечения эверолимусом индивидуальна: прием препарата прекращают после исчезновения клинических симптомов или появления признака плохой переносимости токсичности.
В большинстве случаях рака обычная суточная доза составляет 10 мг при одноразовом приеме. При развитии тяжелых токсических реакций дозировка эверолимуса снижается в 2 раза или дальнейшее употребление препарата отменяется.
У пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой дозировка рассчитывается, начиная с 4,5 мг/м 2 . Расчет поверхности тела проводят по формуле Дюбуа.
В отсутствии токсических реакций концентрация эверолимуса в крови определяется спустя 2 недели после первого приема. Концентрация не должна превышать 15 нг/мл, но не должна быть менее 3 нг/мл. При концентрации эверолимуса ниже 3нг/мл дозировка препарата увеличивается.
Препарат имеет побочные действия со стороны практически всех функциональных систем организма. Степень проявления побочного действия должен оценивать лечащий врач и своевременно корректировать при этом лечебную схему.
Хотя случаев передозировки не отмечалось, лечение после избыточной дозы эверолимуса должно быть направлено на устранение симптомов передозировки. Доза эверолимуса, не превышающая 70 мг в сутки, переносится организмом удовлетворительно.
Контроль за функционированием почек во время периода лечения осуществляется постоянно. При обнаружении высокой концентрации суточного креатинина в моче пациента проводят коррекцию схемы лечения, уменьшая дозировку циклоспорина.
При суточном контроле за анализом мочи следят за стабильностью приема производной рапамицина.
Следует принять к сведению, что вакцинация при приеме эверолимуса нежелательна вследствие снижения эффективности процедуры.
Не рекомендуется на время лечения употреблять в большом количестве соки грейпфрута и других цитрусовых.
Обратный эффект наблюдается при употреблении блокаторов кальциевых каналов (никардипин), антигрибковых средств (флуконазол), макролидных антибиотиков (азитромицин), ингибиторов протеаз (ампренавир).
Препарат относится к категории дорогостоящих, поэтому многочисленность отзывов пациентов об эверолимусе отсутствует. Имеющиеся отзывы имеют 100%-й характер улучшения состояния и снижения агрессивности опухоли.
Таблетки Афинитора в аптеках обнаруживают вариативность цен, связанную с количеством активного вещества в них. Таблетки 2,5 мг стоят около 93 тысяч рублей, 5 мг – 123 000 рублей, 10 мг – 171 000 рублей.
Из торговых названий препаратов, содержащих эверолимус, известно 2: Сертикан и Афинитор.
Аналоги эверолимуса совпадают с синонимами и дженериками.
В аптеке препарат с эверолимусом отпускается по рецепту врача-онколога.
Температура для хранения препарата не должны быть выше 30 градусов. Отсальные условия для хранения стандартные для всех препаратов: сухая среда, защищенная от прямых солнечных лучей.
Видео про Эверолимус при гормонозависимом раке молочной железы:
источник
Эверолимус является селективным ингибитором mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) – медиатора сигнального пути PI3K/Akt, активация которого усиливает деление клетки, рост кровеносных сосудов и клеточный метаболизм. В терапии онкологических заболеваний эверолимус применяется при распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке при неэффективности предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами. В США препарат разрешен к использованию при неоперабельных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы; в Швейцарии – при субэпендимальной гигантоклеточной астроцитоме. В настоящее время препарат активно исследуется в монотерапии или в комбинациях с другими препаратами при целом ряде опухолей: раке молочной железы, гепатоцеллюлярном раке, раке желудка, холангиокарциноме, B-клеточной лимфоме, мелкоклеточном и немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, щитовидной железы, эндометрия и др. Данная статья посвящена применению эверолимуса при раке молочной железы (РМЖ).
P. Morrow и соавт. в исследовании I–II фазы у больных, получавших комбинации с трастузумабом (1–2-я линии) и лапатинибом (1-я линия), проводили лечение эверолимусом в дозе 5–10 мг/сут и трастузумабом 6 мг/кг каждые 3 недели. В фазе II исследования эверолимус применялся в дозировке 10 мг/сут. В исследование было включено 47 больных, 9 из них ранее получали лапатиниб. ЧР достигнута у 7 больных (15%), стабилизация более 6 месяцев – у 9 (19%). Медиана времени до прогрессирования составила 4,1 мес. Основными побочными эффектами терапии были утомляемость, инфекции, мукозиты [4].
G. Jerusalem и соавт. в исследовании IB фазы больным, резистентным к лечению трастузумабом, назначали эверолимус 5 мг ежедневно или 30 мг еженедельно в комбинации с винорельбином 25 мг/м2 в 1-й, 8-й дни каждые 3 недели и трастузумабом 2 мг/кг еженедельно. Оценена эффективность терапии у 47 больных: частота объективного ответа составила 19,1%, контроль заболевания достигнут у 83% больных; медиана времени до прогрессирования – 30,7 недель [5].
