Генетический рак молочной железы лечение

Рак молочной железы и рак яичников — тема, волнующая многих женщин. Это связано с тем, что рак молочной железы — самое распространенное онкологическое заболевание среди женщин. При продолжительности жизни до 80 лет риск заболеть раком молочной железы составляет 12,5%, то есть им заболевает каждая восьмая женщина.

Приблизительно 10% от общего количества заболеваний раком молочной железы наследственные и связаны с определенными генами. Нормальное функционирование генов BRCA1 и BRCA2 препятствует развитию рака молочной железы и рака яичников. Если в одной из копий генов происходит «поломка» (мутация), сильно возрастает вероятность развития рака молочной железы (до 85%).

Рак яичников является первым по смертности среди гинекологических злокачественных заболеваний. Его особенность заключается в том, что, несмотря на новейшие диагностические возможности, до сих пор 85% женщин с раком яичников обращается к онкогинекологу уже на 3-й и 4-й стадиях, когда шансы на излечение даже с самыми прогрессивными хирургическими техниками и новейшими схемами химиотерапии остаются не очень высокими.

При наличии мутации гена BRCA1, например, риск заболеть раком яичников составляет 54%, а риск умереть от этого заболевания у каждого здорового носителя этой мутации – около 20%.

Ген, ответственный за возникновение рака молочных желез и яичников, может передаваться как от матери, так и от отца. Если этот ген присутствует у кого-то из одного родителей, то риск его наследования составляет 50%. Если ген передался по наследству, то риск развития рака зависит от специфичности гена, его проявления в семейном анамнезе, а также от индивидуальных особенностей организма. Риск развития рака молочной железы в таких семьях колеблется в пределах от 40 до 80%, а рака яичников – от 25 до 54%.

Следует помнить, что рак молочных желез и яичников, возникший в результате генетической предрасположенности, проявляется и лечится точно так же, как онкологические заболевания, возникающие у неносителей мутаций, но чаще поражает более молодых женщин.

Многие женщины, родственницы которых больны раком молочной железы или раком яичников, хотят знать, повышен ли у них риск развития данных заболеваний, чтобы по возможности предотвратить возникновение опухоли.

Сдав кровь на исследование, Вы можете определить, унаследована ли Вами предрасположенность к возникновению рака молочной железы и рака яичников, связанная с генами BRCA1 и BRCA2.

Показания для проведения исследования генетической предрасположенности к возникновению рака молочной железы и рака яичников:

наличие двух или более родственников, имеющих рак молочной железы;

выявление рака молочной железы в возрасте до 45 лет;

двусторонний или мультифокальный рак молочной железы;

заболевание раком яичников;

наличие даже одного родственника с раком яичников или раком молочной железы, который был диагностирован до 40-летнего возраста;

если раком молочной железы страдает мать, сестра или дочь;

если у многих поколений в семье был рак молочной железы или яичников;

родственницы, страдающие раком молочной железы в относительно молодом возрасте (моложе 50 лет);

родственницы, страдающие раком обеих молочных желез.

Информация о наследственной предрасположенности к раку груди и/или яичников в комплексе с гинекологическим и маммологическим обследованием поможет врачам определить индивидуальную профилактическую и лечебную тактику.

Цели генетического исследования:

оценка риска возникновения наследственного рака молочной железы и рака яичников;

разработка оптимальной тактики наблюдения пациенток с повышенным риском, составление плана лечения рака молочной железы и рекомендаций для проведения профилактических операций, значительно снижающих риск возникновения рака яичников в будущем.

Если у вас есть родственники с этой генетической аномалией, генетическое исследование имеет неоспоримые преимущества:

Если мутации генов не обнаружены, врач с большой вероятностью может сказать, что у вас такой же низкий риск развития рака молочной железы или рака яичников, как и у остальных женщин.

Если результаты генетического тестирования положительные, то тщательный контроль за состоянием молочной железы и яичников может помочь выявить рак на ранних стадиях, когда он еще излечим. Для этого используются принципиально иные протоколы ранней диагностики, чем в обычных случаях, скрининг начинается на 5-10 лет раньше.

Вам могут рекомендовать определенные препараты для профилактики развития рака груди, например, тамоксифен или гормональные препараты.

Вам могут предложить профилактическое оперативное вмешательство (удаление молочной железы, яичников, маточных труб или всех этих органов).

Если у вас обнаружен рак, генетическая характеристика может дать больше информации для выбора наиболее оптимального и специфичного метода лечения.

Наконец, если вы знаете, что являетесь носителем мутации гена рака яичников и молочной железы, вы можете изменить прежний образ жизни.

Главными целями диагностики наследственных форм рака молочной железы и рака яичников являются не только выявление носительства мутаций в генах, но и определение наиболее оптимальной, индивидуальной тактики дальнейшего скрининга и профилактики возникновения этих серьезных заболеваний.

источник

Этиология и встречаемость наследственного рака молочной железы и яичников. Мутации основных генов предрасположенности к опухолям составляют от 3 до 10% случаев рака груди и имеют предполагаемую распространенность от 1 на 300 до 1 на 800. Два таких гена — BRCA1 и BRCA2.

В общей популяции Северной Америки распространенность мутаций в гене BRCA1 — от 1 на 500 до 1 на 1000; распространенность мутаций в гене BRCA2 приблизительно в два раза выше. Тем не менее существуют значимые различия в этническом распределении патогенных мутаций среди семей с двумя или более случаев опухолей груди и/или яичника.

Мутации BRCA1 или BRCA2 вызывают приблизительно 70-80% семейного рака груди, но только небольшую долю рака груди в целом.

Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют повсеместно экспрессируемые ядерные белки. Полагают, что они поддерживают целостность генома, регулируя репарацию ДНК, транскрипционную трансактивизацию и клеточный цикл.

Несмотря на повсеместную экспрессию BRCA1 и BRCA2, мутация этих генов предрасполагает преимущественно к новообразованиям молочных желез и яичников. Утрата функции BRCA1 или BRCA2, вероятно, приводит к накоплению других мутаций, уже непосредственно ответственных за новообразования. В соответствии с этой гипотезой, карциномы груди и яичников у больных с мутациями BRCA1 или BRCA2 имеют хромосомную нестабильность и частые мутации в других генах-супрессорах опухолевого роста.

Образование опухолей у носителей мутаций BRCA1 или BRCA2 в половых клетках соответствует «двухударной» гипотезе; т.е. в клетках опухоли оба аллеля гена BRCA1 или BRCA2 теряют функцию. Соматическая потеря функции вторым аллелем происходит при потере гетерозиготности, внутригенной мутации или гиперметилировании промотора. Из-за высокой частоты утраты функции вторым аллелем генов BRCA1 или BRCA2 семьи несущие мутации BRCA1 или BRCA2 проявляют аутосомно-доминантное наследование новообразований.

Популяционная распространенность наследуемых мутаций генов BRCA1 или BRCA2 сильно варьирует и часто демонстрирует эффект родоначальника. В Исландии мутация BRCA2 999del5 встречается в специфическом гаплотипе и имеет распространение 0,6%. Среди евреев ашкенази мутации BRCA1 185delAG и 5382insC и мутация BRCA2 6174delT также встречаются в специфических гаплотипах и имеют распространенность 1; 0,4 и 1,2% соответственно.

Молекулярные причины рака молочной железы и яичников

Пациенты с наследуемыми мутациями генов BRCA1 или BRCA2 имеют повышенный риск развития нескольких типов опухолей. Кроме повышенного риска рака молочной железы и яичников у женщин, мутации BRCA1 вызывают повышенный риск рака простаты и, возможно, опухоли кишечника. Аналогично, кроме женского рака груди и яичников, мутации гена BRCA2 увеличивают риск рака простаты, поджелудочной железы, желчных протоков, желчного пузыря и мужского рака груди.

Среди носительниц наследуемых мутаций генов BRCA1 или BRCA2 общую пенетрантность рака молочной железы, яичников или и того и другого оценивают приблизительно в 50-80% для мутаций BRCA1 и несколько меньше для мутаций BRCA2 (40% для рака груди и 10% для опухоли яичников). Приблизительно две трети семей с анамнезом рака молочной железы и яичников у женщин передают мутацию в гене BRCA1, тогда как приблизительно две трети семей с наличием в анамнезе мужского и женского рака молочной железы имеют мутацию в гене BRCA2.

