В сложном патогенетическом меха-низме возникновения климактерического и постменопаузального синдромов основная роль отводится дефициту эстрогенных влияний, для восполнения которого выработана стратегия заместительной гормональной терапии (ЗГТ). В большинстве гормональных препаратов, предназначенных для проведения ЗГТ, помимо эстрогенов, с целью предупреждения пролиферативного воздействия на гормонально зависимые органы, в том числе и на молочные железы, используются, как правило, прогестины в циклическом или непрерывном режиме. В литературе постоянно обсуждается возможная связь между проведением ЗГТ и увеличением риска возникновения рака молочных желез, особенно при использовании только эстрогенов.
С другой стороны, ряд авторов указывали на снижение риска рака молочных желез при использовании комбинированных препаратов. Обсуждается также возможность и условия проведения ЗГТ после оперативного лечения рака молочной железы у пациентов с тяжелой формой климактерического и постменопаузального синдромов.
В соответствии с поставленной задачей были обследованы молочные железы у 163 женщин с климактерическим и постменопаузальным синдромом (19 из них с хирургической менопаузой). У 138 пациенток обследование проводилось на фоне применения различных по составу, дозе и методике введения гормональных препаратов, 25 женщин получали симптоматическую терапию гомеопатическими средствами (климоктоплан, климадинон) и составили условно контрольную группу.
С целью проведения ЗГТ применялись следующие препараты: эстрогеосодержащие (Прогинова, Эстрофем) — 14 пациенток; комбинированные циклические эстрогенгестагенные препараты (Климен, Циклопрогинова, Трисеквенс) — 88; комбинированные монофазные препараты -36 пациенток; эстрогенгестагенный препарат (Клиогест) — 12, эстрогенгестагенные соединения с андрогенной активностью в виде таблеток (Ливиал) -14 и в инъекциях (Гинодиан-депо) — 10 женщин.
Возраст обследованных 163 женщин колебался от 39 до 61 года. Из них 84 (51,5 %) пациенток находились в возрасте от 39 до 50 лет, а 79 (48,5%) — с 50 до 61. Средний возраст обследованных составил 49,04 года.
У 32 (20 %) из 163 обследованных женщин до применения ЗГТ, помимо жалоб, обусловленных климактерическим и постменопаузальным синдромом, отмечались периодическое напряжение и болезненность молочных желез, у 6 (3,7 %) — наличие серозно-зеленоватых выделений из сосков. В результате комплексного обследования у 111 (68,1 %) женщин патологии молочных желез не установлено, у 50 (30,7 %) выявлена диффузная форма фиброзно-кистозной болезни (ФКБ), у 2 (1,2 %) — кисты молочных желез.
Клиническое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе проведения ЗГТ показали, что влияние гормональных препаратов на неизмененные молочные железы (100 наблюдений) было разнообразно: так у большинства (93 %) женщин этой группы мы не наблюдали каких-либо изменений в структуре молочных желез, у 7 женщин в возрасте до 50 лет с сохраненными участками железистых структур на фоне приема чистых эстрогенов и циклических комбинированных препаратов наряду с появлением симптомов мастодинии отмечено незначительное усиление эхогенности железистой ткани в течение первых 2-3-х месяцев. У 6 из 7 пациенток данной группы состояние молочных желез нормализовалось, болевой синдром исчез через 2-3 месяца. Лишь у одной пациентки, 49-ти лет с посткастрацепным синдромом, с сохраненными участками железистой ткани, на фоне 3-месячного приема климена процесс локализовался в виде очаговой мастопатии. При рентгенологической маммографии плотных структур и микрокальцинатов обнаружено не было, признаков пролиферации и атипии клеток при цитологическом исследовании пунктата также не было выявлено. Тем не менее, ЗГТ этой пациентке была отменена и назначена симптоматическая терапия климактерического синдрома (климактоплант>. Состояние молочной железы в течение последующего года нормализовалось.
Прослежена динамика изменений в молочных железах у 38 пациенток с диффузной формой фиброзно-кистозной мастопатии в процессе ЗГТ. У каждой третьей из них (у 13 из 38) отмечено появление или усиление мастодинии в первые 2-3 месяца ЗГТ.
Обсуждение результатов и выводы
Полученные в ходе настоящего исследования результаты показали, что ЗГТ, проводимая с целью лечения климактерического и посткастрацепного синдромов у большинства пациенток не оказывает отрицательного влияния на состояние неизмененных молочных желез. У большинства (98,6 %) пациенток, получавших ЗГТ различными гормональными средствами от 0,5 года до 1,5 лет, не возникло каких-либо осложнений со стороны молочных желез. Лишь у одной из 100 пациенток отмечался пролиферативный эффект. Аналогичное, по данным литературы, по частоте и характеру воздействие на эн-дометрии отмечено рядом авторов при поведении ЗГТ.
В то же время, следует отметить, что сложность подбора ЗГТ во многом определяется имеющимися противопоказаниями, в том числе и со стороны молочных желез. Поэтому еще до оперативного лечения гинекологических заболеваний, желательно исчерпать все возможности консервативной терапии гиперпластических процессов молочных желез. Как известно, кистозная болезнь молочных желез успешно лечится антагонистами половых гормонов (даназол, неместран, золадекс, тамоксифен). Применение вышеуказанных препаратов с целью лечения патологии молочных желез на этапе предоперационной подготовки, даже при отсутствии такой необходимости со стороны половых органов, возможно, улучшило бы условия для хирургического вмешательства при проведении гинекологической операции и минимизировало бы возможные осложнения со стороны молочных желез в процессе ЗГТ в послеоперационном периоде.
При проведении сравнительного анализа результатов наблюдения за состоянием молочных желез в процессе ЗГТ у женщин с естественной менопаузой (119 наблюдений) и у пациенток после проведенной кастрации (19 наблюдений) мы получили определенную закономерность: все 4 пациентки, у которых в процессе ЗГТ возникли наиболее значительные проблемы со стороны молочных желез, страдали посткастрационным синдромом.
Таким образом, мы пришли к выводу, что ЗГТ, применяемая с целью лечения климактерического синдрома существенно не влияет на неизменные молочные железы и не вызывает отрицательной динамики при диффузных формах ФКБ у большинства пациенток с естественной менопаузой. Следует наиболее осторожно относиться к ЗГТ, особенно к монотерапии эстрогенами, у пациенток с хирургической менопаузой и гиперпластическими заболеваниями молочных желез. Подбор гормональных препаратов для проведения ЗГТ вышеуказанным пациенткам должен производиться тщательно, сопоставляя ожидаемую пользу и возможный риск осложнений со стороны молочных желез. С целью предупреждения пролиферативного влияния на молочные железы при ЗГТ предпочтение следует отдавать комбинированным эстрогенгестагенным препаратам и синтетическому стероидному препарату — ливиал. Динамическое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе ЗГТ должно проводиться регулярно каждые 6 месяцев, с применением всех основных методов диагностики. Рентгенологическую маммографию следует проводить 1 раз в год при ФКБ 1 раз в 2 года при неизмененных молочных железах как, в процессе ЗГТ, так и после ее отмены.
М.С. Габуния, Т.А. Лобова, Л.Г. Егорова, О.И. Жартовская, Н.М. Капанадзе, Кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета Российского государственного Медицинского университета (зав. Кафедрой академик РАМН Г.М. Савельева), Московский Центр планирования семьи и репродукции (гл. врач к.м.н. М.А. Курцер).