В исследовании IB фазы F. Andre и соавт. 33 больных (31 пациентка ранее получала таксаны, у 32 больных наблюдалась резистентность к трастузумабу) получали эверолимус 5–10 мг ежедневно или 30 мг еженедельно в комбинации с паклитакселом 80 мг/м2 и трастузумабом 2 мг/кг еженедельно.
Рекомендованная доза эверолимуса – 10 мг/сут. Оценена эффективность терапии 27 пациентов. Полная и частичная регрессия составила 44%, контроль болезни более 6 мес. достигнут у 74%, медиана времени до прогрессирования – 34 недели (29,1–40,7). Среди 11 больных, резистентных к таксанам и трастузумабу, общий ответ составил 55%. Уровень токсичности был приемлемым: нейтропения 3–4-й степени отмечена у 17 больных из 33 (52%), фебрильная нейтропения – у 2 больных. В связи с нейтропенией доза паклитаксела была уменьшена у 9 больных. Стоматит 2-й и 3-й степени отмечен у 20 и 7 больных соответственно.
У 6 из этих больных доза эверолимуса была редуцирована, у одной пациентки препарат отменен.
У 1 больной отмечен неинфекционный интерстициальный пульмонит 3-й степени, симптомы которого полностью регрессировали в течение 2 недель после прекращения лечения [6]. В исследовании II фазы F. Dalenc и соавт. у 55 больных, резистентных к трастузумабу и таксанам, применяли паклитаксел 80 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15-й дни каждые 4 недели, трастузумаб еженедельно 2 мг/кг, эверолимус 10 мг ежедневно. Прогрессирование на фоне лечения по поводу метастатического заболевания или вскоре после его окончания (в течение 3 мес. после лечения трастузумабом или в течение 4 мес. после химиотерапии таксанами), а также в течение года после окончания адъювантного лечения расценивалось как резистентность. Медиана предшествующих линий химиотерапии по поводу метастатического заболевания составила 3 (0–8) мес., 68% больных получили антрациклины, 62% – лапатиниб. Эффективность комбинации с эверолимусом оценена у 25 больных: ЧР достигнута у 20%, стабилизация заболевания – у 56% больных. Переносимость была удовлетворительная: 3–4-я степень нейтропении выявлена у 32% больных, включая 1 случай фебрильной нейтропении, стоматит 3-й степени – у 13%, астения/слабость 3-й степени – у 5% [7].
В 2013 г. ожидаются результаты двух крупных международных рандомизированных исследований III фазы. В исследовании BOLERO-1 сравнивается комбинация трастузумаба и паклитаксела с эверолимусом и без него в первой линии лечения HER2-позитивного РМЖ [8]. В исследовании BOLERO-3 изучается эффективность эверолимуса в сравнении с плацебо в комбинации с трастузумабом и винорельбином во 2–3-й линиях лечения после прогрессирования на фоне трастузумаба и таксанов [9]. Результаты этих исследований дадут окончательный ответ, насколько добавление эверолимуса увеличивает время до прогрессирования и ответ на лечение HER2-позитивного РМЖ.
Гормонопозитивный рак молочной железы
В предклинических исследованиях на рецептор-позитивных моделях РМЖ эверолимус показал эффективность, сокращая рост опухолевых клеток, а также усиливал эффективность гормонотерапии в комбинированных режимах. В исследованиях in vitro применение ингибиторов mTOR приводило к восстановлению чувствительности к гормонотерапии в резистентных клетках РМЖ [10].
J. Baselga и соавт. в исследовании эверолимуса при гормоночувствительном РМЖ применяли в неоадъювантном режиме летрозол в комбинации с эверолимусом или плацебо в течение 4 мес. у 270 больных. Эффект лечения оценивался тремя методами. Преимущество в группе больных, получавших эверолимус, отмечено при оценке методом пальпации (частота объективного ответа 68,1% против 59,1% в группе плацебо, р = 0,0616) и при ультразвуковой оценке (58% против 47% соответственно, р = 0,0352). При использовании маммографии достоверной разницы не получено (36,2% в группе эверолимуса против 39,4% в группе плацебо, р = 0,7039). Токсичность 3–4-й степени отмечена у 22,6% больных, получавших эверолимус, и у 3,8%, получавших плацебо. Доза была снижена или лечение прервано в связи с побочными эффектами у 52,9% и у 7,6% соответственно. Больным проводили биопсию опухоли перед лечением и на 15-й день приема препаратов с определением ряда маркеров, в том числе Ki-67. Выявлено, что снижение пролиферативной активности на 15-й день отмечалось значительно чаще в группе больных, получавших эверолимус, чем в группе плацебо, – 57% против 30% соответственно [11].