Особенности фенотипических проявлений наследственного рака молочной железы и яичников:
• Возраст начала: зрелость
• Рак молочной железы
• Опухоли яичников
• Опухоли простаты
• Многочисленные первичные опухоли

Текущие рекомендации для женщин с наследуемыми мутациями в генах BRCA1 или BRCA2 включают частые осмотры груди и яичников, включая визуализационные исследования. Оказание помощи мужчинам группы риска включает частые обследования простаты и молочных желез и лабораторные тесты для подтверждения опухоли простаты. В семьях с известными мутациями молекулярный анализ помогает сфокусировать наблюдение или профилактику на носителях мутации.

Полная двусторонняя мастэктомия может уменьшить риск рака молочных желез более чем на 90%, хотя полностью риск не устраняется, поскольку часто остается некоторое количество железистой ткани. Аналогично двусторонняя сальпингоофорэктомия может снизить риск опухоли яичников более чем на 90%.

Женский пол, возраст и семейный анамнез — наиболее важные факторы риска рака молочных желез. В популяциях западных стран совокупная встречаемость женского рака молочной железы — 1 на 200 в 40 лет, 1 на 50 в 50 лет и 1 на 10 к 70 годам жизни. Если пациенты имеют родственников первой степени родства с раком груди, возникшим после 55 лет, их риск возрастает в 1,6 раза относительно возрастного риска, тогда как относительный риск возрастает в 2,3 раза, если рак груди развился у одного из членов семьи ранее 55 лет, и в 3,8 раза, если ранее 45 лет.

Если родственник первой степени родства имел двусторонний рак молочной железы, относительный риск возрастает в 6,4 раза.
Дети пациентки с наследуемой мутацией в генах BRCA1 или BRCA2 имеют 50% риск унаследовать эту мутацию.

Вследствие неполной пенетрантности и переменной экспрессивности точно предсказать факт развития или возраст появления опухоли невозможно.

Пример наследственного рака молочной железы и яичников. С.М., 25-летняя прежде здоровая женщина, направлена в клинику онкогенетики ее гинекологом, после того как у нее диагностирован рак груди. Она была обеспокоена риском развития опухолей у ее детей и собственным риском развития рака яичников. Ее мать, две тетки по матери и дед по матери имели рак груди; у ее матери также была опухоль яичников.

Генетический консультант объяснил, что семейная история рака груди свидетельствует об унаследованной склонности, и вычислил, что риск у пробанда оказаться носительницей мутации предрасположенности к раку груди в генах BRCA1 или BRCA2 значительно выше порогового для направления на секвенирование гена. На основе последующего обсуждения прогноза и рисков повторения СМ. решила сделать секвенирование генов BRCA1 и BRCA2.

Исследование показало, что у нее мутация преждевременного завершения считывания в одном аллеле BRCA2, которая ранее была описана у других пациентов с ранним раком груди. При обсуждении полученных результатов СМ. захотела обследовать своих дочерей 6 и 7 лет. Генетический консультант объяснил, что, поскольку мутация приводит лишь к незначительному риску в детстве, решение провести генетическое тестирование лучше оставить до того времени, когда дети будут достаточно зрелыми, чтобы самим принять решение о полезности такого исследования, и пациентка согласилась с этим доводом.

Пять взрослых родственников захотели провести тестирование, и четверо из них, включая одного мужчину, оказались носителями мутации; одна из них, женщина, решила провести профилактическую двустороннюю мастэктомию; также со всеми носителями мутации обсужден риск опухолей другой локализации.

источник

«Результаты УЗИ молочных желез выявили образование, подозрительное на онкологию», «результаты маммографии не позволяют однозначно исключить наличие злокачественного образования», «биопсия показала наличие раковых изменений в молочной железе и требуется расширенное обследование». Это лишь немногие из самых страшных слов, которые женщина может услышать от своего врача.

Молочные железы состоят из трех основных типов тканей — жировой, соединительной и железистой. Раком молочной железы (РМЖ) называют злокачественные опухоли, развивающиеся именно из клеток железистой ткани. Вопреки расхожему мнению, РМЖ заболевают как женщины, так и мужчины, однако у женщин он встречается примерно в 100 раз чаще.

Рак груди развивается так же, как и любая другая злокачественная опухоль в организме. Одна или несколько клеток железистой ткани в результате произошедшей в них мутации начинают аномально быстро делиться. Из них образуется опухоль, способная прорастать в соседние ткани и создавать вторичные опухолевые очаги — метастазы.

Мутации, которые приводят к РМЖ, бывают наследственными и приобретенными.

Распространенными наследственными генетическими причинами рака молочной железы становятся мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Носительницы мутации BRCA1 имеют риск заболеть раком молочной железы 55–65%, а носительницы BRCA2 — 45%. Такие генетические дефекты передаются по наследству от родителей детям, они становятся причиной рака молочной железы примерно в 15% случаев.

Намного чаще опухоль возникает из-за приобретенных мутаций: они возникают в клетках молочной железы и не передаются по наследству. Например, в 20% случаев увеличено количество копий гена, кодирующего HER2 — белок-рецептор, который находится на поверхности клеток и стимулирует их размножение.

«Молекулярно-генетический портрет» опухоли имеет важное значение при выборе оптимального лечения.

Чаще всего опухоли молочных желёз развиваются из клеток молочных протоков — в этом случае врачи говорят о протоковом раке молочной железы или протоковой карциноме. Довольно часто злокачественные опухоли вырастают из клеток долек молочной железы, этот тип рака называют инвазивной лобулярной карциномой (инвазивный рак молочной железы). Стоит отметить, что рост опухоли возможен и из других клеток железистой ткани.

К сожалению, полной информации о причинах возникновения рака молочной железы у ученых пока нет. Существует список факторов риска, влияющих на вероятность появления опухоли, однако у некоторых болезнь диагностируют при отсутствии этих факторов, другие же остаются здоровыми при наличии сразу многих из них. Тем не менее, ученые все же связывают развитие рака груди с определенными обстоятельствами, наиболее часто предваряющими его появление. К ним относятся:

Возраст. Большинство случаев РМЖ приходятся на женщин в возрасте 55 лет и старше.
Наследственность. Если РМЖ диагностирован у кого-то из близких родственников, риск повышается вдвое.
Рак молочной железы в анамнезе.
Повышенная плотность ткани молочной железы по результатам маммографии.
Некоторые доброкачественные новообразования в молочной железе.
Раннее начало менструаций — до 12 лет.
Поздняя менопауза — после 55 лет.
Отсутствие детей или поздние (после 35 лет) первые роды.
Воздействие радиации, например, в ходе лучевой терапии, проводимой для лечения другого типа рака.
Курение и злоупотребление алкоголем. Если женщина ежедневно потребляет 28–42 г этилового спирта, ее риски повышаются на 20%.
Лишний вес и низкая физическая активность.
Использование гормональных препаратов: оральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия в постменопаузе.
Травмы молочных желез.
Сахарный диабет.
Работа по графику с ночными сменами.

Довольно часто на ранних стадиях рак молочной железы протекает бессимптомно. Но в ряде случаев признаки, указывающие на наличие заболевания, все же есть, и их можно заметить.

В первую очередь, к симптомам, которые должны насторожить, относят уплотнения в молочных железах, рядом с ними или в подмышечной впадине. В 9 случаях из 10 уплотнения бывают доброкачественными, однако установить это наверняка можно только на осмотре у маммолога.

К симптомам рака молочной железы относят:

Отвердение кожи
Участок втяжения кожи
Эрозия кожи
Покраснение кожи
Выделения из соска
Деформация молочной железы по типу ряби
Припухлость кожи
Увеличенные в размерах вены
Втяжение соска
Нарушение симметрии молочных желез
Симптом лимонной корки
Пальпируемый узел внутри молочной железы.

При появлении указанных симптомов, а также любых других изменений в молочных железах (например, необычных или болезненных ощущений) нужно немедленно проконсультироваться с маммологом.

В Европейской клинике ведёт консультативный приём и выполняет операции известный российский хирург-маммолог, доктор медицинских наук Сергей Михайлович Портной (автор более 300 печатных работ, член правления Российского общества онкомаммологов, автор трех патентов на изобретения).
Сергей Михайлович выполняет весь объем оперативных вмешательств на молочной железе, включая органосохраняющие и реконструктивные пластические операции.

Самостоятельно проверять грудь на наличие узелков или каких-либо других изменений стоит раз в месяц, по окончании менструации. Домашнюю диагностику удобнее всего проводить, принимая ванну или находясь под душем. О любых изменениях, которые удалось обнаружить, стоит как можно быстрее рассказать врачу.

