Генетический рак молочной железы прогноз

Рак молочной железы — частое заболевание. Эпидемиологические популяционные исследования показывают, что рак груди в течение жизни развивается примерно у 9% всех женщин в Северной Америке и Западной Европе. Рак груди долгое время считали имеющим достоверный генетический компонент; риск его развития у женщины возрастает в 3 раза, если есть один больной родственник первой степени родства, и до 10 раз, если более одного родственника. Этот семейный риск повышается еще больше, если болезнь проявилась у родственников до 40-летнего возраста.

Хотя не менее 20% всех случаев рака груди имеют значимый вклад генетического компонента как часть полигенного или многофакторного типа наследования, только небольшая часть случаев — следствие унаследованного доминантного менделирующего предрасположения к раку груди. Эти семьи имеют характерные признаки семейного рака (по сравнению со спорадическими случаями): значительное число больных в семье, ранний возраст начала, частое двустороннее поражение и развитие опухолей в других тканях, например яичниках или простате.

Исследования генетического сцепления в семьях с семейным раком груди с ранним началом привели к открытию мутаций в двух генах, увеличивающих восприимчивость к раку груди, BRCA1 в хромосоме 17q21 и BRCA2 в хромосоме 13ql2.3. Вместе эти два локуса дают половину и третью часть всех случаев аутосомно-доминантного семейного рака груди, соответственно, но менее 5% всего рака груди в популяции.

Большинство мутантных аллелей обоих генов в настоящее время каталогизированы. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 также связаны со значимым увеличением риска рака яичников у женщин-гетерозигот; мутации в BRCA2 (но не BRCA1) также наблюдают при 10-20% всех случаев рака груди у мужчин, поражающего почти 0,1% мужчин.

Продукты генов BRCA1 и BRCA2 — ядерные белки, содержащиеся в пределах одного и того же мультибелкового комплекса. Этот комплекс участвует в клеточном ответе на двойные разрывы ДНК, встречающиеся в норме в ходе гомологичной рекомбинации или при патологии в результате поломок ДНК. Как и следовало ожидать при любых нарушениях генов-супрессоров опухолевого роста, в раковых тканях гетерозигот по мутациям в генах BRCA1 и BRCA2 часто обнаруживают потерю гетерозиготности с утратой нормального аллеля.

Пресимптоматическое обнаружение женщин с риском развития рака груди в результате мутации любого из этих генов — одна из главных целей современных исследований семейных и все в возрастающем количестве спорадических случаев. Для лечения и консультирования чрезвычайно полезно знать риск развития рака груди у пациентов, несущих конкретные мутации в генах BRCA1 и BRCA2, по сравнению с общепопуляционным риском.

Первые исследования показали более чем 80% риск развития рака груди к 70 годам у женщин, гетерозиготных по мутациям в генах BRCA1 или BRCA2. Эти оценки относятся к риску развития рака у родственников женского пола в семьях с многократно встречавшимся раком груди; т.е. там, где мутации в генах BRCA1 или BRCA2 были высокопенетрантны у носителей.

Тем не менее, когда аналогичные оценки риска были сделаны на базе популяционных исследований, когда женщин-носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 не выбирали по членству в семьях с большим числом случаев рака груди, риски оказались более низкими и колебались от 45 до 60% к 70-летнему возрасту.

Несоответствие между пенетрантностью мутантных аллелей BRCA1/2 в семьях с многочисленными случаями рака груди и пенетрантностью, наблюдаемой у женщин, выявленных при популяционном скрининге без семейной истории, указывает, что в окончательной пенетрантности мутаций BRCA1 и BRCA2 у гетерозиготных по ним женщин должны играть роль другие генетические факторы, или факторы влияния окружающей среды.

источник

Рак груди – это злокачественное образование, которое может развиваться как в одной, так и в обеих молочных железах. На сегодняшний день считается, что наследственный рак молочной железы связан с генами BRCA1 и BRCA2. Зачастую патологии генов, которые отвечают за это онкологическое заболевание, диагностируют у молоденьких женщин, не достигших 40 лет. Эти гены проводят регулировку полноценного разрастания клеток молочных желез и снижают возможность появления в них раковых образований. Но при имеющейся патологии в этих генах становится выше риска РМЖ. Патология генов BRCA1 и BRCA2, по статистике, составляет около 10% всех случаев заболевания.

Первый раз аномальные гены определили в процессе изучения семей, в которых молодые женщины уже имели рак груди. Высокая вероятность того, что аномальные гены, провоцирующие РМЖ, передаются наследственно, бывает по таким причинам:

Имеются прямые родственники женского пола по линии одного из родителей, у которых диагностировали рак груди в возрасте, не достигнув пятидесяти лет.
В семье имеются женщины, которые на сейчас больны РМЖ.
У прямых родственников было заболевание рака обоих молочных желез.
В семье был диагностирован РМЖ у представителя мужского пола.

Существуют такие наследственные формы РМЖ:

Дуктальная, при которой клетки рака дислоцируются только в молочных протоках железы и не переходят на ткани, которые ее окружают. Такой наследственный рак зачастую поддается лечению.
Лобулярная, которая начинается, поражая дольки молочной железы.
Инфильтративная – когда клетки ракового образования начинают выходить за пределы молочных протоков.
Воспалительная, которой характерны признаки проходящего воспалительного процессе: краснота и отек груди, при пальпации она горячая.
Болезнь Пэджета, которая характеризуется появляющейся на соске сыпи, похожей на экзему.
Тубулярная — когда онкологические клетки формой похожи на трубочку.
Слизистая — начинающаяся из молочных протоков. Клетки богаты на содержание слизи.
Мозговая – когда опухолевое образование напоминает ткань мозга.
Папиллярная, при которой онкологические клетки похожи на ворсинки.

Многие ошибаются думая, что наследственный рак груди протекает более агрессивно, чем приобретенный. Но исследования доказали, что РМЖ, спровоцированный наследственным фактором, наоборот, менее агрессивен.

Если у кого-либо из вашей семьи были обнаружены аномальные клетки, провоцирующие развитие рака груди, это не значит, что вам заболевание достанется наследственно. Предположим, что у вашей мамы или папы присутствуют аномальные гены BRCA1 или BRCA2. Риск унаследовать их будет примерно 50%. А ваши дети рискуют унаследовать такие гены с вероятностью в 25%.

У представительниц женского пола, имеющих аномальные гены, вероятность развития РМЖ в старости очень высокая. Но не обращая внимания на высокие риски нужно знать, что РМЖ появляется не у каждого, кто имеет наследственные склонности. Все зависит от того, какой человек ведет образ жизни, какая вокруг него окружающая среда, как другие гены проводят защиту организма от раковых образований и т.д.

Первым делом правильнее будет обратиться за консультацией к врачу-генетику. Онкогенетика достигла такого уровня, когда стало очень легко проводить профилактику и раннюю диагностику рака молочной железы, а также сформировывать новые способы скрининга РМЖ, в состав которых входит генотипирование. Для проведений консультаций больных, находящихся в группе риска развития РМЖ, предпочтительным является генетический анализ генов BRCA1/2, TP53, CHEK2.

Другой вариант исследования — генетический тест слюны на наличие наследственного рак груди. В ряде случаев, даже отрицательный результат теста (отсутствие аномалии гена), не значит, что отсутствует наследственная склонность к онкологии. Поэтому, когда получены результаты теста, женщину консультирует врач-генетик, который, если возникает такая необходимость, определяет дополнительные меры наблюдения пациентки.

