Химиолучевая терапия при раке молочной железы

В настоящее время, в онкологии выделяют три базовых вида лечения опухоли в молочной железе:

радикальное — при котором достигается полное удаление опухоли;
паллиативное – проводимое, когда радикально избавиться от патологии невозможно, но практическое воздействие на опухоль (хирургическое, лучевое, химиотерапия) существует.
симптоматическое – нацеленное на максимальное устранение симптомов и улучшение самочувствия больного.

Лечение рака груди наиболее перспективно на ранних стадиях заболевания, при которых вполне обоснованно можно ожидать полного выздоровления.

К основным направлениям лечения рака молочной железы относятся:

Хирургическое вмешательство в форме резекции (частичного удаления), либо полного удаления тканей железы (мастэктомия).
Системная терапия, воздействующая на весь организм в целом. В схему включают: химиотерапию, гормонотерапию, таргетную (целенаправленную) терапию. В последние годы появились новые методы, разработанные на основе достижений иммунологии и генетики – иммунотерапия и генотерапия.
Лучевая терапия.

До выбора метода лечения определяется стадия болезни.

Это компонент лечения направленный на уменьшение количества рецидивов опухоли (после операции), уменьшение объёма опухолевой массы (до операции) и подавления потенциального развития раковых клеток.

При обработке больного участка (ложа опухоли) рентгенологическим облучением или гамма-лучами оставшиеся после операции атипичные клетки уничтожаются полностью. Лечение проводят курсами с перерывами, чтобы за это время здоровые клетки могли восстановиться после воздействия облучения.

На практике применяют 2 вида радиотерапии:

Контактная, при которой на ткань воздействует внешний источник (линейный ускоритель ионного излучения).
Дистанционная (брахитерапия), предусматривающее поступление радиоактивного вещества прямо внутрь ткани. При этом его количество рассчитывают отдельно для каждой пациентки в точных дозах.

в составе комплексной терапии после органосохраняющей операции;
риск повторного развития опухоли после мастэктомии (большие размеры, вовлечение в процесс лимфоузлов);
множественные раковые очаги;
инвазия (внедрение) атипичных клеток в микроскопические кровеносные и лимфатические сосуды;
разрастание опухли за границы лимфатических узлов;
распространение атипичных клеток в область соска, ареолы, кожи, большой грудинной мышцы;
некроз тканей, интенсивные костные боли на любой стадии в рамках паллиативного лечения с целью снятия болевого синдрома.

Более подробно про лучевую терапию при раке молочной железы можно прочитать, перейдя по ссылке.

Суть метода состоит в назначение специальных препаратов (цитостатиков, противораковых антибиотиков и других средств), тормозящих агрессию опухоли и разрушающих атипичные клетки. Применяют как отдельный метод и в комплексе с другими, до и после хирургического лечения.

Неоадъювантная химиотерапия, которая проводится до операции. Увеличение опухоли останавливается, что позволяет максимально точно удалить образование, не травмируя здоровые ткани.
Адъювантная химиотерапия проводится после операции, с целью разрушения оставшихся раковых клеток, в частности, если метастатический процесс уже начался.

III стадия онкопатологии;
отсутствие клеточных рецепторов, чувствительных к эстрогенам и прогестерону (новообразование не реагирует на лечение гормонами);
высокая скорость деления раковых клеток (низкодифференцированный рак);
первично нерезектабельные опухоли, при которых возможность проведения хирургического вмешательства отсутствует.

Распространенные препараты этой группы, используемые чаще, в комбинациях для взаимного усиления терапевтического действия:

Циклофосфан, Метотрексад, Фторурацил, Адрибластин, Доцетаксел, Паклитаксел, Доксорубицин, Эпирубицин (значительно меньше воздействует на миокард), Винорельбин, Гемзер (из новых).

Схемы лечения врач подбирает индивидуально. В некоторых случаях препараты сочетают с таргетными (прицельными) средствами (Бевацизумаб).

В результате грамотного применения схем химиотерапии улучшение наблюдаются у 50 – 70 пациенток из 100.

Беременность, грудное вскармливание;

Индивидуальная непереносимость препаратов с развитием острых аллергических реакций;
Интоксикация;
Высокий билирубин крови.

Гормональные средства используют при лечении гормонозависимого рака молочной железы.