Порядок проведения самообследования молочных желез:

Разденьтесь выше пояса и встаньте перед зеркалом.
Поднимите руки вверх и заведите их за голову. Внимательно осмотрите грудь. Повернитесь правым, левым боком.
Ощупайте молочные железы в положении стоя сложенными указательным, средним и безымянным пальцем. Начинайте с верхней наружной части груди и двигайтесь по часовой стрелке.
Сожмите сосок двумя пальцами. Проверьте, выделяется ли из него что-нибудь.
Снова ощупайте молочные железы — теперь в положении лежа.

70% случаев рака молочной железы выявляются пациентами самостоятельно в результате самообследования груди.

О роли биопсии в диагностике рака молочной железы рассказывает врач Европейской клиники Портной С.М.:

Для подтверждения или исключения диагноза в первую очередь проводится мануальное обследование груди. Затем, при наличии подозрений или в качестве скрининговой процедуры, может быть назначена маммография, рентгенологическое исследование молочных желез. Как правило, женщинам до 35 лет ее выполнение не рекомендуется, в молодости ткань молочных желез особенно чувствительна к радиоактивному облучению.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез позволяет оценить структуру их ткани и отличить, например, опухоль от кисты, наполненной жидкостью.

Если результаты маммографии или УЗИ указывают на наличие новообразований в молочной железе, врач, как правило, назначает биопсию, лабораторное исследование образца тканей из молочной железы. Биопсия позволяет выяснить, является ли опухоль злокачественной, а также определить ее тип и стадию. Кроме того, исследование биопсийного материала дает ответ на вопрос, является ли опухоль гормонозависимой, что также влияет на схему лечения.

При необходимости могут использоваться и другие диагностические методы, например, магнитно-резонансная томография (МРТ).

После постановки диагноза основной задачей лечащего врача является определение стадии онкологического заболевания, то есть размера опухоли, ее расположения, наличия метастазов и агрессивности. От этих факторов зависит прогноз лечения и подбор оптимальных методов терапии. Как правило, для уточнения стадии проводятся анализы крови, маммография другой молочной железы, сканирование костей, а также компьютерная или позитронно-эмиссионная томография. В некоторых случаях определить стадию опухоли можно только при проведении операции.

Стратегия лечения рака молочной железы зависит от многих факторов — типа рака, стадии, чувствительности клеток опухоли к гормонам, а также общего состояния здоровья пациентки.

Основной метод лечения рака груди — хирургическая операция. Если болезнь удалось диагностировать на ранней стадии, хирург может выполнить лампэктомию, удаление тканей опухоли и небольшой части окружающей ее здоровой ткани. При более крупных опухолях молочная железа удаляется целиком (такая операция называется мастэктомией), равно как и ближайшие к ней лимфатические узлы. Если по оценке врача риск развития рака во второй молочной железе достаточно высок, пациентке может быть рекомендовано удаление обеих молочных желез сразу.

Чтобы разобраться, распространились ли раковые клетки в лимфатические узлы, и определиться с объемом хирургического вмешательства, может быть проведена сентинель-биопсия, или биопсия сторожевого лимфоузла. Во время операции в опухоль вводят радиофармпрепарат или флуоресцентный краситель — это помогает визуализировать лимфоузел, который первым принимает лимфу от ткани молочной железы. Его удаляют и проводят гистологическое исследование. Если в сторожевом лимфоузле не обнаруживают опухолевых клеток, можно ограничиться удалением очага в молочной железе. В противном случае показано иссечение регионарных лимфоузлов.

Лучевую терапию (то есть воздействие на опухоль ионизирующим излучением) при раке молочной железы, как правило, используют после проведения хирургической операции. Терапия проводится с целью уничтожения раковых клеток, которые могли остаться в организме.

Химиотерапия, то есть использование препаратов, убивающих раковые клетки, может проводиться после операции по удалению опухоли, как и лучевая терапия. В некоторых случаях химиотерапию проводят до оперативного лечения для того, чтобы уменьшить размер слишком крупной для удаления опухоли.

В Европейской клинике для лечения рака молочной железы применяются наиболее современные, оригинальные европейские и американские химиопрепараты. У нас есть возможность составить «молекулярный отпечаток» опухоли, подобрать на основании его анализа наиболее эффективные и безопасные комбинации лекарств.

Для лечения рака молочной железы, чувствительного к гормонам, используют гормональную терапию — к ней относится несколько разных методов, останавливающих выработку гормонов в организме или блокирующих их поступление к опухоли. Гормональная терапия позволяет снизить вероятность рецидива опухоли, а также, в случае выявления неоперабельной опухоли, помогает контролировать ее рост.

Для лечения рака молочной железы применяют также таргетную терапию — препараты, поступающие непосредственно к тканям опухоли и минимально воздействующие на здоровые клетки организма. Таргетную терапию используют либо отдельно, либо в комбинации с другими методами лечения — в зависимости от того, какая схема лучше всего подойдет пациенту.

Если рак молочной железы диагностирован на ранних стадиях (0-I), пятилетняя выживаемость приближается к 100%. То есть, можно сказать, что удается вылечить практически всех женщин. Далее, в зависимости от стадии, прогноз относительно пятилетней выживаемости ухудшается:

На II стадии — 93%.
На III стадии — 72%.
На IV стадии — 22%.

Совокупность имеющихся в арсенале онкологов методов лечения рака молочной железы позволяет в большинстве случаев добиться ремиссии заболевания или, как минимум, продлить жизнь с сохранением ее качества. Однако следует помнить, что эффективность лечения в целом напрямую зависит от того, было ли лечение начато своевременно, то есть на ранних стадиях заболевания.

Максимальная эффективность противоопухолевого лечения достигается только в том случае, если оно проводится в соответствии с международными протоколами, при этом учитываются индивидуальные особенности каждого пациента. Именно так назначают лечение онкологи Европейской клиники.

источник

Онкологическое отделение (генетики) РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова проводит молекулярно-генетические исследования для выявления мутаций в генах наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и яичников:

молекулярно-генетический анализ мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 методом ПЦР;
молекулярно-генетическое исследование генов BRCA1 и BRCA2 методом секвенирования.

Рак – это распространенное генетическое заболевание, ключевую роль в развитии которого играет повреждение ДНК клетки.

Особой разновидностью онкологических заболеваний являются наследственные формы рака (наследственные опухолевые синдромы), которые характеризуются передачей из поколения в поколение предрасположенности к развитию того или иного вида злокачественной опухоли.

Это связано с наследованием мутантного или «ракового» гена. У лиц, имеющих такое генетическое повреждение, значительно увеличен риск возникновения рака.

Однако, важно иметь в виду, что примерно 30% пациентов с выявленными мутациями могут не иметь семейной истории, так как эти изменения являются мутациями de novo – впервые возникшими.

Наследственный «синдром рака молочной железы/рака яичников» (РМЖ/РЯ) является самой частой разновидностью семейных опухолевых синдромов. На его долю приходится до 5-7% всех случаев рака молочной железы и, как минимум, 15-20% всех случаев рака яичников также можно объяснить наличием генетического дефекта.

Основная часть случаев наследственного «синдрома рака молочной железы/рака яичников» вызвана мутациями в генах BRCA1 (Breast Cancer 1) и BRCA2 (Breast Cancer 2). Эти гены играют ключевую роль в восстановлении поврежденной ДНК, защищая клетку от воздействия канцерогенных факторов внешней среды.

Мутации в генах связаны с повышенным риском возникновения рака молочной железы и рака яичников у женщин. Мужчины с наличием данной мутации также имеют высокий риск развития рака молочной железы и рака предстательной железы. Имеются данные и о повышенном риске возникновения опухолей желудка, поджелудочной железы, органов головы и шеи.

Мутации в генах наследственной предрасположенности могут быть унаследованы как от матери, так и от отца. Эти мутации передаются и мальчикам и девочкам. Вероятность передачи «раковой» мутации составляет 50%, т.е. только в половине случаев Вы можете получить генетический дефект от родителей или передать его детям.

Проведение генетического анализа обязательно для всех пациентов со злокачественной патологией молочных желез, у которых имеются косвенные клинические характеристики семейной формы рака:

в семье (у ближайших родственников) есть хотя бы еще один случай онкологического заболевания;
опухоль появилась в раннем возрасте (до 45 лет);
имеются множественные формы опухолей;
в семье есть хотя бы еще один случай рака молочной железы у мужчин.

