Меню Рубрики

Ферменты при раке молочной железы

Карциномы молочной железы и их метастазы хорошо поддаются лечению протеолитическими ферментами. Из 207 больных с первичным раком молочной железы после консультации с хирургом мы отобрали 122 больных для интенсивной ферментной терапии до и непосредственно после мастэктомии.

С целью профилактики метастазов лечение продолжали как можно дольше после выписки из больницы.

Мы не советовали производить радикальное удаление подкрыльцовых лимфатических узлов, а также предоперационное (с 1964 г. — и послеоперационное) облучение, если в этом не было абсолютной необходимости по состоянию опухоли. Мы полагаем, что ферментная терапия по меньшей мере с успехом заменяет эти меры и даже значительно превосходит их по своей способности снижать частоту метастазов и рецидивов.

В группе, пригодной для статистической оценки, из 107 женщин, подвергнутых мастэктомии по поводу рака молочной железы на разных стадиях развития опухоли, через 5 лет оставались в живых 90, т. е. 84%. Этот результат значительно лучше других, в которых также не учитывалось деление по стадиям.

Здесь мы должны отметить, что многие из этих 107 больных на длительное время прерывали курс лечения ферментами после мастэктомии. Это, по-видимому, и явилось причиной летальных исходов в данной серии случаев. При непрерывном проведении ферментной терапии в течение 3—5 лет, несомненно, можно было бы ожидать значительно большей 5-летней выживаемости.

Многие больные обратились к нам лишь при возникновении рецидива или метастаза после мастэктомии. Метастазы были по возможности удалены, и ;в то же время применялось местное (в опухоль и окружающую ткань) я общее лечение большими дозами Wobe-Mugos.

Для этих больных трудно было бы точно определить 5-летнюю выживаемость, так как многие из них не вернулись для дальнейшего лечения. Из 52 больных, судьба которых известна, до этого срока дожили 29, что тоже превосходит соответствующие показатели для обычных методов лечения.

Очень часто можно было наблюдать уменьшение и полное исчезновение опухолей, главным образом небольших.
199 Результаты терапии злокачественных опухолей.

При обширных изъязвленных опухолях кожи мы применяли наряду с общей ферментной терапией апликацию мази Wobe-Mugos слоем толщиной 1 мм на изъязвляющиеся участки (несколько раз в день) и одновременно — внутриопухолевые инъекции (если это было возможно). Приблизительно в 2/3 случаев лечение оказалось эффективным: изъязвление частично эпителизировалось, опухоли уменьшались примерно вдвое и оставались такими до 5 лет, особенно у пожилых людей. Поразительно, что больные в течение многих лет чувствовали себя хорошо даже при наличии обширных изъязвлений и во многих случаях выполняли обычную домашнюю работу.

На фоне продолжающейся ферментной терапии метастазы в легкие возникали очень редко. У 26 женщин, подвергавшихся длительному (в большинстве случаев в течение нескольких лет) лечению ферментами через 2—6 мес после прекращения лечения появились метастазы в легких и плевральный экссудат, в котором обнаруживались раковые клетки.

Как и следовало ожидать, при наличии метастазов в легких лечение было менее успешным. Наряду с обычной терапией мы применяли большие дозы Wobe-Mugos. В случае плеврального выпота 2—3 раза в неделю после отсасывания жидкости вводили в плевральную полость 2—10 ампул ферментной смеси. Почти во всех случаях количество экссудата за 2 нед уменьшалось, жидкость становилась прозрачной и уже не содержала опухолевых клеток, одышка и кашель исчезали и общее состояние улучшалось настолько, что у больных снова появлялась надежда на излечение. Однако после ремиссии, продолжавшейся от 3 до 30 мес, снова наступало общее ухудшение со всеми известными последствиями. Поразительно, что терминальная стадия была очень кратковременной и протекала значительно мягче, чем при других способах лечения; это мы с известным основанием рассматриваем как некоторый успех. Часть больных, правда не очень значительная, прожила 5 лет.

источник

Эта диета подходит не только тем, у которых уже развился рак молочной железы, данная статья также будет полезна женщинам с имеющимся нарушением обмена эстрогенов (при относительной и абсолютной гиперэстрогении).

Правильное питание и диета особенно рекомендованы при любой форме мастопатии. Мастопатия является предраковым заболеванием. И необходимо постараться сделать всё, чтобы она не переросла в рак молочной железы.

Если трижды негативный рак молочной железы не требует особого соблюдения диеты, так как у клеток такого рода опухоли нет рецепторов к эстрогенам и прогестерону, то эстрогензависимый рак молочной железы напрямую зависит от правильного питания.

Исцеление питанием: почему при гормонально зависимом РМЖ так важно правильное питание?

Питание влияет не только на состояние здоровья, с помощью диеты можно модифицировать экспрессию генов. Данным направлением занимается целый раздел генетики: нутригеномика.

Клетки гормонального рака молочной железы, как правило, экспрессируют рецепторы к эстрогенам и к прогестерону.

При наличии в пище этих гормонов может произойти стимуляция роста клеток опухоли. И, наоборот, если исключить из пищевого рациона продукты, содержащие данные соединения, новообразование замедлит свой рост.

Таким образом, правильное питание при раке молочной железы – огромное подспорье основному лечению: гормонотерапии, химиотерапии (по показаниям), лучевой терапии и иммунотерапии.

Что еще влияет на скорость деления раковых клеток при гормонозависимом раке молочной железы?

Пролиферация (размножение) опухолевых клеток при раке молочной железы зависит не только от типа опухоли и ее агрессивности, но и от некоторых веществ, которые попадают в организм.

У гормонозависимого рака молочной железы более спокойное течение, реже появляются метастазы, но лекарственные эстрогены, эстрогены в продуктах и эстрогены, синтезирующиеся в организме, фитоэстрогены, ксеноэстрогены могут активировать эстрогеновые рецепторы клеток опухоли и стимулировать ее рост.

Примечание: ксеноэстрогены – синтетические вещества, которые попадая в организм, ведут себя как эстрогены.

Ксеноэстрогены есть в антибактериальном мыле с триклозаном, в некоторых шампунях и лаках для волос и ногтей, в дезодорантах, в световых зубных пломбах, в пластиковых бутылках и контейнерах для пищи (бисфенол А). В еде, разогретой в пластмассовой таре, количество эстрогенов увеличивается в разы.

В моче у пациентов через 30 часов после проведения реставрации зубов с использованием полимерных композитных материалов, в состав которых входят метакрилаты, обладающие эстрогеноподобным действием, уровень ВРА (Bisphenol A) был в среднем на 43% выше, чем до лечения.

Можно ли лечить рак молочной железы фитоэстрогенами?

Фитоэстрогены, обладающие эстрогенной активностью, в тысячи раз слабее самих эстрогенов, но вместе они способны стимулировать рост первичного очага и метастазов, образуя прочные комплексы с эстрогеновыми рецепторами клеток опухоли. Если при отсутствии ракового процесса они могут выступать в роли профилактического фактора (взять фитоэстрогены сои, которые преобладают в пище женщин Востока), то при уже развившемся заболевании они оказывают стимулирующее влияние.

В клетках опухолевой ткани, как и в клетках самой молочной железы, могут находиться как альфа (ER- α), так и бета (ER- b) рецепторы (ER II). Если активация ERα стимулирует деление клеток, то ЕRβ снижают активность ростовых сигнальных путей и тормозят пролиферацию.

Некоторые фитоэстрогены (например, кверцетин) подобно Тамоксифену могут стимулировать бета рецепторы, вызывая супрессию клеточного деления (в матке стимуляция бета рецепторов Тамоксифеном наоборот вызывает гиперплазию эндометрия).

Кверцетин может быть весьма полезен за счет его антипролиферативного, антиоксидантного, проапоптического (кверцетин вызывает апоптоз некоторых опухолевых клеток) эффектов. Кверцетин также подавляет фактор роста, восстанавливает «поломанный» ген P53, ингибирует клеточный цикл клеток опухоли и выработку белков теплового шока (что очень важно при процедуре гипертермии). Кверцетин может синергично действовать с Тамоксифеном и некоторыми химиотерапевтическими препаратами (так эффективность препаратов платины значительно увеличивается при одновременном приеме кверцетина).

Путем совместного использования кверцетина с ресвератролом и катехинами зеленого чая можно добиться лучших результатов, чем при их отдельном применении.

