Меню Рубрики

Гемцитабин при раке молочной железы

Инструкция
по применению лекарственного препарата для медицинского применения

активное вещество: 11,39 мг гемцитабина гидрохлорида, что соответствует 10 мг гемцитабина;
вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат — 1,36 мг; натрия гидроксид — 1,47 мг; вода для инъекций — 990,18 мг.

прозрачный раствор, бесцветный или бледно-желтого цвета.

Код АТХ: L01BC05.

Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S.

Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК).

Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптоз). При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25-40 % пациентов клиническое улучшение, а у 10-15 % пациентов — частичную ремиссию продолжительностью 11-12 недель; 23 % пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69 %.

Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Фармакокинетика

При внутривенном введении гемцитабина от 0,5 г/м 2 до 2,5 г/м 2 в течение 0,4-1,2 ч максимальная плазменная концентрация (Cmax) препарата достигается через 5 мин после окончания инфузии и составляет от 3,2 мкг/мл до 45,5 мкг/мл.

Объем распределения в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола: в среднем 12,4 л/м 2 у женщин и 17,5 л/м 2 для мужчин. Связывание с белками плазмы крови низкое и составляет менее 10 %.

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты, из которых активными считаются ди- и трифосфаты гемцитабина. Внутриклеточные метаболиты гемцитабина не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит гемцитабина — 2’-дезокси-2’,2’-дифторуридин, не является активным и его концентрации определяются в плазме крови и моче.

Период полувыведения варьирует от 42 до 94 мин в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5-11 ч от начала инфузии. При введении один раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Системный клиренс гемцитабина варьирует от 29,2 л/ч/м 2 до 92,2 л/ч/м 2 , в зависимости от пола и возраста пациента. Клиренс препарата у женщин приблизительно на 25 % ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина уменьшается с возрастом. При введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м 2 за 30 мин наименьшее значение клиренса у женщин и мужчин не требует снижения дозы препарата.

Менее 10 % введенной дозы гемцитабина выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс варьирует от 2 л/ч/м 2 до 7 л/ч/м 2 . В течение недели после введения гемцитабина от 92 % до 98 % дозы выводится из организма: 99 % почками, главным образом в форме 2’-дезокси-2’,2’-дифторуридина, остальное выводится кишечником.

Кинетика трифосфата гемцитабина

Данный метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови. Внутриклеточная концентрация трифосфата гемцитабина пропорционально возрастает при увеличении дозы гемцитабина от 35 мг/м 2 до 350 мг/м 2 при внутривенном введении в течение 30 мин, что позволяет достичь плазменной концентрации препарата 0,45 мкг/мл. При плазменной концентрации гемцитабина более 5 мкг/мл концентрация трифосфата гемцитабина не увеличивается. Период полувыведения (Т1/2) составляет 1,7-19,4 ч.

При комбинированной терапии гемцитабина и паклитаксела не отмечено изменений в фармакокинетике препаратов.

При комбинированной терапии гемцитабина и карбоплатина не отмечено изменений в фармакокинетике препаратов.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

  • местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2;
  • нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;
  • местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала);
  • местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины;
  • местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
  • местнорастпространенный или метастатический рак шейки матки;
  • рак желчевыводящих путей.

Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.

  • гиперчувствительность к гемцитабину или к любому другому компоненту препарата;
  • беременность и период кормления грудью;
  • детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлена).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушенной функцией печени (при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме) и/или почек, у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем лишае), сердечно-сосудистыми заболеваниями (в т.ч. в анамнезе), при одновременно проводимой лучевой терапии.

Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или метастатический), первая линия терапии
Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м 2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
Комбинированная терапия с цисплатином:
рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м 2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м 2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м 2 в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.
Комбинированная терапия с карбоплатином:
рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м 2 или 1200 мг/м 2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.
Карбоплатин вводится из расчета AUC (площадь под кривой «концентрация-время») 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы (нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический)
Комбинированная терапия с паклитакселом:
в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, при отсутствии противопоказаний к ним.
Паклитаксел водится в дозе 175 мг/м 2 внутривенно капельно в течение 3 ч в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м 2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.
Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин+паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1500/мкл.

Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря местнораспространенный, метастатический и поверхностный), почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала).
Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м 2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
Комбинированная терапия с цисплатином:
рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м 2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м 2 сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м 2 наблюдается более выраженная миелосупрессия.

Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, резистентный к производным платины)
Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 800-1250 мг/м 2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
Комбинированная терапия с карбоплатином:
рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м 2 в 1 и 8 день в сочетании с карбоплатином из расчета AUC 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы (местнораспространенный или метастатический, в т.ч. резистентный к терапии фторурацилом)
Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м 2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический)
Комбинированная терапия с цисплатином:
при местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъюватно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м 2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина.
Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м 2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.
При местнораспространенном раке при одновременной химиолучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м 2 с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 ч до начала лучевой терапии в дозе 1250 мг/м 2 .

Рак желчевыводящих путей
Комбинированная терапия с цисплатином:
цисплатин вводится в дозе 70 мг/м 2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина.
Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м 2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами:

А. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при уротелиальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Абсолютное количество гранулоцитов
(в 1 мкл)
Количество тромбоцитов
(в 1 мкл)
% от предыдущей дозы
>1000 и >100000 100
500-1000 или 50000-100000 75
или Отложить введение

Б. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке молочной железы в комбинации с паклитакселом

Абсолютное количество гранулоцитов
(в 1 мкл)
Количество тромбоцитов
(в 1 мкл)
% от предыдущей дозы
>1200 и >75000 100
1000 — или 50000-75000 75
700 — и ≥50000 50
или Отложить введение

B. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке яичников в комбинации с карбоплатином

Абсолютное количество гранулоцитов
(в 1 мкл)
Количество тромбоцитов
(в 1 мкл)
% от предыдущей дозы
>1500 и ≥100000 100
1000-1500 или 75000-100000 50
или Отложить введение

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового ступенчато.
Введение препарата должно быть отложено до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.

Пациенты с нарушениями функции печени или почек
Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.
Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Дети
Гемцитабин изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детей с различными типами новообразований. Данных этих исследований недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детей.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Нет данных, позволяющих предположить, что у пожилых пациентов необходимо корректировать дозу.

Правила приготовления раствора для инфузий

В качества растворителя используется 0,9 % раствор натрия хлорида (без консервантов) или 5 % раствор декстрозы.
1. Для приготовления раствора необходимо придерживаться требований приготовления растворов для в/в введения.
2. Переносят необходимый объем концентрата в асептических условиях в пригодный инфузионный мешок или флакон.
3. Тщательно перемешать.
4. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
5. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменения цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы.
6. Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.
7. После растворения в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций (без консервантов) или 5 % растворе декстрозы сохраняет физико-химическую стабильность в течение 28 суток при температуре от 20 до 25 °С или в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С (см раздел «Срок годности»).