источник
Результаты нового исследования показали, что, в зависимости от типа Гормонозаместительной терапии, лечение может по-разному влиять на гены, связанные с развитием рака молочной железы. Такие революционные выводы, представленные на Всемирном конгрессе по менопаузе в Канкуне, Мексика, позволяют определить, какой тип ГЗТ в меньшей мере влияет на развитие рака молочной железы. Также, благодаря результатам исследования, возможно будет персонализировать Заместительную гормональную терапию в соответствии с генами.
С тех пор, как американская организация Инициатива женского здоровья (Women’s Health Initiative) опубликовала статью о Гормональной заместительной терапии в 2002 году, многие женщины выразили свое беспокойство по поводу того, какое влияние ГЗТ может оказывать на развитие рака молочной железы. Согласно Международному обществу по менопаузе (International Menopause Society) такая терапия незначительно влияет на риск заболевания раком молочной железы, однако сообщество настоятельно рекомендует назначать ее индивидуально, учитывая историю болезни женщины и ее семьи. Тем не менее, такие рекомендации настораживают, поэтому исследователи решили разобраться, как Гормонозаместительная терапия влияет на молочную железу на генетическом уровне.
Если вы планируете беременность, то вам необходимо знать что такое фертильные дни цикла.
При нерегулярном цикле вы можете определить овуляцию по базальной температуре, подробности далее
На что направлено действие гормонозаместительной терапии при климаксе и какие бываю виды препаратов вы можете узнать перейдя по этой ссылке /preparati-pri-klimakse
Для изучения этого вопроса исследователи из Каролинского института в Швеции набрали группу из 30 здоровых женщин и с помощью биопсии взяли два образца ткани молочной железы у каждой женщины. Затем каждый образец ткани был протестирован на предмет активности 16 генов, связанных с развитием рака молочной железы. Далее женщин разделили на две группы и назначили прием ЗГТ в два цикла в течение 28 дней.
В рамках терапии первые 15 женщин принимали оральный комбинированный препарат CEE/MPA, который изготовлен на основе синтетического конъюгированного лошадиного эстрогена (CEE) и медроксипрогестерона ацетата (MPA) (именно это препарат был использован в исследованиях организации WHI). Остальным 15-и женщинам назначили прием E2/P – то есть, использование геля c эстрадиолом (E2) и прием орального препарата на основе микронизированного прогестерона (P). Эстрадиол является одним из видов эстрогена, присутствующих в организме, и, таким образом, можно считать его более натуральным, чем препарат CEE/MPA. В виде геля эстроген (E2) наносили на кожу, а микронизированный прогестерон (т.е. измельченный до очень мелких частиц) принимали во внутрь.
По окончании двух циклов приема Заместительной гормональной терапии у женщин взяли вторую биопсию ткани молочной железы. Как ведущий исследователь, профессор Гуннар Седерквист прокомментировал этот этап следующим заявлением: «Для такого вида исследования 30 человек это довольно большое число испытуемых. То, что гены всех женщин были исследованы как до, так и во время терапии показывает, что состояние здоровья женщин были оценено индивидуально и поэтому добавляет исследованию еще большей валидности».
В качестве метода анализа данных ученые использовали метод полимеразной цепной реакции, который показал, что при приеме препаратов CEE/MPA в рамках Гормональной заместительной терапии изменилось выражение 8 из 16 генов (50%), в то время как у женщин, принимающих препараты E2/P, только 4 из 16 генов (25%) изменили свое выражение. Как оказалось, это различие имело большое статистическое значение.
Профессор Гуннар Седерквист далее заявил: «До сих пор у нас не было возможности изучить регуляцию генов молочной железы у здоровых женщин в естественных условиях. Это исследование является первым в своем роде, которое показывает очень важные различия между типами лечения и указывает на более положительные эффекты «натурального» лечения гелем с эстрадиолом и приемом микронизированного прогестерона (E2/P) по сравнению с «синтетическим» лечением комбинированного препарата CEE/MPA. Результаты исследования не означают, что оба типа лечения Заместительной гормональной терапии вызывают рак, но они показывают, что тип ЗГТ и способ приема препаратов в рамках этого лечения могут по разному влиять на гены, связанные с развитием рака молочной железы.
Президент Международного общество по менопаузе профессор Род Бабер заявил: «Результаты этого исследования подтверждают данные, полученные в ходе клинических испытаний «E3N» французских учёных, которые показывают, что выбор вида эстрогена и прогестагена и способ приема этих гормонов может как уменьшить, так и повысить риск развития рака молочной железы, который, возможно, связан с долгосрочным лечением Заместительной гормональной терапией.»
источник
Беру на себя смелость описать преимущества и страхи перед назначением гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Уверяю вас – будет интересно!
Менопауза, как утверждает современная наука, это не здоровье, это болезнь. Характерными специфическими проявлениями для неё являются вазомоторная нестабильность (приливы), психологические и психосоматические расстройства (депрессия, тревожность и др.), урогенитальные симптомы -сухость слизистых, болезненное мочеиспускание и ноктурия — «ночные хождения в туалет». Долговременные последствия: ССЗ (сердечно-сосудистые заболевания), остеопороз (снижение плотности костной ткани и переломы), остеоартроз и болезнь Альцгеймера (слабоумие). А так же сахарный диабет и ожирение.
ГЗТ у женщин сложнее и многограннее, чем у мужчин. Если мужчине нужен для замещения только тестостерон, то женщине и эстрогены, и прогестерон, и тестостерон, а иногда и тироксин.
При ГЗТ используются меньшие дозы гормонов, чем в препаратах гормональной контрацепции. Препараты ГЗТ не обладают контрацептивными свойствами.
Все приведённые ниже материалы основаны на результатах крупномасштабного клинического исследования ГЗТ у женщин: Womens Health Initiative (WHI) и опубликованы в 2012 году в консенсусе по гормонозаместительноной терапии НИИ Акушерства и гинекологии им. В.И. Кулакова (Москва).
Итак, основные постулаты ГЗТ.
1. ГЗТ можно начинать принимать ещё в течение 10 лет после прекращения менструального цикла
(учитывая противопоказания!). Этот период называется «окном терапевтических возможностей». Старше 60 лет ГЗТ обычно не назначают.
Как долго назначают ГЗТ? – «Столько, сколько нужно» Для этого в каждом конкретном случае надо определиться с целью применения ГЗТ, чтобы определить сроки ГЗТ. Максимальный срок использования ГЗТ: «последний день жизни – последняя таблетка».
2. Основным показанием к ГЗТ являются вазомоторные симптомы менопаузы (это климактерические проявления: приливы), и урогенитальные расстройства (диспариуния -дискомфорт при половом акте, сухость слизистых, дискомфорт при мочеиспускании и др.)
3.При правильном выборе ГЗТ нет данных об увеличении частоты рака молочной железы и органов малого таза , риск может повышаться при длительности терапии более 15 лет! А так же ГЗТ может использоваться после лечения рака эндометрия 1 стадии, меланоме, цистаденомах яичников.
4.При удалённой матке (хирургическая менопауза) — ГЗТ получают в виде монотерапии эстрогенами .
5.При вовремя начатой ГЗТ снижается риск сердечно- сосудистых заболевний и нарушения обмена веществ . То есть, при проведении гормонозаместительной терапии поддерживается нормальный обмен жиров (и углеводов), и это является профилактикой развития атеросклероза и сахарного диабета, так как дефицит половых гормонов в постменопаузе усугубляет имеющиеся, а иногда провоцирует начало метаболических нарушений.
6. Риск тромбозов повышается при использовании ГЗТ при ИМТ (индексе массы тела) = более 25, то есть при избытке веса. Вывод: избыток веса — это всегда вред.
7. Риск тромбозов выше у курящих женщин. (особенно при выкуривании более 1\2 пачки в день).