Антиэстрогены: Тамоксифен (Нолвадекс). Назначается до менопаузы, и в основном — на ранней стадии рака.
Ингибиторы ароматазы, включая Анастразол (Аримидекс), Экземестан (Аромазин), Летрозол (Фемара), Аминоглутетимид (при метастазирующем раке груди, устойчивом к другим гормональным средствам), применяемые у пациенток после менопаузы.
Аналоги гонадолиберина: Лейпрорелин, Гозорелин (Золадекс) у женщин в пременопаузе. Причем их сочетание с Тамоксифеном более эффективно, чем у каждого из них в отдельности.

Гормональное лечение рака молочной железы показано при развитии гормонозависимых опухолей для снижения риска рецидивов, обычно после химиотерапии и удаления злокачественного очага.

Препараты молекулярной или иммунной «таргет-терапии» прицельно воздействуют на атипичные клетки, не оказывая негативного влияния на нормальные ткани. Используются отдельно и в сочетании с традиционными способами.

Показания: рак груди с активным белком HER2 на II — IV стадии.

Средства, подавляющие активность особого онкопротеина HER2, который влияет на рост карциномы: Трастузумаб (Герцептин), Ритуксимаб, Нератиниб, Лапатиниб (Тайкерб)

Другие препараты: Фазлодекс (антиэстроген), Иресса, ингибитор белка PARP Инипариб и Олапариб проходят испытания.

Хирургическое удаление массива пораженной раком ткани — основной метод избавления от раковой опухоли в груди.

Большинство пациенток подвергается щадящей органосохраняющей операции, когда иссекается только опухоль с окружающей тканью, но грудная железа сохраняется (лампэктомия).

При метастазах или крупной опухоли требуется выполнение мастэктомии (полное удаление железы).

Прорастание опухоли в грудную стенку.
Тяжелая недостаточность миокарда и сосудистой системы.
Серьезные нарушения кровоснабжения мозга.
Сахарный диабет в стадии декомпенсации, недостаточность почек, печени в тяжелой форме.

Лечебная тактика определяется стадией развития карциномы:

Лечение рака молочной железы 1 стадии предусматривает резекцию органа, плюс радиотерапию коротким курсом для предупреждения рецидивов, и при необходимости — назначения гормонов и химиопрепаратов.
Лечение рака молочной железы 2 стадии предполагает мастэктомию (при больших опухолях) или резекцию железы и адъювантную терапию. Сегодня онкологи чаще проводят резекцию.
На III стадии проводят химиотерапию с последующей мастэктомией и облучением.
На IV стадии лечение считается симптоматическим, когда основной задачей считают не ликвидацию ракового процесса, а устранение симптомов и продление жизни.

При первично нерезектабельной карциноме программа лечения включает:

Полихимиотерапию, которая проводится с целью:

уменьшения объема первичного очага;
снижения агрессивности злокачественных клеток;
уменьшение величины пораженных лимфоузлов;
создания условий для возможности выполнения облучения и оперативного вмешательства;
снижения вероятности рецидивов и метастазирования.

Лучевое воздействие с целью максимального разрушения опухолевых тканей.

Комбинированная химиолучевая терапия усиливает местное воздействие на опухоль, почти в 70 % обеспечивая возможность проведения хирургического вмешательства

Целью паллиативной помощи является повышение качества жизни пациента при малой вероятности излечения рака в распространенной форме, на поздних стадиях, когда не имеется возможности использовать радикальный метод. Такое лечение уменьшает страдания больного, и позволяет продлить жизнь.

Паллиативное лечение включает:

Паллиативную хирургию

Под паллиативной операцией в онкологии понимают такое вмешательство, при удаляются не все опухолевые массы, а те, которые возможно удалить. Целью такой операции является устранение не болезни, а последствий опухолевого процесса. Необходимость в таких операциях возникает почти у 40% женщин на III — IV стадиях.

При этом предполагается удаление первичной опухоли, но при этом остаются раковые очаги, например, для рака молочной железы — метастазы в костной ткани.

Также может проводиться мастэктомия, резекция смежных тканей, пораженных лимфоузлов, иссечение нежизнеспособных тканей вокруг опухолевой язвы (некрэктомия).

Такие операции создают благоприятные условия для последующей противоопухолевой лекарственной терапии, эффективность которой зависят от объема оставшейся опухоли.

Химиотерапию

Вливание химиопрепаратов в сниженных дозах (супрессивная химиотерапия) дает возможность за короткий срок остановить активное деление аномальных клеток и разрушить уже существующие. Чаще используется в сочетании с хирургией.