источник
Современные достижения фармакологической промышленности, позволяет людям обрести новую надежду – победить раковые клетки в организме. К примеру, с помощью лекарства эверолимус.
Успешность его применения позволяет расширять возможности онкологов в проведении химиотерапии злокачественных новообразований, к тому же с селективной избирательностью – воздействие оказывается исключительно на опухолевые клетки, тогда как здоровые ткани не страдают от медикамента. Однако у препарата есть ряд ограничений к введению в организм людей. Поэтому самолечение им запрещено.
Инновационная подгруппа противоопухолевых медикаментов – ингибиторы передачи пролиферативного импульса в клетках – удачно пополнилась новым представителем. Эверолимусу присуще избирательно подавлять серин-треониновый импульс киназы mTOR.
На аптечной полке медикамент представлен в единственном лекарственном варианте – плоские продолговатые таблетки с желтоватым оттенком. На одной стороне имеется оттиск NVR, на другой – LCL и фаска. На изломе определяется беловатая крошка.
Производителем выпускается несколько вариантов таблеток – с разным объемом активного вещества. Минимальная доза эверолимуса – 2,5 мг. Максимальная дозировка достигает 10 мг. В картонной аптечной упаковке таблетки размещены в блистерах по 10 штук – от 2 до 9 блистеров. Торговые названия эверолимуса – «Сертикан» либо «Афинитор».
Иных форм выпуска медикамента – раствор для парентерального введения либо суппозиториев и концентратов для инфузий – не выпускается.
Специалисты рекомендуют препараты с эверолимусом при комплексном лечении следующих патологий:
- почечно-клеточный распространенный вариант рака, даже с метастатическим процессом и неэффективности предшествующей антиангиогенной терапии;
- нейроэндокринные обширные по площади новообразования пищеварительной системы, паренхимы легких или же поджелудочной железы;
- гормонозависимый вариант поражения раком молочной железы, особенно в периоде постменопаузы, в том числе в схеме лечения ингибитором ароматазы либо после проведенного курса воздействия эндокринными медикаментами;
- гигантоклеточные субэпендимальные астроцитомы, даже ассоциированные с туберозным склерозом – при отсутствии проведения хирургического способа удаления новообразования;
- ангиомиолипома структуры почки, но не требующая хирургического иссечения очага.
Помимо перечисленных, в инструкции по применению показаний для использования медикамента с эверолимусом, в индивидуальном порядке специалисты могут рекомендовать при иных формах опухолей. Самолечение абсолютно недопустимо.
Сама по себе принадлежность к подгруппе ингибиторов передачи пролиферативного сигнала обусловливает противоопухолевую активность медикамента.
Специфически воздействуя на серин-треониновый комплекс киназы mTOR, блокирует преобразование белков пораженной раком клетки – за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. На этом фоне происходит остановка процесса деления онкоклеток – уже на стадии G1 цикла.
На этом влияние на Т-клетки не останавливается. Одновременно прекращается стимулирование фактора роста пролиферации клеток – как негемопоэтических, так и в равной мере гемопоэтических.
После перорального приема противоопухолевых таблеток пик концентрации в русле крови достигается через 1,5–2 часа. Биодоступность будет выше для диспергируемых таблеток – около 90–92%. Уменьшению этих параметров способствует употребление одновременно жирных блюд. Поэтому прием эверолимуса специалисты рекомендуют с растительной пищей. Взаимосвязь с белками плазмы достигает 74–76%.
Поскольку эверолимус является непосредственно субстратом CYP3F4, а также Р-гликопротеина, то в русле крови он циркулирует в неизмененном виде. Иммуносупрессивная активность метаболитам не свойственна. Выведение из организма осуществляется преимущественно с каловыми массами, в меньшей степени – с мочой.
Пероральный прием медикамента, как производитель это указывает в инструкции, должен происходить однократно в сутки – лучше в одни и те же часы и натощак либо после легкого завтрака. Таблетку необходимо проглатывать без предварительного измельчения. Можно запивать небольшим количеством воды или морсом.
Если стандартный способ приема противоопухолевого препарата невозможен – онкобольному затруднительно проглотить лекарственное средство – допустимо растворить таблетку в воде и принять суспензию. Химиотерапию продолжают до сохранения клинического эффекта, либо до появления признаков токсичности от действующего вещества эверолимуса.