С микробиологической точки зрения рекомендуется использовать препарат немедленно после вскрытия или разведения. В противном случае время и условия хранения контролируются ответственным лицом, но при вскрытии и разведении в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях флакон после вскрытия и разведенный раствор для инфузий хранить при комнатной температуре не более 24 ч.

Со стороны иммунной системы
очень редко: анафилактоидная реакция.

Со стороны нервной системы
часто: головная боль, бессонница, сонливость.
очень редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).

Со стороны сердечно-сосудистой системы
нечасто: сердечная недостаточность (в т.ч. прогрессирование имеющейся сердечной недостаточности), нарушение мозгового кровообращения, аритмия, преимущественно суправентрикулярная;
редко: инфаркт миокарда, периферический васкулит (иногда возможно развитие гангрены), снижение артериального давления;
очень редко: синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы
очень часто: одышка — как правило, легкой степени, быстро исчезающая без лечения;
часто: кашель, ринит;
нечасто: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм — как правило, легкой степени и носит преходящий характер, но может потребовать парентерального лечения;
редко: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны системы пищеварения
очень часто: тошнота, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы;
часто: диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина;
нечасто: гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность и смерть;
редко: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы;
очень редко: ишемический колит.

Со стороны кожи и ее производных
очень часто: кожная аллергическая сыпь, часто сопровождаемая зудом, алопеция;
часто: зуд, повышенное потоотделение;
редко: реакции со стороны кожи тяжелой степени, включая десквамацию и буллезные высыпания, изъязвления, образование пузырей и язв, шелушение кожи;
очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы
очень часто: гематурия, протеинурия легкой степени;
нечасто: почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

Со стороны костно-мышечной системы
часто: боль в спине, миалгия.

очень часто: гриппоподобный синдром (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, головная боль, астения, озноб, миалгия, анорексия. Также сообщалось о кашле, рините, недомогании, потоотделении), периферические отеки, в том числе отек лица, обычно обратимые после прекращения лечения;
часто: повышение температуры тела, астения, озноб, анорексия;
редко: реакции в месте введения, токсичность лучевой терапии, реактивация лучевых ожогов.

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Нежелательные явления III и IV степени тяжести
Количество (%) пациентов
Общее число — 262
III степень IV степень
Гематологическая токсичность
Анемия 15 (5,7) 3 (1,1)
Тромбоцитопения 14 (5,3) 1 (0,4)
Нейтропения 82 (31,3) 45 (17,2)*
Негематологическая токсичность
Фебрильная нейтропения 12 (4,6) 1 (0,4)
Утомляемость 15 (5,7) 2 (0,8)
Диарея 8 (3,1)
Двигательная нейропатия 6 (2,3) 1 (0,4)
Сенсорная нейропатия 14 (5,3) 1 (0,4)
*Нейтропению 4 степени продолжительностью более 7 дней наблюдали у 12,6% пациентов в группе комбинированного лечения и у 5,0% пациентов в группе лечения паклитакселом.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Нежелательные явления III и IV степени тяжести
Количество (%) пациентов
Общее число — 200
III степень IV степень
Гематологическая токсичность
Анемия 47 (24) 7 (4)
Тромбоцитопения 57 (29) 57 (29)
Негематологическая токсичность
Тошнота и рвота 44 (22) 0 (0)
Диарея 6 (3) 0 (0)
Инфекции 4 (2) 1 (1)
Стоматит 2 (1) 0 (0)

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Нежелательные явления III и IV степени тяжести
Количество (%) пациентов
Общее число — 175
III степень IV степень
Гематологическая токсичность
Анемия 39 (22,3) 9 (5,1)
Тромбоцитопения 53 (30,3) 8 (4,6)
Нейтропения 73 (41,7) 50 (28,6)
Лейкопения 84 (48,0) 9 (5,1)
Негематологическая токсичность
Кровотечение 3 (1,8) 0 (0)
Фебрильная нейтропения 2 (1,1) 0 (0)
Инфекция без нейтропении 0 (0) 1 (0,6)

В группе комбинированного лечения частота сенсорной нейропатии также была выше, чем в группе монотерапии карбоплатином.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Исследований по взаимодействию гемцитабина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единичном исследовании, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 в течение 6 последовательных недель применялся одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком легких, была зафиксирована значительная токсичность в форме тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек (мукозита), главным образом эзофагита и пневмонита, в особенности у пациентов, получающих большие объемы лучевой терапии [медианные объемы лечения — 4795 см 3 ]. Проведенные впоследствии исследования (исследование фазы II при немелкоклеточном раке легких) свидетельствуют о возможности применения гемцитабина в более низких дозах совместно с лучевой терапией с предсказуемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки в 66 Гр проводилась одновременно с терапией гемцитабином (доза 600 мг/м 2 , 4 введения) и цисплатином (доза 80 мг/м 2 введения) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина совместно с терапевтическими дозами облучения при всех типах опухолей еще не был определен.

Читайте также:  Органосохранные операции при раке молочной железы

Введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается повышением токсичности.

Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением вакцин должен быть от 3 до 12 месяцев).

Частота явлений гематологической токсичности 3 и 4 степени, особенно нейтропении, возрастает при совместном применении гемцитабина и паклитаксела. Однако увеличение частоты этих побочных действий не связано с увеличением частоты инфекций или случаев кровотечения. Повышенная утомляемость и фебрильная нейтропения встречаются чаще при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Повышенная утомляемость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

Перед каждым введением препарата Гемцитабин-Эбеве ® необходимо контролировать клинический анализ крови с количественным подсчетом форменных элементов крови (тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов).

При угнетении функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу Гемцитабин-Эбеве ® .

Увеличение длительности и частоты инфузии приводит к возрастанию токсичности Гемцитабин-Эбеве ® .

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Для гемцитабина, как и для других цитотоксических препаратов, характерен риск кумулятивной миелосупресии на фоне комбинированной химиотерапии.

Применение препарата Гемцитабин-Эбеве ® у пациентов с метастазами в печень или с гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может способствовать ухудшению сопутствующей печеночной недостаточности.

Гемцитабин-Эбеве ® следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек, так как на сегодняшний день информации, полученной в ходе клинических исследований, недостаточно для четких рекомендаций по изменению дозы препарата у данных категорий пациентов.

Периодически необходимо осуществлять оценку лабораторных показателей функции почек и печени. У пациентов, получающих гемцитабин, редко выявляют клинические симптомы гемолитико-уремического синдрома (ГУС). ГУС представляет собой состояние, представляющее потенциальную угрозу для жизни.

Гемцитабин следует отменить при появлении первых симптомов, свидетельствующих о микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение в сыворотке крови билирубина, креатинина, остаточного азота мочевины или лактатдегидрогеназы.

Даже при отмене терапии, почечная недостаточность может оказаться необратимой и будет необходим гемодиализ.