Радиотерапию

Лучевая терапия в паллиативном режиме проводится:

если поражены 4 и более лимфоузлов;
при широком распространении рака, что иногда позволяет преобразовать нерезектабельную опухоль в форму, при которой возможна операция.

Используется для снижения интенсивности болей при распространении метастазов в кости позвоночника и таза.

Гормональную терапию

Подавляет активность половых гормонов, способных ускорять рост карциномы. Базовое показание для назначения гормональных средств — повышенная чувствительность к эстрогену клеток раковой опухоли. Как правило, гормонотерапия назначается уже после лучевой или химиотерапии, кроме случаев агрессивного развития рака.

Своевременное проведение паллиативного лечения нередко продлевает жизнь на несколько лет. Выраженную положительную реакцию на паллиативные виды терапии наблюдают у 60 — 80% пациентов, при этом почти 30% больных отмечают серьезное улучшение общего состояния.

Направлено на устранение или смягчение симптоматики от развития ракового процесса и применения лучевой и химической терапии.

Симптоматическое лечение при раке груди необходимо:

на терминальной стадии, либо, когда пациенту по каким-то причинам отказали в радикальном и паллиативном лечении, и он не способен пережить операцию и введение наркоза из-за истощения (кахексия), сопутствующей патологии;
при распространении метастатического процесса с целью снятия болей.

медикаменты для борьбы с болью, тошнотой, лихорадкой, одышкой;
радиационное облучение, проводимое для устранения болевого синдрома, сдавления нервных узлов;
симптоматические операции, которые выполняют для устранения нарушений, вызванных распространением метастазов.

В рамках медикаментозной помощи больному назначаются следующие группы препаратов:

Обезболивающие нестеройдной группы.
Наркотические анальгетики.
Психотропные средства, транквилизаторы, антидепрессанты, необходимые при лечении невралгий, тика, болей при низком пороге чувствительности и усиленных эмоциональным компонентом, чрезмерном возбуждении.
Препараты от тошноты и рвоты, которые чаще используют в сочетании, чтобы усилить их действие.
Жаропонижающие при опухолевой лихорадке, которые помогают избежать резких изменений температуры и быстрого истощения пациента. Терапию начинают с максимальных разовых доз, подбирая оптимальные.

источник

В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) занимает первые ранговые места как в онкологической заболеваемости среди женщин, так и в онкологической смертности [4]. Отёчный рак молочной железы (ОРМЖ) выделяется в особую клинико-морфологическую форму и, по данным разных авторов, встречается у 1-6% больных РМЖ. Данная форма заболевания известна своим неблагоприятным прогнозом: общая 5-летняя выживаемость вследствие агрессивности ОРМЖ не превышает 12-50%.

В соответствии с международной классификацией злокачественных опухолей TNM (7-е издание, 2010 г.) первичному ОРМЖ присваивается код T4d, вторичному — T4b. Пришедший из англоязычной литературы термин «воспалительная форма РМЖ — inflammatory breast cancer (IBC)» более употребим в отношении первичного отечного РМЖ. В доступной литературе не рассматриваются целенаправленно отличия и параллели между отечным и отечно-инфильтративным раком молочной железы (ОИРМЖ), что вносит определенные трудности не только в формулировку диагноза, но и в лечебно-диагностическую тактику. Изучение литературных источников показало в целом идентичность и соответствие в описании ОИРМЖ и ОРМЖ [9; 10]. Вторичная форма отёчного рака молочной железы встречается примерно у 25% пациенток. Клинически вторичная форма ОРМЖ представляет собой местнораспространенный узловой рак молочной железы, сопровождающийся лимфогенным метастазированием и развивающимся вследствие этого блоком оттока лимфы и отеком молочной железы [10].

Для отечного РМЖ характерны признаки агрессивного поведения: на момент постановки диагноза у 95% пациенток регистрируется поражение регионарных лимфоузлов над- и подключичной, аксиллярной групп; стремительное прогрессирование болезни у большинства больных, неизбежно заканчивающееся смертью пациенток [5; 9]. Подходы к лечению ОРМЖ значительно изменились за последние десятилетия. Продолжительность жизни больных в случае использования только оперативного лечения составляет от 12 до 32 месяцев [9]. Комбинация хирургического и радиотерапевтического методов позволяет значительно улучшить местный контроль, но не влияло на появление отдаленных метастазов; не было выявлено и изменения выживаемости больных. Целью введения в практику системной химиотерапии явилась девитализация определяемых и возможных скрытых метастазов в различных органах, а также местная ликвидация первичного опухолевого процесса [2].