- стартовая дозировка медикамента 10 мг в сутки;
- при появлении симптомов медикаментозной интоксикации объем эверолимуса снижают вдвое;
- на всем протяжении химиотерапии требуется контроль функциональной активности почечных клубочков;
- онколог, проводящий лечение препаратом, должен постоянно контролировать самочувствие онкобольного и своевременно корректировать дозировку медикамента.
Нарушать инструкции врача и самостоятельно изменять дозы или кратность приема лекарства от рака недопустимо.
Подгруппа противораковых медикаментов имеет свой ряд ограничений к использованию. Так, у эверолимуса в перечне противопоказаний присутствуют:
- декомпенсация функции гепатоцитов;
- детский возраст онкобольных – до трех лет;
- беременность, а также период лактации;
- одновременное использование с мощными индукторами изофермента CYPR3A4;
- повышенная восприимчивость к компонентам медикамента;
- непереносимость эверолимуса.
С максимальной осторожностью проведение терапии лекарством допустимо у лиц перед хирургическим вмешательством или же с непереносимостью лактозы.
Взаимодействие с противовирусными средствами – подавление активности ВИЧ – недопустимо. Отдельные фитолекарства, к примеру, зверобой, способны снижать концентрацию действующего вещества в русле крови. Обратным будет эффект от употребления блокаторов кальциевого канала, противогрибковых средств, а также макролидов.
С этиловым спиртом в любой его форме – даже настойки целебных трав – эверолимус сочетать нельзя из-за высокой токсичности для организма подобной комбинации. При передозировке медикамента поступали жалобы на расстройства самочувствия в виде:
- повышения параметров давления;
- венозного тромбоза;
- диспепсических расстройств;
- пневмоний и пневмонитов;
- дерматовысыпаний;
- миалгий/артралгий;
- снижения скорости регенерации тканей.
Химиотерапию прекращают, если тяжесть побочных реакций не позволяет принимать препарат.
В каждой таблетке активным веществом является непосредственно эверолимус – в дозах 2,5 мг, а также 5 или 10 мг. Именно ему присуще подавлять рост раковых клеток и оказывать ингибирующее воздействие на механизмы их деления.
Вспомогательными компонентами в инструкции перечислены лактоза безводная, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, а также магния стеарат и бутилгидрокситолуол. Их задача в составе медикамента – поддерживать и усиливать противоопухолевые свойства эверолимуса.
Полезные свойства при приеме таблеток:
- уменьшение размеров злокачественного новообразования;
- прекращение роста мутировавших клеток;
- предупреждение метастазирования – появления вторичных раковых очагов;
- увеличение сроков пятилетней выживаемости;
- повышение качества жизни онкобольных.
В целом физико-химические свойства эверолимуса позволяют достичь поставленных врачом задач – не допустить выхода опухоли за пределы одного органа, а также подавить раковую активность на клеточном уровне.
Приобрести таблетки с эверолимусом можно в специализированных отделах аптечных сетей, у которых имеется лицензия на подобную фармакологическую деятельность. В мелких аптеках данное лекарство не представлено. Для отпуска медикамента онкобольному провизор поинтересуется рецептом от врача, в котором должны быть указаны все важные сведения – наименование МНН активного вещества, его дозировка и количество таблеток, а также способ и кратность их приема.
Вариабельность расценок на противоопухолевое средство объяснимо различным объемом активного компонента. Так, 2,5 мг препарата в упаковке обойдется покупателю в аптеке в 93–95 тысяч рублей, тогда как за таблетки 5 мг придется заплатить 123–125 тысяч рублей. Дороже всего лекарство по 10 мг – 170–175 тысяч рублей.
Имеется возможность оформления покупки лекарства от рака в интернет-аптеках. Достаточно зайти на официальный сайт производителя и ознакомиться с предлагаемой информацией об эверолимусе. Затем заполнить бланк заказа – указать способ оплаты покупки, адрес доставки. Однако у этого способа покупки имеется ряд нежелательных последствий. Одним из них является высокий риск столкновения с интернет-мошенниками. Другой же – получение некачественного медикамента.
Сохранить фармакологическую противораковую активность лекарствам помогает правильно созданные условия для их хранения. Так, упаковку с таблетками с эверолимусом рекомендуется держать в закрытом шкафу на полке при температуре в помещении не более 25–30 градусов и обычной влажности воздуха.
Важно проследить, чтобы прямые солнечные лучи не попадали на картонную упаковку медикамента, поскольку они могут изменить химическую структуру активного вещества лекарства.
Если в семье имеются маленькие дети, то следить за условиями хранения препарата необходимо еще тщательнее. Таблетки не должны быть доступными для малышей. Они могут нанести непоправимый урон их организму – лекарственное отравление иногда даже может быть с летальным исходом.