Примечание: У кверцетина большой противоопухолевый потенциал, но он, как и янтарная кислота, обладает радиопротективным эффектом, поэтому при лучевой терапии его применение нежелательно.

Эффект от фитоэстрогенов с высокой эстрогенной активностью (это, прежде всего, генистеин, дайдзеин, изоксантохумол, биоханин — А, формононетин) напрямую зависит от гормонального статуса женщины (исходного уровня гормонов), и он дозозависимый.

Так, изофлавон глабридин из корня солодки в малой концентрации стимулирует деление раковых клеток эстрогензависимого РМЖ, в высокой концентрации подавляет их рост.

Изофлавон ресвератрол (содержится в красном винограде, в горце гребенчатом, в бруснике) с одинаковой эффективностью связывается с α и β рецепторами клеток, блокируя их от женских половых гормонов. Еще одним достоинством ресвератрола является то, что он обладает высокой антиоксидантной активностью, защищает клетки от повреждения свободными радикалами.

У ученых есть предположение, что некоторые изофлавоны повышают в крови уровень белка, связывающего эстрогены, могут ингибировать фермент ароматазу и влияют на ферменты системы цитохрома Р450.

В вопросах терапии РМЖ фитоэстрогенами до сих пор нет полной ясности из-за отсутствия клинических испытаний.

Однозначно одно: фитоэстрогены никак не могут заменить назначения врачей – онкологов, но в качестве вспомогательной терапии они могут быть очень даже полезны.

И при гормонально зависимом раке молочной железы категорически запрещено принимать гормональные контрацептивы и препараты для облегчения симптомов климакса, а также растения, содержащие фитоэстрогены с высокой эстрогеноподобной активностью, например, хмель, солодку, клевер, люцерну, душицу.

Борьба с раком молочной железы – это уже не только диета. Это образ жизни. Изменение диеты может спасти от опасной болезни. Онкология поддается лечению, если изменить пищевой рацион, обогатив его белками, витаминами и клетчаткой.

Женщины с таким диагнозом находятся в состоянии страха и растерянности. Надо собраться духом и воспринимать ситуацию как жизненный урок, что что-то в жизни делалось не так, встать на путь преодоления и побороть страшную болезнь.

На что направлено правильное питание при гормональнозависимом РМЖ?

Диета при РМЖ направлена на:

1. Повышение иммунитета. Прежде всего, противоопухолевого. В пище должно много качественного белка, который жизненно необходим для синтеза иммуноглобулинов, созревания Т – лимфоцитов и натуральных киллеров (NK), которые борются с опухолевыми клетками.

2. Нормализация веса при борьбе с РМЖ также очень важна. В постклимактерическом периоде в клетках жировой ткани происходит внегонадный синтез эстрогенов под действием фермента ароматазы (CYP19), превращающего тестостерон — в эстрадиол, а андоростендион в эстрон, что ведет к гиперэстрогении. При превышении суточной нормы калорий также происходит повышенный синтез эстрогенов. В первую очередь «вредных», которые усиливают деление клеток опухоли и влияют на степень ее злокачественности в худшую сторону.

Нет. У опухолевых клеток обмен веществ идет гораздо интенсивнее. При недостатке питательных веществ они начнут забирать их у нормальной ткани. Речь должна идти об избирательном голодании клеток рака путем лишения их веществ, за счет которых они растут и делятся

3. Оздоровление печени – важная ступень в борьбе с РМЖ. Метаболизм эстрогенов происходит в клетках печени с помощью системы цитохром P 450. Изоферменты этой системы играют ключевую роль в трансформации эстрогенов. Так, при участии CYP1B1 образуются 4-гидроэстрогены, повреждающие ДНК и вызывающие злокачественное перерождение клеток. Активность CYP3A4 приводит к гиперэстрогении даже при нормальном уровне эстрогенов в крови, так как он способствует образованию 16-гидроксиэстрона (эстриола). Эстриол в 8 раз активнее эстрадиола и вызывает чрезмерный рост клеток мишеней, что в итоге приводит к миоме, мастопатии и другим пролиферативным заболеваниям. В период менопаузы наиболее предпочтительными являются 2-гидроксиэстрогены, за чей синтез отвечает CYP1А2. При лечении РМЖ надо смещать метаболизм в сторону активности фермента CYP1А2 и блокировать действие CYP1В1.

Сальвестрол, содержащийся во фруктах и овощах, поддающихся грибковым заболеваниям, блокирует энзим опухолевых клеток CYP1В1, в результате чего образуется компонент, убивающий раковые клетки и не наносящий вред здоровым клеткам.

В каких продуктах находится сальвестрол?

Прежде всего, это овощи и фрукты, не обработанные фунгицидами:

  • Ежевика
  • Клубника
  • Малина
  • Красная и черная смородина
  • Клюква
  • Персики
  • Черника
  • Авокадо
  • Брокколи

Содержание 2-ОНЕ1 (хороших метаболитов) повышается при диете, богатой белками и клетчаткой, при приеме индол-3-карбинола и омега-3-жирных кислот, при умеренной физической нагрузке. Курение, стрессы, малоподвижный образ жизни сдвигают гидроксилирование эстрогенов в сторону «плохих» метаболитов. Сдать анализ на индекс метаболитов эстрогенов можно в онкодиспансере.

4. Нормализация работы кишечника и избавление от патогенной флоры способствуют повышению иммунитета и общему оздоровлению. Дисбактериоз кишечника также приводит к доминированию эстрогенов.

Исследования показали, что в результате приема эубиотиков увеличивались фагоцитарная активность нейтрофилов и количество Т-лимфоцитов различных субпопуляций, повышалась тумороцидная активность NK-лимфоцитов (естественных киллеров).

5. Коррекция анемии и устранение дефицита минералов, необходимых для нормализации метаболизма эстрогенов.

6.Снижение уровня холестерина ведет к замедлению темпов деления клеток опухоли. Холестерин – исходное вещество для синтеза стероидных гормонов. Клетки рака молочной железы в присутствии 27НС – метаболита холестерина размножаются быстрее. Кроме того, холестерин необходим малигнизированным клеткам для метастазирования, чтобы отщепляться от первоначального очага.

7. Очищение организма от шлаков и токсинов создает нормальные условия для работы клеток иммунной системы.

8. Нормализация кислотно-щелочного равновесия (КЩР). Раковые клетки в щелочной среде не живут. Закисленность организма способствует развитию онкологических заболеваний.

9. Оксигенация тканей также снижает темп роста опухоли, замедляя деление ее клеток.

10. Реабилитация поломанного гена P53. Клетки с мутацией гена P53 устойчивы к воздействию излучения и химиотерапии антрациклинами (Доксорубицину и другим противоопухолевым антибиотикам этой группы). Как уже было сказано, у кверцетина есть способность к репарации гена P53.

11. Большую роль в борьбе с раком играет антиоксидантная система защиты организма: селен, ликопин, куркума, ресвератрол, коэнзим Q10, экстракт виноградных косточек, альфа-липоевая (тиоктовая) кислота, витамины С и А. Несмотря на то, что витамин Е тоже относится к антиоксидантам, дополнительный его прием в лекарственной форме при РМЖ нежелателен, так как он обладает эстрогеноподобным эффектом. Суточная норма витамина А при РМЖ не должна превышать 25000 МЕ.

12. Нормализация процесса глюкоронизации жизненно важна для инактивации эстрогенов. Кальция D-глюкарат (соединение кальция и D-глюкуроновой кислоты) активирует реакцию глюкуронизации и подавляет активность β — глюкуронидазы – фермента, позволяющего эстрогенам вновь попасть в систему кровообращения. Принимать препараты, содержащие факторы роста (например, инсулиноподобные факторы роста), при раке молочной железы нельзя. К таким можно отнести Остеогенон — регулятор кальциево-фосфорного обмена, влияющий на клетки костной ткани.

Читайте также:  Тройной негативный рак молочной железы фото

Какие продукты желательно исключить из рациона при гормонозависимом РМЖ?

При эстрогензависимом раке молочной железы желательно ограничить употребление в пищу мясных и молочных продуктов: сыр, сливочное масло, маргарин, молоко с высоким процентом жирности, лишив тем самым раковые клетки условий для быстрого роста. Сельскохозяйственные предприятия для увеличения производства мяса используют гормоны, в результате в животных продуктах обнаруживаются гормоны и факторы роста, которые могут стимулировать деление опухолевых клеток. Чтобы куриное мясо было нежным, кур, специально выращивают на костной муке и эстрогене.