При ОРМЖ особой задачей химиотерапии, как этапа комплексного лечения, является резорбция опухоли и расширение возможности последующего хирургического, лучевого и лекарственного воздействия [6; 8]. Поэтому определенный интерес вызывает изучение возможности сочетания регионарной внутриартериальной полихимиотерапии с облучением, для получения синергизма эффектов этих воздействий. Преимущество направленной внутриартериальной доставки цитостатических препаратов заключается в создании повышенной концентрации в зоне поражения, а также радиомодификации. По данным ряда авторов, направленная доставка цитостатиков обеспечивает повышение их локальной концентрации более чем в 10 раз по сравнению с системной химиотерапией [3; 9]. Чем больше концентрация препарата, тем скорее можно ожидать уменьшения массы и объема новообразования и регионарных метастазов, перевода нерезектабельной опухоли в резектабельную [11; 12]. Сочетание системной химиотерапии с внутриартериальным введением ХТ предполагает не только улучшение локального контроля с переводом опухоли в операбельное состояние, но и улучшение отдаленных результатов лечения (общей и безрецидивной выживаемости) [3; 5]. Однако результаты лечения данной категории пациенток до сих пор остаются неудовлетворительными. В связи с этим возникла необходимость в комбинации существующих методов – сочетанного применения химиолучевой терапии с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии в режиме химиоэмболизации или химиоинфузии внутренней и (или) наружной грудных артерий, с последующей радикальной лучевой терапией. Наряду с взаимным усилением действия, приводящим к повышению эффективности, сочетание данных методов может привести к развитию серьезных нежелательных явлений, что существенно может сказаться на качестве жизни больных. Исследование в данном направлении является актуальным и позволит проанализировать безопасность новой методики комбинированного лечения РМЖ, определить частоту и степень возникающих осложнений [1].

Цель исследования: оценка частоты лучевых реакций и осложнений, определение переносимости и безопасности комбинированного химиолучевого лечения больных ОРМЖ с использованием селективной внутриартериальной полихимиотерапии в режиме химиоэмболизации или химиоинфузии внутренней и (или) наружной грудных артерий, с последующей радикальной лучевой терапией.

Материалы и методы. В 2000-2014 гг. комбинированное лечение местнораспространенного РМЖ T4b получили 77 первично неоперабельных пациенток. Средний возраст в группе составил 48,3 года (от 31 до 68 лет). У 70 женщин оцениваемой группы была диагностирована IIIВ стадия, опухолевый рост сопровождался наличием вторичного отека молочной железы, эритемой, изменениями кожи по типу «лимонной корки»; отдаленные метастазы выявлены у 7 пациенток. Способ лечения инфильтративно-отечного рака молочной железы разработан и впервые применен в ЦНИРРИ МЗ РФ в 2001 г. (патент на изобретение № 2177349, МПК A61N 5/00, Корытова Л.И. и соавт., 2001). Первым этапом лечения выполнялась внутриартериальная регионарная химиотерапия (РХТ) по схеме CMF или АТ. Проводили масляную химиоэмболизацию (ХЭ) (n=50) или химиоинфузию (n=27) внутренней и/или наружной грудных артерий с использованием 50 мг метотрексата, 1000 мг 5-фторурацила, смешанных с 2-5 мл липиодола (n=39), в другой группе 80-100 мг таксотера и 2-5 мл липиодола (n=38). С учетом площади поверхности тела пациентки вводились остальные дозы химиотерапевтических препаратов.

