Гестагены и рак молочной железы

Гестагены являются неотъемлемой частью женской эндокринной системы и выполняют большое количество задач. Основное действие гестагенов направлено на подготовку женского организма к беременности и обеспечение дальнейшего роста и развития плода. Недостаток выработки гестагенов может негативно отразится на организме, провоцируя такие заболевания, как гиперплазия эндометрия, кисты матки, яичников и молочной железы, рак молочной железы, бесплодие. При дефиците этих гормонов проводят лечение при помощи синтетических гестагенов.

Гестагены, или прогестины – это собирательное название группы стероидных половых гормонов, которые вырабатываются в большей мере желтым телом яичников, корой надпочечников (в меньшей мере) и плацентой плода.

Основное действие гестагенов заключается в регулировании женских половых циклов:

• регулируют работу клеток эндометрия, препятствуют образованию гиперплазии, железистых кист;
• участвуют в процессе развития вторичных половых признаков женщины в пубертатном периоде;
• формируют условия для зачатия;
• способствуют нормальному развитию беременности.

Основным представителем гормонов гестагенов является прогестерон. Его также называют гормоном беременности, поскольку он обеспечивает рост и развитие плода. Уровень гормонов гестагенов, в частности прогестерона, колеблется в разные фазы менструального цикла. В фолликулярную фазу концентрация прогестерона составляет 0,33-2,24 нмоль/л, в овуляторную фазу – 0,49-9,40 нмоль/л. Во время беременности уровень прогестерона в первом триместре увеличивается ежедневно в геометрической прогрессии и может достигать концентрации до 468,39 нмоль/л. В мужском организме также происходит выработка гормонов гестагенов, однако их концентрация стабильно мала: 0,31—2,21 нмоль/л.

Гестагены обладают антиандрогенной активностью, уменьшая образование активного метаболита тестостерона и повышая в крови уровень глобулина, связывающего половые стероиды. Они способствуют понижению экспрессии андрогенных рецепторов в тканях, снижая их чувствительность к андрогенам.

Недостаток действия гестагенов прежде всего отображается на менструальном цикле. Возникают задержки, усиливается предменструальный синдром. Нарушения действия гестагенов провоцируют эндометриоз, поликистоз яичников, опухолевые новообразования, фиброзно-кистозную мастопатию.

Недостаток гестагенов является частой причиной бесплодия и невынашивания беременности. Поэтому одним их элементов терапии бесплодия и профилактики невынашивания плода является применение гестагенов препаратов, названий которых большое множество.

Гестагены стимулируют развитие элементов молочной железы, способствует разграничению долек и протоков. Гормоны гестагены принимают активное участие в завершении процесса созревания молочной железы у девочек-подростков. Под действием гормонов в последние периоды полового созревания молочная железа приобретает округлую форму вместо подростковой конической.

В лютеиновой фазе и во время беременности (в большей степени) эстрогены и гестагены способствуют разрастанию ацинусов молочных желез. Ближе к родам ацинусы наполняются секретом, и сосудистая сеть молочных желез заметно увеличивается. Однако, выделение молока происходит только после родов, когда уровень эстрогенов и гестагенов падает.

Гормоны гестагены способствуют профилактике развития гиперплазии молочных желёз, снижая экспрессию эстрогенных рецепторов ткани молочной железы. Также гестагены снижают риск развития мастопатии и кистозно-фиброзных патологий молочной железы. Влияние гестагенов считается профилактикой рака молочной железы при повторной беременности.

Действие гестагенов обуславливает образование нормального секреторного эндометрия. Гестагены способствуют переходу фазы пролиферации слизистой оболочки матки в секреторную фазу. После оплодотворения способствуют формированию специфической среды, необходимой для нормального развития оплодотворённой яйцеклетки.

Под действием гестагенов снижается экспрессия эстрогенных рецепторов в эндометрии. Гестагены понижают пролиферативную активность клеток эндометрия. Их влияние способствует профилактике развития гиперплазии и кистозно-железистого изменения эндометрия под воздействием эстрогенов. При отсутствии нормального антипролиферативного и секреторно-трансформирующего действия гестагенов на эндометрий может произойти развитие гиперплазии эндометрия на фоне синдрома поликистозных яичников или гиперэстрогенной фазы климакса.

Гестагены снижают сократимость и возбудимость маточной мускулатуры и фаллопиевых труб. Они способствуют расщеплению окситоцина и вазопрессина. Под действием гестагенов снижается чувствительность маточной мускулатуры к эстрогенам, вазопрессину и окситоцину.

В миометрии гестагены понижают уровень простагландинов, снижая их синтез и увеличивая активность расщепляющих ферментов. Гестагены способствуют подавлению спонтанной сократимости миометрия у беременной и небеременной женщины.

На шейку матки и влагалище гестагены оказывают специфическое действие. Под действием эстрогенов происходит размножение и дифференциация влагалищного эпителия. Прогестерон же обусловливает десквамацию влагалищного эпителия: образуемая железами шейки матки секреция резко уменьшается.

Гормоны гестагены необходимы для поддержки и развития беременности. После овуляции в месте выхода яйцеклетки из гранулезных клеток фолликула формируется желтое тело – временная секреторная железа, которая вырабатывает прогестерон. Под действием прогестерона эндометрий готовится к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Если оплодотворение не произошло, через некоторое время желтое тело постепенно начинает уменьшаться в размерах и выработка прогестерона снижается. В результате происходит менструация.

Если оплодотворение произошло, желтое тело продолжает свою деятельность под влиянием хорионического гонадотропина человека, который начинает вырабатываться хорионом зародыша. Прогестерон необходим для сохранения и развития беременности. Также, гормон препятствует выходу новой яйцеклетки и предотвращает менструацию. Желтое тело продолжает производить прогестерон еще 10-12 недель, до того времени, когда плацента плода не будет готова самостоятельно производить эстрогены и гестагены.

При беременности эстрогены и гестагены снижают чувствительность матки к окситоцину и к адреналину, препятствуя преждевременному наступлению родов.

Прием гестагенов назначают при патологиях, обусловленных недостаточностью желтого тела, при маточных кровотечениях, бесплодии. Прием гестагенов осуществляет поддержку развития плаценты при недостаточной выработке прогестерона. В малых дозах прием гестагенов провоцирует овуляцию.

Лечение гестагенами проводят при нарушениях менструального цикла: аменорее, альгоменорее.

В климактерическом периоде прием гестагенов назначают для профилактики онкологических заболеваний, климактерических кровотечений и ожирения. Лечение гестагенами назначают для снятия активных признаков менопаузы. Заместительная гормональная терапия включает эстрогены и гестагены.

Синтетические гестагены входят в состав комбинированных оральных контрацептивов (КОК). В этом случае прием гестагенов нормализует менструальный цикл и препятствует овуляции, а также снимает болевой синдром при менструации. Препараты только с гестагенами рекомендованы для женщин с сахарным диабетом, некоторыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, повышенным артериальным давлением.

Сроки лечения гестагенами определяются лечащим врачом исключительно по индивидуальным показаниям.

Гестагены-препараты используют для лечения множества заболеваний, в том числе онкологических. Они могут комбинироваться с эстрогенами, андрогенами и антиандрогенами, а также с веществами других фармакологических групп. Следует отметить, что вместе с положительными действиями препаратов, содержащих эстрогены, гестагены и их сочетания, существуют также побочные эффекты. Так, прием гормональных препаратов может стимулировать развитие некоторых видов уже имеющихся опухолей.

Синтетические гестагены используют в качестве пероральных контрацептивов. Гестагены-препараты блокируют освобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего рилизинг-факторов гипоталамуса, а также угнетают секрецию гонадотропных гормонов гипофизом и тормозят овуляцию. Гестагены-препараты в комбинации с эстрогенами дают более надежный результат. Кроме воздействия на гонадотропную функцию, гестаген-таблетки также влияют на другие факторы: повышение вязкости слизи влагалищной среды, что препятствует движению сперматозоидов, затруднение имплантации яйцеклетки в эндометрий.