8. Желательно использование в ГЗТ метаболически нейтральных гестагенов (эта информация больше для врачей)
9. Трансдермальные формы (наружные, то есть гели) предпочтительнее при ГЗТ , они в России существуют!
10. Психо-эмоциональные расстройства часто превалируют в климактерии (что не позволяет за их «маской» разглядеть психогенное заболевание). Поэтому ГЗТ можно давать в течение 1 месяца для проведения пробной терапии с целью дифференциальной диагностики с психогенными заболеваниями (эндогенной депрессией и т.д.).
11. При наличии не леченной артериальной гипертензии, ГЗТ возможна только после стабилизации артериального давления .
12. Назначение ГЗТ возможно только после нормализации гипертриглицеридемии** (триглицериды — вторые, после холестерина, «вредные» жиры, которые запускают процесс атеросклероза. А вот, трансдермальная (в виде гелей) ГЗТ возможна на фоне повышенного уровня триглицеридов).
13. У 5 % женщин климактерические проявления сохраняются в течение 25 лет после прекращения менструального цикла . Для них особенно важна ГЗТ для поддержания нормального самочувствия.
14. ГЗТ – это не способ лечения остеопороза, это способ профилактики (надо заметить – более дешевый способ профилактики, чем потом стоимость лечения самого остеопороза).
15. Повышение веса часто сопровождает менопаузу , иногда это дополнительно + 25 кг и более, это вызвано дефицитом половых гормонов и связанных с ними нарушений (инсулинорезистентностью, нарушением толерантности к углеводам, снижением выработки инсулина поджелудочной железой, повышение выработки холестерина и триглицеридов печенью). Это называется общим словом – менопаузальный метаболический синдром. Вовремя назначенная ГЗТ – способ профилактики менопаузального метаболического синдрома (при условии, что его не было раньше, до периода менопаузы!)
16. По типу климактерических проявлений можно определить каких гормонов в организме женщине не хватает, ещё до забора крови на гормональный анализ . По этим признакам климактерические расстройства у женщин делят на 3 типа:
а) 1 тип — только эстроген-дефицитный: вес стабилен, нет абдоминального ожирения (на уровне живота), нет снижения либидо, нет депрессии и нарушений мочеиспускания и снижения мышечной массы, но есть климактерические приливы, сухость слизистых ( +диспариуния), и бессимптомный остеопороз;
б) 2 тип (только андроген-дефицитный, депрессивный) если у женщины есть прибавка веса резко в области живота — абдоминальное ожирение, нарастание слабости и снижения мышечной массы, ноктурия — «ночные позывы в туалет», сексуальные расстройства, депрессия, но нет приливов и остеопороза по денситометрии (это изолированная нехватка «мужских» гормонов);
в) 3 тип, смешанный, эстроген-андроген-дефицитный: если выражены все перечисленные ранее нарушения — выражены приливы и урогенитальные расстройства (диспариуния, сухость слизистых и др.), резкое повышение веса, снижение мышечной массы, депрессия, слабость – то не хватает как эстрогенов, так и тестостерона, они оба требуются для ГЗТ.
Нельзя сказать что какой либо из этих типов благоприятнее, чем другой.
**Классификация по материалам Апетова С.С.
17.Вопрос о возможном применении ЗГТ в комплексной терапии стрессового недержания мочи в менопаузе должен решаться индивидуально .
18. ГЗТ используется для профилактики деградации хряща, в некоторых случаях и для лечения остеоартроза. Увеличение частоты остеоартрита с множественным поражением суставов у женщин после наступления менопаузы указывает на вовлечение женских половых гормонов в поддержание гомеостаза суставных хрящей и межпозвоночных дисков.
19. Доказана польза терапии эстрогенами в отношении когнитивной функции (память и внимание) .
20. Лечение с помощью ГЗТ предотвращает развитие депрессивно-тревожного состояния , которое часто реализуется с менопаузой у предрасположенных к нему женщин (но эффект этой терапии возникает при условии, если терапия ГЗТ начата первые годы менопаузы, а лучше пременопаузы).
21. Я уже не пишу о пользе ГЗТ для сексуальной функции женщины, эстетических (косметологических) моментах –профилактика «провисания» кожи лица и шеи, профилактика усугубления морщин, седины, потери зубов (от парадонтоза) и др.
Основные 3:
1. Рак молочных желез в анамнезе, в настоящее время или при подозрении на него; при наличии наследственности по раку молочной железы, женщине необходимо сделать генетический анализ на ген данного рака! И при высоком риске рака — ГЗТ уже не обсуждается.
2. Венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) и артериальная тромбоэмболическая болезнь в настоящее время или в анамнезе (например: стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт).
3. Заболевания печени в стадии обострения.
Дополнительные:
• эстроген-зависимые злокачественные опухоли, например, рак эндометрия или при подозрении на эту патологию;
• кровотечения из половых путей неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• некомпенсированная артериальная гипертензия;
• аллергия к активным веществам или к любому из составляющих препарата;
• кожная порфирия;
• разрегулированный сахарный диабет 2 типа
Обследования перед назначением ЗГТ:
Сбор анамнеза (для выявления факторов риска ГЗТ): осмотр, рост, вес, ИМТ, окружность живота, АД.
Гинекологический осмотр, забор мазков на онкоцитологию, УЗИ органов малого таза.
Липидограмма, сахар крови, или сахарная кривая с 75 гр глюкозы, инсулин с подсчётом индекса НОМА
Дополнительно (не обязательны):
анализ на ФСГ, эстрадиол, ТТГ, пролактин, тестостерон общий, 25-ОН-витамин Д, АЛТ, АСТ, креатинин, коагулограмма, СА-125
Денситометрия (на остеопороз), ЭКГ.
Индивидуально – УЗДГ вен и артерий
О препаратах, используемых в ГЗТ.
У женщин 42-52 лет при сочетании регулярных циклов с задержками цикла (как явление пременопаузы), нуждающихся в контрацепции, не курящих. можно использовать не ГЗТ а контрацепцию — Джес, Логест, Линдинет, Мерсилон или Регулон/ или использование внутриматочной системы — Мирены (при отсутствии противопоказаний).
Далее переходят на ГЗТ в циклическом режиме (с менструальноподрбными кровотечениями), при прекращении цикла — переходят на непрерывный режим терапии.
Дивигель 0.5 и 1 гр 0.1%, Эстрожель
Комбинированные препараты Э/Г для циклической терапии : Фемостон 2/10, 1/10, Климинорм, Дивина, Трисеквенс
Комбинированные препараты Э/Г для непрерывного приёма : Фемостон 1/2.5 конти, Фемостон 1/5, Анжелик, Клмодиен, Индивина, Паузогест, Климара, Прогинова, Паузогест, Овестин
Гестагены : Дюфастон, Утрожестан
Андрогены : Андрогель, Омнадрен-250
К альтернативным методам лечения относятся
растительные препараты: фитоэстрогены и фитогормоны . Данные о долговременной безопасности и эффективности этой терапии не достаточны.
В некоторых случаях возможно единовременное сочетание гормональной ГЗТ и фитоэстрогенов. (например, при недостаточном купировании приливов одним видом ГЗТ).
Женщины, получающие ЗГT, должны не реже одного раза в год посещать врача. Первое посещение намечается через 3 месяца от начала ГЗТ. Необходимые обследования для мониторирования ГЗТ врач вам назначит, учитывая особенности вашего здоровья! 
Важно! Обращение администрации сайта о вопросах в блоге:
Уважаемые читатели! Создавая этот блог, мы ставили себе цель дать людям информацию по эндокринным проблемам, методам диагностики и лечения. А также по сопутствующим вопросам: питанию, физической активности, образу жизни. Его основная функция – просветительская.