Генетический анализ на рак груди помогает представительницам женского пола узнать, имеют ли они наследственные аномальные гены, повышающие вероятность появления РМЖ. Анализ проводят, чтобы найти изменения в генах, напрямую связанных с этим онкологическим заболеванием (BRCA1 и BRCA2). Изменения в этих генах диагностируются редко, но, если они находятся, у женщины растут шансы столкнуться с раком.

Если генетический анализ показал наличие аномальных генов, повышающих вероятность появления рака МЖ, рекомендовано постоянно контролировать свое состояние. Для этого подойдет исследование при помощи МРТ. Также, рекомендуется проходить УЗИ молочных желез и сдавать кровь на онкомаркеры, отвечающие за наличие РМЖ. Если специалисты разрешат, в целях профилактики онкологии, можно принимать медицинский препарат “Тамоксифен”. Необходимо вести здоровый образ жизни: правильно питаться, заниматься спортом, вести контроль веса и отказаться от вредных привычек (сигареты и спиртные напитки).

Женщинам, у которых определили наследственную склонность к раку груди, необходимо избегать факторов, которые увеличивают риск заболевания:

имеются ли доброкачественные изменения в молочных железах (мастопатия);
очень рано или наоборот, поздно началась менструация;
до 35 лет женщина не рожала, или последний ребенок рожден после этого возраста;
лечение гормонами в период после менструации;
наличие вредных для организма привычек, таких как курение и употребление алкогольных напитков в большом количестве;
лишний вес, сахарный диабет, болезни печени и щитовидки;
недостаточность витамина D, необходимого для полноценного функционирования организма;
ионизирующая радиация.

Все эти факторы оказывают влияние на смену гормонального фона и способствуют повышению вероятности появления рака груди у женщин, имеющих наследственную склонность к болезни, и даже у тех, кто ее не имеет.

Какова будет тактика наблюдения здорового носителя наследственной мутации определяется сугубо индивидуально, специалистом и пациентом. Проинформировать кровных родных о подтверждении имеющейся наследственной аномалии генов, отвечающей за РМЖ, и имеющемся у них наследственном риске, должен в обязательном порядке сам пациент.

Процедуры, способствующие снижению онкологического риска, подразделяют на несколько групп:

наблюдение (скрининг);
хирургия в профилактических целях;
лечение лекарственными препаратами.

Наиболее часто используемой является тактика наблюдения. Снизить вероятность развития и повысить шансы раннего диагностирования рака груди можно проходя каждый год клиническое обследование, а также МРТ или маммографию молочных желез. Такая тактика помогает существенно снизить вероятность появления РМЖ, но зависима от того, соблюдает ли человек рекомендации, которые были даны специалистами.

Необходимо с умом подходить к планированию беременности и рождения ребенка. В целях профилактики рекомендуют не затягивать с беременностью, а также, если это возможно, не принимать гормональные препараты, отдав предпочтение контрацептивам барьерного типа.

Женщинам, имеющим аномальные гены BRCA1 или BRCA2, можно сделать операцию по удалению молочной железы (мастэктомию). Но прежде, чем пойти на этот шаг, необходимо хорошо подумать, взвесив все за и против.

Если имеется наследственная предрасположенность к появлению РМЖ, не стоит паниковать. Далеко не всегда это означает, что наследственный рак молочной железы у вас проявится. Чтобы максимально избежать этого заболевания, носителям аномальных генов рекомендуется проводить профилактику заболевания и регулярно консультироваться с врачом-генетиком.

источник

Главный спонсор конкурса — дальновидная компания Генотек.
Конкурс поддержан ОАО «РВК».

Эта работа представлена на конкурс научно-популярных статей «био/мол/текст»-2014 в номинации «Лучший обзор».

Спонсором номинации «Биоинформатика» является Институт биоинформатики. Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon. Свой приз также вручает Фонд поддержки передовых биотехнологий.

«Решение сделать мастэктомию далось нелегко. Но я счастлива. Теперь риск рака молочной железы у меня ниже 5%», — сказала Анжелина Джоли, сообщив об уже проведенной подкожной мастэктомии с одновременным протезированием. На радикальную профилактику РМЖ актриса, активный общественный деятель и мать шестерых детей согласилась, узнав о мутации в гене BRCA1, из-за которой риск возникновения РМЖ врачи оценили почти в 90% (рис. 1).

Профилактическая мастэктомия — один из наиболее эффективных и дискуссионных способов предупреждения рака груди. Хотя распространенность наследственного рака невысока от всех случаев РМЖ), шанс заболеть у женщин-носительниц предполагаемых мутаций повышается — вплоть до почти 100% вероятности в некоторых случаях. Роковые цифры рассчитывают для каждой пациентки индивидуально.

И если с помощью профилактической мастэктомии риск наследственного РМЖ удается снизить на 95%, это является значимым аргументом в пользу операции. Хотя достоверно оценить пользу для конкретной пациентки очень сложно, в масштабе всего мира ученые оценивают превентивную мастэктомию положительно. К тому же женщинам сейчас можно меньше волноваться из-за эстетической стороны вопроса: реконструктивные операции стали широко доступны. Импланты вставляют незамедлительно после удаления молочной железы — это так называемая подкожная мастэктомия с одновременным протезированием. Однако возникает и новая проблема: у небольшой части женщин, вместо серьезного взвешивания «за» и «против» операции, на первый план выходит соблазн подправить форму/размер груди даже при относительно маленьком риске развития рака.

Рисунок 1. Анджелина Джоли на премьере фильма «Малефисента» (2014).

Число женщин, выбирающих превентивную мастэктомию, увеличивается с каждым годом. В Англии, по данным NHS (национальной системы здравоохранения), операцию на здоровых железах в 2002 году провела 71 пациентка, а в 2011 — уже 255 [4].

Частота подобной операции больше всего растет в США: как сообщил Доктор Келли Хант на ежегодной конференции американского общества клинической онкологии (ASCO), в 2010 году в Anderson Cancer Center (Хьюстон, США) здоровые железы удалили 8% пациенток, в 2011 году — 12,6%, в 2012 — уже 14,1% [5]. Что же это: массовая истерия или разумный выход из положения?

Первое зафиксированное хирургическое вмешательство при РМЖ связано, как часто бывает, с древними греками: врач Леонид советовал выжигать грудь раскаленной кочергой до грудной клетки. Практика «постоперационного» ухода за пережившей это пациенткой началась еще на сотню лет позже. В эпоху Ренессанса всё, что могли сделать хирурги, — это отрезать грудь как можно скорее и, желательно, неожиданнее. «По факту, хирурги появлялись в доме женщины без предупреждения», — пишет Кристина Ларонга в историческом обзоре «The changing face of mastectomy: an oncologic and cosmetic perspective». — «Несколько мужчин, сопровождавших хирурга, держали женщину на ее же кухонном столе, позволяя доктору выполнить необходимую процедуру. » [3].

Первая профилактическая мастэктомия была проведена еще в 1917 году, и ее необходимость обосновывали парадоксально: «страх получить увечье заставляет женщину избегать как диагностики, так и лечения, позволяя заболеванию прогрессировать. » [1]. Едва ли не насильственную превентивную мастэктомию можно объяснить, наверное, отеческой заботой, говорит не без сарказма Франсуа Айзингер из французского института Паоли-Кальметте в этико-историческом обзоре по РМЖ [2].