Контрацептивные гестаген-таблетки делят на три группы:

1. Монофазные эстроген-гестагенные препараты.
2. Двух- и трехфазные эстроген-гестагенные препараты.
3. Моногормональные гестагенные препараты.

Эстроген-гестаген препараты названия имеют самые различные: Жанин, Логест, Ригевидон, Минизистон, Тризистон, Трирегол, Триквилар, Антеовин, Микролют и т.д. Разобраться какие именно гестаген-таблетки подойдут женщине поможет лечащий врач-гинеколог. Выбирать эстроген-гестаген препараты по названиям самостоятельно не рекомендуется.

Синтетическими гестагенами являются гестоден, левоноргестрел, диеногест и др. Синтетические гестагены превосходят по активности прогестерон и действуют на уровне рецепторов без метаболических превращений.

Монофазные препараты применяют также для лечения гестагенами и эстрогенами эндометриоза, маточных кровотечений, аменореи, предменструального и климактерического синдрома.

Двух- и трехфазные эстроген-гестаген таблетки выпускают в виде набора с разным количеством веществ в каждой и принимаются «календарно», повторяя физиологическое течение менструального цикла. Трехфазные эстроген-гестаген таблетки назначают при отсутствии менструации в период приема «пустышек» или при прорывном кровотечении.

Моногормональные гестаген-таблетки содержат минимальное количество гормонов, необходимое для контрацепции. Их назначают при противопоказании к приему эстрогенных-гестаген препаратов.

Наличие у гестагенов антиандрогенных свойств позволило разработать комбинированный препарат Диане−35. В этом случае прием гестагенов с комбинированными веществами предназначен для женщин с повышенным уровнем андрогенов или при повышенной чувствительности тканей к андрогенам. Данные контрацептивные гестаген-таблетки позволяют устранять такие заболевания, как акне, себорея, гирсутизм, андрогенетическая алопеция.

источник

Анна Медведева, опубликовано 05 февраля 2019, 10:00

Возможно, после сегодняшней статьи гинекологи забросают в меня камнями, но как врач, и как женщина я не могу об этом молчать.

Прогестерон – женский половой гормон, вырабатывается в яичниках, плаценте и надпочечниках.

1. Балансирует эстрогены и гормоны щитовидной железы.
2. Регулирует менструальный цикл.
3. Необходим для зачатия и нормального протекания беременности.
4. Прогестерон — природный антидепрессант. Обеспечивает натуральный успокоительный эффект.
5. Оказывает положительное влияние на артериальное давление и сердечно-сосудистую систему в целом.

Недостаточность прогестерона, как правило, развивается после 35 лет, но на фоне стресса этот процесс может значительно ускориться.

Прогестерон в достаточном количестве может помочь женщине снизить повышенную тревожность, ослабить приступы головной боли и мигрени, улучшить качество сна. Пожалуй, самая частая жалоба, с которой женщины после 35 приходят ко мне, — это бессонница, особенно в районе 4-5 утра, перепады настроения, порой ярость, — «я раньше была довольной и спокойной, а сейчас у меня просто ужасный характер!»

Несмотря на то, что прогестерон был открыт более 70 лет назад, полный потенциал этой молекулы еще далеко не раскрыт. Единственная проблема заключается в том, что в современной медицине распространено глубокое заблуждение в различиях между натуральным и синтетическим прогестероном (гестаген).

И, несмотря на то, что слова прогестерон и прогестоген (гестаген) вполне созвучны, это абсолютно разные понятия.

Гестагены (синтетические формы прогестерона) имеют отличную от натурального прогестерона структуру, и, как следствие, не способны выполнять его функции, например, балансировать уровень эстрогенов в вашем теле. Гестагены встраиваются в эндокринную систему женщины, блокируя рецепторы не только к прогестерону, но и к другим половым гормонам.
Как результат, положительный эффект эстрогенов на сердечно-сосудистую систему женщины исчезает, что может привести к спазму артерий, повышению артериального давления, инфаркту.

1. Левонопрогестел (внутриматочная спираль (ВМС) Мирена)
2. Медороксипрогестерона Ацетат (Провера, Депо-Провера)
3. Дидрогестерон (Дюфастон)
4. Пероральные противозачаточные препараты

Более того, применение Медроксипрогестерона сопряжено с повышенным риском развития рака груди, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта. Я не рекомендую принимать этот препарат.

В одном из исследований, опубликованных в Journal of American Medical Association, риск возникновения рака молочной железы у женщин, применявших эстроген/гестагенные пероральные контрацептивы в течение 10 лет, повышался почти в 2 раза.

1. Набор веса и выпадение волос
2. Депрессия и повышенная тревожность
3. Головные боли, бессонница
4. Риск развития рака молочной железы после 10 лет приема увеличивается на 80%!
5. Риск развития деменции, сердечно-сосудистых заболеваний повышается более, чем вдвое.

Синтетические гестагены могут спровоцировать рак молочной железы, в то время как натуральный прогестерон защищает вас от онкологии.

Интересный случай произошел с моей помощницей, медсестерой Ириной. Она постепенно стала хуже себя чувствовать, появилась тревожность, перестала радоваться воскресным прогулкам по пляжу со своей семьей.

После проверки гормонов оказалось, что Ирина страдала от недостаточности как эстрогенов, так и прогестерона, а также нарушения работы надпочечников. Через некоторое время после начала терапии натуральным прогестероном Ирина почувствовала себя намного лучше. Далее ее наблюдали еще несколько докторов, по не относящимся к данному вопросу проблемам. Оба они сообщили ей, что прогестерон — заместительная терапия может привести к сердечно-сосудистым заболеваниям, онкологии груди. На что Ирина улыбнулась, и спокойно ответила: «Да, на терапии синтетическими гестагенами такое может случиться, но я на натуральном прогестероне.»

1. Улучшение структуры костной ткани, предотвращение остеопороза.
2. Положительное влияние на работу щитовидной железы.
3. Защита от рака матки
4. Нормализация уровня меди и цинка в крови.

За исключением перечисленных положительных эффектов гестагенов на здоровье женщины, становится абсолютно понятно, что использование натурального прогестерона в заместительной гормональной терапии (ГЗТ) наиболее безопасно для вашего здоровья.

Перед началом любой ГЗТ у вас должны быть измерены уровни половых гормонов, желательно в середине лютеиновой фазы. И в течение всего периода терапии их необходимо контролировать и регулировать с периодичностью раз в 3-4 месяца.

Прогестерон назначают в форме крема, масла, подъязычно или перорально (таблетированные формы). Какая форма подойдет именно вам, может определить только врач на основании вашей клинической картины и анализов.

Имейте в виду, что, как и любой другой медикамент, прогестерон может оказывать ряд побочных эффектов, при наличии которых нужно сразу же связаться с вашим лечащим врачом.

1. тошнота
2. головокружения
3. болезненность молочных желез

Многие женщины после операции по удалению матки задаются вопросом, нужен ли им прогестерон? Однозначный ответ – да. Натуральный прогестерон положительно влияет на здоровье, предотвращает возникновение эндометриоза.

Кстати, адреналин оказывает прямое влияние на прогестерон. Когда вы находитесь в стрессе, повышенный уровень адреналина в крови блокирует положительные эффекты прогестерона.

Самая важная структура вашего тела – ДНК. Каждая клетка содержит ДНК, за исключением красных кровяных телец эритроцитов. На кончиках ДНК находятся наконечники, их называют теломерами. Они защищают ДНК от разрушения. С возрастом теломеры становятся короче, постепенно исчезая, — результат разрушение ДНК. Это сопряжено с преждевременным старением, хроническим заболеваниями, ранней смертью. Одним словом, длина теломеров определяет ваш биологический возраст.