Методика внутрисосудистой (рентгеноэндоваскулярной) ХТ заключалась в пунктировании бедренной, подмышечной или плечевой артерии со стороны, соответствующей пораженной молочной железе. Катетер 4-5F (IF=0,33) устанавливали в подключичной артерии и выполняли ангиографию. Особенности кровоснабжения молочной железы и опухолевого узла оценивали на экране монитора и снимках (рис. 1). Тем же катетером или микрокатетером 2,5 F выполнялась селективная катетеризация сосуда/сосудов, наиболее заинтересованных в кровоснабжении опухоли или МЖ (катетеризировалась внутренняя и/или наружная грудная артерия).

a b

Рис. 1. Ангиограмма левой медиальной грудной артерии: a — выраженная неоваскуляризация опухолевого узла; b — отсроченное накопление масляного эмболизата в опухоли, окклюзия питающих артерий

Далее выполнялась селективная ангиография внутренней и наружной грудной артерий, посредством того же катетера осуществляли инфузию 2-3 мл раствора Methylenum coeruleum. Перекрашивание кожи грудной стенки и молочной железы (обычно в интервале 1-3 минут) позволяло высказать предположение об особенностях кровоснабжения опухолевого узла и прилежащих к нему тканей из бассейна внутренней или наружной грудной артерий (рис. 2).

Рис. 2. Введение раствора Methylenum coeruleum выявило, что кровоснабжение опухоли осуществляется из левой внутренней и наружных грудных артерий

Катетер (или микрокатетер) устанавливали в выбранном сосуде и, в зависимости от задач, проводили селективную эмболизацию или химиоинфузию. После ХЭ или ХИ начинали лучевую терапию (ЛТ). Облучение проводили 5 р/нед., в режиме среднего фракционирования дозы (3 Гр) до суммарной дозы (СОД) на основание МЖ 48 Гр, что соответствовало СОДэкв 60 Гр в пересчете на стандартное фракционирование 2 Гр, на зоны регионарного лимфооттока 36-39 Гр фигурным полем – СОДэкв 46-48 Гр.

Всем больным в оцениваемой группе непосредственно перед введением специфических противоопухолевых препаратов, учитывая высокую эметогенность применяемой схемы комбинированной химиотерапии, вводили противорвотные препараты – антагонисты 5-НТ3 рецепторов, в ряде случаев назначение противоопухолевых препаратов сочетали с внутривенным введением дексаметазона с целью потенцирования эффекта противорвотных препаратов. Во 2-3 дни после проведенного курса химиотерапии назначались антагонисты 5-НТ3 рецепторов с целью профилактики отсроченных тошноты и рвоты. В качестве антиэметиков применялись следующие препараты:

ондансетрон (зофран, латран) в дозе 4-8 мг/сут., гранисетрон (китрил) в дозе 3-6 мг/сут., по показаниям дозы антиэметиков увеличивали. Больным, получавшим ХТ по схеме АТ проводилась поддержка КСФ (филграстим 5 мкг/кг п/к во 2-3 дни).

С целью регистрации возможных непосредственных и отсроченных осложнений перед каждым курсом и далее 1 раз в 2 недели определяли уровни общего билирубина, креатинина сыворотки, уровня аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, клинический анализ крови, ЭКГ. Степень гематологической токсичности определялась согласно критериям ВОЗ по шкале Common Toxicity Criteria NCIC. Для профилактики осложнений больным проводилась соответствующая медикаментозная терапия.

Ранние постлучевые изменения оценивали на основании классификации Радиотерапевтической онкологической группы совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака (RTOG/EORC, 1995), дополненной критериями Кооперативной группы исследователей для более полного описания ранних лучевых реакций. Все эти повреждения стадировались по шкале от 0 до 5 в соответствии с выраженностью их проявлений, значению «0» соответствовало отсутствие изменений, а «5» — смерть пациента в результате лучевого повреждения. Интенсивность боли оценивалась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ).

Все больные оцениваемой группы завершили запланированное лечение в соответствии с планом лечения. Кожные лучевые реакции на фоне проводимой лучевой терапии были выражены умеренно (1-2 степени), для их купирования применялись салфетки колетекс-димексид, колегель с инкорпорированными лекарственными препаратами с деринатом и лидокаином, а также Колетекс-СМЧ с мочевиной на текстильной основе. Необходимо упомянуть о том, что применение салфеток Колетекс для профилактики начиналось с 1-го дня и завершалось спустя 1 месяц после заключительного сеанса лучевой терапии. Ранние кожные реакции 3 степени были зарегистрированы у 5 пациенток, в общей группе составили 6,5%. У 4 из 5 пациенток это было связано с наличием в анамнезе сахарного диабета 2 типа, а у 1 пациентки с погрешностями при использовании профилактических средств (табл. 1, рис. 3).