В наше время уровень безопасности и качество помощи при мастэктомии несоизмеримо возросли, и сейчас женщины нередко сами настаивают на операции, несмотря на то, что заболевание должно проявиться только через десятилетия. Цель профилактической (превентивной) мастэктомии — это снижение риска РМЖ, то есть именно заболевания, а не его исхода. Айзингер пишет, что при выборе превентивной мастэктомии обеспокоенность женщин по поводу лучевой и химиотерапии идет не на последнем месте. «Я не боюсь второго рака, но я не хочу заново проходить химиотерапию», — так пациентки с мутациями в BRCA1 объясняют свой интерес к проведению контралатеральной мастэктомии при локализации опухоли в одной груди.

Развитие наследственного рака напрямую связано с двумя процессами — насколько оперативно клетка замечает повреждение генома и как она его чинит. На настоящий момент «опасных» генов уже выделено более 40, а мутации в них обуславливают около 14% заболеваний РМЖ. На BRCA1 и BRCA2, например, приходится 2,5% всех случаев рака груди. Помимо BRCA, среди так называемых генов восприимчивости к РМЖ с высокой пенетрантностью — то есть, с наибольшими шансами развития опухоли среди носителей мутации — есть еще p53, PTEN, STK11/LKB1 и CDH1. К умеренно-пенетрантным, то есть связанным с меньшим риском возникновения РМЖ, относятся, например, ATM, CHECK2, BRIP1 и PALB2. Около 70% случаев наследственного РМЖ соотносят с аллелями низкопенетрантных генов или с неизвестными генетическими факторами. Граница разделения пока не очень четкая, хотя все-таки считается, что мутации в высокопенетрантных генах увеличивают риск РМЖ в в низкопенетрантных генах — максимум в 1,5 раза [8].

Рисунок 2. Генетическая структура рака молочной железы. Слева: Генетическая предрасположенность к развитию рака груди составляет около от всех случаев РМЖ, причем высокопенетрантные гены ответственны примерно за четверть опухолей, передающихся по наследству [6]. Справа: Соотношение основных генов, мутации в которых задействованы в развитии наследственного РМЖ: среди известных генов BRCA1 и 2 занимают лидирующую позицию [7].

Еще в начале годов BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как гены предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. Они находятся в длинных плечах и хромосом и имеют 24 и 27 экзонов соответственно, причем мутации чаще всего встречаются в самом крупном — одиннадцатом экзоне. Ортологи BRCA1 и BRCA2 определены и у других млекопитающих; всего в генах BRCA зарегистрировано свыше 2000 (!) различных мутаций, среди которых есть и делеции, и вставки, и замена одиночных нуклеотидов.

Ген BRCA1 кодирует ядерный белок, который участвует в восстановлении двухнитевых разрывов ДНК (double-strand breaks, DSB), транскрипции, регуляции гомологичной рекомбинации (процесса обмена двух одинаковых или идентичных молекул ДНК нуклеотидными последовательностями, чаще всего именно при DSB), контроле митотических чекпойнтов (система, следящая за состоянием клетки, которая может «запретить» ее дальнейшее деление, если что-то идет не так — например, при вероятности ракового перерождения; если же этот контроль ослабевает или выключается, то клетка с поломкой продолжает делиться, и через какое-то количество делений получается опухоль). Совместно с другими супрессорами опухолей, сенсорами повреждения ДНК и прочими молекулами он образует сложный комплекс из множества субъединиц — BRCA1-associated genome surveillance complex, контролирующий стабильность генома. Регуляция транскрипции происходит через взаимодействие домена BRCT с гистондеацетилазами — белками, которые с помощью удаления ацетильных групп с гистонов увеличивают плотность упаковки ДНК и тем самым снижают скорость транскрипции генов.

Помимо рака молочной железы, мутации в гене BRCA1 проявляются при раке яичников, причем оба типа опухолей развиваются в более раннем возрасте, чем при ненаследственном РМЖ. BRCA1-ассоциированные опухоли в целом связаны с неблагоприятным прогнозом для пациентки, поскольку чаще всего относятся к трижды негативному РМЖ. Этот подтип назван так из-за отсутствия в клетках опухоли экспрессии сразу трёх генов — HER2, рецепторов эстрогенов и прогестерона, поэтому и лечение, основанное на взаимодействии лекарств с этими рецепторами, невозможно.

Ген BRCA2 также вовлечен в процессы репарации ДНК и поддержание стабильности генома, — отчасти вместе с комплексом BRCA1, отчасти через взаимодействие с другими молекулами (например, белком RAD51). «Отличительными чертами мутаций BRCA2 являются более частое возникновение рака молочной железы у мужчин и больший риск развития молочно-яичникового синдрома», — пишут Е.М. Бит-Сава и М.Б. Белогурова в обзорной статье по наследственному раку молочной железы [13].

Наиболее распространены мутации в BRCA1/2 у евреев Ашкенази. Мутации, характерные для определенных сообществ и географических групп, описаны также и для жителей нашей страны. Так, в России мутации BRCA1 представлены в основном пятью вариациями, 80% из которых — 5382insC. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Кумулятивный риск рака молочной железы и яичников у всех женщин с мутацией BRCA1/BRCA2 на протяжении всей жизни оценивается как минимум в (средний суммарный риск — 65% для BRCA1 и 45% для BRCA2). Однако, обращают внимание ученые, едва ли не большинство случаев семейного РМЖ и рака яичников невозможно объяснить уже изученными мутациями, поэтому биологи изучают возможные вариации в других генах, контролирующих клеточный цикл.

Один из наиболее известных генов, на активность которого влияют белки BRCA1, — это специфический регулятор транскрипции TP53 (tumor protein 53 из 17p13.1). Им кодируется «страж генома» — белок p53, не дающий сосудам прорастать в «горячую точку» — опухоль — и участвующий в процессах апоптоза и репарации ДНК. Количество различных мутаций оценивается примерно в полторы тысячи; влияние этого гена на развитие РМЖ отмечено в случаев. Например, мутации в этом гене вызывают синдром Ли-Фраумени — довольно редкое заболевание с высокой ранней смертностью, характеризующееся возникновением множественных опухолей.

PTEN (phosphatase and tensin homologue) кодирует фермент, среди субстратов которого — фосфатидилинозитол-3-фосфаты, важнейшие передатчики сигнала по пути PI3K/AKT/mTOR, который вовлечён в развитие опухоли. После «общения» с ферментом белки теряют свою активность (за счет чего и осуществляется антиопухолевое действие), поэтому PTEN называют негативным регулятором этого сигнального пути. При появлении в гене мутаций риск развития новообразований повышается — например, риск РМЖ увеличивается на 4%. И именно этому гену приписывают «заслугу» в развитии болезни Коудена (синдром множественных доброкачественных узловых образований — гамартом).

CDH1 кодирует Е-кадгерин — молекулу, обеспечивающую межклеточную адгезию, т.е. скрепление клеток между собой. Ученые используют Е-кадгерин и эстрогеновый рецептор (ER, рецептор основной группы «женских» гормонов) в клинической практике как первичные маркеры одного из типов РМЖ — люминального эпителиального рака. У женщин с мутацией в CDH1 риск развития РМЖ повышен на а пониженная экспрессия Е-кадгерина связана с большим количеством метастазов и худшим прогнозом. Это в общем-то предсказуемо — чем хуже соединены клетки друг с другом, тем легче они распространяются по организму. Зародышевые мутации CDH1 также связывают с развитием диффузной желудочной карциномы и раком прямой кишки.