У пациентов с раком легкого или метастазами в легкие повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны системы дыхания. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение препаратом Гемцитабин-Эбеве ® следует прекратить.

У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, был зарегистрирован синдром повышенной проницаемости капилляров. При обнаружении на ранних сроках и адекватных мерах, состояние обычно поддается лечению, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Данное состояние характеризуется повышением проницаемости сосудов и переходом внутрисосудистой жидкости и белков в интерстициальное пространство. Клинические признаки включают генерализованные отеки, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, выраженное снижение артериального давления, острую почечную недостаточность и отек легких. Если во время терапии гемцитабином развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, необходимо прекратить применение гемцитабина и проводить поддерживающую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может развиться в более поздних циклах, в литературе описывается его связь с респираторным дистресс-синдромом. В ходе терапии гемцитабином выявляют связанные с введением препарата нарушения со стороны легких, в некоторых случаях тяжелой степени (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром). При развитии этих эффектов следует решить вопрос об отмене терапии гемцитабином.

При раннем проведении поддерживающих мероприятий возможно улучшение состояния.

Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или менее 7 дней до начала лечения) повышает риск развития лучевых реакций.

Из-за риска развития нарушений со стороны сердца и/или сосудов при применении гемцитабина следует соблюдать особую осторожность при лечении гемцитабином пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, принимающих гемцитабин в режиме монотерапии или совместно с другими химиотерапевтическими средствами. У большинства пациентов с СОЗЭ на фоне применения гемцитабина сообщалось об остром повышении артериального давления и судорогах, однако данный синдром также может проявляться в виде головной боли, летаргии, спутанности сознания и слепоты.

Диагноз достоверно подтверждается магнитно-резонансной томографией (МРТ). СОЗЭ обычно обратим в случае проведения соответствующих терапевтических мер. Если во время терапии развивается СОЗЭ, прием гемцитабина необходимо полностью прекратить и проводить поддерживающую терапию, в том числе контроль артериального давления, а также противосудорожную терапию.

Применение вакцины от желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин во время лечения гемцитабином не рекомендуется. Интервал между применением вакцин и окончанием лечения гемцитабином должен быть от 3 до 12 месяцев.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гемцитабин-Эбеве ® и как минимум в течение 6 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

В исследованиях по фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуют избегать незащищенных половых контактов в ходе применения препарата и до 6 месяцев после терапии, а так же перед началом лечения воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения гемцитабином. Гемцитабин-Эбеве ® 10 мг содержит 1,07 мг (0,047 ммоль), 200 мг содержит 21,49 мг (0,93 ммоль), 500 мг содержит 53,74 мг (2,34 ммоль) и 1000 мг содержит 107,47 мг (4,67 ммоль) натрия в одном флаконе. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

При работе с препаратом Гемцитабин-Эбеве ® должны соблюдаться меры предосторожности: В случае контакта препарата Гемцитабин-Эбеве ® с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии Гемцитабин-Эбеве ® , должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3.

источник

Гемцитабин: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Gemcitabin

Действующее вещество: gemcitabine

Производитель: Натива ООО (Россия); Хетеро Лабс Лимитед (Hetero Labs, Limited) (Индия); ОАО «Нижфарм» (Россия); Ви-Эм-Джи Фармасьютикалз Пвт. Лтд. (VMG Pharmaceuticals Pvt. Ltd.) (Индия)

Актуализация описания и фото: 17.04.2018

Гемцитабин – антиметаболит, противоопухолевый препарат.

Лекарственная форма Гемцитабина – лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: порошкообразная масса белого цвета (по 200 мг или 1000 мг в стеклянном флаконе без цвета, в картонной коробке 1, 5, 10, 48, 50, 100, 150, 200, 250 или 300 флаконов).

  • действующее вещество: гемцитабина гидрохлорид – 228 мг или 1140 мг, что эквивалентно 200 мг или 1000 мг гемцитабина;
  • вспомогательные компоненты: натрия ацетата тригидрат, маннитол, натрия гидроксид.

Гемцитабин является аналогом пиримидина и относится к пролекарствам. В организме он переходит в активную форму посредством участия в метаболических процессах, протекающих в опухолевой клетке под влиянием нуклеозидкиназ, и образуя фармакологически активные дифосфатные и трифосфатные нуклеозиды. Гемцитабина дифосфат представляет собой ингибитор рибонуклеотидредуктазы; гемцитабина трифосфат встраивается в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), к рибонуклеиновой кислоте (РНК) это относится в меньшей степени, добавляя в ее растущие цепи один дополнительный нуклеотид, предотвращает дальнейший синтез ДНК и прекращает запрограммированный лизис клетки (апоптоз). Репарация ДНК при этом оказывается неосуществимой. При участии гемцитабина в Т-лимфобластных клетках происходит процесс индуцирования интернуклеосомальной ДНК-фрагментации, которая относится к факторам, программирующим гибель клеток.

Гемцитабин характеризуется фазовой специфичностью действия: прекращает жизнедеятельность клеток в S-фазе и предотвращает опухолевую прогрессию клеток, наблюдающуюся на границе фаз S и G1. Гемцитабин обладает значительными радиосенсибилизирующими свойствами, которые проявляются при более низких концентрациях по сравнению с цитотоксическими.

После однократной инфузии гемцитабина в дозе 1000 мг/м 2 в течение 30 минут его максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно за 3‒15 минут. Он связывается с белками плазмы незначительно (степень связывания не превышает 10%). Терапевтическая концентрация нуклеозидов в плазме крови составляет 4‒5 мкг/мл и остается постоянной на протяжении 1,5 часов. Системный клиренс, объем распределения и период полувыведения демонстрируют тенденцию к линейной зависимости от возраста больного и продолжительности инфузии.

При внутривенной инфузии Гемцитабина в дозах 500‒2592 мг/м 2 на протяжении 0,4‒1,2 часов его максимальная концентрация в плазме составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл и определялась на протяжении 5 минут в конце инфузии. Объем распределения в центральной части равен 12,4 л/м 2 у женщин и 17,5 л/м 2 у мужчин (показатель индивидуальных различий достигает 91,9%). Объем распределения в периферической части равен 47,4 л/м 2 и от пола пациента не зависит.

У женщин период полувыведения оказывается больше, чем у мужчин, составляя 49‒94 минуты и 42‒79 минут соответственно. Системный клиренс варьирует от 0,5 до 1,5 л/мин/м 2 . У женщин отмечается более низкий (приблизительно на 25%) клиренс препарата по сравнению с пациентами мужского пола. Период полувыведения активного метаболита из мононуклеарных клеток периферической крови в терминальной фазе колеблется от 1,7 до 19,4 часов. Почечный клиренс варьирует в диапазоне от 2 до 7 л/ч/м 2 . При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Препарат поэтапно метаболизируется в клетках крови, почек, печени с помощью фермента цитидиндеаминазы, образуя неактивный метаболит 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридин (урацил). Максимальный уровень данного метаболита в крови регистрируется через 30 минут после инфузии. Концентрация нуклеозидов внутри клеток прямо пропорциональна концентрации в плазме, однако, если их содержание в плазме крови превышает 5 мкг/мл, дальнейшего возрастания внутриклеточной концентрации нуклеозидов не наблюдается.