  • Сахар и другие сладости (торты, пирожные, пироги и другая калорийная выпечка с высоким гликемическим индексом, все, что вызывает резкое повышение уровня сахара в крови). Опухолевые клетки растут за счет глюкозы. Повышенный уровень сахара – отличное условие для роста клеток опухоли. Для подавления глюконеогенеза в печени (образования глюкозы из неуглеводных соединений) можно принимать препарат Метформин (есть противопоказания).
  • Примерно таким же эффектом обладает вещество артемизинин из полыни однолетней (Artemisia Annua). При контакте пероксидной группы артемизинина с железом, содержащимся в большом количестве в клетках опухоли, происходит выработка атомарного кислорода. Изначально артемизинин применялся в лечении тропической малярии, но экспериментальные исследования по использованию артемизинина для лечения многих злокачественных образований дали многообещающие результаты. В интернете артемизинин продается в виде пищевой добавки «Супер артемизинин» (необходима консультация врача).
  • Алкоголь в больших дозах снижает общий и местный иммунитет, и это еще одна причина повышенной активности ароматазы – фермента, который у больных РМЖ, как правило, повышен. Но небольшие дозыкачественного сухого красного вина (содержит ресвератрол) могут снизить активность ароматазы. В красном вине также есть полифенол акутиссимин A, обладающий антираковыми свойствами. Это вещество есть и в коре дуба (отвары коры дуба применяют при стоматитах, гингивитах, диарее, что нередко является побочным действием химиотерапии).
  • Жареная пища (жареная рыба, мясо, чипсы, картофель фри) содержит акриламид – канцерогенное вещество. Его количество зависит от степени обработки продукта.
  • Грейпфрут насыщен бергаптеном (фуранокумарин), который активирует изофермент CYP3A4. Лекарства, метаболизм которых тоже идет при участии CYP3A4, также нельзя запивать грейпфрутовым соком.
  • Какие продукты в суточном рационе при РМЖ должны преобладать?

    1. В первую очередь, как было сказано выше, это качественные белки (источником их могут рыба, креветки, икра, амарант). Белок нужен не только для повышения иммунитета, но и для синтеза глобулинов, связывающих эстрогены, нормализации процессов метилирования и последующего выведения эстрогенов из организма.

    2. Большую роль в лечении РМЖ играют незаменимые Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (не более 1 г. в сутки). Они улучшают эффекты лучевой и химиотерапии. Альфа — линоленовая, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты служат источником «хороших» эйкозаноидов, снижая синтез «плохих», вызывающих иммунно-воспалительный ответ организма при различных заболеваниях. Также они ингибируют факторы роста опухолей, предотвращают неоангиогенез (образование новых сосудов), тормозят деление малигнизированных клеток, повышают иммунитет, нормализуют жировой обмен, снижают холестерин.

    Продукты с Омега-3: оливковое масло, грецкие орехи, печень трески, скумбрия, сельдь. При жарке Омега-3 кислоты разрушаются.

    Важно! У мужчин Омега-3 могут спровоцировать развитие рака предстательной железы. Поэтому переводить их на такой тип диеты нежелательно.

    3. Клетчатка нарушает обратное всасывание эстрогенов в кишечнике, гистидин, сера и хлорофилл, содержащиеся в зеленых овощах, тормозят развитие опухоли. В рационе должны преобладать «живые» продукты, которые не подвергались термической обработке: салаты, свежевыжатые соки из шпината, сельдерея, свеклы, моркови и других овощей и фруктов, которые показаны при РМЖ. Главное, чтобы в них не было пестицидов и гербицидов, которые также могут стимулировать ароматазу и активировать деление клеток опухоли. Такая сокотерапия из зеленых соков с хлорофиллом значительно усиливает действие противораковых веществ, поступающих с пищей. Фруктовые кислоты из свежих фруктов, особенно сок лимона, замедляют темп гликолиза, заставляют опухолевые клетки поглощать кислород, что в итоге вызывает лавинообразный взрыв катаболизма, и они растворяются в своих же ферментах.

    4. Олеиновая кислота (Омега-9, содержится в оливках) тоже должна быть включена в список веществ, полезных при лечении РМЖ.

    5. Продукты и травы, содержащие апигенин – флавон, снижающий активность ароматазы, но не обладающий эстрогеноподобным эффектом:

    • петрушка
    • сельдерей
    • лимон
    • яблоко
    • вишня
    • виноград
    • брокколи
    • лук
    • чеснок (также в чесноке есть аллицин, который борется с 13 видами рака, РМЖ в том числе)
    • помидоры
    • сырые орехи (только не пораженные плесенью, в этом случае они могут содержать афлатоксины – очень канцерогенные вещества)
    • куркума
    • ромашка
    • бессмертник
    • валериана
    • гладыш
    • подорожник
    • чабрец (противопоказан при гипотиреозе).

    Апигенин дополняет действие ингибиторов ароматазы Летрозола или Анастрозола, назначающихся при РМЖ в постклимактерическом периоде, усиливая эффект от лечения.

    6. Подавляют активность ароматазы продукты богатые цинком (например, тыквенные семечки).

    7. Овощи семейства крестоцветных:

    • капуста
    • руккола (рукола)
    • брокколи
    • брюссельская капуста
    • цветная капуста
    • редис
    • репа
    • кресс – салат
    • хрен
    • горчица

    содержат сульфорафан, обладающий противораковым эффектом (разрушается при термической обработке), и индол-3-карбинол с выраженной антиэстрогенной активностью. Его функции: активация гидроксилирования эстрогенов во 2-м положении, с образованием 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1), что ведет к блокаде эстрогеновых рецепторов безопасными метаболитами, ингибирование синтеза 16 альфа-гидроксиэстрона, влияющего на пролиферацию клеток, индуцирование гибели опухолевых клеток, снижение количества эстрогеновых рецепторов в клетках опухоли.

    В квашеной капусте большое количество витаминов, антиоксидантов, органических кислот, которые незаменимы в борьбе с опухолевыми клетками.

    Из всех овощей семейства крестоцветных в маке перуанской больше всего содержится 3,3-дииндолилметана (ДИМ, DIM) – основного продукта расщепления индол-3-карбинола. Перуанская мака (Organic Maca Root Powder – порошок продается в интернет — магазинах) содержит белок, клетчатку, витамин С, витамины группы В, кальций, железо, калий, медь, марганец и полиненасыщенные жирные кислоты.

    Порошок корня маки перуанской можно добавлять в коктейли и соки, а также в супы, хлебобулочные изделия и каши.

    Лечебная дозировка индол-3-карбинола содержится в лекарственном препарате Индинол Форто (есть противопоказания, читайте инструкцию).

    8. Конопляное масло и мука содержат тетрагидроканнабинол – вещество, вызывающее в раковых клетках процесс аутофагии (самопожирания). Кроме того конопляное масло помогает пережить побочные эффекты химиотерапии.

    9. Щелочные продукты питания нормализуют КЩР (кислотно-щелочное равновесие).

    10. Природные оксигенаторы: красный пигмент свеклы бетаин, хлорофилл, антоцианы кожуры черного винограда, ирги, черной рябины, цианидин-3-рутинозид из ежевики, янтарная кислота из вишни, яблок и винограда насыщают организм кислородом, что для опухолевых клеток губительно. В последнее время в онкологии все чаще начал применяться препарат Тиофан, обладающий мощным антиоксидантным действием, усиливающим потребление кислорода онкоклетками.

    11. Гречневая каша – источник белка, природного оксигенатора и антиоксиданта кверцетина. Кверцетин есть в красном луке и яблоках, бруснике, клюкве, чернике, черноплодной рябине, ежевике, бузине, в персиках.

    12. Белый и зеленый чай насыщены катехинами – мощными антиоксидантами, самым активным из которых является эпигаллокатехин (EGC). (Примечание: чай надо пить отдельно от приемов пищи, он нарушает всасывание железа, что провоцирует развитие железодефицитной анемии, и антиоксидантные свойства зеленого чая при контакте с железом теряются). Адекватные лечебные дозы EGCG можно получить только в результате его приема в биологически активных добавках. Экстракт зеленого чая в виде Галлата Эпигаллокатехина можно купить в интернете (есть противопоказания и побочные эффекты).