К активно изучаемым генам с высокой пенетрантностью относятся и STK11/LKB1 (он кодирует белок, который участвует в регуляции клеточного цикла, поддержании полярности клеток — что особенно важно при метастазировании — и может менять активность других белков), PALB2 (образует мостик-связку между белками BRCA1 и BRCA2, и, соответственно, помогает синхронизировать их работу при репарации ДНК), комплекс MRE11A/RAD50/NBN (благодаря им, клетка «узнает» о разрывах хромосом и активирует в ответ на это «спасательную бригаду» других белков).

Большинство умеренно- и низкопенетрантных генов напрямую взаимодействует с BRCA1 (например, BARD1, ABRAXAS, BRIP1, BABAM1), следовательно, их поломки мешают ему нормально выполнять свою работу.

Ген CHEK2 кодирует белок под названием «чекпоинт-киназа 2», который может взаимодействовать с p53 и BRCA1. CHEK2 не дает клетке делиться дальше, если ее геном поврежден, — клеточный цикл останавливается на стадии G1.

Белок, кодируемый геном ATM, выполняет множество функций, связанных с ответом на повреждение и с репарацией ДНК, в том числе в сигнальных путях, включающих TP53, BRCA1 и CHEK2.

RAD51 и его паралоги (т.е. гены, появившиеся в результате дупликаций RAD51 внутри генома) — это ключевые медиаторы гомологической рекомбинации. Самые важные с «онкологической» точки зрения — это RAD51C и RAD51D, которые взаимодействуют с BRCA2.

Рисунок 3. Белковый комплекс репарации ДНК. На заключительном этапе — гомологической рекомбинации — требуются Rad51 и RAD51C и их взаимодействие с BRCA1 и BRCA2. RAD51C также активирует CHEK2. Окраска белков соотносится в мутациями в соответствующих генах, отвечающих за развитие заболевания: анемия Фанкони (красный), детские солидные опухоли (зеленый), РМЖ (темно-синий), рак яичников (светло-голубой). Ub — убиквитин [11, 12].

Поскольку до 90% смертей от рака вызваны не первичной опухолью, а ее метастазами, то наиболее интересная тема научной дискуссии — это изучение активности генов в метастазах. Пока корреляция между наследственными факторами, агрессивностью опухоли и ее способностью к метастазированию не подтверждена: исследований конкретно этой связи практически нет, но это не значит, что связь отсутствует. К примеру, в некоторых работах установлено, что риск метастазирования увеличивается при наличии, например, полиморфизмов в генах Rrp1b и SIPA1, а также и гомо- или гетерозиготности по ним [15].

Остаются невыясненными многие факторы, приводящие к «расселению» рака, и связанные с ними сигнальные каскады. Сейчас существуют несколько теоретических моделей — например, модель Ноувелла (Nowell) и модель Вейсса (Weiss); также изучается роль стволовых клеток. Кажется невероятным, но, всего лишь посмотрев на геном опухолевой клетки, возможно предсказать ее склонность к метастазированию и локализацию будущих метастазов. К примеру, если раковые клетки гиперэкспрессируют один набор генов (CXCR4, PLHLP, IL11, MMP1 и OPN), то они обладают способностью образовывать метастазы в костной ткани, если другой (COX, EREG, ANGPTL4) — то в легких, а если третий (ST6GALNAC5, COX2, HBEGF, ANGPTL4) — то в нервной системе [16]. Если не знать результатов изучения генной экспрессии, то можно подумать, что ученые изобрели магический шар с провидческой функцией.

Изучение метастатических ниш в будущем может указать не только на орган, но и на месторасположение будущего метастаза в этом органе, уверены исследователи.

«. Ка-кой там дурак любит за характер. . Кому нужна одногрудая?! . Да как же я на пляж пойду?!» — так А. Солженицын в романе «Раковый корпус» описывает переживания Аси, у которой врачи обнаружили рак груди. Действительно, несмотря на возможности современной реконструктивной хирургии, утрату женственности, связанную с мастэктомией, врачи и сейчас относят едва ли не к основным психологическим проблемам пациентки. Здоровые женщины, у которых нашли наследственные мутации, находятся под дамокловым мечом психологического и эмоционального стресса — поддержка необходима не только им, но и их родственникам. «Я не хочу делать ничего кардинального с моим телом», «Я хочу завести детей, двух или трех подряд, и потом удалю это все к черту», «Вы чувствуете себя так, будто только что диагностирован рак, хотя этого и не было», — вот как комментируют женщины результаты генетического тестирования.

Превентивный подход предусматривает несколько альтернатив [18]:

самостоятельное обнаружение уже появившегося рака на ранней стадии (регулярные маммографические и МРТ обследования, самообследование груди на предмет опухоли);
двухсторонняя радикальная мастэктомия;
профилактическая овариэктомия / сальпинго-овариэктомия — удаление яичников/яичников и матки;
химиопрофилактика (пока что все еще находится в процессе разработки и изучения).

Значимо выигрывают, к сожалению, только те, кто прошел через удаление и молочных желез, и яичников. Ученые считают, что если психологический гнет для женщины слишком силен, у нее уже есть дети и ее не устраивает длительный прием препаратов, то радикальные операции могут быть оптимальным решением — ведь после них пациентка может вести более-менее нормальную жизнь.

Например, профилактическая сальпинго-овариэктомия в зависимости от возраста пациентки может снизить вероятность возникновения рака от 60% до 90%: на рака яичников и фаллопиевых труб и примерно на 50% — риск РМЖ, если ее провели до менопаузы [20]. Однако принимая во внимание предпочтения и качество жизни женщин, удаление яичников рекомендуют делать лишь после 40 лет, и если угроза жизни действительно высока.

National Cancer Institute советует лекарственную терапию женщинам с «промежуточными» рисками; все еще не критические, но высокие по сравнению с общей популяцией. Правда, для пациенток именно с мутациями в генах BRCA1/2 достоверных данных на этот счет еще не получено [21].

Список генов, связанных с развитием опухоли и метастазированием, значительно расширен. Найдены новые взаимодействия белков, уточнены сигнальные пути и механизмы защиты нормального функционирования ДНК, внесены свежие данные по возникновению ракового перерождения. Новые технологии секвенирования помогут сделать еще не одно открытие и создать новые пути применение генетики для продления и спасения жизней.

«Ищите информацию и медицинских экспертов», — именно так закончила свое публичное выступление Джоли, которая сейчас, по заявлениям в прессе, готовится к овариэктомии. — «В жизни много препятствий. Но нас не должны пугать те, в которых мы можем что-то контролировать».

Не все оценивают действия Джоли позитивно: есть мнение, что в ее случае мастэктомия и публичные выступления — это пиар. Не давая оценку действиям Джоли, ученые и врачи констатируют: уровень знаний о наследственном РМЖ необходимо поднимать, а хороший шанс сделать это не был использован должным образом. «Из 2500 американцев более 75% знают об истории Джоли», — пишут исследователи в Genetics in Medicine [22]. — «Но менее 10% опрошенных могут ответить на вопросы о наследственном РМЖ и генетических рисках».