Гемцитабин экскретируется преимущественно с мочой в виде метаболита урацила, не обладающего фармакологической активностью (89% от величины принятой дозы), а также в неизмененном виде (около 10% от величины принятой дозы). Менее 1% от величины принятой дозы выводится через кишечник.

Почечная недостаточность умеренной либо средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации составляет 30‒80 мл/мин) заметно не изменяет фармакокинетические показатели гемцитабина. У пациентов со сниженной функцией почек неактивный метаболит может кумулировать в организме.

Согласно инструкции, Гемцитабин показан для лечения местно-распространенной или метастатической формы опухоли:

  • немелкоклеточный рак легкого: монотерапия – пожилые пациенты со вторым функциональным статусом по шкале ECOG-ВОЗ (пятибалльная система оценки общего состояния онкологического больного 0–4), или терапия первой линии – в сочетании с цисплатином;
  • уротелиальный рак (рак уретры, мочеточников, почечной лоханки, мочевого пузыря): монотерапия или в сочетании с цисплатином;
  • рак молочной железы: монотерапия – при прогрессировании состояния после терапии первой линии в сочетании с антрациклинами, или комбинированная терапия с паклитакселом после предварительного применения антрациклинов в неоадъювантной и/или адъювантной терапии у больных с отсутствием противопоказаний к их назначению;
  • рак яичника: монотерапия или в комбинации с карбоплатином при прогрессировании патологии у больных, прошедших первую линию терапии на основе соединений платины;
  • рак шейки матки: в сочетании с цисплатином;
  • монотерапия рака поджелудочной железы.
  • период беременности;
  • грудное вскармливание;
  • детский возраст;
  • гиперчувствительность к компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожность при применении Гемцитабина у больных с острыми формами инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной этиологии (включая опоясывающий лишай, ветряную оспу), печеночной недостаточностью, метастатическим поражением печени, гепатитом, сердечно-сосудистыми патологиями в анамнезе, угнетением костномозгового кроветворения (включая состояния после лучевой или химиотерапии), тяжелой стадией почечной недостаточности, хроническим алкоголизмом и в период проведения лучевой терапии.

Готовый раствор Гемцитабина применяют путем внутривенного (в/в) капельного введения в течение 0,5 часа.

Лечение должно проходить в условиях стационара при обязательном соблюдении установленных правил разбавления и приготовления инъекционных растворов (стерильный бокс, одноразовые хирургические перчатки, маска) специально обученным медицинским персоналом.

Для растворения лиофилизата можно использовать только 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций, не содержащий консерванты.

К содержимому флакона следует добавить количество растворителя из расчета на 200 мг гемцитабина не менее 5 мл жидкости, поскольку концентрация активного вещества не должна превышать 40 мг на 1 мл. Для полного растворения препарата флакон необходимо аккуратно встряхивать до тех пор, пока он приобретет прозрачную структуру.

После растворения требуемой дозы лиофилизата приготовленный раствор смешивают с достаточным для проведения в/в инфузии количеством растворителя.

Перед непосредственным введением требуется визуальная оценка раствора на отсутствие в нем взвешенных частиц.

  • немелкоклеточный рак легкого: монотерапия – из расчета по 1000 мг на 1 м 2 поверхности тела в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла; в составе комбинированной терапии с цисплатином: по 1250 мг на 1 м 2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла или по 1000 мг на 1 м 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла (доза цисплатина – 70 мг на 1 м 2 в 1-й день цикла после введения препарата на фоне гипергидратации);
  • уротелиальный рак (включая поверхностный): монотерапия – по 1250 мг на 1 м 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла; комбинированная терапия с цисплатином – по 1000 мг на 1 м 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин (сразу после инфузии гемцитабина) – в дозе 70 мг на 1 м 2 в 1-й или 2-й день каждого цикла;
  • рак молочной железы: монотерапия при прогрессировании новообразования после первой линии терапии, включающей антрациклины – по 1000–1200 мг на 1 м 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия первой линии при прогрессировании состояния после включающей антрациклины неоадъювантной и/или адъювантной терапии – по 1250 мг на 1 м 2 поверхности тела в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла в сочетании с паклитакселом (в дозе 175 мг на 1 м 2 в 1-й день каждого цикла в течение трех часов в/в капельно до введения препарата);
  • рак яичника: монотерапия – по 800–1250 мг на 1 м 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла; комбинированная терапия – по 1000 мг на 1 м 2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла в сочетании с карбоплатином в дозе из расчета по 4 мг на 1 мл в минуту (в 1-й день каждого цикла после инфузии гемцитабина);
  • рак шейки матки: комбинированная терапия – по 1250 мг на 1 м 2 в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла в сочетании с цисплатином в дозе 70 мг на 1 м 2 в 1-й день цикла после введения препарата на фоне гипергидратации. При одновременной химиолучевой терапии местно-распространенного рака инфузию гемцитабина проводят за 1–2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг на 1 м 2 с последующим в/в введением цисплатина в дозе 40 мг на 1 м 2 ;
  • рак поджелудочной железы: монотерапия – по 1000 мг на 1 м 2 1 раз в неделю. Продолжительность курса – 7 инфузий, затем после недельного перерыва дозу препарата вводят в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
Читайте также:  Рак молочной железы операция в корее

Общая схема введения для всех показаний при 28-дневном цикле: инфузии в рекомендованной дозе проводят 1 раз в неделю в течение 3 недель, затем следует 1 неделя перерыва и цикл повторяют.

В ходе терапии доза Гемцитабина может быть понижена на 50% при развитии тяжелой формы (3–4 степень) негематологической токсичности (за исключением тошноты, рвоты, алопеции).

Перед каждой процедурой введения препарата у больного следует проверить уровень концентрации лейкоцитов, тромбоцитов и гранулоцитов. В случае появления симптомов, указывающих на угнетение функции костного мозга, лечение временно прекращают или продолжают в сниженной дозе.

При лечении немелкоклеточного рака легкого, уротелиального рака (монотерапия или в сочетании с цисплатином), рака поджелудочной железы при показателе общего количества гранулоцитов 1000х10 6 /л рекомендованную дозу не меняют, при 500–999х10 6 /л ее снижают на 25%, а при показателе менее 500х10 6 /л применение Гемцитабина временно прекращают.

При комбинированной терапии рака молочной железы с паклитакселом дозу препарата корректируют с учетом показателя общего количества гранулоцитов и тромбоцитов. Если общее количество гранулоцитов выше 1200х10 6 /л, дозу не меняют, если этот показатель находится в пределах 1000–1199х10 6 /л, дозу снижают на 25%, 700–999х10 6 /л (и количество тромбоцитов равно или выше 50 000х10 6 /л) – дозу понижают на 50%, меньше 700х10 6 /л – лечение временно прекращают.