    13. «Живая вода» не только ощелачивает организм, но и является активным биостимулятором, восстанавливающим иммунную систему. Подробнее о действии живой воды написано здесь. Как пить живую воду: по 150–200 мл. 3–4 раза в день за час до еды (при отеках, вызванных заболеваниями сердца или почек, доза может меняться).

    14. Шампиньоны и грибы шиитаке – это не только источник клетчатки. Фунгоэстрогены грибов шиитаке связываются с эстрогеновыми рецепторами клеток опухоли, оказывая тем самым антиэстрогенное действие. Шампиньоны также содержат вещества, стимулирующие выработку лимфоцитов и способных стабилизировать развитие опухоли и даже уменьшить ее в размерах. Лентинаны грибов шиитаке обладают противоопухолевой активностью, на их основе созданы коммерческие препараты. Экстракт грибов шиитаке богат перфорином. Он необходим лимфоцитам для проникновения через цитоплазматическую мембрану и уничтожения клеток – мишеней.

    Гриб шиитаке в противоопухолевом составе, рецепт: стакан сушеных грибов шиитаке перемолоть в кофемолке (можно купить в интернете готовый порошок шиитаке), добавить 10 г. куркумы, 1 ч. л. черного перца (куркума лучше усваивается с перцем), перемешать, залить оливковым маслом первого отжима (Extra Virgin), поставить на водяную баню на 15 минут. Снять с плиты, дать настояться. Принимать по 1 ст. л. 3 раза в день во время еды.

    15. Серосодержащие продукты необходимы для детоксикации эстрогенов путем сульфатации. Много серы содержится в щуке, горбуше, зубатке, морском окуне, камбале, а также в овощах семейства крестоцветных. Лук, чеснок тоже богаты серой.

    16. Полифенолы, выделенные из персиков, способны уничтожать клетки опухоли и препятствовать её метастазированию.

    17. Растения семейства лилейных (чеснок, репчатый лук) уменьшают выделение инсулина и инсулиноподобного фактора роста (ИФР), замедляя темп митоза клеток опухоли.

    18. Морская капуста – природная «губка» собирающая на себя в кишечнике токсины и шлаки. Морская капуста содержит йод, способствует нормальной работе щитовидной железы и расщеплению подкожного жира благодаря наличию фукоксантина – жиросжигателя замедленного действия.

    19. Пищевые источники селена: бразильский орех, маслины, оливковое масло, фисташки, пшеничные отруби.

    20. Из семян и кожуры винограда добывают пикногенол – мощный антиоксидант с общеукрепляющими свойствами.

    21. Травы и пряности, использующиеся в кулинарии, тоже могут влиять на уровень женских половых гормонов. Так, кинза (кориандр) повышает эстрогены, розмарин содержит флавоноид лютеолин с антиэстрогенными свойствами, по силе сравнимыми с Летрозолом, а гвоздика (пряность) содержит эвгенол и олеаноловую кислоту, которая способна останавливать клеточный цикл опухолевых клеток путем вмешательства в работу митохондрий и изменению ДНК клеток рака.

    Лучше всего полезные свойства гвоздики проявляются в спиртовых экстрактах.

    Противоопухолевый экстракт гвоздики с элеутерококком: пакетик гвоздики (10 г.) замочить в бутылочке экстракта элеутерококка, поставить в темное место на три дня. Принимать по 30 капель два раза в день до еды в первой половине дня (есть противопоказания, см. инструкцию к элеутерококку).

    Фитоадаптогены (омела белая, родиола розовая, китайский лимонник и другие) также борются с раком молочной железы, стимулируя выработку интерферонов и усиливая противоопухолевый иммунитет.

    Вышеперечисленные продукты должны комбинироваться между собой, вызывая пищевую синергию.

    Выводы: От рака молочной железы можно излечиться, изменив характер питания. Здоровье молочной железы напрямую зависит от правильного питания и здорового образа жизни.

    Лечебная диета, дозированные физические нагрузки на свежем воздухе, положительные эмоции дополняют основное лечение и могут стать решающим фактором излечения от рака. Пример тому множество женщин, полностью излечившихся от рака молочной железы.

    Придерживаться такой диеты трудно только в первый год лечения, но жажда жизни даст возможность преодолеть все трудности.

    источник

    В многочисленных исследованиях сообщалось о том, что аберрантная изоформа М22 пируваткиназы (PKM2), выраженная в раке, указывает на то, что PKM2 играет критическую роль в инициировании и прогрессировании опухоли. Тем не менее, его прогностическая ценность при опухолях рака молочной железы пока еще спорна. Поэтому мы провели этот метаанализ, чтобы оценить прогностическое значение PKM2 при раке молочной железы.

    Соответствующие литературные материалы были получены путем поиска PubMed, Кокрановской библиотеки, Embase до декабря 2016 года. Были включены статьи, в которых сравнивались разные уровни экспрессии PKM2 в тканях рака молочной железы человека и прогностическое значение. Программное обеспечение RevMan 5.3 и STATA (Review Manager (RevMan): [Компьютерная программа]. Версия 5.3. Копенгаген: Северный Кокрановский центр, Кокрановское сотрудничество, 2014. STATA: StataCorp. 2011. Статистическое программное обеспечение Stata: выпуск 12. College Station, TX : StataCorp LP) были применены для анализа результатов. Объединенные результаты были представлены в опасных соотношениях (HR) 5-летней общей выживаемости (ОС), выживаемости без прогрессирования (PFS) и коэффициентов шансов (ОР) клинико-патологических признаков с 95% -ными доверительными интервалами.

    Были обобщены данные из 6 участвующих исследований с 895 пациентами. У пациентов с раком молочной железы с высоким PKM2 была худшая ОС (объединенный HR = 1,65, 95% CI = 1,31-2,08, P 1 показал плохой прогноз пациентов с положительным или высоким выражением PKM2, напротив, HR 50% и P 0,05 (таблица 2) обозначают тот же вывод, что и графики воронки (рис.7).

    Тест Egger и тест Begg для смещения публикации среди включенных исследований.

    Графы воронки для оценки смещения публикации включенных исследований для ОС. ОС = общая выживаемость.

    Метаболические фенотипы, которыми обладают раковые клетки, которые отличаются от нормальных клеток, играют решающую роль в развитии и распространении клеток. Необходимые элементы-предшественники для быстрой клеточной пролиферации в значительной степени были получены в процессе метаболического перепрограммирования раковых клеток [19,20]. Чтобы быть конкретными, раковые клетки предпочтительно связывают первичную РНК гена PKM с PKM2, отличным от PKM1, который является ключевым ферментом в конечной и ограничивающей скорость реакции гликолитического пути, чтобы способствовать аэробному гликолизу и, следовательно, в пользу опухолевого генеза [21]. Более того, экспрессия PKM2 дает дополнительные преимущества для раковых клеток путем балансировки концентрации внутриклеточных реактивных видов кислорода (ROS), что позволяет им противостоять антиоксидантным реакциям в среде острого окислительного стресса [22]. Кроме того, PKM2 также представляет собой не метаболические функции, действуя как коактиватор и протеинкиназу, что делает вклад в опухолегенез [23]. Установлено, что повышенная клеточная адгезия, связанная с лекарственной устойчивостью, коррелирует с экспрессией PKM2 [24]. Пути сигналов, которые включают PKM2, включая β-catenin, NF-κB, H3 T11 и c-Myc, в основном связаны с опухолегенезом и пролиферацией [25].

    Несмотря на то, что во многих исследованиях была описана корреляция между экспрессией PKM2 и результатами онкологических больных, прогностическое значение PKM2 при раке молочной железы остается спорным. Benesch и др. [14] сообщили, что высокая экспрессия PKM2 связана с положительными результатами при раке молочной железы. В то время как Dong и др. [13] показали плохой прогноз рака молочной железы с повышенной экспрессией PKM2. Мы замечаем, что метаанализ, написанный Zhu et al [26], показывает корреляцию между PKM2 и твердыми опухолями, включая рак молочной железы. Относительно того, что Zhu et al только включили 2 исследования с 591 пациентом и завершили общую выживаемость и PFS в своей рукописи, мы исследовали 6 обследованных индивидуальных исследований из баз данных PubMed, Web of Science, Embase (через Ovid) и Cochrane Library с суммой 895 случаев для оценки клинической ценности, включая ОС, 5-летнюю PFS, T-стадию, метастазы в лимфатические узлы и дифференцировку опухолей PKM2 у пациентов с раком молочной железы. Согласно нашим результатам метаанализа, высокая экспрессия PKM2, которая указывает на пользу инициации и прогрессирования опухолевых клеток, коррелирует с плохим прогнозом из-за худшей общей выживаемости на 5 лет и безрецидивной выживаемости у пациентов с раком молочной железы.