источник

Наследственный рак молочной железы — это ее злокачественная опухоль из эпителиальных клеток, возникновение которой вызвано генетической мутацией. Отмечается повышенный риск образования этой опухоли у кровных родственников.

Многие характеристики наследственного рака молочной железы похожи на характеристики других злокачественных новообразований. Но также отмечаются некоторые особенности данной опухоли – это более раннее начало, высокая частота двухсторонних поражений и частое сочетание с опухолями, которые развиваются в других органах и тканях.

В диагностике патологии должны учитываться семейная история и результаты молекулярно-генетического анализа.

Суть наследственного рака молочной железы – его возникновение из-за генетической мутации, которая передается из поколения в поколение. Практически у всех злокачественных новообразований установлен наследственный компонент – но наследственный рак молочной железы входит в число наиболее распространенных наследственных форм рака.

В структуре всех новообразований молочной железы на данное заболевание приходится от 5 до 10% всех диагностированных клинических случаев.

От других злокачественных новообразований молочной железы патология отличается тем, что очень часто имеет раннее начало – первые признаки появляются у женщин в возрасте до 50 лет. Чаще всего заболевание диагностируется у женщин в возрасте от 55 до 60 лет.

В зависимости от регионов распространенность двухстороннего поражения молочных желез при описываемом заболевании составляет от 5-20 до 60%.

В отличие от максимального большинства добро- и злокачественных новообразований, причины которых не установлены по сей день, факторы возникновения наследственного рака молочной железы известны – это перестройки в наборе генов. Выявлен целый ряд генетических мутаций, при развитии которых увеличивается вероятность возникновения рака молочной железы. Чаще всего при этой патологии выявляются мутации генов под кодовым названием BRCA1 и BRCA2.

Благодаря выявлению мутаций стало возможным проводить диагностику наследственного рака молочной железы на ранних этапах его развития. Но исследования продолжаются – генные мутации, которые удалось изучить на сегодняшний день, провоцируют развитие описываемого заболевания всего у 20-30% пациенток с семейными случаями рака молочной железы. У остальных больных возникновение этой злокачественной патологии провоцируется другими разновидностями генных мутациями – к тому же, установлено, что у жительниц разных регионов планеты описываемая патология возникает из-за разных генетических мутаций.

Из-за генных мутаций наряду с повышенным риском развития наследственного рака молочной железы у женщины увеличивается вероятность возникновения других злокачественных новообразований – и не только гинекологической сферы (о локализации поражений будет сказано ниже).

Также изучен целый ряд факторов, на фоне которых риск возникновения наследственного рака молочной железы у носительниц мутировавших генов возрастает. Это такие группы факторов, как:

особенности гинекологического анамнеза;
длительный прием некоторых медицинских препаратов;
эндокринные нарушения;
патологии обмена;
некоторые сердечно-сосудистые заболевания;
вредные привычки;
наличие доброкачественных пролиферативных изменений ткани молочной железы;
некоторые патологии женских половых органов.

Из всех особенностей гинекологического анамнеза на повышенный риск возникновения наследственного рака молочной железы указывают:

раннее менархе – первое менструальное кровотечение. Данный фактор очень часто выявляется при сборе анамнеза у пациенток, у которых был диагностирован наследственный рак молочной железы;
позднее начало климакса – периода жизни, во время которого наблюдается изменение деятельности половых желез у женщин, связанное с приближением старости и инволютивными (связанными с угасанием) изменениями в половых железах;
отсутствие в анамнезе беременностей и родов.

Установлено, что риск «реализации» дефектных гормонов и развития наследственного рака молочной железы, связанный с приемом медицинских средств, больше всего возрастает при длительном приеме гормональных препаратов.

Эндокринные нарушения, на фоне которых вероятность возникновения описываемой патологии возрастает, это чаще всего:

сахарный диабет – нарушение обмена углеводов, которое возникает из-за стойкой нехватки в организме инсулина;
гипотиреоз – недостаточный синтез гормонов щитовидной железы;
гипертиреоз – чрезмерная выработка гормонов щитовидной железы;
недостаточность коры надпочечников.

Из всех патологий обмена чаще всего фактором риска возникновения описываемой патологии является ожирение – отложение избыточного жира в организме, которое связано с избыточным поглощением пищи, пониженным расходом энергии, а также с некоторыми нарушениями со стороны организма (в частности, гормональными).

Сердечно-сосудистые заболевания, которые чаще всего провоцируют возникновение описываемой патологии, это:

гипертоническая болезнь– стойкое повышение артериального давления;
ишемическая болезнь сердца (ИБС) – кислородное голодание сердца по причине патологии коронарных сосудов, которые обеспечивают его кровоснабжение.

Из вредных привычек больше всего в свете возникновения наследственного рака молочной железы следует остерегаться:

курения. Заболеть описываемой патологией рискуют не только заядлые курильщицы со стажем, но и женщины, которые, по их словам, «просто балуются сигареткой» – выкуривают не больше 1-2 сигарет в день или за несколько дней, но при этом курят регулярно. С другой стороны, риск возникновения наследственного рака молочной железы у таких женщин возрастает с увеличением стажа курения;
злоупотребления алкоголем.

Доброкачественными пролиферативными изменениями ткани молочной железы, которые выступают фактором риска возникновения описываемой патологии, являются:

мастопатии – морфологическое поражение молочных желез, возникновение и развитие которого связано с нарушением гормонального баланса (в частности, со стороны женских половых гормонов);
доброкачественные опухоли.

Практически все мастопатии являются фактором риска, на фоне которого возрастает возможность заболевания наследственным раком молочной железы. Это мастопатии:

аденозные (железистые);
фиброаденозные (железисто-соединительнотканные);
фиброкистозные (соединительнотканные с наличием кист);
узловые

Наследственный рак молочной железы более «охотно» возникает на фоне практически всех известных опухолей молочной железы – это:

липомы – жировые опухоли;
фибромы – соединительнотканные опухоли

Выявлено, что данная болезнь чаще возникает у женщин, у которых были диагностированы некоторые заболевания женских половых органов – а именно:

аднексит – воспалительное поражение яичника;
кисты яичника;
фиброма – доброкачественная опухоль

Необходимо помнить, что при наличии одной близкой родственницы, у которой был выявлен наследственный рак молочной железы, риск развития этой опухоли у других членов семьи женского рода возрастает в два раза. Если в семье было выявлено две больные, то риск развития описываемой патологии увеличивается в пять раз. Вероятность развития наследственного рака молочной железы увеличиваются еще больше, если у одной или более родственниц первые признаки заболевания появились в возрасте до 50 лет.

Также следует иметь в виду, что при возникновении наследственного рака молочной железы высокой является вероятность ракового поражения у женщины других органов и тканей – чаще всего это:

яичники;
эндометрий (внутренняя оболочка матки);
толстый кишечник;
желудок;
поджелудочная железа;
мочевой пузырь;
кожа (в частности, развивается меланома кожи).

Это значит, что при выявлении описываемого заболевания необходимо в обязательном порядке обследовать все упомянутые органы.

При развитии наследственного рака молочной железы чаще всего увеличивается риск формирования рака яичников, на втором месте по заболеваемости – злокачественные новообразования эндометрия. Более низким при наличии наследственного рака молочной железы является риск злокачественного перерождения тканей тех органов, которые не относятся к женской репродуктивной системе.