С содержанием эверолимуса на фармакологическом рынке представлено два медикамента – «Сертикан», а также «Афинитор». Они имеют идентичную противораковую активность.
Если у онкобольного индивидуальная непереносимость этих лекарств против рака, то специалисты будут подбирать схему химиотерапии из медикаментов со схожими фармакологическими свойствами, но иным составом, например:
Тем не менее необходимо помнить, что каждый из перечисленных противоопухолевых препаратов имеет свой механизм подавления раковой деятельности в очаге, а также показания/противопоказания к приему.
Лучшие препараты против рака – это минимум побочных эффектов, но с максимальной их противоопухолевой активностью. Этим требованиям полностью соответствует вещество эверолимус. Практика его использования онкологами подтверждает – очаг рака уменьшается намного быстрее, чем от иных лекарств. Больными переносится хорошо.
Алина Викторовна, 47 лет, онколог
Главная заповедь онкологов – назначить лекарства так, чтобы нанести минимальный урон здоровью онкобольного, но полностью подавить опухолевую активность в очаг, стало намного проще соблюдать после появления эверолимуса. Механизм его воздействия изучен довольно хорошо, равно как свойства и противопоказания. Препарат допустимо принимать, пока сохраняется терапевтическая эффективность.
Игорь Львович, 54 года, химиотерапевт
Недавно у меня в груди нашли опухоль. Однако вмешательство проводить уже поздно. Поэтому специалист рекомендовал мне пероральный прием таблеток с эверолимусом. Переношу их нормально, побочных реакций не отмечала. Надеюсь, что благодаря им мне удастся справиться с новообразованием.
Виктория Сергеевна, 41 год
В нашей семье от раковых болезней погибло несколько человек. Я поэтому слежу за своим здоровьем особенно тщательно – ежегодно полностью обследуюсь в поликлинике. В этом году у меня был обнаружен очаг с раком в поджелудочной железе. Операцию специалист сказал, что сделать невозможно, рекомендовал ежедневно пить таблетки с эверолимусом. Стоимость упаковки меня, конечно, удивила. Однако жизнь мне дороже. Приобрела по рецепту в аптеке и начала курс лечения. Руки опускать не собираюсь. Считаю, что у меня все нормализуется – раку меня не сломить. К тому же меня активно поддерживают мои дети, помогают пережить трудное время.
Инесса Константиновна, 56 лет
Мы будем очень благодарны, если вы оцените ее и поделитесь в социальных сетях
источник
В России зарегистрировано новое показание для применения таргетного противоопухолевого препарата, действующим веществом которого является эверолимус. Он давно и успешно применяется в онкологии, и регистрация его для лечения рака молочной железы не вызвала бы такой резонанс, если бы не надежда на продление жизни, которую связывают с ним десятки тысяч женщин. Опыт первых шести месяцев применения препарата по новому показанию, похоже, не разочаровал ни пациенток, ни врачей.
Несмотря на достижения современной онкологии, рак молочной железы излечивается не более чем у трети заболевших женщин из-за высокой склонности опухолей к метастазированию. Основным методом лечения пациенток с неоперабельными из-за наличия метастазов опухолями является гормональная терапия. Но рано или поздно возникает устойчивость к гормональным препаратам, а иногда опухоль изначально оказывается нечувствительной к ним. И тогда единственным способом продолжить борьбу за жизнь становится химиотерапия. Химиотерапия, как правило, плохо переносится, сопровождается мучительной тошнотой, рвотой, облысением, она наносит значительный вред здоровью. Эверолимус позволяет легче и комфортнее преодолеть устойчивость к гормональной терапии. Он выпускается в виде таблеток, поэтому лечение можно проводить без изменения привычного образа и ритма жизни, а отсутствие характерных для химиотерапии серьезных побочных эффектов позволяет не ухудшать ее качество.
Мишенью эверолимуса является белок mTOR, участвующий в регуляции деления и метаболизма опухолевых клеток, роста кровеносных сосудов. Развитие устойчивости к гормональной терапии связано, в том числе, и с избыточной активацией этого белка. Поэтому подавление эверолимусом активности белка mTOR позволяет преодолеть развившуюся вторичную или имеющуюся первичную устойчивость и продолжить гормонотерапию. Результаты клинических исследований показали, что дополнение этим препаратом гормональной терапии более чем на 50% снижает риск прогрессирования опухоли и более чем в 2 раза увеличивает время, в течение которого опухолевый процесс не активизируется.
Что касается практического опыта применения эверолимуса в лечении рака молочной железы, по словам профессора Рашиды Орловой, руководителя отделения химиотерапии Санкт-Петербургского клинического онкологического диспансера и специализированного Центра онкологии, члена Европейской ассоциации медицинских онкологов (ESMO), полученные на данный момент результаты применения эверолимуса позволяют ожидать определенного прорыва в этой области онкологии.