    Читайте также:  Большая грудь у того рак

    При раке молочной железы нацеленность на PKM2 представляется многообещающим. Li и др. [27] сообщили, что ингибитор PKM2 шиконин повышает чувствительность клетки рака молочной железы к таксолу и длительную выживаемость животных и уменьшает размер опухоли. Циклоспорин А также был эффективным ингибитором PKM2 и способен нарушать пролиферацию раковых клеток молочной железы [28]. Учитывая сложную функцию PKM2 в клеточной биологии, меры, которые ингибируют или замалчивают PKM2, могут вызывать широкий спектр эффектов в организме человека. Поэтому терапевтическая ценность ПКМ2 должна систематически оцениваться.

    Стоит отметить, что среди 6 исследований, которые предоставили данные ОС, 1 из Германии представляет собой противоречивый вывод к другим 5 китайским статьям. Таким образом, мы провели анализ подгруппы, чтобы прояснить влияние этнического фактора. Результат показал, что PKM2 не является отрицательным прогностическим фактором у кавказцев. Локни и др. [29] также обнаружили, что повышенная экспрессия PKM2 коррелирует с положительным результатом у кавказцев с раком поджелудочной железы. Возможно, экспрессия PKM2 означает лучший прогноз у кавказского населения, но хуже у азиатов.

    В нашем исследовании была отмечена тенденция метастазирования лимфатических узлов при экспрессии рака молочной железы высокого уровня PKM2 в соответствии с объединенным результатом включения 4 публикаций. Соответствующее объяснение может быть связано с сосудистым эндотелиальным фактором роста C (VEGF-C), который способствует метастазированию посредством улучшения связанных с опухолью клеточных характеристик [30]. Гипоксия-индуцированный фактор-1 альфа (HIF1-α) может сдвигать клеточное гликолитическое перепрограммирование и повышение активности фосфоинозитидозависимой киназы (PDK) 1-3 и PKM2 [31]. HIF1-α также активирует VEGF-C, который способствует лимфангиогенезу и ангиогенезу у пациентов с раком молочной железы [32]. Одним словом, PKM2 и VEGF-C одновременно регулируются при раке молочной железы с помощью HIF1-α, а VEGF-C играет критическую роль в механизме метастазов в лимфатических узлах.

    Однако следует признать несколько ограничений в нашем исследовании. Во-первых, хотя мы не обнаружили каких-либо очевидных доказательств для смещения публикаций из воронкообразных графиков, тестов Эггера и Бегга, этот метаанализ основывался на официально опубликованных статьях с принципиально положительными результатами. Следовательно, существует потенциальная смещение публикации, которая снижает точность и достоверность результатов. Во-вторых, из-за некоторых относительно небольших выборочных исследований и некоторой недостающей информации качества каждого из включенных исследований не находятся на одном уровне. В-третьих, несоответствия значений отсечения и экспериментальных конструкций в включенных исследованиях могут способствовать гетерогенности. К сожалению, нам не удалось провести анализ подгрупп, чтобы обнаружить эти влияния из-за недостаточности подробных данных. В-четвертых, в некоторых исследованиях были приведены кривые выживания, отличные от прямых значений HR, что может привести к некоторым небольшим отклонениям от аутентичных HR. [33] Наконец, нельзя игнорировать гетерогенность клинических особенностей пациентов, особенно азиатская этническая принадлежность заняла подавляющее большинство включенных исследований, поэтому общий результат у кавказцев может быть не убедителен из-за отсутствия достаточного количества образцов.

    В заключение, этот метаанализ показывает, что высокая экспрессия PKM2 означает худшую ОС и PFS у пациентов с раком молочной железы и коррелирует с метастазами в лимфатические узлы. Однако нет никаких доказательств влияния экспрессии PKM2 на Т-стадию и дифференциацию опухоли. PKM2 может быть потенциальным прогностическим биомаркером и терапевтической мишенью для рака молочной железы.

    Авторы благодарны своим коллегам в своей лаборатории за методологическую поддержку.

    Сокращения: ATP = аденозинтрифосфат, CI = доверительный интервал, HIF-α = индуцированный гипоксией фактор-1 альфа, HR = опасное отношение, NADPH = никотинамидадениндинуклеотидфосфат, OS = общая выживаемость, PDK = фосфоинозитозависимая киназа, PEP = фосфоенолпируват , PFS = выживаемость без прогрессирования, PK = пируваткиназа, PKM1 = изопропана M1, пируваткиназа M1, PKM2 — изоформа M2 пируваткиназы, VEGF-C = фактор роста эндотелия сосудов C.

    Заявление о финансировании: Это исследование было поддержано Министерством науки и технологий, Китайской Республикой Филиппин (программа 973, 2015CB5540007), Национальным научным фондом Китая (81472740, 81101825), Исследовательским фондом общественного благосостояния в области здравоохранения, здравоохранения и семьи Комитет Китая (№ 201402015).

    Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

    источник

    Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему: Ферменты метаболизма эстрогенов и их рецепторы при раке молочной железы

    Автореферат диссертации по медицине на тему Ферменты метаболизма эстрогенов и их рецепторы при раке молочной железы

    ФЕРМЕНТЫ МЕТАБОЛИЗМА ЭСТРОГЕНОВ И ИХ РЕЦЕПТОРЫ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

    14.00.14 — онкология 14.00.16 — патологическая физиология

    АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

    Работа выполнена в ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН.

    Научные руководители: доктор медицинских наук

    доктор медицинских наук, профессор

    доктор медицинских наук, профессор,

    заслуженный деятель науки

    доктор медицинских наук, профессор

    Кондакова Ирина Викторовна Слонимская Елена Михайловна

    Удут Владимир Васильевич Степовая Елена Алексеевна

    Ведущая организация: ФГУ Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН, г. Москва.

    Защита состоится «_» февраля 2007 г. в _ часов на заседании

    диссертационного совета Д.ОО 1.032.01 при НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН (634009, Россия, г. Томск, пер. Кооперативный 5).

    С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН.

    Автореферат разослан_декабря 2006 г.

    Ученый секретарь диссертационного совета,

    ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

    Актуальность проблемы. Злокачественные новообразования молочных желез занимают лидирующее место в структуре онкологических заболеваний среди женского населения. Статистические данные констатируют ежегодное увеличение числа диагностируемых случаев рака молочной железы (РМЖ). В мире выявляют около 1 млн. новых случаев за год, к 2010г. прогнозируется рост числа заболевших до 1,45 млн [Давыдов М. И, Аксель Е. М, 2001]. Отмечается неуклонный рост численности больных, увеличение показателей смертности и возникновение злокачественных новообразований этой локализации в более раннем возрасте по сравнению с прошлыми десятилетиями [Писарева Л.Ф., 2002]. Развитие и биологические характеристики РМЖ во многом определяются метаболизмом эстрогенов [Берштейн JI.M., 2000]. Показан широкий спектр важных функций, которые регулируют эстрогены, связываясь с внутриклеточными рецепторами и активируя экспрессию различных генов [Suzuki Т., et al. 2005]. К наиболее значимым проявлениям действия эстрогенов относят активацию пролиферации [Han II., et al., 2006], ингибирование процесса апоптоза, а так же стимуляцию выработки факторов роста (трансформирующий фактор роста а, эпидермальный фактор роста) [Secger Н., 2006]. Вышеперечисленные эффекты могут обуславливать развитие пролиферативных гиперпластических процессов и рака в эстроген-звисимых тканях, в которых имеются рецепторы эстрогенов.