В одном из исследований, 130 женщин проходили эстроген-прогестроновую заместительную терапию. Результаты показали, что у тех, кто был на гормональной терапии более 5 лет, значительно увеличилась длина теломеров по сравнению с теми, кто эту терапию не получал.

Вывод: натуральный прогестерон защищает ДНК и замедляет процесс старения.

1. . Перед началом любой ГЗТ у вас должны быть измерены уровни половых гормонов, желательно в середине лютеиновой фазы. И в течение всего периода терапии их необходимо контролировать и регулировать с периодичностью раз в 3-4 месяца.
2. . Натуральный (биоидентичный) прогестерон предохраняет женщину от рака груди, в то время как синтетические гестагены повышают риск онкологии молочной железы
3. . Биоидентичный прогестерон снижает воспаление, синтетический – нет
4. . Натуральный прогестерон — природный антидепрессант. Обеспечивает успокоительный эффект, синтетичские гестагены могут стать причиной депрессии.
5. . Натуральный прогестерон защищает ДНК и замедляет процесс старения.

1. .Response to «The bioidentical hormone debate: are bioidentical hormones (estradiol, estriol, and progesterone) safer or more efficacious than commonly used synthetic versions in hormone replacement therapy?».Postgrad Med. 2009 Jul;121(4):172. doi: 10.3810/pgm.2009.07.2042.
2. .Geburtshilfe Frauenheilkd. Progesterone in Peri- and Postmenopause: 2014 Nov; 74(11):995–1002. Reviewhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4245250/
3. .B. de Lignières. Effects of progestogens on the postmenopausal breast. Obstetrics and Gynaecology,Pages 229-235 | Published online: 03 Jul 2009 Download citation https://doi.org/10.1080/cmt.5.3.229.235
4. .Maki Saitoh etc. Medroxyprogesterone Acetate Induces Cell Proliferation through Up-Regulation of Cyclin D1 Expression via Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt/Nuclear Factor-κB Cascade in Human Breast Cancer Cells Endocrinology, Volume 146, Issue 11, 1 November 2005, Pages 4917–4925, https://doi.org/10.1210/en.2004-1535
5. .Effect of Long-Term Hormone Therapy on Telomere Length in Postmenopausal Women. Yonsei Med J. 2005 Aug 31; 46(4): 471–479. Published online 2005 Aug 31. doi: 10.3349/ymj.2005.46.4.471 PMCID: PMC2815830 PMID: 16127770

Мнение редакции может не совпадать с мнением автора.
В случае проблем со здоровьем не занимайтесь самолечением, проконсультируйтесь с врачом.

Нравятся наши тексты? Присоединяйтесь к нам в соцсетях, чтобы быть в курсе всего самого свежего и интересного!

Нравятся наши тексты? Присоединяйтесь к нам в соцсетях, чтобы быть в курсе всего самого свежего и интересного!

Подписывайтесь на рассылку самых свежих новостей от редакции OrganicWoman

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский государственный медицинский факультет МЗ РФ

В настоящее время врачами-гинекологами общепризнаны достоинства метода гормональной контрацепции для планирования семьи и улучшения здоровья женщины, продолжаются исследования механизмов действия гормональных контрацептивов и внедрение новых препаратов, создаваемых как путем синтеза новых гормональных соединений, так и с помощью поиска новых комбинаций и дозировок уже известных гестагенов и эстрогенов. [11, 13].

Разработка первых гормональных контрацептивов началась в Германии, в 50-х годах на основании имевшихся в то время сведений о подавлении овуляции во время беременности и о том, что данный эффект обусловлен прогестероном. В 1952 году были получены синтетические гестагены и в конце пятидесятых годов начались клинические испытания этих препаратов в аспекте их способности ингибировать овуляцию и предотвращать беременность. Все современные гормональные контрацептивы можно разделить на чисто гестагенные и комбинированные гестаген-эстрогенные препараты. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) более надежны, лучше контролируют менструальный цикл по сравнению с гестагенными препаратами и поэтому применяются чаще.

В настоящее время эстрогенным компонентом КОК является этинилэстрадиол, а в качестве гестагенного компонента используются различные синтетические гестагены (=прогестагены=прогестины). Поэтому в современных контрацептивах при примерно равных дозах этинилэстрадиола (20-30 мкг/сут) клинические различия в переносимости, влиянии на метаболизм, контроле менструального цикла и пр. определяются, главным образом, гестагенным компонентом. Влияние КОК на обмен веществ является результатом сложного взаимодействия компонентов препарата с метаболическими системами организма. При этом многие метаболические эффекты эстрогенов и гестагенов противонаправлены, а, кроме того, они взаимно влияют на метаболизм друг друга. В частности, гестагены снижают количество эстрогенных рецепторов в тканях («down — regulation»), а также могут изменять активность цитохром-Р-450-зависимых ферментов печени, что сказывается на активности всех метаболических процессов в организме. По данным параметрам гестагены имеют существенные различия. Очевидно, что при определенном подборе доз эстрогенного и гестагенного компонентов в КОК с учетом особенностей биологической активности конкретного гестагена возможно создание контрацептива с минимальным влиянием на метаболизм или, напротив, такого препарата, который помимо обеспечения противозачаточного эффекта мог бы корригировать существующие нарушения метаболизма.

Биологические эффекты гестагенов определяются их взаимодействием с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект), а также андрогенными (остаточный андрогенный или наоборот, антиандрогенный эффект), глюкокортикоидными, минералкортикоидными, иногда эстрогенными и др. рецепторами. В целом, все синтетические гестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном. При этом рецепторный профиль синтетических гестагенов различен (сродство к тем или иным рецепторам, сила связывания, характер взаимодействия — активация или блокада рецептора и др.). Следует особо подчеркнуть, что рецепторные характеристики гестагена, полученные in vitro, не полностью коррелируют с реальной биологической активностью гестагена in vivo. Нет прямой связи между результатами по связыванию с гестагенными рецепторами in vitro и данными in vivo по дозам, подавляющим овуляцию (табл. 1 и 2). Поэтому данные, полученные in vitro, не могут быть обоснованием клинических свойств и преимуществ контрацептива, содержащего данный гестаген, как это иногда делается (4). Кроме того, в развитии клинических эффектов играет роль биодоступность и первичный метаболизм в печени, которые значительно отличаются у различных гестагенов (рис. 1).

Рис.1 Первичный метаболизм в печени и биодоступность синтетических гестагенов

Сравнительные исследования гестагенов — производных 19-нортестостерона так называемого «третьего поколения» показали, что эти гестагены с одной стороны, имеют много общего, а с другой — ряд существенных различий. В России наиболее распространены и поэтому представляют интерес главным образом два гестагена — гестоден (входит в состав КОК «Фемоден», «Логест») и дезогестрел (в составе КОК «Марвелон», «Мерсилон», «Новинет», «Регулон»).

Гестоден — наиболее сильный и при этом высокоселективный гестаген [19, 27]. Гестоден является фармакологически активным веществом, не требует активации и не подвергается первичному метаболизму в печени, биодоступность его близка к 100% (рис. 1). Создание гестодена в 1981 г. позволило снизить дозу гестагенного компонента в КОК до самой низкой на сегодняшний день величины — 75 мкг/сут [2, 5, 11].

Дезогестрел требует активации в печени (активный метаболит — 3 кетодезогестрел) и обладает вариабельной биодоступностью (рис.1) [19]. С учетом этого стандартная доза дезогестрела в монофазных КОК — 150 мкг/сут.