Несколько омрачает ситуацию опасение, что таргетная терапия будет недоступна из-за дороговизны препарата. Потому что, хоть он и входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, то есть его цена регулируется государством, месячный прием препарата обойдется пациентке в 160 тысяч рублей. Такая сумма будет неподъемной ношей для абсолютного большинства семейных бюджетов. А ведь эверолимус необходимо принимать постоянно, в течение длительного времени, в дополнение к средствам гормональной терапии. Это означает значительное увеличение стоимости лечения. Но дойдет ли препарат до пациенток в рамках государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи? Не секрет, что эти гарантии в области лекарственного обеспечения часто выполняются не в полном объеме из-за недостаточного финансирования. Опасения эти отчасти разделяет член-корреспондент РАМН, заведующая кафедрой онкологии РМАПО МЗСР РФ на базе Онкологического научного центра им. ак. Н.Н.Блохина РАМН Ирина Поддубная. В то же время она считает, что неадекватное обеспечение онкологических больных необходимыми препаратами нередко является следствием пассивной позиции руководителей региональных департаментов здравоохранения и медицинских учреждений. В качестве положительного примера Ирина Поддубная привела ситуацию в Санкт-Петербурге, где все пациенты обеспечены этим лекарственным средством за счет государства.
Что ж, таргетная терапия эверолимусом получила новую мишень. Насколько успешно будет ее поражение, покажет время.
В развитии диабета, атеросклероза, болезней сердца, рака и других заболеваний виноваты нарушения активности одних и тех же генов. Это указывает на возможность применения в терапии рака препаратов, используемых при лечении других болезней.
Третья фаза клинических исследований противоракового препарата алемтузумаба подтвердила его бОльшую эффективность по сравнению со стандартно применяемом при лечении рассеянного склероза интерфероном бета-1а.
Препараты, применяемые для лечения таких распространенных патологий, как диабет, гипертония и заболевания кожи, в течение ближайших 10 лет могут найти применение в терапии болезни Альцгеймера.
Эффективность этого народного средства оставляет желать много-много лучшего: в надежде вылечить цистит придётся выпивать не менее двух стаканов клюквенного сока в течение нескольких месяцев.
То, что многие пожилые люди предпринимают попытки улучшить свой внешний вид и в целом замедлить или даже обратить вспять процесс старения, стало весьма актуальным для лечащих врачей.
Врачи склонны не доверять результатам клинических исследований, финансируемых фармацевтическим компаниями, даже при условии их тщательного методологического планирования.
Электронное СМИ зарегистрировано 12.03.2009
Свидетельство о регистрации Эл № ФС 77-35618
источник
В настоящее время препарат используется в качестве иммунодепрессанта для предотвращения отторжения органов после трансплантации и для лечения нескольких типов рака.
Было проведено множество исследований использования эверолимуса и других ингибиторов mТор для лечения различных видов рака.
Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессивное средство. Новый препарат Эверолимус – это производное сиролимуса. Он действует так же, как сиролимус, в качестве ингибитора мишени рапамицина в клетках млекопитающих (МТор).
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивный препарат. Активное вещество препарата — эверолимус — является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например интерлейкином-2 и интерлейкином-15.
Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
- Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.
- Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).
- Для предупреждения отторжения органа после пересадки почки
- Для предупреждения отторжения органа после пересадки печени
- При поздних стадиях рака почки. Препарат Афинитор (Afinitor), непатентованное международное название – эверолимус (everolimus), одобрен в Европе для лечения взрослых пациентов с ангиомиолипомой почки. Это доброкачественная мезенхимальная опухоль, ассоциированная с туберозным склерозом у больных, которые подвергаются риску развития осложнений, не требующих немедленного хирургического вмешательства.
- При субэпендимальной гигантоклеточной астроцитоме (SEGA), связанной с туберозным склерозом (ТС) у пациентов, которым противопоказано хирургическое вмешательство. FDA одобрило Афинитор в детской дозировке для лечения редкой опухоли мозга. Лекарственное средство предназначено для лечения редкой опухоли мозга – субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (СЭГА). Он может назначаться пациентам в возрасте старше одного года с комплексом туберозного склероза с диагностированной СЭГА, не поддающейся хирургическому вмешательству.
- При прогрессивных или метастатических нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, не поддающихся удалению хирургическим путем. Для лечения взрослых пациентов с нерезектабельными или метастатическими хорошо дифференцируемыми или смешанными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (PNET) в стадии прогрессирования заболевания, локализованных либо метастазирующих, у неоперабельных пациентов. Применение Afinitor более, чем удвоило время отсутствия роста опухоли и уменьшило риск развития рака на 65%, при сравнении с плацебо у пациентов с PNET.