    В молочной железе эстрогены могут образовываться в тканях или захватываться из циркулирующей крови. Внутриорганлая выработка эстрогенов преимущественно осуществляется ароматазой, которая способствует конверсии андрогенов в эстрогены, а также стероидсульфатазой, преобразующей неактивный эстрон сульфат в эстрон [Nakata Т., et al., 2003]. Влияние эстрогенов на клетки опосредовано их взаимодействием с рецепторами. Комплекс гормона с рецепторами транслоцируется в ядро, активирует соответствующие гены и стимулирует пролиферацию ткани молочной железы, а также ингибирует апоптоз. В процессе пролиферации увеличивается вероятность появления мутаций и ограничивается время, необходимое для репарации повреждений, что играет важную роль в развитии злокачественных опухолей. Не связавшиеся с рецепторами эстрогены и их метаболиты обладают генотоксическим эффектом [Seeger Н., 2005; Zhao Z., 2006]. Инактивация эстрогенов включает их гидроксилирование 2,4- эстрогенгидроксилазами и коньюгирование в реакциях, катализируемых катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) и глютатион-S-трансферазой (TST). Снижение активности ферментов метаболизма эстрогенов может приводить к накоплению высокоактивных промежуточных метаболитов и повреждению внутриклеточных структур, главным образом ДНК. Усиление процессов пролиферации и непосредственное генотоксическое действие эстрогенов является важным патогенетическим звеном в канцерогенезе, развитии первичной опухоли, дальнейшей опухолевой прогрессии РМЖ [Zhu В.Т., Соппеу А.Н., 1998].

    В настоящее время при определении прогноза заболевания и выбора наиболее адекватной тактики лечения больных РМЖ основываются на ряде факторов, определяющих как особенности организма (возраст, состояние

    менструальной функции), так и биологические характеристики самой опухоли (размер опухоли, наличие метастазов в регионарные лимфоузлы, тип опухолевого роста, гистологическая принадлежность, степень злокачественности, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона и др.). Однако результаты лечения далеко не всегда являются удовлетворительными, и в настоящее время ведется поиск новых, более информативных параметров, позволяющих адекватно учитывать молекулярные механизмы развития опухолевого процесса.

    Все сказанное определяет актуальность исследования метаболизма и рецепции эстрогенов в тканях при раке молочной железы, а также их связи с основными клинико-морфологическими характеристиками и прогнозом заболевания.

    Цель и задачи исследования:

    Изучить активность ферментов метаболизма эстрогенов и уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона в неизмененной, опухолевой ткани, лимфогенных метастазах и оценить их прогностическую значимость.

    1. Изучить активность ферментов метаболизма эстрогенов (ароматазы, стероид сульфатазы, 2-/4-эстрогенгидроксилаз, катехол-О-метилтрансферазы и глугатион-5-трансферазы) у больных РМЖ в неизмененной, опухолевой ткани и лимфогенных метастазах.

    2. Оценить содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона у больных РМЖ в неизмененной, опухолевой тканях, лимфогенных метастазах и сопоставить с активностью ферментов метаболизма эстрогенов.

    3. Исследовать взаимосвязь между активностью ферментов метаболизма эстрогенов в изучаемых тканях и основными клинико-морфологическими параметрами у больных РМЖ.

    4. Оценить прогностическую значимость активности ферментов метаболизма эстрогенов и содержания рецепторов стероидных гормонов в тканях при РМЖ.

    Впервые в комплексе изучены метаболизм и рецепция эстрогенов в неизмененной, опухолевой ткани и лимфогенных метастазах у больных раком молочной железы. Показано, что синтез эстрогенов в опухоли обеспечивается стероидсульфатазой, а в перифокальных тканях превалирует ароматазный путь. В опухолях наблюдается недостаточная инактивация метаболитов эстрогенов за счет сниженной активности КОМТ, а в ткани лимфогенных метастазов метаболизм эстрогенов ингибирован из-за снижения активности и КОМТ и ГБТ. Впервые показано, что метаболизм эстрогенов опухолей и перифокальных тканей находится в тесной взаимосвязи.

    Получены новые данные фундаментального характера, касающиеся различных путей метаболизма эстрогенов у больных РМЖ в различные возрастные периоды. Результаты исследования показали, что у женщин моложе 40 лет нарушены процессы инактивации эстрогенов за счет высокой активности 2,4-эстрогенгидроксилаз, низкой активности Г8Т и КОМТ, что, вероятно,

    обуславливает более агрессивное течение злокачественного процесса. У пациенток старше 50 лет наблюдались высокий уровень локального синтеза эстрогенов, их инактивации и рецепции, что оказывает влияние на развитие более благоприятного течения РМЖ.

    Впервые получены данные о прогностической значимости активности ароматазы, 2,4-эстрогенгидроксилаз и ГБТ в опухоли. Установлено, что низкая активность ароматазы (менее 20 фмоль андростендиона/мг белка в час), высокая активность 2,4-эстрогенгидроксилаз (более 230 пмоль метоксиэстрогенов/мг белка в час) являются неблагоприятными факторами прогноза в отношении возникновения рецидива заболевания, а низкая активность Г$Т (менее 40 мкмоль ХДНБ/мг белка в мин) является значимым критерием риска развития отдаленных метастазов при РМЖ.

    Теоретическая и практическая значимость:

    Изучение активности ферментов метаболизма эстрогенов и уровня рецепторов женских половых гормонов расширило представление о патогенезе развития РМЖ и об их вкладе в процесс метастазирования. Новые данные фундаментального характера, касающиеся различных путей метаболизма эстрогенов у больных РМЖ в различные возрастные периоды, могут служить основой для дальнейшего изучения механизмов канцерогенеза и прогрессирования опухолевого процесса.

    Выявленные изменения активности ферментов метаболизма эстрогенов могут рассматриваться в качестве параметров, характеризующих биологические особенности опухоли. Высокая активность ароматазы и стероидсульфатазы, низкая активность ГБТ сопряжены с большим размером опухоли (Т3) и обширным поражением регионарных лимфоузлов (N2-3). Низкая активность ГБТ наблюдается при большей степени злокачественности (03). Доказано, что недостаточная инактивация метаболитов гормонов связана с наличием наиболее злокачественного фенотипа опухоли. Данные о прогностической значимости активности ароматазы, эстрогенгидроксилаз, ГБТ в опухоли свидетельствуют о целесообразности использования изучаемых параметров в качестве дополнительных прогностических критериев при РМЖ.

    Положения, выносимые на защиту

    1. Активность ферментов метаболизма эстрогенов имеет свои отличия в ряду «неизмененная ткань — опухоль -лимфогенные метастазы». В опухоли синтез эстрогенов обеспечивается стероидсульфатазой, а в перифокальных тканях молочной железы превалирует ароматазный путь. Ингибирование процессов инактивации метаболитов эстрогенов в опухолевой ткани обусловлено снижением активности КОМТ, а в ткани лимфогсииых метастазов — и КОМТ, и ГЭТ.

    2. Активность ферментов метаболизма эстрогенов может использоваться в качестве критериев, характеризующих биологические особенности опухоли. Высокая активность ароматазы и низкая активность ГБТ сопряжены с большим размером опухоли (Т3) и обширным поражением регионарных

    лимфоузлов (N2.3). Низкая активность TST наблюдается при большей степени злокачественности (G3). 3. Активность ферментов метаболизма эстрогенов можно рассматривать в качестве дополнительных прогностических критериев. Активность ароматазы менее 20 фмоль/мг белка в час, активность 2,4-эстрогенгидроксилаз более 230 пмоль/мг белка в час являются неблагоприятными факторами прогноза в отношении возникновения рецидива заболевания, а активность FST менее 40 мкмоль/мг белка в мин является значимым критерием риска развития отдаленных метастазов при РМЖ.

    Основные положения и результаты научных исследований были доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», г.Томск (2004); конференции молодых ученных НИИ Онкологии „Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онко’ ;гии «, г.Томск (2004); на региональной конференции молодых ученых НИИ Онкологии .Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», г.Томск (2006); на 13 международном конгрессе с международным участием по приполярной медицине г.Новосибирск (2006); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Онкология сегодня. Успехи и перспективы», г. Казань (2006).

    По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 2 статьи в центральной печати.

    Объем и структура диссертации:

    Диссертационная работа изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, главы с изложением собственных результатов, заключения, выводов, списка цитируемой литературы. Библиографический указатель включает 163 источника, из них 42 отечественных, 121 зарубежный. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 24 рисунками.