Существует большое количество исследований in vitro связывания гестагенов с различными стероидными рецепторами [15, 29]. В работе U. Fuhrmann, E. Slater [15] показано, что гестоден и 3-кетодезогестрел могут связываться с андрогенными рецепторами простаты и глюкокортикоидными рецепторам тимуса сильнее, чем прогестерон (табл. 3). Гестоден и 3-кето-дезогестрел отличаются в отношении тропности к минералокортикоидным рецепторам; в этом случае гестоден имеет сходство с прогестероном. Но, как уже отмечалось, сам по себе факт связывания еще не говорит о том, будут ли рецепторы активированы или ингибированы. О результате взаимодействия гормона с рецептором можно судить, оценивая индукцию транскрипции ДНК, зависящую от данного рецептора. Показано, что по способности инициировать транскрипцию в результате связывания с андрогенными рецепторами гестагены расположились в порядке убывания следующим образом: 3-кетодезогестрел > гестоден > прогестерон (заметим, что, именно эти данные лучше отражают андрогенную активность стероидов, в отличие от данных по связыванию с рецепторами). При оценке андрогенной активности гестагенов в целом организме (мыши) не найдено различий между гестоденом и дезогестрелом в их способности стимулировать активность андрогензависимого фермента [8]. Хотя сами по себе дезогестрел и гестоден имеют небольшую остаточную адрогенную активность, их комбинация с этинилэстрадиолом в составе КОК in vivo характеризуется выраженным антиандрогенным действием. Это связано с тем, что КОК подавляют выработку ЛГ, стимулирующего синтез андрогенов в яичниках, и этинилэстрадиол стимулирует синтез в печени транспортного белка крови, переносящего половые стероиды (ГСПС). Это приводит к уменьшению свободной фракции андрогенов в крови. По разным данным, КОК, содержащие 20-30 мкг этинилэстрадиола, вызывают увеличение содержания ГСПС в крови примерно в 1,5-3 раза. Значимых различий увеличения ГСПС при приеме КОК с разными гестагенами нет [20, 26].

Приведенные факты свидетельствуют о том, что оценка андрогенных свойств гестагенов самих по себе не может дать правильной информации об андрогенных или антиандрогенных свойствах комбинированного препарата, содержащего гестаген и эстроген. Оценивать и сравнивать клинические эффекты препаратов можно только в клинических испытаниях на больших, рандомизированных группах пациентов. Сравнивая преимущества или недостатки дезогестрелсодержащих и гестоденсодержащих КОК в отношении их эффективности для лечения гиперандрогений, не следует забывать, что в инструкциях по их применению нет таких показаний как акне, гирсутизм, андрогенетическая алопеция или себорея. Истинным антиандрогеном с гестагенной активностью, который используется в гормональной контрацепции, является ципротерона ацетат. Он прямо блокирует андрогенные рецепторы в периферических органах-мишенях. Кроме того прием комбинированного препарата, содержащего ципротерона ацетат и этинилэстрадиол (Диане — 35) ингибирует выработку гонадотропинов гипофизом и увеличивает уровень глобулина, связывающего половые стероиды что приводит к уменьшению как общей, так и свободной концентрации андрогенов. В результате комбинация ципротерона ацетата с этинилэстрадиолом характеризуется сильным антиандрогенным эффектом, что нашло отражение в показаниях по его применению — контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации [14].

Рассматривая другие свойства современных гестагенов, следует отметить, что гестоден и 3-кето-дезогестрел примерно одинаково активируют рецепторы глюкокортикоидов человека. Несмотря на заметное сродство 3-кето-дезогестрела и гестодена к глюкокортикоидным рецепторам, их глюкокортикоидная активность in vivо, определяемая по инволюции тимуса у крыс, была пренебрежимо мала (в 3000 раз слабее дексаметазона). Подобно прогестерону, гестоден ингибирует индукцию альдостероном транскрипции в клетках COS-1, содержащих минералокортикоидные рецепторы человека, а 3-кето-дезогестрел в этом отношении неактивен [15]. При этом сам гестоден не активирует минералокортикоидные рецепторы. В сродстве 3-кетодезогестрела и гестодена к гестагенным рецепторам человека, кроликов и грызунов существуют видовые различия. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о наибольшем сходстве фармакологических свойств гестодена из исследуемых синтетических гестагенов производных 19-нортестостерона с прогестероном. Наличие у гестодена антиминералокортикоидного действия может объяснить меньшую частоту возникновения таких побочных эффектов, как напряжение молочных желез, головные боли, по сравнению с дезогестрелсодержащими контрацептивами [18].

При совместном использовании эстрогена и гестагена происходит их взаимное влияние на уровень рецепторов друг друга. Поэтому рассмотрение свойств эстрогенного и гестагенного компонентов отдельно не дает возможности предсказать точно характер фармакологической активности комбинации указанных гормонов. В частности в комбинированных контрацептивах характер влияния гестагена на уровень и функциональную активность эстрогенных рецепторов в клетках-мишенях в значительной мере определяет сбалансированность гормональных эффектов. В этой связи интересно, что гестоден обладает выраженными антиэстрогенными свойствами, подавляя гиперпластические эффекты эстрогенов в клетках эндометрия. При сравнительном исследовании способности различных гестагенов (норэтистерон, норэтинодрел, норгестрел, левоноргестрел, дезогестрел, гестоден) изменять активность a- и b-эстрогенных рецепторов в культуре клеток COS 7 обнаружено, что норэтистерон, норэтинодрел и дезогестрел стимулируют a-эстрогенные рецепторы, а норгестрел, левоноргестрел, норэтинодрел и норэтистерон — активность b-эстрогенных рецепторов [23]. Единственный гестаген, который не влиял на активность эстрогенных рецепторов в этих клетках — гестоден. Учитывая тот факт, что стимуляция эстрогенных рецепторов рассматривается как фактор риска рака молочной железы, эти данные свидетельствуют о наибольшей безопасности гестодена в аспекте способности влиять на пролиферацию клеток-мишеней по сравнению с другими изученными гестагенами. Подтверждением могут служить данные о способности гестодена дозозависимым образом ингибировать рост клеток рака молочной железы человека [10].

В клинике современный контрацептив должен обеспечивать высокую контрацептивную надежность, хороший контроль менструального цикла, быть хорошо переносимым и безопасным при длительном применении. Безопасность и высокая эффективность гестоденсодержащих препаратов была доказана в многочисленных доклинических и клинических испытаниях [6, 7, 9, 17, 25, 26, 28]. Важно подчеркнуть, что снижение дозы этинилэстрадиола до 20 мкг в комбинации с гестоденом не снижает контрацептивной надежности [11]. Благодаря 100% биодоступности гестоден имеет стабильную фармакокинетическую кривую, что обеспечивает хороший контроль менструального цикла даже в комбинации с низкой дозой эстрогена. В клинических исследованиях показана низкая частота «мажущих» и «прорывных» межменструальных кровянистых выделений при назначении препарата, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола в комбинации с 75 мкг гестодена.

В клинических исследованиях показано, что гестоденсодержащие контрацептивы не оказывают клинически значимого влияния на метаболизм липидов, углеводов и систему гемостаза, имеют мало побочных эффектов и хорошо переносятся при длительном применении [10, 12, 13, 16, 26].

источник

Молочные железы являются частью репродуктивной системы женщины, ткани молочной железы — мишенями для стероидных гормонов яичников, пролактина, плацентарных гормонов и опосредованно гормонов других эндокринных желез организма.

Морфомолекулярной единицей молочной железы является альвеола. Пузырек альвеолы выстлан одним слоем железистых клеток лактоцитов, верхушки которых обращены в полость альвеолы. В основании альвеолы расположены миоэпителиальные клетки, обладающие способностью сокращаться и регулировать объем альвеол и выбрасывать через проток скапливающийся в них секрет. Альвеолы окружены тонкой базальной мембраной, в которой проходят тесно прилегающие к лактоцитам кровеносные капилляры и нервные окончания. Протоки альвеолы выстланы однослойным эпителием, сходным по строению с железистыми клетками альвеол.