Ранние стадии наследственного рака молочной железы характеризуются бессимптомным течением. Довольно редко в начале заболевания могут появляться:

болевые ощущения в молочных железах (зачастую наблюдаются при наличии той или иной формы мастопатии);
боли в животе во время менструации. Появляются у тех женщин, у которых раньше альгоменорея (боли при месячных) не появлялась, и усиливаются у тех пациенток, которые ранее уже жаловались на такие боли внизу живота.

Зачастую женщина выявляет у себя опухолевое образование раньше, чем появляется полноценная развернутая клиническая картина патологии. Опухоль в таких случаях определяется:

случайно – при проведении гигиенических процедур или во время обследования в клинике (профилактического либо по поводу другого заболевания). Упоминаются случаи, когда наличие опухолевого образования у женщин случайно выявляли их половые партнеры;
во время целенаправленного самостоятельного смотра, рекомендуемого маммологами и гинекологами.

Характеристики опухоли:

по форме – в виде узла;
по расположению – может находиться в разных отделах молочной железы;
по размеру – 1 см в диаметре и больше;
по консистенции – средней плотности;
по чувствительности – на ранних этапах узел является слегка чувствительным, на поздних – болезненным.

При дальнейшем прогрессировании наследственный рак молочной железы проявляется такой клинической симптоматикой, как:

выделения из соска;
увеличение лимфатических узлов;
изменение кожи над опухолью;
деформация молочной железы;
симптом лимонной корки;
изъязвление тканей;
признаки нарушения со стороны общего состояния организма.

Характеристики выделений из соска:

по количеству – скудные;
по цвету – беловатые или бесцветные;
по прозрачности – прозрачные;
по запаху – без особенностей.

При развитии заболевания наблюдается увеличение подмышечных лимфатических узлов со стороны пораженной молочной железы. Поражение лимфоузлов с другой стороны возможно при дальнейшем прогрессировании и появлении в них метастазов.

Изменения кожных покровов, покрывающих опухоль, следующие:

появляется и усиливается морщинистость кожи;
развивается умбиликация – втягивание кожи над опухолью;
появляется симптом площадки – участок тканей молочной железы над опухолью становится плоским, словно площадка.

Деформация молочной железы и симптом лимонной корки (кожа молочной железы становится похожей на шкурку лимона) появляются на более поздних этапах развития патологии, также возможно изъязвление в виде дефектов кожных покровов над опухолью.

Признаки нарушения со стороны общего состояния организма появляются на более поздних стадиях. Их развитие связано с попаданием в кровоток продуктов жизнедеятельности опухолевых клеток и продуктов распада погибших клеток. Такими признаками являются:

ухудшение трудоспособности – как физической, так и умственной;
общие слабость и вялость;
постоянное недомогание;
отвращение к мясной пище;
ухудшение аппетита, а далее – и его полное отсутствие;
гипертермия – повышение температуры тела. Зачастую температура достигает субфебрильных цифр – 37,3-37,5 градусов по Цельсию. Температура может подниматься до более высоких цифр при присоединении инфекционных осложнений наследственного рака молочной железы.

На поздних стадиях описываемой патологии также появляются признаки нарушения функций тех органов, которые были поражены раковыми метастазами.

При разных генетических мутациях течение наследственного рака молочной железы может отличаться:

опухоли, которые образуются у женщин-носительниц гена BRCA1, имеют высокую степень злокачественности;
течение рака, связанного с мутациями BRCA2, более благоприятное.

Особенностями данного заболевания независимо от того, какие генные мутации его вызвали, являются:

высокая вероятность возникновения контралатеральных поражений – то есть, возникновения опухоли в другой молочной железе. Этот риск более высокий, чем при заболевании спорадическим (обычным) раком молочной железы;
высокая вероятность рецидивов рака в одной и той же молочной железе после того, как были проведены так называемые органосохраняющие операции – то есть, удаление пораженных раком тканей и сохранение молочной железы.

Для понимания склонности наследственного рака молочной железы к рецидивам приведем статистику: обычный рак молочной железы рецидивирует в 1-1,5% случаев в течение года, при наследственной форме раке железы контралатеральные опухоли выявляются у 42% пациенток, ипсилатеральные (в той же молочной железе, где изначально возник рак) – у 49%.

Диагноз наследственного рака молочной железы ставят, опираясь на жалобы больных, анамнез (историю) заболевания, результаты дополнительных методов исследования – физикальные, инструментальные, лабораторные. Особенно важными в диагностике являются:

семейный анамнез – выявление заболевания у кровных родственников (бабушки, мамы, родных сестер);
результаты молекулярно-генетических исследований.

Генетическое обследование не является массовым из-за его сложности и дороговизны, поэтому в диагностике наследственного рака молочной железы привлекается в случае, если были выявлены семейно-анамнестические признаки описываемого заболевания, а именно:

наличие патологии у близких родственников;
раннее начало;
высокая частота двухстороннего поражения молочных желез.

Инструментальные методы обследования, которые применяются в диагностике наследственного рака молочной железы, следующие:

маммография – ряд инструментальных методов для комплексного обследования молочной железы;
дуктография – рентгенологическое исследование молочной железы после введения в ее протоки контрастного вещества;
биопсия молочной железы – делают забор фрагментов подозрительных тканей с их последующим изучением под микроскопом.

При проведении маммографии привлекаются такие методы обследования, как:

рентгеновская маммография;
ультразвуковая маммография – при ее помощи можно выявить опухолевый узел, установить его размер и форму, оценить состояние окружающих тканей;
томосинтез – это создание двухмерного изображения молочной железы, на котором обнаруживают опухолевое образование;
магнитно-резонансная (МРТ-) маммография – методика получения томографического изображения молочной железы;
оптическая маммография – исследование молочной железы при помощи специального оптического оборудования.

Для выявления отдаленных метастазов применяются такие инструментальные методы диагностики, как:

рентгенография грудной клетки – при помощи рентгенологических снимков можно выявить метастатические очаги в легочной паренхиме;
сцинтиграфия всего скелета – в организм вводят радионуклидные препараты, излучение которых затем фиксируют при помощи специальной гамма-камеры, полученную цветную картинку анализируют на предмет изменений;
ультразвуковое исследование печени (УЗИ) – эхо-исследование паренхимы печени;
магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ).

Лабораторные методы, применяемые в диагностике описываемого заболевания, это:

общий анализ крови – при раке существенно повышается СОЭ;
гистологическое исследование – изучение биоптата на предмет строения тканей;
цитологическое исследование – изучение биоптата на наличие опухолевых клеток.

Дифференциальную (отличительную) диагностику наследственного рака молочной железы чаще всего проводят с такими патологиями, как:

спорадический (обычный) рак молочной железы – злокачественное новообразование, формирующееся из эпителиальных клеток;
доброкачественные опухоли железы;
абсцесс – ограниченный гнойник;
туберкулезный очаг.

Наиболее частыми осложнениями, которые сопровождают наследственный рак молочной железы, являются:

абсцесс молочной железы – ограниченный гнойник, который развивается при присоединении инфекционного агента;
флегмона молочной железы – разлитое гнойное поражение, которое развивается по тем же причинам, что и абсцесс молочной железы;
прорастание опухоли в соседние структуры – в частности, в грудную стенку, плевру и паренхиму легких;
метастазирование – перемещение клеток опухоли по кровеносному или лимфатическому руслу в другие органы и ткани с образованием вторичных метастатических злокачественных опухолей;
раковая интоксикация – отравление организма продуктами жизнедеятельности клеток опухоли, а также продуктами их распада. Наблюдается на поздних стадиях заболевания;
раковая кахексия – истощение больной, которое наблюдается на поздних стадиях ракового процесса и обусловлено нарушением работы органов, в которые метастазировала опухоль, а также раковой интоксикацией.