При установлении наследственного характера заболевания у онкологических пациентов может измениться тактика лечения, в частности, объём операции и/или характер назначаемой противоопухолевой терапии.

Проведение генетического анализа показано всем пациенткам со злокачественным поражением яичников, поскольку при данном заболевании отсутствуют косвенные клинические характеристики семейной формы рака.
Проведение генетического анализа рекомендовано, если Вы имеете близкого родственника, у которого диагностирован рак молочной железы, рак яичников, опухоли поджелудочной железы, рак желудка, рак предстательной железы, либо другие онкологические заболевания, возникшие в возрасте до 45 лет.
Проведение генетического анализа необходимо, если в Вашей семье у двух или более родственников были диагностированы онкологические заболевания.
Проведение генетического анализа крайне важно здоровым родственникам пациентов, у которых выявлена «раковая» мутация. Это позволяет ответить на вопрос, передали ли родители потомству гены с опасными мутациями.
Проведение генетического анализа вполне обосновано у совершенно здоровых людей, у которых в семье не было случаев злокачественных новообразований — случайное выявление мутаций вполне вероятно.

Своевременное выявление наследственных мутаций у здоровых людей может помощь им принять важные решения, касающиеся сохранения здоровья (выбор профессии, гормональные и репродуктивные факторы, более регулярные обследования, превентивные меры).

Учитывая, что генетическая информация не изменяется на протяжении всей жизни, анализ на наличие мутаций в генах наследственной предрасположенности выполняется только один раз!

Тестирование можно проводить в любом возрасте, но, обычно, не ранее 18 лет.

В случае подтверждения наличия мутации необходимо обратиться к врачу-онкологу и регулярно проходить необходимые в этом случае обследования:

самообследование молочных желез (с 18 лет, ежемесячно);
обследование молочных желез у маммолога (с 25 лет, 1 раз в 6 мес.);
магнитно-резонансная томография молочных желез (с 25-30 лет, 1 раз в 12 мес.);
маммографическое исследование (с 25 лет, 1 раз в 6-12 мес.);
трансвагинальное ультразвуковое исследование (с 35 лет, 1 раз в 6 мес.);
определение уровня маркера СА-125 (с 35 лет, 1 раз в 6 мес.).

Для проведения молекулярно-генетического анализа необходимо сдать кровь из вены в объеме 1-2 мл в пробирку с ЭДТА (вакутайнер с сиреневой крышкой).
Для выявления мутаций в генах наследственной предрасположенности используются методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирования.

Выявление мутаций в генах наследственной предрасположенности у здоровых женщин – это не установление диагноза рака. Это предупреждение женщины о риске развития заболевания в течение жизни, который возрастает до 60-90%.

Тестирование уже известных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 не исключает наличие более редких генетических изменений. Для их выявления используется метод молекулярного секвенирования.

У мужчин с наследственными мутациями также существует риск развития злокачественных новообразований (рака молочной железы, предстательной железы, желудка, поджелудочной железы), поэтому они нуждаются в консультации медицинского генетика и врача-онколога.

молекулярно-генетический анализ мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 методом ПЦР;
молекулярно-генетическое исследование генов BRCA1 и BRCA2 методом секвенирования.

источник

Анджелина Джоли согласилась пройти двойную мастэктомию в качестве профилактической меры

Анджелина Джоли недавно сообщила о своем решении пройти двойную мастэктомию, чтобы избежать рака груди. Она узнала о том, что имеет наследственную мутацию гена, связанного с раком груди и яичников. В то время как женщины с геном восприимчивости к раку молочной железы (BRCA) имеют на 45-65% повышенный риск развития рака молочной железы, только около 2% диагностированных случаев рака молочной железы обусловлены дефектами гена BRCA.

Почти весь геном человека защищен патентами. Это создало монополии, которые препятствуют научно-техническому прогрессу, а также делает связанную с геном медицину неоправданно дорогой. Важно понимать, что несмотря на то, что вы можете быть носителем дефектного гена, это не означает, что генетическая черта будет выражена у вас. Есть много альтернатив, позволяющих снизить риск рака молочной железы.

Все происходящее похоже на дурной сон. Новейшей и самой лучшей «профилактической» стратегией в отношении генетически предрасположенных к раку молочной железы женщин является ампутация.

Парадоксально, что Анджелина Джоли согласилась пройти двойную мастэктомию в качестве профилактической меры. Такое ее личное решение может оказать огромные последствия для населения.

Мать Анджелины Джоли умерла от рака яичников в возрасте 56 лет. У Джоли был выявлен наследственный ген, связанный с раком молочной железы и яичников. Врачи выявили у нее 87% риск развития рака молочной железы и 50% риск развития рака яичников. На самом деле риск рака отличается у каждой женщины. Лишь небольшая часть случаев рака молочной железы возникает в результате наследственной мутации гена. У лиц с дефектным геном BRCA1 обычно определяют 65% риск рака молочной железы. По оценкам врачей, после мастэктомии риск рака молочной железы снижается до 5%. Непостижимо, как любой исследователь может давать такие точные прогнозы будущего риска рака на основе генетических данных. Единственное объяснение заключается в полном неведении об науке эпигенетике, которая изучает влияние разных факторов на экспрессию наших генов (См. статью: Метилирование – секрет биохимии здоровья).

Генетический тест проверяет наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 (The BRCA означает «ген предрасположенности к раку молочной железы») и стоит около 4000$. По иронии судьбы, если вы обнаружите, что являетесь носителем мутации гена BRCA, то стандартная рекомендация в США заключается в проведении маммографии и МРТ по крайней мере один раз в год. На самом деле, даже если у вас есть генетическая предрасположенность к раку молочной железы, было бы разумно максимально избегать ионизирующего излучения, но не наоборот!

Несколько европейских стран, включая Великобританию, Нидерланды и Испанию, уже изменили свои рекомендации скрининга для женщин с мутациями BRCA. Они рекомендуют таким женщинам проводить магнитно-резонансную томографию (которая не выделяет ионизирующего излучения), а маммографию – в возрасте до 30 лет. Исследования показали, что женщины с этими генетическими мутациями являются более чувствительными к радиации.

Например, опубликованные в British Medical Journal результаты исследований показали, что женщины с неисправными генами BRCA более склонны к развитию рака молочной железы, если они подвергаются воздействию рентгена грудной клетки в возрасте до 30 лет. Согласно Cancer Research UK: «Облучение в 20 лет повышает риск развития рака молочной железы на 43%. Любая экспозиция в возрасте до 20 лет повышает этот риск на 62%». Поэтому некоторые ученые настаивают на том, что странам, применяющим маммографию у женщин в возрасте до 30 лет, следует пересмотреть свои руководящие принципы. Снизить риск рака молочной железы можно, применяя магнитно-резонансную томографию.

В то время как у женщин с BRCA дефектом риск развития рака молочной железы повышен на 45-65%, только около 2% диагностированных случаев рака молочной железы обусловлено наличием дефектов в этом гене. Таким образом, этот генетический дефект не является основной причиной рака молочной железы. Очевидно, другие негенетические факторы играют гораздо более значимую роль в развитии рака молочной железы.

Таким образом, личная история Анджелины Джоли не имеет абсолютно никакого отношения к 99% всех женщин, потому что они просто не имеют BRCA1 или BRCA2 мутации. Большинство женщин не несут эту мутацию, а в большинстве случаев рак молочной железы носит спорадический характер.

Кроме того, важно понимать, что даже если вы являетесь носителем дефектного гена, это еще не означает, что искомый ген должен экспрессироваться (проявиться). Другими словами, наличие дефекта BRCA не является автоматическим смертным приговором. Вы можете снизить свой риск рака молочной, если измените свой образ жизни, который оказывает огромное влияние на вашу экспрессию генов.

С середины 1940 гг. геномика и патентование генов значительно выросли. В настоящее время почти 20% человеческого генома (около 4000 генов) защищены патентом США. Они включают в себя гены, связанные с болезнями, раком толстой кишки, болезнью Альцгеймера, астмой и т.д. Патент на BRCA1 и BRCA2 гены принадлежит исключительно компании Myriad Genetics.

После того, как была проведена мастэктомия, акции компании быстро взлетели на фондовых рынках. Джоли также удалила яичники, чтобы снизить риск рака яичников. Таким образом, она находится в состоянии «хирургической менопаузы», которая требует тщательного гормонального мониторинга.