При комбинированной терапии рака яичника с карбоплатином рекомендованную дозу Гемцитабина не снижают при общем количестве гранулоцитов равном или выше 1500х10 6 /л, при показателе 1000–1499х10 6 /л – дозу снижают на 50%, а при менее чем 1000х10 6 /л – назначают перерыв в лечении.

Пациенты в возрасте старше 65 лет изменения режима дозирования не требуют.

При скорости клубочковой фильтрации 30–80 мл/мин у больных с умеренной или средней тяжестью почечной недостаточности фармакокинетика гемцитабина значительно не меняется.

После процедуры необходимо утилизировать иглы, шприцы, флаконы и остаток неиспользованного препарата.

  • со стороны системы кроветворения: часто – анемия, лейкопения, тромбоцитопения; очень редко – тромбоцитоз;
  • со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – снижение артериального давления (АД), инфаркт миокарда, боли за грудиной, аритмия, сердечная недостаточность;
  • со стороны центральной нервной системы: часто – бессонница, головная боль, сонливость;
  • со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, увеличение активности печеночных ферментов, щелочной фосфатазы; часто – диарея, анорексия, стоматит, запор, повышение уровня билирубина;
  • со стороны кожных покровов: часто – кожная сыпь, алопеция, зуд;
  • со стороны дыхательной системы: очень часто – одышка; часто – ринит, кашель; нечасто – отек легкого, интерстициальная пневмония, бронхоспазм; редко – острая форма респираторного дистресс-синдрома;
  • со стороны мочевыделительной системы: очень часто – гематурия и протеинурия в умеренной степени; редко – почечная недостаточность, симптомы гемолитико-уремического синдрома (тромбоцитопения, понижение концентрации гемоглобина, увеличение уровня креатинина, билирубина, лактатдегидрогеназы и/или мочевины в сыворотке крови);
  • местные реакции: нечасто – покраснение, боль или раздражение в месте инъекции;
  • прочие: очень часто – периферические отеки, гриппоподобный синдром; часто – озноб, лихорадка, астения, миалгия, боли в спине; нечасто – отечность лица, парестезии, нарушение сухожильных рефлексов; очень редко – анафилактические реакции.

При приеме Гемцитабина в высоких дозах передозировка препарата сопровождается следующей симптоматикой: ярко выраженные кожные высыпания, проявления анемии и миелодепрессии (повышенная слабость или утомляемость), парестезии, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения (экхимозы, кровоизлияния, кровотечения, кровь в кале и моче, дегтеобразный кал черного цвета), симптомы инфекции (болезненное или затрудненное мочеиспускание, кашель, озноб, боль в пояснице или боку, охриплость).

В случае подозрения на передозировку рекомендуется проведение симптоматической терапия. Также следует обеспечить постоянный медицинский контроль за состоянием пациента, который будет включать подсчет формулы крови.

Специфический антидот гемцитабина неизвестен.

Начинать применение Гемцитабина можно, если абсолютное количество гранулоцитов 1500/мкл и выше, а тромбоцитов – не меньше 100 000/мкл.

Решение об отмене введения очередной дозы препарата принимает лечащий врач на основании клинической оценки динамики токсичности.

Для своевременного выявления негематологической токсичности требуется регулярное проведение обследования больного и оценки функции почек и печени. Снижение дозы показано в ходе текущего или в начале нового цикла ступенчато с учетом степени токсичности.

При случайном попадании препарата на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно пораженный участок тщательно промыть сильной струей воды или с мылом.

Повышен риск развития побочных действий Гемцитабина со стороны дыхательной системы при раке легкого или метастазах в легких.

При появлении на фоне терапии симптомов гемолитико-уремического синдрома, пневмонита или подозрения на него применение препарата следует прекратить немедленно.

Нельзя нарушать частоту и время продолжительности инфузии, поскольку при кратности введения более одного раза в неделю или введении Гемцитабина дольше одного часа повышается риск развития неблагоприятных эффектов и увеличения степени их выраженности.

Частота и тяжесть лейкопении или тромбоцитопении повышается на фоне предшествующего лечения цитостатиками, причем прогрессивное понижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться и после завершения терапии.

Повышен риск развития печеночной недостаточности у больных с метастазами в печени, циррозом печени, гепатитом или алкоголизмом в анамнезе.

Больной должен быть проинформирован о необходимости срочного обращения к врачу, если в период лечения появятся симптомы угнетения костного мозга, кровотечения неустановленного генеза или кровоизлияния, точечные красные пятна на коже, черный дегтеобразный стул, кровь в моче или кале.

Женщинам и мужчинам детородного возраста во время и в течение 6 месяцев после отмены терапии следует использовать надежные противозачаточные средства.

В период применения Гемцитабина противопоказаны любые стоматологические вмешательства и вакцинация вирусными вакцинами.

Применение вакцин возможно только через 3–12 месяцев после окончания применения гемцитабина.

Из-за риска кровотечений следует соблюдать осторожность при чистке зубов, использовании зубочисток и нитей, чтобы не вызвать повреждение десен.

В период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Безопасность применения гемцитабина у беременных женщин не изучена. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что для препарата характерно фето- и эмбриотоксическое действие, а также негативное влияние на течение беременности и постнатальное развитие ребенка. Поэтому назначение Гемцитабина в период беременности противопоказано.

Женщинам, получающим Гемцитабин, следует прекратить грудное вскармливание из-за потенциальной угрозы для ребенка.

Безопасность и эффективность применения Гемцитабина у детей не доказана.

При одновременном применении Гемцитабина:

  • цисплатин вызывает более частое проявление алопеции, гематологической токсичности, гастроинтестинальной токсичности (стоматит, тошнота, рвота, диарея);
  • паклитаксел способствует усилению гематологической токсичности, обычно управляемой;
  • азатиоприн, глюкокортикостероиды, хлорамбуцил, циклоспорин, циклофосфамид, меркаптопурин (иммунодепрессанты) повышают риск возникновения инфекций;
  • живые вирусные вакцины могут интенсифицировать репликацию вакцинного вируса и усилить побочные эффекты;
  • инактивированные вакцины подавляют выработку противовирусных антител;
  • лучевая терапия способствует аддитивному угнетению функции костного мозга.

При последовательной лучевой и химиотерапии начинать вводить гемцитабин рекомендуется не ранее чем через одну неделю, когда пройдут острые лучевые реакции.

Категорически запрещено смешивать Гемцитабин с другими лекарственными средствами.

Аналогами Гемцитабина являются: Гемцибин, Гемтаз, Гематикс, Гемцитера, Дерцин, Онкогем, Толгецит, Стригем, Цитогем.

Хранить при температуре до 25 °C в защищенном от влаги и света месте.