Пациентки с наследственным раком молочной железы проходят лечение у онколога и маммолога. Методами лечения этой патологии являются:

химиотерапия;
лучевая терапия;
хирургическое лечение.

Ранее наследственный рак молочной железы лечили теми же методами, что и спорадический – сейчас методики изменены исходя из того, что чувствительность наследственного рака молочной железы к определенным химиопрепаратам может быть иная, чем чувствительность спорадического рака.

В связи со склонностью наследственного рака молочной железы к рецидивам показана радикальная мастэктомия – удаление всей молочной железы, после чего подбирается ее протез.

В основе профилактики наследственного рака молочной железы – следующие меры и действия:

прием гормональных препаратов исключительно под контролем врача;
профилактика эндокринных заболеваний, болезней обмена, сердечно-сосудистых патологий, мастопатий и доброкачественных опухолей молочных желез, заболеваний женской половой сферы, а при их возникновении – своевременное выявление и адекватное лечение;
отказ от вредных привычек;
регулярные самоосмотры;
регулярные профилактические осмотры у маммолога, проведение маммографии не реже, чем 1 раз в год;
здоровый образ жизни – сбалансированное питание, правильный режим труда, отдыха, сна, половой жизни, избегание стрессов и психоэмоционального перенапряжения, занятия физкультурой.

При высоком риске развития данной формы онкопатологии выполняют профилактическую двухстороннюю мастэктомию, в ряде случаев – в сочетании с оофорэктомией (удалением яичников).

Прогноз при наследственном раке молочной железы сложный – в первую очередь, из-за склонности опухоли к рецидивам. Увеличения длительности жизни можно добиться при помощи радикальной операции – удаления молочной железы.

Ковтонюк Оксана Владимировна, медицинский обозреватель, хирург, врач-консультант

2,805 просмотров всего, 3 просмотров сегодня

источник

Онкологическое отделение (генетики) РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова проводит молекулярно-генетические исследования для выявления мутаций в генах наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и яичников:

молекулярно-генетический анализ мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 методом ПЦР;
молекулярно-генетическое исследование генов BRCA1 и BRCA2 методом секвенирования.

Рак – это распространенное генетическое заболевание, ключевую роль в развитии которого играет повреждение ДНК клетки.

Особой разновидностью онкологических заболеваний являются наследственные формы рака (наследственные опухолевые синдромы), которые характеризуются передачей из поколения в поколение предрасположенности к развитию того или иного вида злокачественной опухоли.

Это связано с наследованием мутантного или «ракового» гена. У лиц, имеющих такое генетическое повреждение, значительно увеличен риск возникновения рака.

Однако, важно иметь в виду, что примерно 30% пациентов с выявленными мутациями могут не иметь семейной истории, так как эти изменения являются мутациями de novo – впервые возникшими.

Наследственный «синдром рака молочной железы/рака яичников» (РМЖ/РЯ) является самой частой разновидностью семейных опухолевых синдромов. На его долю приходится до 5-7% всех случаев рака молочной железы и, как минимум, 15-20% всех случаев рака яичников также можно объяснить наличием генетического дефекта.

Основная часть случаев наследственного «синдрома рака молочной железы/рака яичников» вызвана мутациями в генах BRCA1 (Breast Cancer 1) и BRCA2 (Breast Cancer 2). Эти гены играют ключевую роль в восстановлении поврежденной ДНК, защищая клетку от воздействия канцерогенных факторов внешней среды.

Мутации в генах связаны с повышенным риском возникновения рака молочной железы и рака яичников у женщин. Мужчины с наличием данной мутации также имеют высокий риск развития рака молочной железы и рака предстательной железы. Имеются данные и о повышенном риске возникновения опухолей желудка, поджелудочной железы, органов головы и шеи.

Мутации в генах наследственной предрасположенности могут быть унаследованы как от матери, так и от отца. Эти мутации передаются и мальчикам и девочкам. Вероятность передачи «раковой» мутации составляет 50%, т.е. только в половине случаев Вы можете получить генетический дефект от родителей или передать его детям.

Проведение генетического анализа обязательно для всех пациентов со злокачественной патологией молочных желез, у которых имеются косвенные клинические характеристики семейной формы рака:

в семье (у ближайших родственников) есть хотя бы еще один случай онкологического заболевания;
опухоль появилась в раннем возрасте (до 45 лет);
имеются множественные формы опухолей;
в семье есть хотя бы еще один случай рака молочной железы у мужчин.

При установлении наследственного характера заболевания у онкологических пациентов может измениться тактика лечения, в частности, объём операции и/или характер назначаемой противоопухолевой терапии.

Проведение генетического анализа показано всем пациенткам со злокачественным поражением яичников, поскольку при данном заболевании отсутствуют косвенные клинические характеристики семейной формы рака.
Проведение генетического анализа рекомендовано, если Вы имеете близкого родственника, у которого диагностирован рак молочной железы, рак яичников, опухоли поджелудочной железы, рак желудка, рак предстательной железы, либо другие онкологические заболевания, возникшие в возрасте до 45 лет.
Проведение генетического анализа необходимо, если в Вашей семье у двух или более родственников были диагностированы онкологические заболевания.
Проведение генетического анализа крайне важно здоровым родственникам пациентов, у которых выявлена «раковая» мутация. Это позволяет ответить на вопрос, передали ли родители потомству гены с опасными мутациями.
Проведение генетического анализа вполне обосновано у совершенно здоровых людей, у которых в семье не было случаев злокачественных новообразований — случайное выявление мутаций вполне вероятно.

Своевременное выявление наследственных мутаций у здоровых людей может помощь им принять важные решения, касающиеся сохранения здоровья (выбор профессии, гормональные и репродуктивные факторы, более регулярные обследования, превентивные меры).

Учитывая, что генетическая информация не изменяется на протяжении всей жизни, анализ на наличие мутаций в генах наследственной предрасположенности выполняется только один раз!

Тестирование можно проводить в любом возрасте, но, обычно, не ранее 18 лет.

В случае подтверждения наличия мутации необходимо обратиться к врачу-онкологу и регулярно проходить необходимые в этом случае обследования:

самообследование молочных желез (с 18 лет, ежемесячно);
обследование молочных желез у маммолога (с 25 лет, 1 раз в 6 мес.);
магнитно-резонансная томография молочных желез (с 25-30 лет, 1 раз в 12 мес.);
маммографическое исследование (с 25 лет, 1 раз в 6-12 мес.);
трансвагинальное ультразвуковое исследование (с 35 лет, 1 раз в 6 мес.);
определение уровня маркера СА-125 (с 35 лет, 1 раз в 6 мес.).

Для проведения молекулярно-генетического анализа необходимо сдать кровь из вены в объеме 1-2 мл в пробирку с ЭДТА (вакутайнер с сиреневой крышкой).
Для выявления мутаций в генах наследственной предрасположенности используются методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирования.

Выявление мутаций в генах наследственной предрасположенности у здоровых женщин – это не установление диагноза рака. Это предупреждение женщины о риске развития заболевания в течение жизни, который возрастает до 60-90%.