Обман в сельском хозяйстве, пищевой, биотехнологической, химической и других видах промышленности является главной движущей силой в развитии большинства хронических заболеваний. По всей видимости, Анджелина Джоли стала жертвой сложных и умных методов, которые успешно поставили здравый смысл с ног на голову. Она научилась доверять и верить системе, которая создала это безумие. Не попадайтесь в сети самых прибыльных отраслей в мире. Только Myriad Genetics имеет ежегодный доход примерно полмиллиарда долларов. Диагностика на наличие дефектов в гене рака молочной железы составляет 85% от общего дохода компании, которая владеет патентом на BRCA.

По иронии судьбы, несмотря на то, что мы входим в век индивидуальной медицины, способность врачей на самом деле использовать такие достижения на благо своих пациентов в настоящее время глубоко ограничена. Ведь врач не может анализировать ДНК, не нарушая при этом патентных прав!

Модели эпителиальных клеток показали, что травма груди сама по себе может вызвать рак. Латентный период между травмой и раком обычно составляет около 5 лет. Таким образом, физическая травма может вызвать рак молочной железы.

Новое исследование показало, что малейшие царапины у мышей могут спровоцировать рост раковых клеток. Поэтому некоторые виды рака группируются вокруг ожогов, хирургических шрамов и других повреждений. Если у вас есть предрасположенность к раку, травма может повысить риск его развития. Эти данные свидетельствуют о том, что развитие рака возможно в оставшейся или окружающей ткани груди после радикальной операции (и даже после двойной мастэктомии!). Игольчатая биопсия также может стать причиной рака!

Эпигенетика доказывает, что ваш генетический код не может быть приговором, как считалось ранее. На самом деле есть возможность контролировать экспрессию генов. Гены экспрессируются или подавляются в зависимости от среды, в которой они оказались. То есть играет роль наличие или отсутствие соответствующих питательных веществ и токсинов. На наше здоровье даже влияют мысли и чувства, которые вызывают гормональные колебания в организме.

В научно-исследовательской работе под названием «Дело против тестирования BRCA1 и BRCA2», опубликованной в журнале «Хирургия» 30 июня 2011 года, четыре автора из отделения хирургии Калифорнийского университета объясняют то, что многие онкологи не хотят слышать:

«Получается, что, как и книга, ген может быть прочитан назад и вперед. Небольшие участки (или главы) в пределах большого гена могут «быть прочитаны» в одиночку. Трехмерной структурой ДНК управляет процесс метилирования, который вообще предотвращает от «чтения» многие главы. Кроме того, короткие сегменты РНК (22 пары оснований микро-РНК) могут вернуть цикл обратно, чтобы управлять транскрипцией ДНК. Таким образом, ДНК – это только отправная точка. Являются BRCA1 и BRCA2 уникальными? Или, как и у других генов, их экспрессия регулируется внутриклеточными отношениями (эпигенетическими и экологическими) индивидуального пациента?

BRCA1 и BRCA2 кодируются ядерными белками, которые также известны как супрессоры генов опухолей, способные ремонтировать поврежденную ДНК. Обе мутации увеличивают пожизненный риск рака молочной железы у женщин. У менее 5% женщин с диагнозом карцинома протоков или инвазивный рак протоков диагностируют гены BRCA».

В целом, авторы утверждают, что для скрининга и лечебных целей, генетическое тестирование BRCA1 и BRCA2 является лишь «дорогим способом определения», поскольку: 1) Последовательность пары оснований ДНК у всех людей идентичны на 99,6%; 2) Эпигенетические факторы существенно обрабатывают РНК и влияют на сообщения ДНК; 3) Есть тысячи вариантов последовательности генов BRCA1 и BRCA 2 генов; 4) Семейная история с генами BRCA1 и BRCA2.

Таким образом, важно понимать, что, хотя многие благонамеренные врачи и средства массовой информации будут стремиться убедить вас в ценности скрининга рака, это не в коей мере не приравнивается к профилактике рака. Хотя раннее обнаружение важно, очень популярные методы скрининга могут причинить больше вреда, чем пользы.

В крупнейшем обзоре, проведенным Американским институтом исследований рака, было показано, что около 40% случаев рака молочной железы в США можно было бы предотвратить, если бы люди изменили свой образ жизни . Если вы будете строго соблюдать приведенные ниже рекомендации, то сможете снизить свой риск рака молочной железы на 75%.

Не употребляйте сахар, особенно фруктозу. Все формы сахара вредны для здоровья в целом и способствуют раку.
Оптимизация витамина Д. Витамин Д влияет практически на каждую клетку организма человека и является одним из самых мощных истребителей рака. Витамин Д способен войти в раковые клетки и вызывает их апоптоз (гибель клеток). Если у вас рак, ваш уровень витамина Д должен быть между 70 и 100 нг/мл. Если вы принимаете перорально высокие дозы добавок витамина Д3, то должны увеличить употребление витамина K2.
Оптимизация витамина А. Существует доказательство того, что витамин А играет роль в профилактике рака молочной железы. Лучше получать это вещество из богатых витамином А продуктов (яичные желтки, сырое масло, сырое цельное молоко, говядина или куриная печень).
Лимфатический массаж груди повышает естественную способность вашего организма устранять раковые токсины.
Не поджаривайте сильно мясо, потому что такой способ приготовления связан с повышенным риском рака молочной железы. Во время жарки мяса образуется очень вредный канцероген акриламид.
Не употребляйте пресные соевые продукты. Неферментированная соя содержит много растительных эстрогенов, или фитоэстрогенов. В некоторых исследованиях показано, что соя работает совместно с эстрогеном человека, увеличивая пролиферацию клеток молочной железы, что повышает шансы на мутацию и образование раковых клеток.
Постарайтесь улучшить чувствительность рецепторов к инсулину. Лучший способ сделать это – избегать сахара и зерновых продуктов, а также выполнять физические упражнения.
Поддерживайте здоровую массу тела. Это произойдет естественным образом, если вы начнете правильно питаться и регулярно выполнять упражнения. Важно потерять лишний жир тела, поскольку он производит эстроген.
Ежедневно пейте 0,5 л органического зеленого овощного сока.
Употребляйте качественные животные омега-3 жиры (как масло криля). Дефицит омега-3 жиров является общим основополагающим фактором для рака.
Куркумин – это активный ингредиент в куркуме, который в высоких концентрациях может быть очень полезной добавкой в лечении рака молочной железы. Эта добавка показала огромный терапевтический потенциал в профилактике метастазов рака молочной железы.
Избегайте алкоголя или ограничьте количество алкогольных напитков до одного в день.
Кормите ребенка грудью до шести месяцев. Исследования показывают, что грудное вскармливание может снизить риск рака молочной железы.
Не носите бюстгальтеры на косточках. Существует много данных, что такие бюстгальтеры могут усилить риск развития рака молочной железы.
Избегайте электромагнитных полей. Даже электрические одеяла могут увеличить риск развития рака.
Избегайте синтетической гормональной терапии. Рак молочной железы является эстроген-связанным раком. Есть также риски для молодых женщин, применяющих пероральные контрацептивы. Противозачаточные таблетки, которые также состоят из синтетических гормонов, связаны с раком шейки матки и раком молочной железы.
Избегайте BPA, фталатов и других ксеноэстрогенов. Эти эстрогеноподобные соединения связаны с повышенным риском рака молочной железы.
Убедитесь, что в вашем организме нет дефицита йода. Существуют убедительные доказательства, связывающие дефицит йода с раком молочной железы.

Спросите себя, что вы будете делать, если узнаете, что являетесь носителем гена рака молочной железы. В идеале, такой результат теста должен стимулировать вас серьезно заняться профилактикой. Но даже если у вас нет мутации, факторы образа жизни по-прежнему определяют риск рака молочной железы. Помните, процент выявленных случаев рака молочной железы при наличии мутантного гена составляет менее 5%!

источник

Рак груди – это злокачественное образование, которое может развиваться как в одной, так и в обеих молочных железах. На сегодняшний день считается, что наследственный рак молочной железы связан с генами BRCA1 и BRCA2. Зачастую патологии генов, которые отвечают за это онкологическое заболевание, диагностируют у молоденьких женщин, не достигших 40 лет. Эти гены проводят регулировку полноценного разрастания клеток молочных желез и снижают возможность появления в них раковых образований. Но при имеющейся патологии в этих генах становится выше риска РМЖ. Патология генов BRCA1 и BRCA2, по статистике, составляет около 10% всех случаев заболевания.