В рамках блога в ответах на вопросы мы не можем оказывать полноценные врачебные консультации, это связано и недостатком информации о пациенте и с затратами времени врача, для того чтобы изучить каждый случай. В блоге возможны только ответы общего плана. Но мы понимаем, что не везде есть возможность проконсультироваться с эндокринологом по месту жительства, иногда важно получить еще одно врачебное мнение. Для таких ситуаций, когда нужно более глубокое погружение, изучение медицинских документов, у нас в центре есть формат платных заочных консультаций по медицинской документации.
Как это сделать? В прейскуранте нашего центра есть заочная консультация по медицинской документации, стоимостью 1200 руб. Если эта сумма вас устраивает, вы можете прислать на адрес patient@mc21.ru сканы медицинских документов, видеозапись, подробное описание, все то, что сочтете нужным по своей проблеме и вопросы, на которые хотите получить ответы. Врач посмотрит, можно ли по представленной информации дать полноценное заключение и рекомендации. Если да, вышлем реквизиты, вы оплатите, врач пришлет заключение. Если по предоставленным документам нельзя дать ответ, который можно было бы рассматривать как консультацию врача, мы пришлем письмо о том, что в данном случае заочные рекомендации или выводы невозможны, и оплату брать, естественно, не будем.
С уважением, администрация Медицинского центра «XXI век»
источник
Одним из сдерживающих моментов при назначении ЗГТ является риск возникновения злокачественных опухолей, особенно рака молочной железы и половых органов. Злокачественные опухоли репродуктивных органов составляют от 35 до 45% в структуре онкологической забо
А. Ф. Урманчеева, доктор медицинских наук
М. М. Бурнина
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург
Одним из сдерживающих моментов при назначении ЗГТ является риск возникновения злокачественных опухолей, особенно рака молочной железы и половых органов. Злокачественные опухоли репродуктивных органов составляют от 35 до 45% в структуре онкологической заболеваемости женщин в развитых странах. В России в 1997 году у 210 144 женщин впервые в жизни было диагностировано злокачественное новообразование, подавляющее большинство заболевших было в возрасте 60-69 лет. Рак молочной железы лидирует в структуре онкологической заболеваемости, его удельный вес составил 18,4%, гинекологический рак занимает второе место (17,0%), третье место принадлежит колоректальному раку (11,2%) и четвертое — раку желудка (9,9%).
За последние годы в мире накоплен значительный опыт применения ЗГТ, что позволяет провести анализ некоторых исследований и сделать соответствующие выводы о возможном риске заболевания злокачественными опухолями в женской популяции, а также о применении ЗГТ у онкологических пациенток.
Рак молочной железы (РМЖ). В течение многих лет причину развития РМЖ связывали исключительно с избыточной продукцией эстрогенов или некоторых их фракций. В пользу «эстрогенной» гипотезы свидетельствуют полученные в эксперименте на животных опухоли молочной железы под воздействием химических канцерогенов при одновременном введении эстрогенов, а также случаи регресса первичной опухоли и метастазов РМЖ после овариоэктомии. Многочисленные эпидемиологические исследования также косвенно указывают на роль яичников в развитии РМЖ. Так, РМЖ чаще развивается у не беременевших, не рожавших, мало рожавших или поздно рожавших женщин (после 30 лет). Риск РМЖ увеличивается у женщин с ранним менархе (до 12 лет) и поздней менопаузой (после 50 лет). В последние годы длительность репродуктивного периода увеличилась в два раза (с 15-20 лет до 20-40 лет) при сокращении числа родов, образовалось так называемое «эстрогенное окно». Тем не менее, несмотря на многочисленные свидетельства о причастности эстрогенов к развитию РМЖ, по мнению ведущих специалистов, эстрогены не являются канцерогенами в классическом смысле этого слова. Нет ни одного убедительного научного исследования, показавшего наличие высокого уровня классических эстрогенов у больных РМЖ по сравнению со здоровыми женщинами соответствующего возраста. Очевидно, для возникновения и роста РМЖ не обязательна избыточная продукция эстрогенов, достаточно их присутствие в обычных физиологических уровнях соответственно возрасту. Канцерогенез представляет собой многостадийный процесс, и отдельный единовременный фактор не способен вызвать рак. В связи с этим в последние годы эстрогенам отводится соответствующая роль на стадии развития уже инициированного опухолевого процесса. Кроме того, необходимо помнить также об открытии в 90-х годах генов BRCA1 и BRCA2, что внесло ясность в наследственные формы у 10% больных РМЖ.
Результаты опубликованных с 1970 года более 50 когортных эпидемиологических исследований (выборочных, нерандомизированных) о ЗГТ и РМЖ были крайне противоречивыми и несопоставимыми по численности обследуемых и составу препаратов. Проведенные в 90-е годы метанализы этих исследований показали, что прием ЗГТ в период времени до 5 лет не увеличивал риск РМЖ, тогда как более длительное назначение способствовало росту РМЖ. Последний наиболее полный реанализ 51-го эпидемиологического исследования, охватывающего 52 тыс. больных РМЖ и 108 тыс. женщин без РМЖ, показал, что относительный риск РМЖ составляет 1,31% для женщин, принимавших ЗГТ в течение 5 лет и более. Риск одинаков для различных видов применяемых эстрогенов (конъюгированных или 17b-эстрадиола). С 1980 года с целью протективного действия на эндометрий в ЗГТ применяются прогестагены как в циклическом, так и в постоянном режиме. В первом крупномасштабном исследовании, проведенном в США, по комбинированной ЗГТ не было установлено увеличение риска РМЖ при добавлении прогестинов, хотя дальнейший метанализ выявил относительный риск при длительной (более 5 лет) комбинированной ЗГТ в странах Европы и США. В то же время в клиниках, где проводился опрос больных РМЖ, число пациенток, получавших ранее ЗГТ, было таким же, как и в общей женской популяции страны. Анализируя случаи РМЖ, развившиеся у пациенток, длительно принимавших ЗГТ, все клиницисты отмечают более прогностически благоприятное течение заболевания за счет высокой дифференцировки опухоли, меньших размеров и низкой потенции к метастазированию по сравнению с РМЖ у больных, ранее не получавших ЗГТ. Таким образом, ЗГТ длительностью до 5 лет не увеличивает риск РМЖ, но, учитывая повышение вероятности РМЖ при долговременной ЗГТ (более 5 лет), необходимо рекомендовать маммографию до начала ЗГТ и далее ежегодно. При этом надо помнить, что интерпретация маммограмм может быть затруднена из-за увеличения плотности ткани молочной железы на фоне ЗГТ.
Дискуссионным является вопрос о назначении ЗГТ больным РМЖ после излечения. Однако в настоящее время уже накоплен некоторый опыт в лечении климактерических расстройств у пациенток, ранее подвергавшихся лечению по поводу РМЖ. Несколько ретроспективных анализов исследований, включавших от 25, 65, 77 до 146 больных РМЖ, не выявили ухудшения прогноза заболевания, т. е. увеличения риска рецидивов заболевания по сравнению с контрольными группами больных РМЖ, не получавших ЗГТ. Исходя из этого, авторы полагают, что недлительная ЗГТ может быть назначена больным РМЖ, имевшим начальные формы рака без метастатического поражения лимфатических узлов. Однако учитывая тот факт, что длительная ЗГТ (более 5 лет) увеличивает риск РМЖ в популяции в 1,3-1,4 раза, необходимы рандомизированные исследования по ЗГТ больным РМЖ. Такого рода пилотное исследование запланировано в Англии и Италии. Нужно также отметить, что у больных, излечившихся от РМЖ, в два-пять раза выше риск развития РМЖ контрлатеральной молочной железы, а у женщин, у которых РМЖ был в молодом возрасте, — в десять раз.