Ранние лучевые реакции со стороны кожи

0. Нет изменений по сравнению с исходным состоянием

источник

В России, в структуре общей онкологической заболеваемости опухоли гениталий составляют 14-20%. Оценивая методы лечения распространенных процессов рака шейки матки, можно прийти к выводу, что основнъм способом воздействия является лучевая терапия как самостоятельный метод и как компонент комбинированного лечения. Вопрос о химиолучевом лечении рака эндометрия остается открытым и сохраняется необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

По данным мировой статистики, 1/3 всех опухолей у женщин и 16% от общего количества опухолей обоих полов составляют рак молочной железы и рак шейки матки. В России, в структуре общей онкологической заболеваемости опухоли гениталий составляют 14-20%. Из них рак шейки матки занимает II место: удельный вес рака тела матки, рака шейки матки и рака яичников составляют соответственно, 6,2, 5,8 и 5,2%. При этом стандартизованный показатель смертности от рака шейки матки на 100 000 россиянок составляет 5,2 от рака тела матки 4,9 (Ременник Л.В., Новикова Е.Г. и др., 1999).рак матки

В последние годы разработанная скрининговая программа ранней диагностики РШМ с активным выявлением женщин, страдающих фоновыми и предраковыми процессами, обеспечившая заметное снижение уровня заболеваемости раком шейки матки, была свернута, по целому ряду социальных и экономических причин, что в свою очередь привело к существенному росту показателей запущенности.

В практике онкопатологии непреложно положение — чем более запущенный процесс, тем меньше вариантов лечебных пособий.

Вопрос о лечении рака шейки матки в зависимости от стадии в настоящее время не вызывает существенных разногласий среди исследователей и клиницистов в различных клиниках. В связи с более молодым возрастом этих больных по сравнению с другими локализациями гинекологического рака остро стоит вопрос об органосохраняющем лечении. С другой стороны, учитывая более автономное и агрессивное течение по сравнению с гормонозависимыми опухолями, необходимо максимально радикальное лечение.

Используются три основных метода лечения: хирургический, комбинированный и сочетанная лучевая терапия, причем лучевая является ведущим методом лечения рака шейки матки и практически единственно возможным при III стадии этого заболевания.

Однако, анализируя историю развития физико-технического обеспечения лучевой терапии, проводя ретроспективный анализ, обращенный в будущее, глазами физика, М.Ш. Вайнберг (1994) замечает, что «роста эффективности лучевой терапии пропорционально совершенствованию ее физико-технической базы не наблюдается. В последнее время отмечено, что темпы его роста снижаются, все более отставая от прогноза, связанного с использованием в лучевой терапии новых многообещающих методик, технических и технологических средств (индивидуализация, оптимизация, автоматизация, компьютеризация)».

Неудовлетворенность результатами лечения больных со злокачественными опухолями повлекла за собой разработки различных вариантов и способов, дополняющих лучевую терапию.

Разработаны способы радиомодификации в виде нестандартного фракционирования дозы облучения, основанные на представлениях о кислородной гетерогенности опухолевой ткани ( Пелевина И.И., Воронина С.С. и др., 1984). Наряду с этим на сегодняшний день предложен целый ряд физических и химических радиомодификаторов, обладающих радиопротекторными и радиосенсибилизиру-ющими свойствами. В качестве полирадиомодификации радиочувствительности опухоли и нормальных тканей применяются: гипербарическая оксигенация,турникетная и общая газовая гипоксия вдыханием газовой смеси с пониженным до 8-10% содержанием кислорода во время сеанса дистанционной гамматерапии, использование лазерных установок и другие варианты.

Д ля преодоления радиорезистентности ряда опухолей и усиления эффекта ионизирующего воздействия облучения проводится в сочетании с электромагнитной, индуктивной УВЧ локальной гипертермией (Ярмоненко С.П., 1995; Гавриленко М.Ф., Иванкова В.С., и др., 1995) и общей управляемой гипертермией (Пляскин К.Н., Тюленев П.С. идр., 1996).

Изучались возможности усиления радиационного поражения опухоли путем создания кратковременной гипергликемии с понижением РН опухоли с 6,7 до 5,4. По экспериментальным данным Ульяненко С.Е., Политюкова Н.А. (1991), было установлено, что противоопухолевое действие облучения при всех дозах глюкозы уменьшается с возрастанием исходного объема опухоли.

Наиболее распространенным классом химических радиомодификаторов ранее являлись электронакцептор-ные соединения, среди которых высокую активность в качестве радиосенсибилизаторов гипоксических клеток в опытах in vitro и на биологических моделях проявили соединения метро-мизонидазола.