Во время лактации они гиперплазируются и продуцируют молоко, 150-200 альвеол объединяются в дольку с внутридольковым протоком из слившихся альвеолярных протоков. Вокруг долек расположена междольковая соединительная ткань. 30-80 долек объединяются в долю молочной железы, внутридольковые протоки — в долевые, выстланные двухрядным эпителием. Молочные железы состоят из 15-20 долей с выводными протоками. Эти протоки выстланы двухслойным цилиндрическим эпителием и окружены гладкомышечными клетками. Протоки открываются на соске, рецепторы кожи которого сходны с таковыми в коже наружных половых органов. Назальная мембрана альвеол переходит в интерстициальную ткань; между долями и дольками железы располагается соединительная ткань, составляющая каркас железы. В молочной железе имеется также жировая ткань. Соотношение между паренхимой (железистая ткань), соединительной и жировой тканью определяет форму и размеры молочной железы в зависимости от физиологического состояния репродуктивной системы.

Процентное соотношение жировой, соединительно-тканной и железистой
ткани молочных желез в разные возрастные периоды жизни женщины;
1 — жировая ткань; 2 — соединительная ткань; 3 — железистая ткань

Нормальная инволютивная молочная железа (женщина 62 лет)

Возрастные инволютивные изменения в структуре молочных желез характеризуются замещением паренхимы жировой тканью. Эти процессы усиливаются после 40 лет. В постменопаузе железа почти лишена железистых структур и состоит из жировой ткани с нерезко выраженными фиброзированными соединительно-тканными прослойками.

Регуляция развития и функции молочной железы

Регуляция роста и развития молочной железы происходит под сложным гормональным контролем. Основная роль принадлежит в нем эстрогенам, прогестерону и пролактину. В первой фазе пубертатного периода, до менархе, на развитие молочных желез влияют эстрогены, во второй — эстрогены и прогестерон. Эстрогены ответственны за рост и развитие протоков и соединительной ткани, прогестерон — за рост и развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол, рост долек. Основная роль пролактина — стимуляция секреции молока лактоцитами; под влиянием пролактина увеличивается число рецепторов эстрогенов в молочной железе. В регуляции развития молочной железы участвует и СТГ, сходный по физиологическому действию с пролактином.

Таким образом, гормональному влиянию подвергается паренхима, на которую вне беременности непосредственно действуют эстрогены, прогестерон, пролактин и соматотропный гормон, во время беременности — плацентарные эстрогены, прогестерон, лактоген и пролактин. Очевидно, опосредованно на ткани молочной железы действуют тиреоидные, глюкокортикоидные гормоны и инсулин. В меньшей степени гормональному воздействию подвержена строма, в которой возможна гиперплазия под влиянием эстрогенов. Взаимоотношения гормонов и жировой ткани молочной железы изучены недостаточно.

Структура заболеваемости молочной железы

По сложившейся традиции диагностикой и терапией заболеваний молочной железы занимаются онкологи. Очевидно в связи с этим, основное внимание уделялось злокачественным заболеваниям.

Фиброаденолипома Фиброаденолипома
(маммограмма женщины 53 лет) (УЗИ той же пациентки)

Однако чаще всего встречаются доброкачественные заболевания молочных желез: диффузная или узловая форма мастопатии, доброкачественные опухоли молочных желез.

Мастопатия — одно из самых распространенных заболеваний у женщин: в популяции заболеваемость составляет 30-40 %, а среди женщин, страдающих различными гинекологическими заболеваниями, достигает 58 %. Частота мастопатии достигает максимума к 45 годам и снижается в пременопаузальном возрасте. При графическом изображении заболеваемость представляет собой картину, обратную частоте рака молочной железы.

Динамика частоты мастопатии и рака молочной железы
в различные возрастные периоды:
1 — мастопатия; 2 — рак молочной железы.

Риск развития рака молочной железы

Рак молочной железы — самая частая форма рака у женщин (наряду с раком легкого). Кумулятивный риск развития рака молочный железы у женщины, дожившей до 85 лет, достигает 10%. Риск неуклонно возрастает с возрастом — как на фоне высокого уровня эстрогенов до менопаузы, так и на фоне эстрогенной недостаточности после менопаузы, т.е. рак молочной железы связан не только с уровнем эстрогенов, з является мультифакториальным заболеванием.

Инфильтративная протоковая карцинома
(маммограмма пациентки 50 лет)

Тубулярная карцинома
(маммограмма пациентки 54 лет)

Вероятностные факторы риска развития рака молочной железы

ЗГТ и риск развития рака молочной железы

Тревога по поводу связи между проведением ЗГТ и развитием эстрогензависимых раков, особенно рака эндометрия и молочной железы, порождает негативное отношение к применению этого вида лечения у женщин в постменопаузе. К сожалению, в России этот негативизм исходит прежде всего от врачей. В настоящее время в европейских странах необоснованная боязнь увеличения частоты эстрогензависимых раков является основной причиной отказа (70%) от ЗГТ.

Имеются теоретические предпосылки того, что введение эстрогенов после менопаузы может еще больше увеличить и без того высокий риск рака молочной железы.

Однако, доказано, что эстроген активизирует процессы, которые защищают от рака молочной железы, создавая благоприятное равновесие между эстрогенной стимуляцией и биологической защитой.

Проблема связи ЗГТ после менопаузы с риском рака молочной железы в последние 30 лет послужила темой нескольких десятков эпидемиологических исследований. Однозначного ответа до сих пор не получено, что и неудивительно с учетом мультифакториальной природы рака молочной железы и многочисленна модификаций ЗГТ (самих препаратов, доз, схем, длительности лечения), предложенных за эти годы. По обобщенным данным 4 исследований, краткосрочная или долгосрочная эстрогенная заместительная терапия без добавления прогестогена существенно повышает риск рака молочной железы (на 30%). Однако, при добавлений прогестогена этого не наблюдается. Еще один факт: летальность при раке молочной железы на фоне ЗГТ не повышается, что может объясняться либо более ранней диагностикой, либо преобладанием менее злокачественных, поддающихся лечению, отграниченных опухолей, либо сочетанием обоих факторов. В 1997 г. были опубликованы коллективно пересмотренные результаты 51 эпидемиологического исследования и данные о 161116 женщинах.

Главный вывод: риск обнаружения рака молочной железы повышен при долгосрочной ЗГТ,
по прекращении лечения риск возвращается к исходному. Степень повышения абсолютного риска в связи с ЗГТ относительно невелика. Суммарная частота рака молочной железы в возрасте 50-70 лет у женщин, не получавших ЗГТ, составила 45 на 1000, у лечившихся в течение 5 лет — 47, 10 лет — 51, 20 лет — 57. Все же и эти данные неоднозначны. Надо учитывать, что в анализ вошли работы прошлых лет, когда большинство женщин получали эстрогенную монотерапию (без прогестогена), лишь 12% лечились по современным комбинированным схемам (эстроген + прогестоген). Экстраполировать эти данные на современную ЗГТ не вполне правомерно.

Совсем недавно опубликованы данные трех новых исследований Schainer c соавт (2000 г.) обнаружили некоторое повышение риска у недавно начавших ЗГТ и у лечившихся кратковременно, но расчетные показатели относительного риска невелики (близки к 1.0). По мнению Speroft (2000 г.) эти данные дискутабельны, нельзя исключить влияния привходящих методологических факторов. Ross с соавторами обнаружили, что риск при ЗГТ с циклическим приемом прогестина несколько выше, чем при непрерывной схеме, но различие статистически не значимо.

По данным Magnusson с соавт. (1999 г.), если в качестве прогестинов в ЗГТ используются производные тестостерона, риск выше, чем при использовании производных прогестерона, но опять-таки статистически эти данные не очень надежны. Даже самые последние эпидемиологические исследования связи ЗГТ с раком молочной железы дали неоднозначные результаты. Если ЗГТ не повышает риск, то очень незначительно. Сейчас проводятся эпидемиологические исследования влияния на риск рака молочной железы новых вариантов ЗГТ (в частности, на основе 17?-эстрадиола). Пока, очевидно, и с научной, и с этической точек зрения следует придерживаться положений, сформулированных рабочей группой Фонда изучения положительного и отрицательного действия терапии.