Рак эндометрия (РЭ). В 70-е годы была отмечена отчетливая взаимосвязь между эстрогенной ЗГТ (ЭЗГТ) и увеличением риска РЭ. Впоследствии метанализ различных исследований позволил уточнить эту взаимосвязь; относительный риск сохранялся у больных, получавших эстрогены, и был минимален для не получавших. Риск РЭ возрастал в зависимости от длительности приема эстрогенов: от 1,4 при приеме менее 1 года до 9,5% при длительности более 10 лет. После прекращения приема эстрогенов риск снижался к концу второго года до показателей, отмеченных у больных, не использовавших ЭЗГТ, хотя он мог оставаться более высоким в течение 10 лет после прекращения ЭЗГТ. В дальнейшем с целью защиты эндометрия от пролиферативного влияния эстрогенов в ЗГТ были включены прогестины. При добавлении прогестинов риск РЭ зависел от длительности приема прогестинов: менее 10 дней он был 2,4%, более 10 дней — 1,1%, т. е. сохранялся на том же уровне, что и у использующих комбинированную ЗГТ. Хотя, по данным Бересдорфа, длительная комбинированная ЗГТ (5 лет и более) увеличивает риск РЭ в два раза, РЭ, развившийся на фоне ЗГТ, так же как и РМЖ, протекает менее агрессивно (в большинстве случаев он высокодифференцированный, стадии IA), и риск смерти от РЭ значительно ниже у пациентов, получавших ЗГТ, чем у не получавших.
Другим спорным моментом остается вопрос о применении ЗГТ больными РЭ после радикального лечения. К 1998 году были известны три когортных исследования по применению ЗГТ больным РЭ (153 человека) после радикальных экстирпаций матки с придатками. Анализ, проведенный в 1999 году, касается еще 130 больных РЭ, получавших ЭЗГТ. Как и предыдущие научные изыскания, он не выявил увеличения риска рецидивов РЭ, однако для окончательного утверждения также необходимы рандомизированные исследования. Следует считать, что ЗГТ может быть назначена больным РЭ с благоприятным прогнозом при безрецидивном периоде более 5 лет после радикального лечения, а также больным саркомой матки, исключая эндометрильностромальные формы.
Рак яичника (РЯ). Более чем в 300 публикациях по ЗГТ и РЯ не отмечено роста заболеваемости РЯ на фоне приема ЗГТ. Только в девяти работах говорится о некотором увеличении риска при длительной ЗГТ. В то же время клиническое исследование, проведенное Гвидоззи, Папонтом среди 130 больных РЯ, части из которых в послеоперационном периоде назначалась ЭЗГТ в течение 6-8 недель, не выявило ее негативного влияния на безрецидивный интервал и общую выживаемость по сравнению с лечением без ЭЗГТ.
Рак шейки матки (РШМ). РШМ не является гормонозависимой опухолью, в его этиологии основная роль отводится папилломавирусной инфекции, передающейся половым путем. При ретроспективном анализе риск инвазивного рака шейки матки у женщин, принимавших ЗГТ, оказался ниже, чем в общей популяции. Возможно, это связано с более тщательным скринингом, проводимым среди пациенток, которым назначается ЗГТ. Больным, подвергавшимся хирургическому вмешательству в объеме радикальных расширенных экстирпаций матки с придатками по поводу РШМ, как правило, назначается ЭЗГТ для ликвидации явлений постовариэктомического синдрома. Наш небольшой опыт ЗГТ диветреном (эстрадиол валерат + медроксипрогестерон ацетат) и дивигелем (17b-эстрадиол) среди больных РШМ (21 человек) в различные сроки после хирургического или комбинированного лечения (операция + облучение) представлен в табл. 1, 2. После шестимесячного приема препаратов модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) снизился более чем на 40% (на 45,0% — при приеме дивитрена и на 42,4% — дивигеля). Положительная динамика в лечении постовариэктомического синдрома характеризовалась в первую очередь снижением почти на 50% выраженности психоэмоциональных и нейровегетативных симптомов. Изменение ММИ при оценке метаболических изменений также указывало на положительный эффект ЗГТ. Тем не менее сохранялись урогенитальные расстройства, свойственные не столько урогенитальному синдрому, сколько особенностям лечения рака шейки матки (радикализм операции в сочетании с лучевой терапией). Степень их выраженности, однако, значительно снижалась за счет исчезновения дизурических явлений, диспареунии, недержания мочи, никтурии. При исследовании гормонального спектра у 11 больных, получавших дивитрен, отмечено снижение на 20% уровня ФСГ при одновременном повышении на 90% уровня эстрадиола. При оценке липидного спектра крови установлено, что его показатели через 6 месяцев после начала лечения статистически не отличались от исходных. Благоприятным фактором, указывающим на безопасность данного метода лечения, является и снижение атерогенного индекса на 20%. Ни у кого из пациенток за время проведения ЗГТ и далее в течение последующих 12 месяцев не отмечено рецидива заболевания. По данным Плоха, пятилетняя выживаемость больных РШМ, получавших ЗГТ и не получавших ЗГТ, была одинаковой. В настоящее время в наших онкологических клиниках больным РШМ (более 60 человек) после радикального хирургического лечения уже в раннем послеоперационном периоде назначается ЗГТ дивигелем, эстрофемом, прогиновой, климара или комбинированная ЗГТ фемостоном, цикло-прогиновой, клименом, дивиной.
Рак вульвы и влагалища. Плоскоклеточный рак вульвы и влагалища, так же как и РШМ, не является гормонозависимым и развивается у женщин пожилого и старческого возраста. Работ по применению ЗГТ у больных раком вульвы и влагалища не проводилось.
Во всех исследованиях по изучению риска колоректального рака на фоне ЗГТ отмечается статистически достоверное снижение на 30-40% заболеваемости среди получавших ЗГТ. В опубликованном в 1996 году в Швеции отчете о статистическом исследовании заболеваемости и смертности среди женщин, получавших и не получавших ЗГТ, также указывается на значительное снижение заболеваемости колоректальным раком, небольшое снижение частоты гепатоцеллюлярного и церебрального рака и отсутствие влияния ЗГТ на частоту меланом, рака легкого и почек.
Представленные материалы свидетельствуют о возможности широкого применения ЗГТ не только в общей женской популяции, но и в реабилитации части онкологических больных после их излечения при тщательном динамическом наблюдении. Тем не менее необходимо продолжение кооперированных научно-клинических исследований по изучению онкологических аспектов ЗГТ.
источник
ЗГТ и рак молочной железы: хронология научных доказательств и причины необоснованного устойчивого страха. Обзор
Д.м.н., проф. В.Е. Балан 1 , д.м.н., проф. Е.Н. Андреева 2 , к.м.н. Л.М. Ильина 3
1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (дир. – акад. РАМН В.И. Краснопольский) , 2 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ (дир. – акад. РАН и РАМН И.И. Дедов), 3 Ассоциация гинекологов-эндокринологов, Москва
Проблемы репродукции 2013.-№ 4.-С.94-102
В обзоре освящаются вопросы возможной взаимосвязи между раком молочной железы и различными режимами заместительной гормональной терапии
Ключевые слова: рак молочной железы, постменопауза, заместительная гормональная терапия
Рак молочной железы (РМЖ), является достаточно распространенным онкологическим заболеванием у женщин в Европе и Северной Америке. Ежегодно заболевание выявляется более чем у 800 тыс. женщин, из них в России – приблизительно у 38 тыс. женщин [1]. В США в 2009 г. РМЖ был диагностирован у 211 731 женщины, из них в 40 676 случаях заболевание закончилось смертельным исходом [2]. За последние 10 лет смертность от РМЖ стабильно снижается, по-видимому, благодаря внедрению во многих странах мира скрининговых программ и выявлению заболевания на ранней стадии. Тем не менее, РМЖ остается 2-й по частоте причиной онкологической смертности у женщин после меланомы кожи, что объясняет пристальное внимание к этому вопросу отечественных и зарубежных ученых, в том числе в контексте потенциального влияния заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на его риск [1,3-5].