Тестирование уже известных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 не исключает наличие более редких генетических изменений. Для их выявления используется метод молекулярного секвенирования.

У мужчин с наследственными мутациями также существует риск развития злокачественных новообразований (рака молочной железы, предстательной железы, желудка, поджелудочной железы), поэтому они нуждаются в консультации медицинского генетика и врача-онколога.

молекулярно-генетический анализ мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 методом ПЦР;
молекулярно-генетическое исследование генов BRCA1 и BRCA2 методом секвенирования.

источник

Наследственный рак молочной железы – онкологическое заболевание, обусловленное генетической мутацией и проявляющееся повышенным риском развития злокачественных опухолей молочной железы у кровных родственников. Отличается от спорадических неоплазий более ранним началом, большим количеством двухсторонних поражений и частыми сочетаниями с новообразованиями других органов. Диагностируется с учетом семейной истории, данных молекулярно-генетического анализа и инструментальных исследований. При наличии предрасположенности проводятся регулярные осмотры, по показаниям осуществляется профилактическая мастэктомия. Лечение – операции, химиотерапия, радиотерапия.

Наследственный рак молочной железы – заболевание, сопровождающееся повышением вероятности возникновения злокачественных новообразований молочной железы вследствие генетической мутации, передающейся из поколения в поколение. Является одной из наиболее распространенных наследственных форм рака. Составляет от 5 до 10% от общего количества неоплазий молочной железы. Характеризуется частым ранним началом (в возрасте до 50 лет). Распространенность двухсторонних поражений при разных мутациях колеблется от 5-20 до 60%.

При наследственном раке молочной железы существует высокая вероятность развития других опухолей, в том числе – рака яичников, эндометрия, толстого кишечника, желудка, поджелудочной железы и мочевого пузыря, а также меланомы кожи. При наличии одной близкой родственницы, страдавшей данным заболеванием, риск неоплазии увеличивается в два раза, при двух случаях рака молочной железы в семье – в пять раз. Вероятность развития новообразования еще больше возрастает, если у одной или более родственницы симптомы болезни появились в возрасте младше 50 лет. Лечение проводят специалисты в сфере онкологии и маммологии.

Специалистам известен целый ряд генетических мутаций, увеличивающих вероятность возникновения рака молочной железы. В литературе чаще всего упоминаются мутации генов-супрессоров BRCA1 и BRCA2. Связь этих генов с опухолями данного органа была достоверно установлена в 1994 году. Проведенные исследования позволили повысить уровень ранней диагностики наследственного рака молочной железы и стали основой для последующих изысканий в этой области. В последующем ученым удалось обнаружить, что перечисленные гены выявляются всего у 20-30% больных с семейными случаями рака молочной железы и рака яичников.

У остальных пациенток заболевание провоцируется другими мутациями, при этом в разных регионах планеты преобладают различные генетические аномалии. Наряду с повышенной вероятностью развития наследственного рака молочной железы дефектные гены могут увеличивать риск возникновения других злокачественных новообразований, чаще всего – уже упомянутого выше рака яичников. Несколько реже у пациенток возникают опухоли эндометрия, еще реже – неоплазии органов, не являющихся частью женской репродуктивной системы.

Существует ряд факторов риска, провоцирующих наследственный рак молочной железы у носительниц дефектного гена. В числе таких факторов – раннее менархе (частое явление при данной патологии), позднее начало климакса, отсутствие беременностей и родов, длительный прием гормональных препаратов, сахарный диабет, ожирение, гипертоническая болезнь, курение, злоупотребление алкоголем, наличие доброкачественных пролиферативных изменений ткани молочной железы и некоторых заболеваний женских половых органов.

На ранних стадиях наследственный рак молочной железы протекает бессимптомно. Иногда первыми признаками становятся болезненность в молочных железах (при наличии мастопатии) и интенсивные боли во время менструаций. Как правило, опухоль обнаруживают до возникновения развернутой клинической картины. Возможно как самостоятельное выявление узла (случайное или в процессе самоосмотра), так и возникновение подозрений на онкологическое заболевание при проведении очередного обследования.

При прогрессировании наследственного рака молочной железы появляются выделения из соска. Увеличиваются подмышечные лимфоузлы на стороне поражения. Кожа над опухолью становится морщинистой, выявляются умбиликация и положительный «симптом площадки». В последующем наблюдаются прогрессирующая деформация органа и симптом «лимонной корки». Возможно изъязвление. На поздних стадиях наследственного рака молочной железы к проявлениям первичной неоплазии присоединяются нарушения функций различных органов, обусловленные отдаленным метастазированием, и общие симптомы онкологического заболевания: расстройства аппетита, потеря веса, гипертермия.

Отмечаются различия в течении наследственного рака молочной железы, вызываемого разными генетическими мутациями. Новообразования, выявляемые у женщин-носительниц гена BRCA1, характеризуются высокой степенью злокачественности. Рак, ассоциированный с мутациями BRCA2, протекает более благоприятно по сравнению со спорадическими случаями заболевания. Отличительной особенностью всех форм наследственного рака молочной железы является высокая вероятность возникновения контрлатеральных поражений и рецидивов опухоли в той же молочной железе после проведения органосохраняющих операций. Для сравнения: средняя частота местных рецидивных неоплазий при спорадическом раке составляет 1-1,5% в течение года. При наследственном раке молочной железы контрлатеральные новообразования выявляются у 42%, ипсилатеральные – у 49% больных.

Диагноз устанавливается с учетом семейного анамнеза, результатов молекулярно-генетических исследований и данных дополнительного обследования. Генетический анализ выполняют после выявления семейно-анамнестических признаков наследственного рака молочной железы (наличия заболевания у близких родственников, раннего начала, высокой частоты двухсторонних поражений). При положительном результате анализа регулярно назначают маммографию. При образовании узла осуществляют УЗИ молочной железы, дуктографию, МРТ и другие диагностические процедуры. При подозрении на наличие отдаленных метастазов проводят рентгенографию грудной клетки, сцинтиграфию всего скелета, УЗИ печени, МРТ головного мозга и другие исследования.

Традиционно при наследственном раке молочной железы применяли стандартные схемы, составленные с учетом более высокой вероятности рецидивирования. Однако в последние годы в литературе все чаще встречаются указания на необходимость использования специальных лечебных программ, составленных с учетом чувствительности наследственного рака молочной железы, ассоциированного с различными генетическими аномалиями. Так, пациенткам с дефектом BRCA1 из-за низкой эффективности не рекомендуют назначать средства из группы таксанов. При наследственном раке молочной железы с мутацией BRCA2 успешно применяют цисплатин – препарат, не входящий в стандартную схему лечения рака молочной железы, но успешно используемый при лечении опухолей других локализаций. Для снижения частоты рецидивов даже на начальных стадиях выполняют радикальную мастэктомию, а не органосохраняющие операции.

Меры по предотвращению и своевременному выявлению наследственного рака молочной железы включают в себя отказ от вредных привычек, регулярные самоосмотры и осмотры специалиста. Основной инструментальной методикой, используемой при проведении профилактических обследований, является маммография, однако в последние годы при наличии возможностей ее все чаще заменяют ЯМР, исключающим облучение пациентки. При высоком риске развития наследственного рака молочной железы (более 25%) осуществляют профилактическую двухстороннюю мастэктомию, иногда – в сочетании с оофорэктомией.

источник