    Читайте также:  Компливит при раке молочной железы

    МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

    В исследование было включено 85 больных РМЖ ТмЫ0.зМоВ возрасте 30-69 лет (средний возраст 53,62±1,08 лет), которые проходили лечение в отделении общей онкологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 2002 по 2005 год. У всех больных диагноз был морфологически верифицирован. Лечение включало в себя проведение 2-4 курсов неоадьювантной химиотерапии по схемам CMF, CAF, FAC с последующим выполнением хирургического вмешательства в объеме радикальной мастэктомии или радикальной резекции. В послеоперационном периоде проводилось 4-6 курсов адьювантной химиотерапии по одной из вышеуказанных схем, лучевая и антиэстрогенная терапия по показаниям. В представленном исследовании 8% составили лица моложе 40 лет, 31% в возрасте 41-50 и 61% больных — старше 50 лет. Характеризуя распределение больных в

    зависимости от состояния менструальной функции отмечено, что 35% пациенток находились в репродуктивном периоде, 15% в перименопаузе и 50% в состоянии постменопаузы. У 9% больных размер первичной опухоли был до 2 см в диаметре (Т|), у 58% размер первичной опухоли был от 2 до 5 см (Т2), у 21% наблюдалась Тз стадия, когда опухоль была больше 5 см в диаметре и у 12% наблюдалось прорастание опухоли на близлежащие ткани (Т4). Лимфогенные метастазы (N0) отсутствовали у 37%, у 35% метастазами было поражено до 4 регионарных лимфоузлов (Nj), у 26% обнаружено от 5 до 10 метастатических лимфоузлов (N2), и у 2% было поражено метастазами более 10 лимфоузлов (N3). Вторая степень злокачественности опухоли отмечалась у 68% больных, и у 32% была третья степень злокачественности.

    Срок наблюдения за больными, включенными в исследование составил от 3 до 42 месяцев. Прогрессирование процесса было отмечено у 10 (12%) больных за счет развития рецидивов опухоли и у 19 (22%) пациентов были выявлены отдаленные метастазы.

    Активность ферментов метаболизма эстрогенов и их рецепторов изучали в тканях больных раком молочной железы. Для этого из операционного материала брали образцы опухолевой, неизмененной тканей молочной железы, находящейся на расстоянии 1 — 5 см от первичной опухоли, а также лимфоузлы с метастазами и без, очищали от участков некроза, кровоизлияний и помещали в жидкий азот.

    Активность ароматазы оценивали по образованию тяжелой воды из меченного тритием в (-/¡¡-положении андростендиона [Ларионов A.A., 1998]. Счет радиоактивности производили на тритиевом канале жидкостного сцинтилляционного счетчика MICROBETA (Perkin Elmer, США). Активность фермента выражали в фмоль андростендиона/мг белка в 1 час.

    Активность стероидсульфатазы оценивали по количеству образующегося [3Н]-эстрона из [3Н]-эстрон сульфата [Barth А., 2000]. Счет радиоактивности производили на тритиевом канале жидкостного сцинтилляционного счетчика MICROBETA (Perkin Elmer, США). Активность фермента выражали в фмоль эстрон сульфата/мг белка в час .

    Определение суммарной 2,4-эстрогенгидроксилазной активности проводили радиометрическим методом [Theron, C.N., Rüssel V.A., Taljard J.J., 1986] с использованием 5-Аденозил-Ь-[метил 3Н]метионина молярной радиоактивностью 15 Ci/mmol («Amersham Biosciences», Великобритания) в качестве субстрата. Счет радиоактивности производили на тритиевом канале жидкостного сцинтилляционного счетчика MICROBETA (Perkin Elmer, США). Активность фермента выражали в пмоль метоксиэстрогенов/мг белка в час.

    Активность катехол-о-метилтрансферазы определяли радиометрическим методом [Zürcher G., Da Prada М., 1982] с использованием в качестве субстрата S-Аденозил-L-[метил 3Н] метионина с молярной радиоактивностью 15 Ci/mmol («Amersham Biosciences», Великобритания). Счет радиоактивности производили на тритиевом канале жидкостного сцинтилляционного счетчика MICROBETA (Perkin Elmer, США). Активность фермента выражали в мкмоль гвоякола/мг белка в час.

    Активность глютатионтрансферазы оценивали спектрофотометрическим методом. Принцип метода основан на образовании хромогенного комплекса

    восстановленного глютатиона с хлординитробензолом (ХДНБ), регистрируемого спектрофотометрически при длине волны 340 им. [Keen et al. 1976]. Образование комплекса катализируется глутатионтрансферазой (rST). Измерение оптической плотности проводилось на спектрофотометре «SPECORD М40» (Carl Zeiss JENA — Германия). Активность фермента выражали в мкмоль хлординитробензола/мг белка в мин.

    Рецепторы эстрогенов и прогестерона определяли радиолигандным методом [Бассалык J1.C., 1987]. В работе использовались [2, 4, 6, 7-3H]-Oestradiol и [1,2,6,7 — 3H]-Progesteron («Amersham Biosciences», Великобритания). Содержание рецепторов стероидных гормонов в цитозоля тканей выражали в фмоль гормона, специфически связанного 1 мг цитозольного белка. Рецепторположительными считали ткани, в цитозолях которых содержалось более 10 фмоль специфически связанного эстрадиола или 10 фмоль специфически связанного прогестерона на 1 мг белка.

    Содержание белка в исследуемых тканях определяли по методу Лоури.

    Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере с использованием пакета прикладных статистических программ «STATISTICA 6.0». Характер распределения исследуемых выборок проводился по критерию Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий между группами определяли с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Статистически значимыми считались различия при р Шашова, Елена Евгеньевна :: 0 ::

    1.1 Характеристика метаболизма эстрогенов.

    1.1.3 Инактивация эстрогенов.

    1.2 Роль эстрогенов в канцерогенезе.

    1.2.1 Промоторный тип гормонального канцерогенеза.

    1.2.2 Генотоксический тип гормонального канцерогенеза.

    1.3 Особенности метаболизма и рецепции эстрогенов при раке молочной железы.

    1.3.1 Ферменты метаболизма эстрогенов при раке молочной железы.

    1.3.2 Рецепторы эстрогенов и прогестерона при раке молочной железы.

    1.3.3. Роль ферментов метаболизма эстрогенов и их рецепторов в метастазировании и рецидивировании рака молочной железы.

    1.3.4. Связь ферментов метаболизма эстрогенов с клинико-морфологическими параметрами при раке молочной железы.

    ГЛАВА 2. Материал и методы исследования.

    2.1 Материал и объект исследования.

    2.2.1 Определение активности ароматазы.

    2.2.2. Определение активности стероид сульфатазы.

    2.2.3. Определение активности 2,4-эстрогенгидроксилаз.

    2.2.4. Определение активности катехол-О-метилтрансферазы.

    2.2.5. Определение активности глютатионтрансферазы.

    2.2.6. Определение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона.

    2.2.7. Определение содержания белка по методу Лоури.

    2.2.8. Статистическая обработка результатов.

    ГЛАВА 3. Результаты исследований и их обсуждение.

    3.1. Ферменты метаболизма эстрогенов в неизмененной, опухолевой ткани и лимфогенных метастазах при раке молочной железы.

    3.2. Рецепторы эстрогена и прогестерона в неизмененной, опухолевой ткани и лимфогенных метастазах при раке молочной железы.

    3.2.1. Содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в тканях при раке молочной железы.

    3.2.2. Сопоставление активности ферментов метаболизма эстрогенов со статусом рецепторов женских половых гормонов.

    3.3. Активность ферментов синтеза и метаболизма эстрогенов в тканях больных РМЖ и основные клинико-морфологические параметры.

    3.4. Прогностическая значимость активности ферментов метаболизма эстрогенов и содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в тканях больных РМЖ.

    Актуальность проблемы Злокачественные новообразования молочных желез занимают лидирующее место в структуре онкологических заболеваний женщин в мире. Статистические данные констатируют ежегодное увеличение числа диагностируемых случаев рака молочной железы (РМЖ). В мире выявляют около 1 млн. новых случаев за год, к 2010г. прогнозируется рост числа заболевших до 1,45 млн [12]. Отмечается

    U ^ W неуклонный рост численности больных, увеличение показателей смертности и возникновение злокачественных новообразований этой локализации в более раннем возрасте по сравнению с прошлыми десятилетиями [41]. Развитие и биологические характеристики РМЖ во многом определяются метаболизмом эстрогенов [3]. Показан широкий спектр важных функций, которые регулируются эстрогенами, связываясь с внутриклеточными рецепторами и активируя экспрессию различных генов [78]. К наиболее важным проявлениям действия эстрогенов относят активацию пролиферации [90], ингибирование процесса апоптоза, а так же стимуляцию выработки факторов роста (трансформирующий фактор роста а, эпидермальный фактор роста) [29; 63]. Вышеперечисленные эффекты могут обуславливать развитие пролиферативных гиперпластических процессов и рака в эстроген-звисимых тканях, в которых имеются рецепторы эстрогенов [42].