Согласно отзывам, Гемцитабин считается особенно эффективным при онкологических заболеваниях мочевого пузыря. При опухолях такой локализации он используется как средство монотерапии. У пациентов со злокачественными опухолевыми образованиями другой локализации препарат применяется в составе комбинированного лечения (при раке легких его сочетают с Цисплатином, а при раке поджелудочной железы – с Тарцева). Сообщается, что такие схемы лечения значительно повышают выживаемость больных. Поскольку лекарственное средство преимущественно назначается в комбинации с другими препаратами, оценить отдельно результаты воздействия на организм данного вещества достаточно затруднительно. Однако имеющиеся результаты рандомизированных исследований свидетельствуют, что четкие различия между комбинациями цисплатин/гемцитабин, цисплатин/паклитаксел или паклитаксел/карбоплатин не обнаружены.

Пациенты в своих отзывах чаще всего упоминают побочные реакции, связанные с приемом Гемцитабина: боли в животе, диарея, кишечные колики, тромбоз вен, стоматит, ухудшение самочувствия, особенно при длительных курсах лечения. По мнению некоторых больных, лечение препаратом не дало никаких заметных результатов.

На данный момент цена на Гемцитабин остается неизвестной, поскольку препарат отсутствует в продаже.

Стоимость его аналога Гемцитабин-Медак составляет 800‒1076 руб. за флакон 200 мг или 3386‒3399 руб. за флакон 1000 мг.

источник

Комментарий «Эффективность и токсичность гемцитабина, карбоплатина и бевацизумаба при метастатическом раке молочной железы»

Как указано в замечательной статье Майлса и др. (Miles et al., 2013), идентификация пациентов, получающих большую пользу от бевацизумаба, остается неуловимой. Хорошо описана активность комбинации гемцитабина и платины в различных новообразованиях. При метастатическом раке молочной железы он часто используется в качестве стандартного режима у пациентов с тройным отрицательным заболеванием, несмотря на отсутствие сравнительных данных по фазе 3, особенно у лиц, прошедших предварительную обработку антрациклином и таксаном (Perez, 2004; Heinemann et al, 2006 Sanchez-Escribano Morcuende et al, 2007; Maisano et al, 2011). Роль гемцитабина и карбоплатина в этой постановке была подчеркнута его использованием в контрольной группе в рандомизированных исследованиях ингибиторов PARP (Foulkes et al, 2010; Stebbing et al., 2010; O’Shaughnessy, 2012).

Использование бевацизумаба при раке молочной железы связано с противоречиями и сочетается с широким спектром цитотоксических препаратов (Jones and Ellis, 2011), некоторые комбинации, как полагают, имеют больше преимуществ, чем другие (Miller et al, 2007; O’Shaughnessy и Brufsky, 2008; Brufsky et al, 2011; Hamilton and Blackwell, 2011; Brufsky et al, 2012; Kesikli and Kilickap, 2012). Насколько нам известно, активность и токсичность гемцитабина, карбоплатина и бевацизумаба не описаны у женщин с метастатическим раком молочной железы.

Онкологическая когорта в клинике «Лидеры в онкологической помощи» (LOC) в Лондоне включает более 11 000 пациентов с данными, проспективно записанными в период с мая 2005 года по сентябрь 2011 года, как описано ранее (Kitchen et al, 2012). Когда пациенты посещают клинику для лечения, их токсичность регистрируют в электронном виде в электронном медицинском пакете MOSAIQ (Elekta, Stockholm, Sweden) с использованием шкалы токсичности химиотерапии (CTCAE3.0). Мы идентифицировали в течение этого времени всех пациентов с метастатическим раком молочной железы независимо от гистологии, которые получали лечение гемцитабином, карбоплатином и бевацизумабом.

Пациенты получали бевацизумаб (15 мгкг-1 в день 1), гемцитабин (1000 мг / м2 в дни 1 и 8) и карбоплатин (AUC 5 в день 1) в течение восьми недельных циклов. Было выявлено 14 пациентов, получивших эту комбинацию; медианная выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 5,1 месяца (95% ДИ 2,8-8,0 месяца) со средней общей выживаемостью (ОС) в 8,3 месяца (95% ДИ от 6,5 до 10,0 месяцев); 71% были живы через 6 месяцев. Их средний возраст составлял 45 лет (диапазон 31-66 лет). В общей сложности 10 пациентов (71%) в когорте имели тройной отрицательный рак молочной железы, при этом вся когорта была отрицательной для HER-2. Метастазы в печени, легких и костях были наиболее распространенными метастатическими участками, причем шесть человек (43%) имели метастазы во всех этих местах. Среднее количество обработок, полученных для метастатического заболевания до начала лечения гемцитабином, карбоплатином и бевацизумабом, составляло 2 (диапазон 0-4), причем девять пациентов (64%) получали либо антрациклин, таксан, либо оба в своих предыдущих метастатических режимах ранее к приемной терапии; гемцитабин, карбоплатин и бевацизумаб были методом первой линии у трех особей (21%).

Наиболее распространенные токсичности III / IV класса (таблица 1) были усталостью у шести пациентов (43%) и болью у пяти пациентов, хотя этот последний побочный эффект, вероятно, был связан с самим раком (36%). Алопеция и кровотечение не сообщалось. На рисунке 1 показаны кривые ОС и PFS для этой единственной когорты.

Среднее количество циклов гемцитабина, карбоплатина и бевацизумаба было 5 (диапазон 1-8). Объективный частичный ответ наблюдался у девяти пациентов (64%). Интересно, что у девяти пациентов (64%) в когорте было показано прогрессирование заболевания по их предыдущим протоколам лечения, а шесть из них (66%) затем получили ответ на гемцитабин, карбоплатин и бевацизумаб; у одного человека (7%) развились метастазы в мозг после начала гемцитабина, карбоплатина и бевацизумаба.

Насколько нам известно, это лечение первой линии гемцитабином, карбоплатином и бевацизумабом, описанным при метастатическом раке молочной железы. Трудно комментировать эффективность с одного исследования руки, но PFS представляется сопоставимым с другими режимами при поздней стадии заболевания.

Было показано, что бевацизумаб в сочетании с паклитакселом улучшает PFS по сравнению с терапией первого таксана первой линии у людей с HER-2-негативным метастатическим раком молочной железы (Miller et al, 2007), хотя его преимущества в сочетании с другими цитотоксическими препаратами были подвергнуты сомнению, в частности когда рассматривается экономическая эффективность (D’Agostino, 2011). В одном исследовании, в котором бевацизумаб вводили в качестве протокола второй линии при тройном отрицательном раке молочной железы, медиана PFS составляла 6,0 месяцев (Brufsky et al, 2012), аналогично численным результатам, наблюдаемым здесь, хотя любое сравнение между исследованиями должно следует интерпретировать с осторожностью. В нашей когорте еще две женщины лечились гемцитабином, цисплатином и бевацизумабом, и данные были похожи на наблюдаемые здесь, но мы не включали их в первичный анализ.