Кратковременная (до 5 лет) ЗГТ — монотерапия эстрогеном или комбинированная терапия эстрогеном в сочетании с неандрогенным прогестагеном — заметно не повышает риска рака молочной железы у здоровых женщин. Долгосрочная ЗГТ (втечение 10-15лет) может быть сопряжена с повышенным риском, но эпидемиологические методы недостаточно тонки, чтобы супить о случайности или неслучайности этой связи.

Такой подход подтвержден на согласительной конференции по ЗГТ 1999 г.

Мысль о раке молочной железы тревожит многих женщин, получающих ЗГТ или решающих, начинать ли лечение. В связи с этим надо рекомендовать ежегодную маммографию. Особая настороженность должна быть у женщин, имеющих родственниц 1-й — 2-й степеней родства с раком молочной железы, а также у имеющих узлы молочной железы либо фиброзно-кистозную мастопатию. Женщины должны быть информированы о положительных сторонах долгосрочной ЗГТ (касающихся сердечно-сосудистых болезней, остеопороза и болезни Альцгеймера). безусловно превосходящих риск рака молочной железы. Любопытно отметить, что женщины больше боятся умереть от рака молочной железы, недооценивая действительную основную причину смертей — сердечнососудистые заболевания (см. рисунок). Тот факт, что главная причина смертности женщин — не рак молочной железы, а сердечно-сосудистые болезни, одни женщины недооценивают, а другие даже имеют полностью противоположные представления.

Рассчитано, что на каждый случай рака молочной железы, связанный с длительной ЗГТ,
приходится более шести предотвращенных смертей от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, общая смертность у женщин, получающих ЗГТ, ниже, чем у нелечащихся.

Процентное соотношение смертности женщин разных возрастных групп от
рака молочной железы, рака легких и сердечно-сосудистых заболеваний,
по данным Регистра онкологических заболеваний г. Онтарио за 1995 г.

Взаимосвязь сопутствующих факторов риска и заместительной гормонотерапии

Существуют противоположные мнения по поводу применения ЗГТ женщинами с сопутствующими факторами риска развития рака молочной железы.

P. Kenemans и F. Scheele рассмотрели данные, полученные с помощью метода метаанализа, о риске развития рака молочной железы при использовании ЗГТ.

К уже имеющимся факторам риска развития рака молочной железы относятся ее доброкачественные заболевания, наследственная предрасположенность, бесплодие, поздние первые роды и естественная менопауза.

Некоторые факторы риска развития рака молочной железы и значения типичного относительного риска (ОР)

Таким образом, используя данные, полученные с помощью мета-анализов, авторы не смогли установить устойчивого синергического повышения риска возникновения рака молочной железы при применении ЗГТ для лечения больных с любым из исследуемых факторов риска.

источник

Роль гестагенов в заместительной гормональной терапии. Нужны ли гестагены при хирургической менопаузе?

В статье представлены данные литературы и точка зрения авторов по важной медико-социальной проблеме — болезням молочных желез, занимающим ведущее место в заболеваемости женщин. Эти болезни крайне многообразны, они не только нарушают трудоспособность женщи

The article reviews the literature and present the author’s opinion on important medical and social problem – diseases of mammary glands that are the major type of women illness. These diseases are manifold and do not only hamper work ability of women but affect their reproductive functions. The article provides the details of the variants of effective pathogenetic therapy of mastopathies and results of clinical trials. It also gives recommendations to application of unified gynaecological and mammalogy screening as the base of prophylaxis, diagnostics and treatment of mammary glands diseases.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является эффективным средством коррекции климактерических нарушений, которые традиционно ассоциируются с вазомоторными симптомами (приливы жара, потливость), нарушениями сна, изменением настроения, метаболическими нарушениями (менопаузальный метаболический синдром), нарушением сексуальной функции и урогенитальными атрофическими изменениями. Кроме того, своевременное назначение ЗГТ является эффективной мерой профилактики постменопаузального остеопороза. Согласно современным представлениям, термин ЗГТ используется для обозначения терапии, включающей эстрогены, гестагены, комбинированную эстроген-гестагенную терапию, андрогены и тиболон [1].

Несмотря на высокую эффективность, широкому применению ЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе препятствует ряд стереотипов, мифов и противоречивых данных, связанных с безопасностью такой терапии. В частности, недостаточно изучены вопросы влияния различных типов ЗГТ на молочные железы и сердечно-сосудистую систему. Как правило, ЗГТ назначается сроком не более 5 лет [2]. Это связано с тем, что ряд исследований показал повышение риска развития рака молочной железы при использовании эстроген-гестагенной ЗГТ свыше 5 лет за счет негативного действия гестагенного компонента на молочные железы. Кроме того, у женщин с хирургической менопаузой рекомендуется применять монотерапию эстрогенами для снижения риска развития рака молочной железы, в то время как считается, что гестагены нужны только женщинам с сохраненной маткой для профилактики гиперпластических процессов в эндометрии [3].

В последние годы во многих странах отношение к назначению ЗГТ становится более либеральным, что нашло свое отражение в ряде руководств по постменопаузальной ЗГТ [1, 3, 4], в то время как в России по-прежнему остаются сильны старые стереотипы о том, что ЗГТ при длительном применении значительно повышает риск развития рака молочной железы, инфарктов, инсультов, а также о том, что ЗГТ нельзя назначать пожизненно. Краеугольным камнем и постоянным поводом для дебатов является роль гестагенного компонента в ЗГТ, которая, на наш взгляд, часто остается недооцененной. Гестагены являются синтезированными производными прогестерона — одного из ключевых гормонов, необходимого не только для реализации репродуктивной функции у женщин, но и для поддержания метаболизма.

Как следует из его названия (лат. pro — для, gestation — беременность), прогестерон — ключевой гормон, необходимый для подготовки к беременности (секреторная трансформация эндометрия) и ее вынашивания (токолитическое действие).

Помимо влияния на матку, прогестерон оказывает действие и на молочные железы, вызывая рост альвеол, долек и приводя к развитию в них железистой трансформации. На протяжении нормального менструального цикла митотическая активность эпителия молочных желез невелика в фолликулярной фазе и достигает максимума в лютеиновой фазе менструального цикла, что связывают с митогенным действием прогестерона. Это действие, однако, непродолжительно, и постоянное присутствие гормона быстро прекращает пролиферацию эпителия [5]. В то же время пролиферация эндометрия максимальна в фолликулярной фазе (благодаря высокой концентрации эстрогенов), а в лютеиновой фазе под действием прогестерона она уменьшается. В зависимости от дозы и продолжительности воздействия прогестерон потенциально может видоизменять ответ как нормальных, так и раковых клеток молочной железы на разных уровнях: посредством стимуляции продукции 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы, которые быстро окисляют эстрадиол в менее активный эстрон и затем, связывая последний, превращают его в неактивный эстрона сульфат; созревания и дифференцировки эпителия альвеол, который подвергается дальнейшему клеточному делению; down-регуляции эстрогенных рецепторов в эпителии молочных желез, что проявляется снижением пролиферации клеток, стимулированной эстрогенами; модуляции апоптоза клеток модулирования митогенных протоонкогенов.

Таким образом, наряду со снижением экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерон уменьшает локальный уровень активных эстрогенов, ограничивая тем самым стимуляцию пролиферации тканей молочной железы.

Однако было бы ошибочно полагать, что прогестерон оказывает влияние только на ткани и органы репродуктивной системы.

Прогестерон оказывает важное влияние на показатели углеводного, липидного и белкового обмена. Этот гормон вызывает гиперинсулинемию, возможно, путем прямого действия на бета-клетки поджелудочной железы, а также увеличивает запасы гликогена в печени. При этом он противодействует эффектам инсулина в метаболизме глюкозы в мышечной ткани, вызывая инсулинорезистентность. Прогестерон способствует повышению липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Прогестерон стимулирует отложение жира в организме и оказывает катаболические эффекты на белковый обмен. Все эти биологические эффекты прогестерона определяют физиологические изменения, наблюдаемые во время нормальной беременности [6].