- Афинитор (эверолимус) показал многообещающие результаты в лечении рака груди. Швейцарская компания Novartis AG получила одобрение FDA на применение лекарственного препарата Афинитор (Afinitor) для лечения распространенного гормон-рецептор-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы у женщин в период постменопаузы. Добавление Афинитор® к гормональной терапии повышает эффективность лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузе с распространенным гормон-рецептор положительным, HER2- отрицательным типом рака, в сочетании с экземестаном.
Компания Novartis остановила испытания препарата Афинитор (эверолимус) оказался неэффективным при метастазированной гепатоцеллюлярной карциноме. Об этом свидетельствуют результаты третьей фазы клинических исследований – у пациентов, принимавших Афинитор, уровень выживаемости был не выше, чем у больных, получавших плацебо.
- Применяется для профилактики и лечения кровотечений у больных одной из форм гемофилии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.
Особые указания.
Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.
Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).
Эверолимус (Афинитор) используется в выделяющих лекарственные средства коронарных стентах в качестве иммунодепрессанта для предотвращения рестеноза. Компания Abbott Vascular производит стенты с эверолимусом под названием Xience В. В этих стентах используются кобальтахромовые стенты от Multi-Link Vision и эверолимус от Novartis. Продукт также используется в США и доступен в Японии в качестве экспериментального средства. Аналогичный вариант под названием PROMUS Система Коронарных Стентов с Эверолимусом, производится Boston Scientific и в настоящее время доступен в Соединенных Штатах и в большинстве крупных европейских стран и стран Азиатско-Тихоокеанского региона.
Результаты исследования PLATINUM: стент выделяющий препарат эверолимус хорошо работает.
источник
Фармакологическая группа: иммунодепрессивные препараты; противоопухолевые препараты; ингибиторы протеинтирозинкиназы
Правовой статус: ℞ доступен только по рецепту
Применение: пероральное
Период полураспада
30 часов
Формула: C53H83NO14
Мол. масса: 958,224 г/моль
Эверолимус (RAD-001) — это 40-O-(2-гидроксиэтил) производное сиролимуса. Он действует так же, как сиролимус, в качестве ингибитора мишени рапамицина в клетках млекопитающих (МТор).
В настоящее время препарат используется в качестве иммунодепрессанта для предотвращения отторжения органов после трансплантации и для лечения рака клеток почечного эпителия и других опухолей. Было проведено множество исследований использования эверолимуса и других ингибиторов mТор для лечения различных видов рака.
Эверолимус выпускается для использования в трансплантационной медицине (компания Новартис, торговые марки Zortress (США) и Certican (Европа и другие страны)), и для использования в онкологии (компания Afinitor). Также доступен Эверолимус под торговой маркой Evertor от компании Биокон.
В октябре 2010 года проходила третья фаза испытаний препарата при раке желудка, гепатоцеллюлярной карциноме и лимфоме. В 2012 году сообщалось об использовании эверолимуса в трудно поддающихся лечению реакциях при трансплантациях.
Результаты промежуточного III этапа испытаний 2011 года показали, что добавление Afinitor (эверолимус) к экземестану в терапии против рака молочной железы может значительно увеличить показатели выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с экземестаном. Тем не менее, эверолимус вызывал увеличение риска смертности у больных раком.
Как и в случае с другими ингибиторами mТор, препарат действует только на белок mTORC1, а не на mTORC2. Это может привести к гипер-активации киназы AKT через ингибирование отрицательной обратной связи mTORC1, без ингибирования положительной обратной связи mTORC2 с АКТ. Это увеличение AKT может привести к увеличению выживаемости в некоторых типах клеток.
Эверолимус может использоваться при трансплантации сердца. Как было показано, препарат снижает риск хронической васкулопатии аллотрансплантата в подобных трансплантах. Он также может действовать подобно сиролимусу в почечных и других трансплантатах.
Однако, так как имеются сообщения о гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, при терапии рекомендуется мониторинг уровня липидов крови.
Эверолимус используется в выделяющих лекарственные средства коронарных стентах в качестве иммунодепрессанта для предотвращения рестеноза. Компания Abbott Vascular производит стенты с эверолимусом под названием Xience В. В этих стентах используются кобальтахромовые стенты от Multi-Link Vision и эверолимус от Novartis. Продукт также используется в США и доступен в Японии в качестве экспериментального средства. Аналогичный вариант под названием PROMUS Система Коронарных Стентов с Эверолимусом, производится Boston Scientific и в настоящее время доступен в Соединенных Штатах и в большинстве крупных европейских стран и стран Азиатско-Тихоокеанского региона.