Таким образом, гемцитабин, карбоплатин и бевацизумаб являются хорошо переносимым режимом, который может обеспечить привлекательный вариант лечения у пациентов, заболевание которых продолжает прогрессировать, несмотря на постоянные вмешательства, которые не имеют права на клинические испытания. Как было предложено Miles et al (2013), плазменные уровни VEGF-A и VEGFR-2 могут быть потенциальными прогностическими биомаркерами у этих пациентов.

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Кривые Каплана-Мейера показывают общую (ОС) и выживаемость без прогрессирования (PFS).

источник

2′-Дезокси-2′,2′-дифторцитидин (в виде гидрохлорида)

Антиметаболит группы аналогов пиримидина. Гемцитабин — белое или не совсем белое вещество, растворимое в воде, умеренно растворимое в метаноле и практически нерастворимое в этаноле и полярных органических растворителях. Молекулярная масса — 299,66.

Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК . Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени — РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптоз). При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25–40% пациентов клиническое улучшение, а у 10–15% пациентов — частичную ремиссию продолжительностью 11–12 нед; 23% пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69%. Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

При в/в введении гемцитабина от 0,5 до 2,5 г/м 2 в течение 0,4–1,2 ч Tmax составляет 5 мин после окончания инфузии и Сmax — 3,2–45,5 мкг/мл.

Vd в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола: в среднем 12,4 л/м 2 у женщин и 17,5 л/м 2 для мужчин.

Связывание с белками плазмы крови низкое и составляет менее 10%.

Читайте также:  Как лечить начальную стадию рака груди

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина, из которых активными считаются ди- и трифосфаты. Внутриклеточные метаболиты гемцитабина не обнаруживаются в плазме крови или моче.

Основной метаболит гемцитабина — 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридин — не является активным, и его концентрации определяются в плазме крови и моче.

Т1/2 варьирует от 42 до 94 мин в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5–11 ч от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Системный клиренс гемцитабина варьирует от 29,2 до 92,2 л/ч/м 2 в зависимости от пола и возраста пациента. Клиренс у женщин приблизительно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина уменьшается с возрастом. При введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м 2 за 30 мин наименьшее значение клиренса у женщин и мужчин не требует снижения дозы препарата.

Менее 10% введенной дозы гемцитабина выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л/ч/м 2 . В течение недели после введения гемцитабина от 92 до 98% дозы выводится из организма: 99% почками, главным образом в форме 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридина, остальное выводится кишечником.

Кинетика трифосфата гемцитабина

Данный метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови. Внутриклеточная концентрация трифосфата гемцитабина пропорционально возрастает при увеличении дозы гемцитабина от 35 до 350 мг/м 2 при в/в введении в течение 30 мин, что позволяет достичь плазменной концентрации препарата 0,45 мкг/мл. При плазменной концентрации гемцитабина более 5 мкг/мл концентрация трифосфата гемцитабина не увеличивается. Т1/2 составляет 1,7–19,4 ч.

При комбинированной терапии гемцитабином и паклитакселом не отмечено изменений в фармакокинетике препаратов.

При комбинированной терапии гемцитабином и карбоплатином не отмечено изменений в фармакокинетике препаратов.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (СКФ 30–80 мл/мин) не оказывает существенное влияние на фармакокинетику гемцитабина.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2); нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы (в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению); местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала); местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников (в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины); местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы; местнорастпространенный или метастатический рак шейки матки; рак желчевыводящих путей.

Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.

Гиперчувствительность к гемцитабину; беременность и период кормления грудью; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность гемцитабина не установлены).

Нарушение функции печени (при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме) и/или почек; угнетение костномозгового кроветворения ( в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии); острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы ( в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем лишае); сердечно-сосудистые заболевания ( в т.ч. в анамнезе); при одновременно проводимой лучевой терапии.

Адекватных и контролируемых исследований по применению гемцитабина у беременных и кормящих женщин не проводилось. Однако в исследованиях на животных препарат оказывает тератогенные, эмбрио- и фетотоксичные эффекты, поэтому применение гемцитабина противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому при применении в период лактации необходимо отказаться от грудного вскармливания младенца.

Применение гемцитабина в монотерапии

По данным ВОЗ , нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ССС : нечасто — сердечная недостаточность ( в т.ч. прогрессирование имеющейся сердечной недостаточности), нарушение мозгового кровообращения, аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда, периферический васкулит (иногда возможно развитие гангрены), снижение АД; очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка (как правило, легкой степени, быстро исчезающая без лечения); часто — кашель, ринит; нечасто — интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (как правило, легкой степени и носит преходящий характер, но может потребовать парентерального лечения); редко — острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ; часто — диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина; нечасто — гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность и смерть; редко — повышение активности ГГТ; очень редко — ишемический колит.

Со стороны кожи и ее производных: очень часто — кожная аллергическая сыпь, часто сопровождаемая зудом, алопеция; часто — зуд, повышенное потоотделение; редко — реакции со стороны кожи тяжелой степени, включая десквамацию и буллезные высыпания, изъязвления, образование пузырей и язв, шелушение кожи; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы: очень часто — гематурия, протеинурия легкой степени; нечасто — почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине, миалгия.

Прочие: очень часто — гриппоподобный синдром (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, головная боль, астения, озноб, миалгия, анорексия, также сообщалось о кашле, рините, недомогании, потоотделении), периферические отеки ( в т.ч. отек лица) обычно обратимые после прекращения лечения; часто — повышение температуры тела, астения, озноб, анорексия; редко — реакции в месте введения, токсичность лучевой терапии, реактивация лучевых ожогов.

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Количество пациентов и их процент от общего числа (в скобках) с нежелательными явлениями 3–4-й степени тяжести (n=262) представлено ниже.

Гематологическая токсичность: анемия — 15 (5,7%) и 3 (1,1%); тромбоцитопения — 14 (5,3%) и 1 (0,4%); нейтропения — 82 (31,3%) и 45 (17,2%) 1 .

Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения — 12 (4,6%) и 1 (0,4%); утомляемость — 15 (5,7%) и 2 (0,8%); диарея — 8 (3,1%) и 0; двигательная нейропатия — 6 (2,3%) и 1 (0,4%); сенсорная нейропатия — 14 (5,3%) и 1 (0,4%).

1 Нейтропению 4-й степени продолжительностью более 7 дней наблюдали у 12,6% пациентов в группе комбинированного лечения и у 5% пациентов в группе лечения паклитакселом.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Количество пациентов и их процент от общего числа (в скобках) с нежелательными явлениями 3–4-й степени тяжести (n=200) представлены ниже.

Гематологическая токсичность: анемия — 47 (24%) и 7 (4%); тромбоцитопения — 57 (29%) и 57 (29%).