Так, инсулинорезистентность является физиологичным состоянием для беременной женщины и необходима для защиты матери от гипогликемии, так как плод получает глюкозу из материнской крови. ЛПНП являются источником для построения клеточных мембран, соответственно, их повышение необходимо для роста и развития плода. Увеличение жировой массы во время беременности под действием постоянно возрастающей секреции прогестерона является своеобразным энергетическим депо. В то же время инсулинорезистентность, повышение ЛПНП, снижение ЛПВП, увеличение жировой массы (особенно висцерального жира) являются основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [1].

Исходя из этого, препараты прогестерона при превышении физиологических концентраций у небеременных женщин могут оказывать негативное влияние на жировой, углеводный и липидный обмен, и чем выше активность препарата (что имеет место у синтетических гестагенов), тем значительнее будут выражены эти негативные побочные эффекты.

Известно, что наряду с хорошо изученным репродуктивными и эндокринными эффектами, прогестерон играет важную роль в регуляции пластических процессов в головном и спинном мозге, периферической нервной системе. Установлено, что он синтезируется в нейронах и глиальных клетках центральной и периферической нервной системы в приблизительно равных концентрациях у мужчин и женщин [7]. Центральные механизмы действия прогестерона в центральной нервной системе (ЦНС) полностью не изучены.

Прогестерон и синтетические гестагены способны стимулировать синтез и высвобождение нейромедиаторов и нейропептидов в ответ на определенные физиологические и патологические раздражители. Эти эффекты реализуются путем активации рецептора прогестерона или набора внутриклеточных путей его действия. Отличные друг от друга эффекты различных гестагенов на ЦНС определяются количеством нейроактивных метаболитов прогестерона, таких как 3- и 5-альфа-аллопрегнанолон. Аллопрегнанолон влияет на возбудимость нейронов и глии путем прямой активации рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-A, оказывает седативное, анксиолитическое, обезболивающее и противосудорожное действие [8]. Эстрогены повышают в ЦНС и сывороточные уровни аллопрегнанолона, и назначение некоторых синтетических прогестинов может приводить к дальнейшему увеличению уровней аллопрегнанолона в случае, если химическая структура молекулы прогестина приближена к натуральному прогестерону. Натуральный прогестерон и синтетические гестагены могут оказывать различные биологические эффекты в ЦНС [9]. В одном исследовании было показано, что введение энантиомера (зеркального изомера) прогестерона уменьшало отек мозга, гибель нейронов, воспалительные цитокины и реактивный глиоз [10].

В исследовании с использованием видеомикроскопической записи кровотока, морфологии кровеносных сосудов, а также деятельности различных клеток крови животных, назначение прогестерона не привело к сосудистой токсичности [11]. Кроме того, в других исследованиях прогестерон и дидрогестерон не противодействовали вазодилатации, вызываемой эстрогенами [12–14]. Тем не менее, были некоторые опасения, связанные с применением высоких доз прогестерона [15, 16]. Некоторые авторы считают, что применение прогестерона может усугублять сердечно-сосудистые воспалительные реакции [17]. В других же исследованиях было продемонстрировано благотворное влияние прогестерона в экспериментально вызванной ишемии головного мозга, где вазоконстрикция является ключевым патологическим процессом [18].

В отличие от натурального прогестерона, применение синтетических прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат (МПА), показало их сосудистую токсичность [11]. Было показано, что синтетические прогестины вызывали разрушение эндотелия в периферических сосудах и сосудах головного мозга, накопление моноцитов в стенке сосуда, а также активацию тромбоцитов [11]. Подобные эффекты, демонстрирующие негативные последствия МПА на сосудистую систему, были описаны и в других исследованиях [19, 20]. В то же время прогестерон и дидрогестерон увеличивали синтез оксида азота эндотелиальными клетками человека, что не было описано при применении синтетических гестагенов [13, 14].

Менопаузальный цистит относится к средневременным последствиям менопаузы. Частота данной патологии по различным данным составляет 30–40% от общего количества урологических больных женщин и наблюдается преимущественно у пациенток от 45 лет и выше, с тенденцией к увеличению в поздний постменопаузальный период, когда угасание гормональной функции достигает своего апогея. В развитии заболевания ведущая роль, в частности, принадлежит дисфункции яичников, сопровождающейся недостатком половых гормонов. Бактериальная обсемененность мочевого пузыря является только предпосылкой к воспалению, реализация же его происходит при нарушении структуры и функции мочевого пузыря. Контроль за эпителиальной проницаемостью в мочевом пузыре традиционно считают результатом уникального строения эпителия, который представляет ионную помпу благодаря наличию специальных соединений между клетками. В то же время известно, что изнутри уротелий покрыт тонким защитным слоем протеогликанов или глико-замзиногликанов (ГАГ), с помощью которого может создаваться и поддерживаться барьер между стенкой мочевого пузыря и мочой, так называемый барьер «кровь–моча». Поверхностные протеогликаны или муцин выполняют в мочевом пузыре различные защитные функции, включая антиадгезивную, и регулируют трансэпителиальное движение растворов. Переходные клетки наружной поверхности ГАГ-слоя способны предотвращать адгезию бактерий, кристаллов, протеинов и ионов. В защитной системе слизистой оболочки мочевого пузыря важная роль отводится гликопротеину, который покрывает слизистую мочевого пузыря, тем самым защищая подлежащие ткани мочевого пузыря от воздействия мочи как агрессивного химического фактора, и выполняет антисептическую функцию. Гликокаликс вырабатывается переходным эпителием. Обволакивая микроорганизмы, попавшие в мочевой пузырь, он элиминирует их. Образование мукополисахаридного слоя (муцина) у женщин является в основном гормонально зависимым процессом, где эстрогены влияют на его синтез, а прогестерон — на выделение его эпителиальными клетками [21].

Хорошо известно, что костная ткань является мишенью для половых гормонов. Наиболее хорошо изучены эффекты эстрогенов на костную ткань. Кроме того, было показано, что, помимо эстрогенов, андрогены также оказывают действие на костный метаболизм [22, 23]. В 1990 г. были получены экспериментальные, эпидемиологические и клинические данные, подтверждающие важную роль прогестерона в метаболизме костной ткани [24]. Автор предложил, что прогестерон может играть определенную роль в балансе резорбции кости и образовании костной ткани, при том что основное действие эстрогенов — подавление резорбции, а основной эффект прогестерона — формирование костной ткани. Прогестерон может стимулировать образование костной ткани непосредственно путем регуляции экспрессии генов-мишеней, а также косвенным путем, противодействуя влиянию глюкокортикоидов, которые, как известно, подавляют образование костной ткани [24–26].

С момента публикации J. C. Prior [24], публикации, относящиеся к эффектам прогестерона и прогестинов на метаболизм костной ткани, остаются относительно редкими, и их значение в физиологии костного ремоделирования еще недостаточно изучено. Это объясняется несколькими фактами: 1) в ЗГТ используются различные виды прогестинов с разными фармакологическими свойствами и не всегда ясно, могут ли эффекты ЗГТ быть отнесены к действию на прогестероновые рецепторы или этот эффект реализуется через с другие стероидные рецепторы; 2) положительный эффект прогестерона и прогестинов может быть замаскирован одновременным использованием эстрогенов, витамина D и кальция [27, 28]; 3) прогестагены могут действовать в синергии с эстрогенами и не имеют никакого влияния на прогестероновые рецепторы (ПР). В одном клиническом исследовании сочетание низкой дозы этинилэстрадиола с норэтистерона ацетатом оказывало больший остеопротективный эффект, чем монотерапия эстрогенами [29].