Установлены множественные факторы риска РМЖ (возраст, избыточный вес/ожирение в постменопаузе, высокое потребление насыщенных жиров, злоупотребление алкоголем, курение и др.), тем не менее, в общественном сознании прочно закрепилась мысль, что ключевым стимулом возникновения, роста и прогрессирования заболевания являются эстрогены. Многие эпидемиологические исследования косвенно указывают на роль гормонов яичников в развитии РМЖ, который чаще развивается у не беременевших, не рожавших или поздно рожавших (после 30 лет) женщин, а также в случае раннего менархе (до 12 лет) и поздней менопаузы (после 55 лет). Эти факты говорят об определенном значении продолжительности воздействия эндогенных половых гормонов в течение всей жизни женщины [6], однако в последние годы роль кумулятивного влияния эстрогенов оспаривается.
Вопрос о влиянии экзогенных половых гормонов на риск РМЖ остается одним из самых сложных и противоречивых в гинекологической науке и практике, поскольку большинство опубликованных к настоящему времени работ не дают четких и последовательных данных. В 2001 г. был опубликован анализ результатов исследований, выполненных за 25-летний период (1975-2000 гг.): в 45 работах изучалась возможная взаимосвязь между риском РМЖ и применением эстрогенной заместительной терапии (ЭЗТ), а в 20-ти − комбинированного режима ЗГТ [8]. На фоне обоих режимов терапии не было выявлено изменения риска РМЖ в 82 % и в 80 % работ, незначительное повышение – в 13 % и в 10 % исследований и снижение риска РМЖ – в 5 % и в 10 % анализируемых работ, соответственно [7]. По сути, роль «мины замедленного действия» в отношении врачей и пациенток к этой проблеме сыграли первые публикации, во многом спорных, результатов исследования «Инициатива во имя охраны здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI), нашедшие широкий отклик в СМИ [8,9]. В 2002 г. та часть исследования, в которой участницы получали комбинированную ЗГТ, была остановлена, в числе других причин, из-за повышения риска РМЖ. В 2003 г. дополнительное негативное влияние на отношение врачей и пациенток к ЗГТ оказали результаты «Исследования Миллиона Женщин» (Million Women Study (MWS) [10]. В 2003 г. были изменены рекомендации регулирующих медицинских органов EMA (European Medicines Agency) и MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), согласно которым отныне необходимо проводить ЗГT в минимальной эффективной дозе в течение максимально короткого периода для лечения вазомоторных и вагинальных симптомов, а также для профилактики остеопороза в тех случаях, когда альтернативные методы лечения по каким то причинам невозможны.
Публикации WHI и MWS имели крайне негативные последствия, создав неразбериху вокруг использования ЗГТ, во многом, под влиянием СМИ, которые сделали акцент на рисках этой терапии и полностью игнорировали ее пользу. После убедительной критики результатов MWS и переоценки данных WHI, стало ясно, что они, по меньшей мере, были непоследовательными или некорректными, однако к этому времени огромное число женщин во всем мире или самостоятельно пришли к решению о прекращении приема ЗГТ или последовали совету врачей [11,12]. В течение всего прошлого десятилетия использование гормональной терапии продолжало снижаться, что свидетельствует о долгосрочных негативных последствиях массированной «атаки» СМИ. Анкетирование женщин на веб-сайте Menopause Matters, Великобритания (www.menopausematters.co.uk) показало, что 70% женщин, прекративших прием ЗГТ в 2 000-е годы, были в возрасте моложе 50 лет, т.е. могли получить максимальную выгоду от этого лечения, а 45% респонденток отметили, что не отказались бы от этой терапии, если бы имели современные знания по этому вопросу [13]. Появляется все больше данных о неблагоприятном влиянии отказа от ЗГТ на качество жизни и здоровье женщин, имевших показания для назначения этой терапии [14,15].
В настоящее время негативное воздействие публикаций начала 2000-ых годов постепенно смягчается под влиянием новых результатов и более углубленного освещения этих вопросов в научной литературе. Поскольку результаты WHI все реже упоминаются в СМИ, женщины, начавшие гормональную терапию спустя годы после этого нашумевшего исследования, менее склонны к отказу от нее. Это особенно важно, поскольку именно пациентки в переходный период и в ранней постменопаузе должны получать ЗГТ, по крайней мере, до среднего возраста менопаузы, чтобы сохранить качество жизни и предотвратить возможные долгосрочные последствия (остеопороз, кардиометаболические нарушения и снижение познавательной функции). Положительные изменения в вопросах назначения ЗГТ в течение этого периода связаны с максимальной индивидуализацией лечения и преимущественным назначением пероральных низкодозированных средств, вагинальных и трансдермальных форм препаратов. Надо отдать должное гинекологам в Европейских странах и в США, которые в отличие от семейных врачей и врачей общей практики, продолжали назначать эти препараты [16] возможно, потому что внимательно следили за появлением новых доказательств в пользу ЗГТ.
Тем не менее, отголоски первой публикации результатов WHI десятилетней давности ощущаются до сих пор, во многом, потому что была затронута одна из наиболее сильных человеческих эмоций – страх перед возможностью злокачественного заболевания. Целью подготовки данного обзора литературы явилось восстановление хронологии и краткий анализ научных доказательств, чтобы «с цифрами в руках» попытаться развеять необоснованный страх в отношении значимого повышения риска РМЖ при приеме ЗГТ. Современный врач должен обладать всей суммой необходимых знаний, чтобы аргументированно обсуждать этот вопрос с пациенткой при рассмотрении возможности назначения этой терапии. Трудно переоценить меру ответственности СМИ вследствие крайне негативного воздействия необоснованных противоречивых публикаций на наиболее уязвимую группу населения, которыми являются женщины в переходный период.
Влияние экзогенных половых гормонов на риск рака молочных желез
Результаты наблюдательных исследований
В 1995 г. в Исследовании Здоровья медсестер (Nurses‘ Health Study (NHS), наблюдавшихся с 1976 по 1992 гг. (n = 121 700), не было отмечено увеличения риска РМЖ среди когда либо получавших монотерапию эстрогенами или комбинированную ЗГТ женщин (даже > 10 лет) по сравнению с никогда не принимавшими ее участницами [17]. В 1997 г. эксперты Объединенной группы по изучению гормональных факторов РМЖ (Collaborative Group of Hormonal Factors in Breast Cancer) провели ре-анализ достаточно противоречивых результатов 51 эпидемиологического исследования (n= 52 705, случаи РМЖ и n= 108 411, женщины контрольных групп) [18] и обнаружили, что использование ЗГТ в течение > 5 лет увеличивает относительный риск (ОР) заболевания до 1,3 (в большинстве случаев, выявляемого на ранних стадиях), а лечение в течение > 15 лет − до 1,6. После 5 лет от момента прекращения гормональной терапии риск снижался, при этом не было отмечено его корреляции с определенным типом ЗГТ или дозой гормонов. Результаты последующего наблюдения за участницами NHS после гистерэктомии (n = 11 508), получавшими монотерапию эстрогенами, выявили некоторое повышение ОР только в случае длительного лечения, а именно, свыше 15 лет (ОР = 1,18 (95% ДИ 0,95–1,48) и свыше 20 лет (ОР =1,42 (95% ДИ 1,13–1,77) [19]. Авторы исследования NHS сделали заключение, что у женщин, получающих монотерапию эстрогенами менее 20 лет, не наблюдается значимого повышения риска рака РМЖ, однако более длительный прием этих препаратов повышает риск заболевания, особенно, в случае эстроген- или прогестерон-рецептор-положительных опухолей.