    Эстрогены могут образовываться непосредственно в тканях или захватываться из циркулирующей крови. Внутриорганная выработка эстрогенов в молочной железе преимущественно осуществляется ферментами локального синтеза: ароматазой, которая способствует конверсии андрогенов в эстрогены, а так же стероидсульфатазой, преобразующей неактивный эстрон сульфат в эстрон [144]. Влияние эстрогенов на клетки опосредовано их взаимодействием с рецепторами. Комплекс гормона с рецепторами транслоцируется в ядро, активирует соответствующие гены и стимулирует пролиферацию ткани молочной железы, а так же ингибирует апоптоз. В процессе пролиферации увеличивается вероятность появления мутаций и ограничивается время, необходимое для репарации повреждений, что играет важную роль в развитии злокачественных опухолей [14]. При адекватной работе системы инактивации эстрогенов проявление генотоксического эффекта опосредованно снижается за счет работы ферментов глютатионтрансферазы (rST) и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), которые препятствуют повреждению ДНК [149; 160]. В противном случае, не связавшиеся с рецептором эстрогены и их производные — катехолэстрогены, которые образуются под действием 2- и 4-эстрогенгидроксилаз, способны оказывать ДНК-повреждающее действие [120]. Усиление процессов пролиферации и непосредственное генотоксическое действие эстрогенов является важным патогенетическим звеном в канцерогенезе, развитии первичной опухоли, дальнейшей опухолевой прогрессии РМЖ.

    В настоящее время при определении прогноза заболевания и выбора наиболее адекватной тактики лечения больных РМЖ основываются на ряде факторов, определяющих как биологические особенности организма (возраст, состояние менструальной функции), так и биологические характеристики самой опухоли (размер опухоли, наличие метастазов опухоли в регионарные лимфоузлы, тип опухолевого роста, гистологическая принадлежность и степень злокачественности опухоли, инвазии кровеносных и лимфатических сосудов, уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона). Однако результаты лечения далеко не всегда являются удовлетворительными, и в настоящее время ведется поиск новых, более информативных параметров, адекватно учитывающих молекулярные механизмы развития опухолевого процесса.

    Все сказанное определяет актуальность исследования метаболизма и рецепции эстрогенов в тканях при раке молочной железы, а также поиска новых маркеров прогноза заболевания, характеризующих метаболические особенности новообразования.

    Изучить активность ферментов метаболизма эстрогенов и уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона в неизмененной, опухолевой ткани, лимфогенных метастазах и оценить их прогностическую значимость.

    1. Изучить активность ферментов метаболизма эстрогенов (ароматазы, стероид сульфатазы, 2-/4-эстрогенгидроксилаз, катехол-О-метилтрансферазы и глутатион-Б-трансферазы) у больных РМЖ в неизмененной, опухолевой ткани и лимфогенных метастазах.

    2. Оценить содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона у больных РМЖ в неизмененной, опухолевой ткани, лимфогенных метастазах и сопоставить с активностью ферментов метаболизма эстрогенов.

    3. Исследовать взаимосвязь между активностью ферментов метаболизма эстрогенов в изучаемых тканях и основными клинико-морфологическими параметрами у больных РМЖ.

    4. Оценить прогностическую значимость активности ферментов метаболизма эстрогенов и содержания рецепторов стероидных гормонов в тканях при РМЖ.

    Впервые изучены в комплексе метаболизм и рецепция эстрогенов в неизмененной, опухолевой ткани и в ткани лимфогенных метастазов у больных раком молочной железы.

    Показано, что синтез эстрогенов в опухоли обеспечивается стероидсульфатазой, а в перифокальных тканях превалирует ароматазный путь. В опухолях наблюдается недостаточная инактивация метаболитов эстрогенов за счет сниженной активности КОМТ, а в ткани лимфогенных метастазов метаболизм эстрогенов ингибирован из-за снижения активности КОМТ и TST.

    Получены новые данные фундаментального характера, касающиеся различных путей метаболизма эстрогенов у больных РМЖ в различные возрастные периоды. Результаты исследования показали, что в возрастном периоде до 40 лет нарушены процессы инактивации эстрогенов за счет высокой активности 2,4-эстрогенгидроксилаз, и низкой активности TST и КОМТ, что, вероятно, объясняет более агрессивное течение злокачественного процесса. У женщин старше 50 лет наблюдались высокий уровень локального синтеза эстрогенов, их инактивации и рецепции, что оказывает влияние на развитие более благоприятного течения РМЖ.

    Впервые получены данные о прогностической значимости активности ароматазы, 2,4-эстрогенгидроксилаз и TST в опухоли. Установлено, что низкая активность ароматазы (менее 20 фмоль/мг белка в час), высокая активность 2,4-эстрогенгидроксилаз (более 230 пмоль/мг белка в час) являются неблагоприятными факторами прогноза в отношении возникновения рецидива заболевания, а низкая активность TST (менее 40 мкмоль/мг белка в мин) является значимым критерием риска развития отдаленных метастазов при РМЖ.

    Теоретическая и практическая значимость

    Изучение активности ферментов метаболизма эстрогенов и уровня рецепторов женских половых гормонов расширило представления о патогенезе развития РМЖ и об их вкладе в процесс метастазирования. Новые данные фундаментального характера, касающиеся различных путей метаболизма эстрогенов у больных РМЖ в различные возрастные периоды, могут служить основой для дальнейшего изучения механизмов канцерогенеза и прогрессирования опухолевого процесса.

    Выявленные изменения активности ферментов метаболизма эстрогенов могут рассматриваться в качестве параметров, характеризующих биологические особенности опухоли. Высокая активность ароматазы и стероидсульфатазы, низкая активность TST сопряжены с большим размером опухоли (Тз) и обширным поражением регионарных лимфоузлов (N2-3)- Низкая активность TST 8 наблюдается при большей степени злокачественности (G3). Доказано, что недостаточная инактивация метаболитов гормонов связана с наличием наиболее злокачественного фенотипа опухоли. Данные о прогностической значимости активности ароматазы, эстрогенгидроксилаз, TST в опухоли свидетельствуют о целесообразности использования изучаемых параметров в качестве дополнительных прогностических критериев при РМЖ.

    Положения, выносимые на защиту

    1. Активность ферментов метаболизма эстрогенов имеет свои отличия в ряду «неизмененная ткань — опухоль — лимфогенные метастазы». В опухоли синтез эстрогенов обеспечивается стероидсульфатазой, а в перифокальных тканях молочной железы превалирует ароматазный путь. Ингибирование процессов инактивации метаболитов эстрогенов в опухолевой ткани обусловлено снижением активности КОМТ, а в ткани лимфогенных метастазов — и КОМТ, и TST.

    2. Активность ферментов метаболизма эстрогенов может использоваться в качестве критериев, характеризующих биологические особенности опухоли. Высокая активность ароматазы и низкая активность TST сопряжены с большим размером опухоли (Тз) и обширным поражением регионарных лимфоузлов (N2.3). Низкая активность TST наблюдается при большей степени злокачественности (G3).

    3. Активность ферментов метаболизма эстрогенов можно рассматривать в качестве дополнительных прогностических критериев. Активность ароматазы менее 20 фмоль/мг белка в час, активность 2,4-эстрогенгидроксилаз более 230 пмоль/мг белка в час являются неблагоприятными факторами прогноза в отношении возникновения рецидива заболевания, а активность TST менее 40 мкмоль/мг белка в мин является значимым критерием риска развития отдаленных метастазов при РМЖ.

    Основные положения и результаты научных исследований были доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», г. Томск (2004); конференции молодых ученных НИИ Онкологии «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии»», г. Томск (2004); на региональной конференции молодых ученых НИИ Онкологии «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», г. Томск (2006); на 13 международном конгрессе с международным участием по приполярной медицине г. Новосибирск (2006); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Онкология сегодня. Успехи и перспективы», г. Казань (2006).

    По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, отражающих основные положения диссертации.

    источник