Первый раз аномальные гены определили в процессе изучения семей, в которых молодые женщины уже имели рак груди. Высокая вероятность того, что аномальные гены, провоцирующие РМЖ, передаются наследственно, бывает по таким причинам:

Имеются прямые родственники женского пола по линии одного из родителей, у которых диагностировали рак груди в возрасте, не достигнув пятидесяти лет.
В семье имеются женщины, которые на сейчас больны РМЖ.
У прямых родственников было заболевание рака обоих молочных желез.
В семье был диагностирован РМЖ у представителя мужского пола.

Существуют такие наследственные формы РМЖ:

Дуктальная, при которой клетки рака дислоцируются только в молочных протоках железы и не переходят на ткани, которые ее окружают. Такой наследственный рак зачастую поддается лечению.
Лобулярная, которая начинается, поражая дольки молочной железы.
Инфильтративная – когда клетки ракового образования начинают выходить за пределы молочных протоков.
Воспалительная, которой характерны признаки проходящего воспалительного процессе: краснота и отек груди, при пальпации она горячая.
Болезнь Пэджета, которая характеризуется появляющейся на соске сыпи, похожей на экзему.
Тубулярная — когда онкологические клетки формой похожи на трубочку.
Слизистая — начинающаяся из молочных протоков. Клетки богаты на содержание слизи.
Мозговая – когда опухолевое образование напоминает ткань мозга.
Папиллярная, при которой онкологические клетки похожи на ворсинки.

Многие ошибаются думая, что наследственный рак груди протекает более агрессивно, чем приобретенный. Но исследования доказали, что РМЖ, спровоцированный наследственным фактором, наоборот, менее агрессивен.

Если у кого-либо из вашей семьи были обнаружены аномальные клетки, провоцирующие развитие рака груди, это не значит, что вам заболевание достанется наследственно. Предположим, что у вашей мамы или папы присутствуют аномальные гены BRCA1 или BRCA2. Риск унаследовать их будет примерно 50%. А ваши дети рискуют унаследовать такие гены с вероятностью в 25%.

У представительниц женского пола, имеющих аномальные гены, вероятность развития РМЖ в старости очень высокая. Но не обращая внимания на высокие риски нужно знать, что РМЖ появляется не у каждого, кто имеет наследственные склонности. Все зависит от того, какой человек ведет образ жизни, какая вокруг него окружающая среда, как другие гены проводят защиту организма от раковых образований и т.д.

Первым делом правильнее будет обратиться за консультацией к врачу-генетику. Онкогенетика достигла такого уровня, когда стало очень легко проводить профилактику и раннюю диагностику рака молочной железы, а также сформировывать новые способы скрининга РМЖ, в состав которых входит генотипирование. Для проведений консультаций больных, находящихся в группе риска развития РМЖ, предпочтительным является генетический анализ генов BRCA1/2, TP53, CHEK2.

Другой вариант исследования — генетический тест слюны на наличие наследственного рак груди. В ряде случаев, даже отрицательный результат теста (отсутствие аномалии гена), не значит, что отсутствует наследственная склонность к онкологии. Поэтому, когда получены результаты теста, женщину консультирует врач-генетик, который, если возникает такая необходимость, определяет дополнительные меры наблюдения пациентки.

Генетический анализ на рак груди помогает представительницам женского пола узнать, имеют ли они наследственные аномальные гены, повышающие вероятность появления РМЖ. Анализ проводят, чтобы найти изменения в генах, напрямую связанных с этим онкологическим заболеванием (BRCA1 и BRCA2). Изменения в этих генах диагностируются редко, но, если они находятся, у женщины растут шансы столкнуться с раком.

Если генетический анализ показал наличие аномальных генов, повышающих вероятность появления рака МЖ, рекомендовано постоянно контролировать свое состояние. Для этого подойдет исследование при помощи МРТ. Также, рекомендуется проходить УЗИ молочных желез и сдавать кровь на онкомаркеры, отвечающие за наличие РМЖ. Если специалисты разрешат, в целях профилактики онкологии, можно принимать медицинский препарат “Тамоксифен”. Необходимо вести здоровый образ жизни: правильно питаться, заниматься спортом, вести контроль веса и отказаться от вредных привычек (сигареты и спиртные напитки).

Женщинам, у которых определили наследственную склонность к раку груди, необходимо избегать факторов, которые увеличивают риск заболевания:

имеются ли доброкачественные изменения в молочных железах (мастопатия);
очень рано или наоборот, поздно началась менструация;
до 35 лет женщина не рожала, или последний ребенок рожден после этого возраста;
лечение гормонами в период после менструации;
наличие вредных для организма привычек, таких как курение и употребление алкогольных напитков в большом количестве;
лишний вес, сахарный диабет, болезни печени и щитовидки;
недостаточность витамина D, необходимого для полноценного функционирования организма;
ионизирующая радиация.

Все эти факторы оказывают влияние на смену гормонального фона и способствуют повышению вероятности появления рака груди у женщин, имеющих наследственную склонность к болезни, и даже у тех, кто ее не имеет.

Какова будет тактика наблюдения здорового носителя наследственной мутации определяется сугубо индивидуально, специалистом и пациентом. Проинформировать кровных родных о подтверждении имеющейся наследственной аномалии генов, отвечающей за РМЖ, и имеющемся у них наследственном риске, должен в обязательном порядке сам пациент.

Процедуры, способствующие снижению онкологического риска, подразделяют на несколько групп:

наблюдение (скрининг);
хирургия в профилактических целях;
лечение лекарственными препаратами.

Наиболее часто используемой является тактика наблюдения. Снизить вероятность развития и повысить шансы раннего диагностирования рака груди можно проходя каждый год клиническое обследование, а также МРТ или маммографию молочных желез. Такая тактика помогает существенно снизить вероятность появления РМЖ, но зависима от того, соблюдает ли человек рекомендации, которые были даны специалистами.

Необходимо с умом подходить к планированию беременности и рождения ребенка. В целях профилактики рекомендуют не затягивать с беременностью, а также, если это возможно, не принимать гормональные препараты, отдав предпочтение контрацептивам барьерного типа.

Женщинам, имеющим аномальные гены BRCA1 или BRCA2, можно сделать операцию по удалению молочной железы (мастэктомию). Но прежде, чем пойти на этот шаг, необходимо хорошо подумать, взвесив все за и против.

Если имеется наследственная предрасположенность к появлению РМЖ, не стоит паниковать. Далеко не всегда это означает, что наследственный рак молочной железы у вас проявится. Чтобы максимально избежать этого заболевания, носителям аномальных генов рекомендуется проводить профилактику заболевания и регулярно консультироваться с врачом-генетиком.

источник

Главный спонсор конкурса — дальновидная компания Генотек.
Конкурс поддержан ОАО «РВК».

Эта работа представлена на конкурс научно-популярных статей «био/мол/текст»-2014 в номинации «Лучший обзор».

Спонсором номинации «Биоинформатика» является Институт биоинформатики. Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon. Свой приз также вручает Фонд поддержки передовых биотехнологий.

«Решение сделать мастэктомию далось нелегко. Но я счастлива. Теперь риск рака молочной железы у меня ниже 5%», — сказала Анжелина Джоли, сообщив об уже проведенной подкожной мастэктомии с одновременным протезированием. На радикальную профилактику РМЖ актриса, активный общественный деятель и мать шестерых детей согласилась, узнав о мутации в гене BRCA1, из-за которой риск возникновения РМЖ врачи оценили почти в 90% (рис. 1).

Профилактическая мастэктомия — один из наиболее эффективных и дискуссионных способов предупреждения рака груди. Хотя распространенность наследственного рака невысока от всех случаев РМЖ), шанс заболеть у женщин-носительниц предполагаемых мутаций повышается — вплоть до почти 100% вероятности в некоторых случаях. Роковые цифры рассчитывают для каждой пациентки индивидуально.

И если с помощью профилактической мастэктомии риск наследственного РМЖ удается снизить на 95%, это является значимым аргументом в пользу операции. Хотя достоверно оценить пользу для конкретной пациентки очень сложно, в масштабе всего мира ученые оценивают превентивную мастэктомию положительно. К тому же женщинам сейчас можно меньше волноваться из-за эстетической стороны вопроса: реконструктивные операции стали широко доступны. Импланты вставляют незамедлительно после удаления молочной железы — это так называемая подкожная мастэктомия с одновременным протезированием. Однако возникает и новая проблема: у небольшой части женщин, вместо серьезного взвешивания «за» и «против» операции, на первый план выходит соблазн подправить форму/размер груди даже при относительно маленьком риске развития рака.