Что касается действия непосредственно прогестерона, внутриклеточные ПР присутствуют в культурах остеобластов и остеокластов человека [30–32]. Существует также доказательство того, что прогестерон может воздействовать на костные клетки совместно с эстрадиолом и тем самым усиливать свои эффекты. Таким образом, в культуре остеобластов человека эстрадиол, как было показано, увеличивает удельную связь прогестерона с его ядерными рецепторами [33].

На наш взгляд, роль гестагенного компонента в ЗГТ по-прежнему остается недооцененной. Как правило, применение гестагенов в составе ЗГТ обосновывается только защитой эндометрия от пролиферативных эффектов эстрадиола и считается, что назначение гестаген-содержащих препаратов нежелательно женщинам с хирургической менопаузой ввиду возможного повышения риска рака молочной железы. В то же время в исследованиях, показавших, что гестагены могут способствовать увеличению риска развития рака молочной железы при длительном применении, использовались синтетические препараты, такие как МПА и норэтистерона ацетат, действительно повышающие этот риск. В противоположность этому применение натурального прогестерона и максимально приближенного к нему дидрогестерона достоверно не увеличивало риск развития рака молочной железы [34, 35]. Кроме того, в пользу применения гестагенов в составе ЗГТ говорит тот факт, что совместное применение эстрогенов и гестагенов, в отличие от монотерапии эстрогенами, снижает риск возникновения рака печени, рака желчного пузыря и колоректального рака приблизительно на 40% [36, 37].

Мы считаем, что в ЗГТ должны применяться только препараты, максимально приближенные к тем гормонам, которые вырабатываются в организме женщины, а все значимые побочные эффекты (как метаболические, так и онкологические риски) обусловлены только синтетическими составляющими гестагенного компонента ЗГТ.

1. Sturdee D. W., Pines A., Archer D. F., Baber R. J., Barlow D., Birkhäuser M. H., Brincat M., Cardozo L., de Villiers T. J., Gambacciani M., Gompel A. A., Henderson V. W., Kluft C., Lobo R. A., MacLennan A. H., Marsden J., Nappi R. E., Panay N., Pickar J. H., Robinson D., Simon J., Sitruk-Ware R. L., Stevenson J. C. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for m >Hall J. E., Lobo R. A., Pierroz D. D., Rees M. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy // Climacteric. 2013; 16: 203–204.
2. Panay N., Hamoda H., Arya R., Savvas M. The 2013 British Menopause Society & Women’s Health Concern recommendations on hormone replacement therapy // Menopause. Int 1–10.
3. Clarke C. L., Sutherland R. L. Progestin regulation of cellular proliferation // Endocr Rev. 1990, 11: 266–301.
4. Kalkhoff R. K. Metabolic effects of progesterone // American Journal of Obstetrics|and Gynecology. 1982; 04, 142 (6 Pt 2): 735–738.
5. Baulieu E. E., Robel P., Schumacher M. Neurostero >102 (1–5): 205–213.
6. Vanlandingham J. W., Cutler S. M., Virmani S., Hoffman S. W., Covey D. F., Krishnan K., Hammes S. R., Jamnongjit M., Stein D. G. The enantiomer of progesterone acts as a molecular neuroprotectant after traumatic brain injury // Neuropharmacology. 2006, 51: 1078–1085.
7. Thomas T., Rhodin J., Clark L., Garces A. Progestins initiate adverse events of menopausal estrogen therapy // Climacteric. 2003, 6: 293–301.
8. Adams M. R., Kaplan J. R., Manuck S. B., Koritnik D. R., Parks J. S., Wolfe M. S., Clarkson T. B. Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17-β estradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an effect of added progesterone // Arteriosclerosis. 1990, 10: 1051–1057.
9. Wagner J. D., Clarkson T. B., St. Clair R. W., Schwenke D. C., Shively C. A., Adams M. R. Estrogen and progesterone replacement therapy reduces low density lipoprotein accumulation in the coronary arteries of surgically postmenopausal cynomolgus monkeys // J Clin Invest. 1991, 88: 1995–2002.
10. Simoncini T., Caruso A., Giretti M. S. et al. Effects of dydrogesterone and of its stablemetabolite, 20-alpha-dihydrodydrogesterone, on nitric oxide synthesis in human endothelial cells // Fertil Steril. 2006; 86: 1235–1242.
11. Hanke H., Hanke S., Finking G., Muhic-Lohrer A., Muck A. O., Schmahl F. W., Haasis R., Hombach V. Different effects of estrogen and progesterone on experimental atherosclerosis in female versus male rabbits. Quantification of cellular proliferation by bromodeoxyur >Estrogens, progestins, and atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004, 24: e190–e191.
12. Miyagawa K., Rosch J., Stanczyk F., Hermsmeyer K. Medroxyprogesterone interferes with ovarian stero >3: 324–327.
13. Miller A. P., Chen Y. F., Xing D., Feng W., Oparil S. Hormone replacement therapy and inflammation: interactions in cardiovascular disease // Hypertension 2003, 42: 657–663.
14. Суфияров А. Д. Менопаузальный цистит. Цисталгия (Клинические лекции. Практические рекомендации.) Цикл «Актуальные проблемы консервативной урологии»/Под ред. проф. Р. Х. Галеева. Казань: Меддок, 2007. 128 с.
15. Riggs B. L., Khosla S., Melton L. J. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton // Endocr Rev. 2002, 23: 279–302.
16. Balasch J. Sex stero >145: 1835–1841.
17. Shea B., Wells G., Cranney A., Zytaruk N., Robinson V., Griffith L., Ortiz Z., Peterson J., Adachi J., Tugwell P., Guyatt G. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. VII. Meta-analysis of calcium supplementation for the prevention of postmenopausal osteoporosis // Endocr Rev. 2002, 23: 552–559.
18. Papadimitropoulos E., Wells G., Shea B., Gillespie W., Weaver B., Zytaruk N., Cranney A., Adachi J., Tugwell P., Josse R., Greenwood C., Guyatt G. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. VIII: Meta-analysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women // Endocr Rev. 2002, 23: 560–569.
19. Speroff L., Rowan J., Symons J., Genant H., Wilborn W. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial // JAMA. 1996, 276: 1397–1403.
20. Slootweg M. C., Ederveen A. G., Schot L. P., Schoonen W. G., Kloosterboer H. J. Oestrogen and progestogen synergistically stimulate human and rat osteoblast proliferation // J Endocrinol. 1992, 133: R5–R8.
21. Wei L. L., Leach M. W., Miner R. S., Demers L. M. Evidence for progesterone receptors in human osteoblast-like cells // Biochem Biophys Res Commun. 1993, 195: 525–532.
22. Liang M., Liao E. Y., Xu X., Luo X. H., Xiao X. H. Effects of progesterone and 18-methyl levonorgestrel on osteoblastic cells // Endocr Res. 2003, 29: 483–501.
23. Eriksen E. F., Colvard D. S., Berg N. J., Graham M. L., Mann K. G., Spelsberg T. C., Riggs B. L. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells // Science. 1988, 241: 84–86.
24. Fournier A., Berrino F., Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3 N cohort study // Breast Cancer Res Treat. 2008, January; 107 (1): 103–111.
25. Lyyten H., Pukkala E., Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy // Obstetrics & Gynecology. 2009, v. 113, № 1, p. 65–73.
26. Persson I., Yuen J., Bergkvist L., Schairer C. Cancer incidence and mortality in women receiving estrogen and estrogen-progestin replacement therapy — long-term follow-up of a Swedish cohort // Int J Cancer. 1996, Jul 29; 67 (3): 327–332.
27. Johnson J. R., Lacey J. V., Lazovich D., Geller M. A., Schairer C., Schatzkin A., Flood A. Menopausal Hormone Therapy and Risk of Colorectal Cancer // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2009, 18 (1), 196–203.

С. С. Апетов 1 , кандидат медицинских наук
С. Ю. Калинченко, доктор медицинских наук, профессор
Л. О. Ворслов, кандидат медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВПО РУДН, Москва

источник