Эверолимус применяют для профилактики отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС), а также при распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке (при неэффективности антиангиогенной терапии).
источник
Категория действия на плод по FDA — D.
Фармдействие. Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них. Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток). Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
Фармакокинетика. Биодоступность диспергируемых таблеток (по сравнению с обычной таблеткой) составляет 0,9. T Cmax — 1–2 ч. T Css — на 4-й день. При применении в дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки Cmax — 6,5–15,7 и 12,3–28,3 нг/мл соответственно; AUC — 44–106 и 72–160 нг•х ч/мл соответственно. При применении в дозах 0,5 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки базальная концентрация в крови (определяется утром до приема очередной дозы) составляет 2,0–6,2 и 2,5–11,7 нг/мл соответственно. Базальная концентрация коррелирована с AUC (коэффициент корреляции 0,86–0,94). Концентрация в крови пропорциональна принятой дозе (в диапазоне доз 0,5–15 мг). Соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме составляет 17–73% (зависит от значений концентрации в диапазоне — 5–5000 нг/мл). При приеме таблеток с очень жирной пищей Cmax и AUC уменьшаются на 60% и 16% соответственно. Связь с белками — 74%. Объем распределения — 235–449 л; объем распределения (в равновесном состоянии) — 110 л (отклонение 36%). Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основные пути метаболизма — моногидроксилирование и О-дезалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона и не имеют существенной иммуносупрессивной активности. Общий клиренс — 8, л/ч (отклонение — 27%). T1/2 — 21–35 ч. Выводится кишечником (80%) и почками (5%). У пациентов с печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пьюга) AUC увеличивается в 2 раза. Показатель AUC положительно коррелирует с концентрацией билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно — с концентрацией сывороточного альбумина. У детей от 1 года до 16 лет клиренс линейно повышается в зависимости от возраста, площади поверхности тела (0,49–1,92 кв.м), массы тела (11–77 кг); в равновесном состоянии клиренс составляет 7,2–12,2 л/ч/кв.м; T1/2 — 19–41 ч. У детей 1–16 лет, получающих эверолимус в форме диспергируемых таблеток в дозе 0,8 мг/м (максимально 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином (микроэмульсия), AUC — 60–114 нг•х ч/мл, что соответствует таковой у взрослых, получающих препарат в дозе 0,75 мг 2 раза в сутки. Базальная концентрация в равновесном состоянии — 2,7–6,1 нг/мл. У пациентов в возрасте 16–70 лет наблюдалось снижение клиренса на 0,3% в год. Общий клиренс у пациентов негроидной расы выше на 20%. Базальная концентрация эверолимуса, частота острого отторжения и тромбоцитопении связаны между собой (у реципиентов трансплантата почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии), сопоставима.
Показания. Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС .
Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст.
С осторожностью. Печеночная недостаточность, ХПН , беременность. Для ЛФ, содержащих лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Дозирование. Внутрь, только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0,5 мг 2 раза в сутки. Через 4–5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).
При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1,3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.
Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.
Побочное действие. Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).
Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто — тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто — гемолиз.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.
Со стороны ССС : часто — повышение АД , лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония; нечасто — пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.
Со стороны кожных покровов: часто — ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто — сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).
Прочие: часто — вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто — раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ , ACT, ГГТ .
Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1,4% пациентов, получавших эверолимус по 1,5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1,3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1,2% пациентов).
Передозировка. Лечение: симптоматическое.
Взаимодействие. Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 , является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.
Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.
Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 , потенциально увеличивающим концентрации ЛС , метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6 , имеющими узкий терапевтический индекс.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4 /Р-гликопротеина).
Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46–365%) и Cmax — на 82% (25–158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.
Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.
Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4 ), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает Cmax на 58% и AUC — на 63%.
Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.
Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4 ) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.
Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.
Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.
Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.
На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
Особые указания. Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.
У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.
Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса — 8 нг/мл.
У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4 , при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.
Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.
Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).
Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.
Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0–4 нед — 1000–1400 нг/мл; 5–8 нед — 700–900 нг/мл; 9–12 нед — 550–650 нг/мл; 13–52 нед — 350–450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес — 125–353; 3-й мес — 46–216; 6-й мес — 22–142; 12-й мес — 33–89.
Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.
Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.
Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.
У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.
При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.
При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл — на 6-й мес; менее 100 нг/мл — после 6 мес.
Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС .
Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.
В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.
В течение 3 мес после трансплантации рекомендуют проводить профилактику ЦМВ-инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).
Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету.
В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС , необходимо оценить соотношение риск/польза.
Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС .
Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС , оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.
У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 нед после окончания терапии.
[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. — Т.2, ч.1 — 568 с.; ч.2 — 560 с.источник