Рисунок 1. Анджелина Джоли на премьере фильма «Малефисента» (2014).

Число женщин, выбирающих превентивную мастэктомию, увеличивается с каждым годом. В Англии, по данным NHS (национальной системы здравоохранения), операцию на здоровых железах в 2002 году провела 71 пациентка, а в 2011 — уже 255 [4].

Частота подобной операции больше всего растет в США: как сообщил Доктор Келли Хант на ежегодной конференции американского общества клинической онкологии (ASCO), в 2010 году в Anderson Cancer Center (Хьюстон, США) здоровые железы удалили 8% пациенток, в 2011 году — 12,6%, в 2012 — уже 14,1% [5]. Что же это: массовая истерия или разумный выход из положения?

Первое зафиксированное хирургическое вмешательство при РМЖ связано, как часто бывает, с древними греками: врач Леонид советовал выжигать грудь раскаленной кочергой до грудной клетки. Практика «постоперационного» ухода за пережившей это пациенткой началась еще на сотню лет позже. В эпоху Ренессанса всё, что могли сделать хирурги, — это отрезать грудь как можно скорее и, желательно, неожиданнее. «По факту, хирурги появлялись в доме женщины без предупреждения», — пишет Кристина Ларонга в историческом обзоре «The changing face of mastectomy: an oncologic and cosmetic perspective». — «Несколько мужчин, сопровождавших хирурга, держали женщину на ее же кухонном столе, позволяя доктору выполнить необходимую процедуру. » [3].

Первая профилактическая мастэктомия была проведена еще в 1917 году, и ее необходимость обосновывали парадоксально: «страх получить увечье заставляет женщину избегать как диагностики, так и лечения, позволяя заболеванию прогрессировать. » [1]. Едва ли не насильственную превентивную мастэктомию можно объяснить, наверное, отеческой заботой, говорит не без сарказма Франсуа Айзингер из французского института Паоли-Кальметте в этико-историческом обзоре по РМЖ [2].

В наше время уровень безопасности и качество помощи при мастэктомии несоизмеримо возросли, и сейчас женщины нередко сами настаивают на операции, несмотря на то, что заболевание должно проявиться только через десятилетия. Цель профилактической (превентивной) мастэктомии — это снижение риска РМЖ, то есть именно заболевания, а не его исхода. Айзингер пишет, что при выборе превентивной мастэктомии обеспокоенность женщин по поводу лучевой и химиотерапии идет не на последнем месте. «Я не боюсь второго рака, но я не хочу заново проходить химиотерапию», — так пациентки с мутациями в BRCA1 объясняют свой интерес к проведению контралатеральной мастэктомии при локализации опухоли в одной груди.

Развитие наследственного рака напрямую связано с двумя процессами — насколько оперативно клетка замечает повреждение генома и как она его чинит. На настоящий момент «опасных» генов уже выделено более 40, а мутации в них обуславливают около 14% заболеваний РМЖ. На BRCA1 и BRCA2, например, приходится 2,5% всех случаев рака груди. Помимо BRCA, среди так называемых генов восприимчивости к РМЖ с высокой пенетрантностью — то есть, с наибольшими шансами развития опухоли среди носителей мутации — есть еще p53, PTEN, STK11/LKB1 и CDH1. К умеренно-пенетрантным, то есть связанным с меньшим риском возникновения РМЖ, относятся, например, ATM, CHECK2, BRIP1 и PALB2. Около 70% случаев наследственного РМЖ соотносят с аллелями низкопенетрантных генов или с неизвестными генетическими факторами. Граница разделения пока не очень четкая, хотя все-таки считается, что мутации в высокопенетрантных генах увеличивают риск РМЖ в в низкопенетрантных генах — максимум в 1,5 раза [8].

Рисунок 2. Генетическая структура рака молочной железы. Слева: Генетическая предрасположенность к развитию рака груди составляет около от всех случаев РМЖ, причем высокопенетрантные гены ответственны примерно за четверть опухолей, передающихся по наследству [6]. Справа: Соотношение основных генов, мутации в которых задействованы в развитии наследственного РМЖ: среди известных генов BRCA1 и 2 занимают лидирующую позицию [7].

Еще в начале годов BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как гены предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. Они находятся в длинных плечах и хромосом и имеют 24 и 27 экзонов соответственно, причем мутации чаще всего встречаются в самом крупном — одиннадцатом экзоне. Ортологи BRCA1 и BRCA2 определены и у других млекопитающих; всего в генах BRCA зарегистрировано свыше 2000 (!) различных мутаций, среди которых есть и делеции, и вставки, и замена одиночных нуклеотидов.

Ген BRCA1 кодирует ядерный белок, который участвует в восстановлении двухнитевых разрывов ДНК (double-strand breaks, DSB), транскрипции, регуляции гомологичной рекомбинации (процесса обмена двух одинаковых или идентичных молекул ДНК нуклеотидными последовательностями, чаще всего именно при DSB), контроле митотических чекпойнтов (система, следящая за состоянием клетки, которая может «запретить» ее дальнейшее деление, если что-то идет не так — например, при вероятности ракового перерождения; если же этот контроль ослабевает или выключается, то клетка с поломкой продолжает делиться, и через какое-то количество делений получается опухоль). Совместно с другими супрессорами опухолей, сенсорами повреждения ДНК и прочими молекулами он образует сложный комплекс из множества субъединиц — BRCA1-associated genome surveillance complex, контролирующий стабильность генома. Регуляция транскрипции происходит через взаимодействие домена BRCT с гистондеацетилазами — белками, которые с помощью удаления ацетильных групп с гистонов увеличивают плотность упаковки ДНК и тем самым снижают скорость транскрипции генов.

Помимо рака молочной железы, мутации в гене BRCA1 проявляются при раке яичников, причем оба типа опухолей развиваются в более раннем возрасте, чем при ненаследственном РМЖ. BRCA1-ассоциированные опухоли в целом связаны с неблагоприятным прогнозом для пациентки, поскольку чаще всего относятся к трижды негативному РМЖ. Этот подтип назван так из-за отсутствия в клетках опухоли экспрессии сразу трёх генов — HER2, рецепторов эстрогенов и прогестерона, поэтому и лечение, основанное на взаимодействии лекарств с этими рецепторами, невозможно.

Ген BRCA2 также вовлечен в процессы репарации ДНК и поддержание стабильности генома, — отчасти вместе с комплексом BRCA1, отчасти через взаимодействие с другими молекулами (например, белком RAD51). «Отличительными чертами мутаций BRCA2 являются более частое возникновение рака молочной железы у мужчин и больший риск развития молочно-яичникового синдрома», — пишут Е.М. Бит-Сава и М.Б. Белогурова в обзорной статье по наследственному раку молочной железы [13].

Наиболее распространены мутации в BRCA1/2 у евреев Ашкенази. Мутации, характерные для определенных сообществ и географических групп, описаны также и для жителей нашей страны. Так, в России мутации BRCA1 представлены в основном пятью вариациями, 80% из которых — 5382insC. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Кумулятивный риск рака молочной железы и яичников у всех женщин с мутацией BRCA1/BRCA2 на протяжении всей жизни оценивается как минимум в (средний суммарный риск — 65% для BRCA1 и 45% для BRCA2). Однако, обращают внимание ученые, едва ли не большинство случаев семейного РМЖ и рака яичников невозможно объяснить уже изученными мутациями, поэтому биологи изучают возможные вариации в других генах, контролирующих клеточный цикл.

Один из наиболее известных генов, на активность которого влияют белки BRCA1, — это специфический регулятор транскрипции TP53 (tumor protein 53 из 17p13.1). Им кодируется «страж генома» — белок p53, не дающий сосудам прорастать в «горячую точку» — опухоль — и участвующий в процессах апоптоза и репарации ДНК. Количество различных мутаций оценивается примерно в полторы тысячи; влияние этого гена на развитие РМЖ отмечено в случаев. Например, мутации в этом гене вызывают синдром Ли-Фраумени — довольно редкое заболевание с высокой ранней смертностью, характеризующееся возникновением множественных опухолей.