В экспертной среде в последние годы все реже упоминается выполненное в Великобритании когортное исследование MWS [10] с участием проходивших скрининговую маммографию женщин. Данное исследование не выявило повышения риска РМЖ у бывших пользователей ЗГТ, однако у текущих пользователей этот показатель был повышен, как на фоне комбинированной ЗГТ (ОР = 2,00, 95% ДИ 1,91–2,09), так и монотерапии эстрогенами (ОР = 1,30, 95% ДИ 1,22–1,38). Большинство ведущих международных экспертов выступило с острой критикой этих результатов ввиду значительных методологических погрешностей, главной из которых было то, что обращающиеся для проведения скрининговой маммографии женщины не могут быть признаны репрезентативными для общей популяции [20], а также ненадежности полученных данных, вследствие возможных систематических ошибок в ходе их анализа, несмотря на большое число участниц.
Результаты клинических исследований
Результаты достаточно крупного рандомизированного исследования HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Studу) с участием 1 380 женщин, получавших комбинированный режим ЗГТ (конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) в дозе 0,625мг и медроксипрогестерона ацетат (МПА) в дозе 2,5мг) и 1383 женщин, получавших плацебо, не выявили статистически значимых различий в рисках развития РМЖ между этими группами в течение почти 7 лет наблюдения [21]. Однако до настоящего времени WHI остается самым крупномасштабным рандомизированным клиническим исследованием (РКИ), в ходе которого оценивалось влияние комбинированной ЗГТ и монотерапии эстрогенами по сравнению с плацебо [22]. WHI было начато в 1991 г. с целью разработки стратегии профилактики и контролирования наиболее частых причин заболеваемости и смертности женщин в постменопаузе. Участницы WHI были рандомизированы на три группы: для получения монотерапии эстрогенами (КЭЭ), комбинированного режима терапии (КЭЭ+ МПА) или плацебо. Основные результаты исследования включали заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС) и остеопорозом, а РМЖ изучался только в качестве потенциального неблагоприятного влияния гормональной терапии.
Монотерапия эстрогенами.
В той части WHI, где участницы после гистерэктомии получали монотерапию эстрогенами (n = 10 739 результаты были весьма благоприятными: терапия КЭЭ в дозе 0,625 мг не только не повышала, но даже снижала риск РМЖ в течение почти 7 лет лечения (ОР = 0,77 (95% ДИ 0,59-1,01) [23]. У этих женщин было обнаружено на 6 случаев на 10 000 женщин/лет меньше, однако эта цифра не была статистически значимой (P = 0,06). Позднее, при рассмотрении отдельных форм рака Stefanick и соавт. обнаружили снижение риска протокового рака на фоне монотерапии КЭЭ (ОР = 0,71 (95% ДИ 0,52-0,99) [24] по сравнению с получавшими плацебо женщинами.
Результаты окончательного анализа полученных данных показали устойчивое снижение риска РМЖ при применении монотерапии эстрогенами на 0,27% в год по сравнению с 0,35% в год у получавших плацебо женщин и достигли статистически значимого отличия (ОР = 0.77; 95% ДИ 0,62-0,95) в ходе последующего наблюдения в среднем, в течение 11,8 лет [25]. Смертность от РМЖ оказалась ниже в группе женщин, получавших монотерапию КЭЭ (6 смертей, 0.009% в год) по сравнению с женщинами контрольной группы (16 смертей, 0.024% в год; ОР = 0.37; 95% ДИ 0,13-0,91; P = 0.03). Смертность от любых причин также была ниже в группе женщин, получавших гормональную терапию, чем среди участниц в группе плацебо (P = 0,04) [25].
Вышеприведенный анализ данных применения монотерапии эстрогенами в ходе исследования WHI у женщин после гистерэктомии показал постоянное и значимое снижение не только частоты РМЖ, но и смертности от этого заболевания, что до сих пор остается предметом обсуждения в научных кругах. Уже почти забыт тот факт, что с конца 1970-ых гг. синтетические эстрогены в большой дозе успешно применялись в качестве стандартной химиотерапии при лечении метастатических форм РМЖ у женщин в постменопаузе [26]. Craig- Jordan и соавт. показали, что раковые клетки, резистентные к «антигормональной» терапии, подвергаются апоптозу в среде, содержащей даже низкие концентрации эстрогена [27]. В последнее время гипотеза, согласно которой эстрогены не только вызывают пролиферацию раковых клеток, но и способны в физиологических концентрациях усиливать апоптоз тем сильнее, чем дольше они были лишены эстрогенного влияния (gap time), находит все больше сторонников [28]. Почему продолжительное воздействие эстрогенной терапии все же может несколько увеличивать риск РМЖ? Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток и, возможно таким образом увеличивают число репликационных «поломок» ДНК, способствующих малигнизации «здоровых» клеток [29]. Кроме того, постепенно может накапливаться достаточное число мутаций в ходе окислительно-восстановительного цикла (окислительный «стресс»), однако этот процесс является достаточно длительным [30]. Эти два механизма, хотя и весьма вероятные, требуют дальнейшего исследования и получения дополнительных доказательств, а пока их можно отнести к разряду гипотетических.
Комбинированный режим ЗГТ.
Комбинация эстрогенов с прогестагенами предположительно является более значимым фактором риска РМЖ по сравнению с ЭЗТ, прежде всего это подтверждается результатами WHI: ОР первоначально составил 1,26 (ДИ 1.00–1.59) [8], а затем несколько снизился до 1,24 (ДИ, 1.01–1.54) [9]. Во многом, именно этот результат способствовал тому, что значительное число женщин прекратили прием терапии, и преодолеть эти страхи не удается до сегодняшнего дня. Реже упоминается тот факт, что у женщин, никогда ранее не получавших ЗГТ, не было отмечено повышения риска (ОР = 1,09, 95% ДИ 0,86-1,39), т.е. оно зависело от общей продолжительности лечения. Интересно, что в группе участниц, получавших плацебо, на определенном отрезке активной фазы исследования, отмечено увеличение частоты РМЖ. Множество причин могло явиться пусковым моментом для этого, например, изменение характера скрининга. Даже в такой относительно крупной популяции, включающей 8 506 пользователей ЗГТ или 8 102 женщин, получавших плацебо, небольшое число случаев редкого заболевания может значительно изменить частоту изучаемого события. В абсолютных значениях повышение риска РМЖ при использовании комбинированной терапии > 5 лет отражает 8 дополнительных случаев на 10 000 женщин/лет и относится к категории «редкое событие». По мнению некоторых авторов, можно подвергнуть критике само вычисление показателя частоты таких редких событий. Кроме того, нельзя забывать, что большинство участниц WHI получали неправомочную для своего возраста (средний возраст женщин составил 63 года) стандартную дозу КЭЭ (0,625 мг), кроме того, МПА нельзя назвать «идеальным» прогестагеном по своему влиянию на молочную железу.