Негематологическая токсичность: тошнота и рвота — 44 (22%) и 0; диарея — 6 (3%) и 0; инфекции — 4 (2%) и 1 (1%); стоматит — 2 (1%) и 0.

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Количество пациентов и их % от общего числа (в скобках) с нежелательными явлениями III и IV степени тяжести (n=175) представлены ниже.

Гематологическая токсичность: анемия — 39 (22,3%) и 9 (5,1%); тромбоцитопения — 53 (30,3%) и 8 (4,6%); нейтропения — 73 (41,7%) и 50 (28,6%); лейкопения — 84 (48%) и 9 (5,1%).

Негематологическая токсичность: кровотечение — 3 (1,8%) и 0; фебрильная нейтропения — 2 (1,1%) и 0; инфекция без нейтропении — 0 и 1 (1,6%).

В группе комбинированного лечения частота сенсорной нейропатии также была выше, чем в группе монотерапии карбоплатином.

Исследований по взаимодействию гемцитабина с другими ЛС не проводилось.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единичном исследовании, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 в течение 6 последовательных недель применялся одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком легких, была зафиксирована значительная токсичность в форме тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек (мукозита), главным образом эзофагита и пневмонита, в особенности у пациентов, получающих большие объемы лучевой терапии (медианные объемы лечения — 4795 см 3 ).

Проведенные впоследствии исследования (исследование фазы 2 при немелкоклеточном раке легких) свидетельствуют о возможности применения гемцитабина в более низких дозах совместно с лучевой терапией с предсказуемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки в 66 Гр проводилась одновременно с терапией гемцитабином (доза 600 мг/м 2 , 4 введения) и цисплатином (доза 80 мг/м 2 4 введения) в течение 6 нед . Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина совместно с терапевтическими дозами облучения при всех типах опухолей еще не был определен. Введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается повышением токсичности.

Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением вакцин должен быть от 3 до 12 мес).

Частота явлений гематологической токсичности 3 и 4 степени, особенно нейтропении, возрастает при совместном применении гемцитабина и паклитаксела. Однако увеличение частоты этих побочных действий не связано с увеличением частоты инфекций или случаев кровотечения.

Повышенная утомляемость и фебрильная нейтропения встречаются чаще при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Повышенная утомляемость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

Симптомы: миелосупрессия, парестезии, выраженная кожная сыпь. При в/в инфузиях гемцитабина в дозах до 5700 мг/м 2 , выполнявшихся в течение 30 мин каждые 2 нед , уровень токсичности был клинически приемлемым.

Лечение: проводят мониторинг числа форменных элементов крови, при необходимости назначают поддерживающую терапию. При сильном угнетении функции костного мозга возможно переливание необходимых компонентов крови. Больных с развившейся лейкопенией наблюдают для выявления признаков инфекции, при необходимости назначают антибиотики. Больным с нейтропенией при повышении температуры тела антибиотики широкого спектра действия назначают эмпирически до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов. Специфический антидот отсутствует.

В/в, капельно (в течение 30 мин).

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Гемцитабин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми ЛС . Доза и схема применения гемцитабина подбирается индивидуально. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. и с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать клинический анализ крови с количественным подсчетом форменных элементов крови (тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов). При угнетении функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу гемцитабина.

Увеличение длительности и частоты инфузии приводит к возрастанию токсичности гемцитабина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Для гемцитабина, как и для других цитотоксических ЛС , характерен риск кумулятивной миелосупресии на фоне комбинированной химиотерапии.

Применение гемцитабина у пациентов с метастазами в печень или с гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может способствовать ухудшению сопутствующей печеночной недостаточности.

Гемцитабин следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек, т.к. на сегодняшний день информации, полученной в ходе клинических исследований, недостаточно для четких рекомендаций по изменению его дозы у данных категорий пациентов. Периодически необходимо осуществлять оценку лабораторных показателей функции почек и печени.

У пациентов, получающих гемцитабин, редко выявляют клинические симптомы гемолитико-уремического синдрома (ГУС). ГУС — это состояние, представляющее потенциальную угрозу для жизни. Гемцитабин следует отменить при появлении первых симптомов, свидетельствующих о микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня Hb с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение в сыворотке крови билирубина, креатинина, остаточного азота мочевины или ЛДГ . Даже при отмене терапии почечная недостаточность может оказаться необратимой, и будет необходим гемодиализ.

У пациентов с раком легкого или метастазами в легкие повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны системы дыхания. При появлении первых признаков пневмонита или инфильтратов в легких лечение гемцитабином следует прекратить.

У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими ЛС , был зарегистрирован синдром повышенной проницаемости капилляров. При обнаружении на ранних сроках и адекватных мерах состояние обычно поддается лечению, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Данное состояние характеризуется повышением проницаемости сосудов и переходом внутрисосудистой жидкости и белков в интерстициальное пространство. Клинические признаки включают генерализованные отеки, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, выраженное снижение АД , острую почечную недостаточность и отек легких. Если во время терапии гемцитабином развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, необходимо прекратить применение гемцитабина и проводить поддерживающую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может развиться в более поздних циклах, в литературе описывается его связь с респираторным дистресс-синдромом.

В ходе терапии гемцитабином выявляют связанные с введением препарата нарушения со стороны легких, в некоторых случаях тяжелой степени (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром). При развитии этих эффектов следует решить вопрос об отмене терапии гемцитабином. При раннем проведении поддерживающих мероприятий возможно улучшение состояния.

Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или менее чем за 7 дней до начала лечения) повышает риск развития лучевых реакций.

Из-за риска развития нарушений со стороны сердца и/или сосудов при применении гемцитабина следует соблюдать особую осторожность при лечении гемцитабином пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, принимающих гемцитабин в режиме монотерапии или совместно с другими химиотерапевтическими средствами. У большинства пациентов с СЗОЭ на фоне применения гемцитабина сообщалось об остром повышении АД и судорогах, однако данный синдром также может проявляться в виде головной боли, летаргии, спутанности сознания и слепоты. Диагноз достоверно подтверждается МРТ . СОЗЭ обычно обратим в случае проведения соответствующих терапевтических мер. Если во время терапии развивается СОЗЭ, прием гемцитабина необходимо полностью прекратить и проводить поддерживающую терапию с контролем АД , а также противосудорожную терапию.

Применение вакцины от желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин во время лечения гемцитабином не рекомендуется. Интервал между применением вакцин и окончанием лечения гемцитабином должен быть от 3 до 12 мес.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гемцитабином и как минимум в течение 6 мес после следует применять надежные методы контрацепции.

В исследованиях по фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуют избегать незащищенных половых контактов в ходе применения препарата и до 6 мес после терапии, а также перед началом лечения воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения гемцитабином.

Меры предосторожности при работе с гемцитабином. В случае контакта гемцитабина с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение гемцитабина проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер ( в т.ч. перчатки, маски, одежда).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

источник