PTEN (phosphatase and tensin homologue) кодирует фермент, среди субстратов которого — фосфатидилинозитол-3-фосфаты, важнейшие передатчики сигнала по пути PI3K/AKT/mTOR, который вовлечён в развитие опухоли. После «общения» с ферментом белки теряют свою активность (за счет чего и осуществляется антиопухолевое действие), поэтому PTEN называют негативным регулятором этого сигнального пути. При появлении в гене мутаций риск развития новообразований повышается — например, риск РМЖ увеличивается на 4%. И именно этому гену приписывают «заслугу» в развитии болезни Коудена (синдром множественных доброкачественных узловых образований — гамартом).

CDH1 кодирует Е-кадгерин — молекулу, обеспечивающую межклеточную адгезию, т.е. скрепление клеток между собой. Ученые используют Е-кадгерин и эстрогеновый рецептор (ER, рецептор основной группы «женских» гормонов) в клинической практике как первичные маркеры одного из типов РМЖ — люминального эпителиального рака. У женщин с мутацией в CDH1 риск развития РМЖ повышен на а пониженная экспрессия Е-кадгерина связана с большим количеством метастазов и худшим прогнозом. Это в общем-то предсказуемо — чем хуже соединены клетки друг с другом, тем легче они распространяются по организму. Зародышевые мутации CDH1 также связывают с развитием диффузной желудочной карциномы и раком прямой кишки.

К активно изучаемым генам с высокой пенетрантностью относятся и STK11/LKB1 (он кодирует белок, который участвует в регуляции клеточного цикла, поддержании полярности клеток — что особенно важно при метастазировании — и может менять активность других белков), PALB2 (образует мостик-связку между белками BRCA1 и BRCA2, и, соответственно, помогает синхронизировать их работу при репарации ДНК), комплекс MRE11A/RAD50/NBN (благодаря им, клетка «узнает» о разрывах хромосом и активирует в ответ на это «спасательную бригаду» других белков).

Большинство умеренно- и низкопенетрантных генов напрямую взаимодействует с BRCA1 (например, BARD1, ABRAXAS, BRIP1, BABAM1), следовательно, их поломки мешают ему нормально выполнять свою работу.

Ген CHEK2 кодирует белок под названием «чекпоинт-киназа 2», который может взаимодействовать с p53 и BRCA1. CHEK2 не дает клетке делиться дальше, если ее геном поврежден, — клеточный цикл останавливается на стадии G1.

Белок, кодируемый геном ATM, выполняет множество функций, связанных с ответом на повреждение и с репарацией ДНК, в том числе в сигнальных путях, включающих TP53, BRCA1 и CHEK2.

RAD51 и его паралоги (т.е. гены, появившиеся в результате дупликаций RAD51 внутри генома) — это ключевые медиаторы гомологической рекомбинации. Самые важные с «онкологической» точки зрения — это RAD51C и RAD51D, которые взаимодействуют с BRCA2.

Рисунок 3. Белковый комплекс репарации ДНК. На заключительном этапе — гомологической рекомбинации — требуются Rad51 и RAD51C и их взаимодействие с BRCA1 и BRCA2. RAD51C также активирует CHEK2. Окраска белков соотносится в мутациями в соответствующих генах, отвечающих за развитие заболевания: анемия Фанкони (красный), детские солидные опухоли (зеленый), РМЖ (темно-синий), рак яичников (светло-голубой). Ub — убиквитин [11, 12].

Поскольку до 90% смертей от рака вызваны не первичной опухолью, а ее метастазами, то наиболее интересная тема научной дискуссии — это изучение активности генов в метастазах. Пока корреляция между наследственными факторами, агрессивностью опухоли и ее способностью к метастазированию не подтверждена: исследований конкретно этой связи практически нет, но это не значит, что связь отсутствует. К примеру, в некоторых работах установлено, что риск метастазирования увеличивается при наличии, например, полиморфизмов в генах Rrp1b и SIPA1, а также и гомо- или гетерозиготности по ним [15].

Остаются невыясненными многие факторы, приводящие к «расселению» рака, и связанные с ними сигнальные каскады. Сейчас существуют несколько теоретических моделей — например, модель Ноувелла (Nowell) и модель Вейсса (Weiss); также изучается роль стволовых клеток. Кажется невероятным, но, всего лишь посмотрев на геном опухолевой клетки, возможно предсказать ее склонность к метастазированию и локализацию будущих метастазов. К примеру, если раковые клетки гиперэкспрессируют один набор генов (CXCR4, PLHLP, IL11, MMP1 и OPN), то они обладают способностью образовывать метастазы в костной ткани, если другой (COX, EREG, ANGPTL4) — то в легких, а если третий (ST6GALNAC5, COX2, HBEGF, ANGPTL4) — то в нервной системе [16]. Если не знать результатов изучения генной экспрессии, то можно подумать, что ученые изобрели магический шар с провидческой функцией.

Изучение метастатических ниш в будущем может указать не только на орган, но и на месторасположение будущего метастаза в этом органе, уверены исследователи.

«. Ка-кой там дурак любит за характер. . Кому нужна одногрудая?! . Да как же я на пляж пойду?!» — так А. Солженицын в романе «Раковый корпус» описывает переживания Аси, у которой врачи обнаружили рак груди. Действительно, несмотря на возможности современной реконструктивной хирургии, утрату женственности, связанную с мастэктомией, врачи и сейчас относят едва ли не к основным психологическим проблемам пациентки. Здоровые женщины, у которых нашли наследственные мутации, находятся под дамокловым мечом психологического и эмоционального стресса — поддержка необходима не только им, но и их родственникам. «Я не хочу делать ничего кардинального с моим телом», «Я хочу завести детей, двух или трех подряд, и потом удалю это все к черту», «Вы чувствуете себя так, будто только что диагностирован рак, хотя этого и не было», — вот как комментируют женщины результаты генетического тестирования.

Превентивный подход предусматривает несколько альтернатив [18]:

самостоятельное обнаружение уже появившегося рака на ранней стадии (регулярные маммографические и МРТ обследования, самообследование груди на предмет опухоли);
двухсторонняя радикальная мастэктомия;
профилактическая овариэктомия / сальпинго-овариэктомия — удаление яичников/яичников и матки;
химиопрофилактика (пока что все еще находится в процессе разработки и изучения).

Значимо выигрывают, к сожалению, только те, кто прошел через удаление и молочных желез, и яичников. Ученые считают, что если психологический гнет для женщины слишком силен, у нее уже есть дети и ее не устраивает длительный прием препаратов, то радикальные операции могут быть оптимальным решением — ведь после них пациентка может вести более-менее нормальную жизнь.

Например, профилактическая сальпинго-овариэктомия в зависимости от возраста пациентки может снизить вероятность возникновения рака от 60% до 90%: на рака яичников и фаллопиевых труб и примерно на 50% — риск РМЖ, если ее провели до менопаузы [20]. Однако принимая во внимание предпочтения и качество жизни женщин, удаление яичников рекомендуют делать лишь после 40 лет, и если угроза жизни действительно высока.

National Cancer Institute советует лекарственную терапию женщинам с «промежуточными» рисками; все еще не критические, но высокие по сравнению с общей популяцией. Правда, для пациенток именно с мутациями в генах BRCA1/2 достоверных данных на этот счет еще не получено [21].

Список генов, связанных с развитием опухоли и метастазированием, значительно расширен. Найдены новые взаимодействия белков, уточнены сигнальные пути и механизмы защиты нормального функционирования ДНК, внесены свежие данные по возникновению ракового перерождения. Новые технологии секвенирования помогут сделать еще не одно открытие и создать новые пути применение генетики для продления и спасения жизней.

«Ищите информацию и медицинских экспертов», — именно так закончила свое публичное выступление Джоли, которая сейчас, по заявлениям в прессе, готовится к овариэктомии. — «В жизни много препятствий. Но нас не должны пугать те, в которых мы можем что-то контролировать».

Не все оценивают действия Джоли позитивно: есть мнение, что в ее случае мастэктомия и публичные выступления — это пиар. Не давая оценку действиям Джоли, ученые и врачи констатируют: уровень знаний о наследственном РМЖ необходимо поднимать, а хороший шанс сделать это не был использован должным образом. «Из 2500 американцев более 75% знают об истории Джоли», — пишут исследователи в Genetics in Medicine [22]. — «Но менее 10% опрошенных могут ответить на вопросы о наследственном РМЖ и генетических рисках».

источник