По мнению известных экспертов Shapiro и соавт., написавших серию аналитических статей по вопросу взаимосвязи РМЖ и ЗГТ, потенциальные систематические ошибки оценки данных WHI могли оказать влияние на полученные результаты, что уменьшает их надежность [31]. В любом случае, возможное повышение риска РМЖ при применении комбинированной ЗГТ невелико и составляет 100 000 женщин-лет наблюдения), что делает результаты данного исследования по мощности сопоставимыми с таковыми WHI, несмотря на разный дизайн [56]. На фоне комбинации дроспиренон/эстрадиол выявлена отчетливая тенденция к снижению частоты РМЖ железы (скорректированный ОР = 0,7; 95% ДИ 0,5-1,2). Биологическим объяснением этих результатов может служить не только возможная роль МР, но также благоприятное влияние ДРСП на метаболические процессы в организме женщины. Нельзя забывать, что среди модифицируемых факторов риска ожирение у женщин в постменопаузе, особенно висцеральное, и инсулинорезистентность являются наиболее важными. При этом если в пременопаузе избыточный вес (гиноидное ожирение) относится к числу нейтральных факторов, то в постменопаузе выявлена четкая корреляция РМЖ с абдоминальным / висцеральным ожирением [4,57]. Необходимы дальнейшие клинические исследования для подтверждения уникальных благоприятных эффектов ДРСП на молочную железу
Дискуссионные вопросы
В последние годы ряд исследований аутопсийного материала позволил получить важные данные, проливающие свет на обсуждаемые вопросы. Было показано, что у 7% женщин в возрасте от 50 до 80 лет уже имеются не диагностированные опухоли («резервуар опухолей», из них 6% in situ и 1% — инвазивные формы). Примерно две трети опухолей в молочной железе остаются относительно бездействующими. В среднем, требуется примерно 10 лет от появления опухоли до того времени, когда она достигает необходимого для ее обнаружения размера [58]. В ходе исследования WHI рак молочных желез был диагностирован у 199 женщин среди получавших комбинированную терапию (n=8 102) и у 150 женщин в группе плацебо (n=8 506), т.е. дополнительный рост числа заболеваний составил только 0.49 %. Убедительные расчеты приведены в Позиции Эндокринологического общества по вопросам ЗГТ у женщин в постменопаузе: если принять за точку отсчета эти результаты WHI и существование предположительно у 7 % женщин «резервуара опухолей», находящихся в «спящем» состоянии, то только одна десятая часть от уже существующих латентных опухолей (0.49 % из 7 %) могла бы вырасти до размера, необходимого для их диагностирования [47]. На основе этого анализа представляется более вероятным, что влияние комбинированной эстроген-прогестагенной терапии может стимулировать рост уже существующей опухоли, а не инициировать злокачественный процесс.
Отношение к проблеме международных обществ по менопаузе
Таким образом, за прошедшие 10 лет нам пришлось столкнуться с определенной путаницей по вопросам использования ЗГТ. Новые доказательства противоречили ранее принятым клиническим рекомендациям, особенно касающимся вопросов безопасности терапии и профилактики хронических заболеваний. Ввиду этого, Международное общество по менопаузе (International Menopause Society (IMS) в ноябре 2012 г. собрало за круглым столом представителей шести главных национальных обществ по менопаузе с целью достижения согласия относительно базовых рекомендаций по вопросам ЗГТ [59]. В этом документе говорится: «Риск рака молочной железы у женщин старше 50 лет, связанный с менопаузальной гормональной терапией, является сложным вопросом. В первую очередь, повышение риска обусловлено добавлением прогестагена к эстрогенной терапии и длительностью приема. Однако риск рака молочной железы, обусловленный ЗГТ, невелик и исчезает после прекращения терапии». По сути, эти же принципы изложены в только что опубликованных рекомендациях IMS по вопросам пользы и рисков ЗГТ [32]. Возможный больший риск РМЖ, наблюдаемый на фоне комбинированной ЗГТ, может быть частично уменьшен при отборе женщин с низким исходным риском и информировании их о необходимости принятия профилактических мер по изменению образа жизни (снижение веса, потребления алкоголя и увеличение физической активности) и прохождения регулярного скрининга [32].
Предваряя публикацию Глобального Консенсусного заявления по менопаузальной гормональной терапии главные редакторы журнала CLIMACTERIC N. Panay и A. Fenton [60] коснулись проблемы РМЖ. Они считают, что этот документ должен способствовать возобновлению диалога между научным сообществом, практическими врачами, пациентками и СМИ. Обязательно следует донести до журналистов и общественности, что мнение экспертов относительно результатов WHI меняется в свете новых доказательных данных.
Риск рака молочной железы увеличивается с возрастом – особенно в постменопаузе, когда уровень эндогенных эстрогенов снижается и в большинстве случаев наблюдается среди женщин, никогда не получавших экзогенные гормоны. В настоящий момент мы не знаем точно, существует ли незначительное повышение риска рака молочной железы при длительном применении ЗГТ в постменопаузе или это обусловлено влиянием гормонов на уже имеющуюся опухоль. Однако имеется достаточное число доказательных данных для серьезного и убедительного обсуждения этого вопроса с пациенткой: гормональная терапия может оказать влияние на уже существующую опухоль, назначение эстрогенов-прогестагенов усиливает процессы клеточной дифференциации и способствует более раннему ее выявлению. Рост гормон-рецептор-позитивных опухолей молочных желез может стимулироваться под влиянием ЗГТ, но при этом они диагностируются быстрее, являются более дифференцированными, что улучшает прогноз в целом.
Американская противораковая Ассоциация (American Cancer Society) опубликовала обнадеживающие данные, согласно которым примерно 89% женщин с диагностированным в 2009–2010 гг. инвазивным раком молочной железы выживут в течение последующих 5 лет, а 82% женщин − свыше 10 лет. В связи с ростом популяции этих женщин растет число исследований, направленных на изучение профилактики рецидивов и смертности, связанной с этим заболеванием. «Демонизация» рака молочной железы в глазах врачей и пациенток постепенно ослабляется.
К сожалению, тот факт, что данные WHI не указывали на более высокий риск рака молочной железы для комбинированной терапии, у женщин ранее ее не применявших, а на фоне «чистых» эстрогенов продемонстрировано снижение риска не получило достаточно внимания в СМИ. Даже позднее, когда появились новые благоприятные данные, включающие более длительное наблюдение за оригинальной когортой участниц WHI, не удалось поколебать устойчивого отрицательного отношения к использованию гормонов. Рак молочной железы – ключевой вопрос, потому что женщины продолжают бояться его больше других онкологических заболеваний. В связи с этим в СМИ должны быть представлены данные о возможной взаимосвязи между ЗГТ и раком молочной железы в истинном свете, особенно о крайне низких рисках в абсолютных числах, чтобы снять излишнюю и необоснованную тревогу пациенток.
Симптомы менопаузы часто изнурительны, негативно влияют на личный, социальный и профессиональный аспекты качества жизни женщин. Большинство из них используют ЗГТ по действительным веским причинам, тщательно взвешивая все «за» и «против». Даже если существует небольшое повышение риска рака молочной железы, многие современные женщины принимают его, так как при этом достигается хорошее качество жизни. За последние годы разработаны новые препараты с более низкой дозой, различными путями введения и с включением гормонов, идентичных по своим характеристикам эндогенным, профиль рисков которых значительно отличается от препаратов, использовавшихся в ходе WHI. Поэтому врачам пора менять отношение к этому вопросу и вооружившись новейшими данными научиться спокойно и взвешенно обсуждать эту тему со своими пациентками.
источник