Клинические испытания показали определенную тенденцию к улучшению результатов лечения при раке легкого, пищевода, опухолей головы и шеи, мочевого пузыря и шейки матки при общепринятых способах введения метронидазола в организм (Муфазалов Ф.Ф., Набиуллина М.К. и др., 1992; Муравская Г.В., Жарков В.В. и др., 1995; Bleehen N.M., 1998). Авторы, однако, указывают на частоту токсических реакций при использовании метронидазо-ла, начиная с концентрации препарата в крови, равной 120 мкг/мл, в то время как наибольший радиосенсибили-зирующий эффект препарата достигается при концентрации его в крови в количестве 170-220 мкг/мл (Балмуха-нов С.Б., Мустафин Ж.С., Филипенко В.И. и др., 1990; Поляков П.Ю., Замятин О.А., Быченков Р.А., 1996).

Для снижения токсичности препарата, еще более усиливающейся в комбинации с облучением, разработан метод интратуморального и интрапараметрального введения метронидазола при традиционном сочетанном лучевом лечении рака шейки матки (Балмуханов С.В. и др., 1990). Эффективность лучевой терапии с внутриопухоле-вым введением метронидазола выражалась в ускоренной (при суммарной дозе 36-56 Гр) и полной регрессии опухоли у 54,3% больных. В контроле — лучевое лечение без метронидазола, соответственно, в 42%. При этом, 3-летняя выживаемость больных раком шейки матки III стадии составляет 79,7±4,1%. Подобные результаты 2-3-летней выживаемости были получены Столяровой И.В., Винокуровым В.Л. и др., (1991, 1992); Демидовой Л.В., Телеус Т.А. (1994).

Метронидазол использовался и в виде аппликаций с димексидсульфоксидом, способствующим накоплению радиосенсибилизатора в ткани опухоли в высокой концентрации для усиления повреждающего влияния ионизирующего излучения (Жаринов Г.М., 1993, 1997; Винокуров В.Л. и др., 1994). При этом после сочетанного лучевого лечения 200 больных раком шейки матки, 5-летняя выживаемость в III стадии процесса получена в 59±4% случаях, в контроле — 36±7% (Жаринов Г.М. и др., 1995).

Рак шейки матки относится к числу тех опухолей, у которых возможности дополнительного использования химиотерапевтических препаратов весьма ограниченны в силу известной незначительной их эффективности при этой патологии (Переводчикова Н.И., 2005).

Достижения лекарственной терапии по созданию новых цитостатиков, разработка принципов комбинированной химиотерапии с цикловым последовательным введением противоопухолевых препаратов привели к новой волне использования лекарственных средств, в том числе и при лечении рака шейки матки (Гершанович М.Л., Борисов В.И., Сидоренко Ю.С. и др., 1995; Тюляндин С.А., 1998; Горбунова ВА, Борисов Н.Б. и др., 1996; Shirasaka Tetsuhiko, Fukushima Masakazu, Kimura Kijoji, 1995).

Однако общетоксические эффекты максимальных доз современных цитостатиков, вводимых парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, ректально), достаточно выражены. Это является лимитирующим моментом как при их самостоятельном использовании, так и серьезным препятствием на пути совместного применения с ионизирующим излучением, являющегося фактором, повышающим опасность осложнений при химиотерапии (Богуш ТА, Богуш ЕА, 1995; Muss Hyman В., Blessing John A. et al, 1992; Vanchieri C., 1992; Dargent D., Raudrant D., Berland T.M., 1994; Bloss J.D., Lucci J.A-3 rd . et al, 1995).

Используя комбинацию цитостатиков (винкристин, платидиам и адриамицин) при лечении распространенных процессов рака шейки матки, Забунов А.В. и Дударева ЛА (1991), отметили осложнения в виде тошноты, рвоты у всех больных, аллопеции у 96,7%, угнетения кроветворения 60% случаев, нефротоксичность в 40%.

При химиолучевом лечении больных раком шейки матки с включением в схему лечения 5-фторурацила и митомицина С наблюдались тяжелые гематологические осложнения третьей степени у 5% больных, диспепсии в 4% случаев (Cole D.R., Jones A.C., 2003).

Предлагались также комплексные программы химио-лучевого лечения распространенного рака шейки матки с вариантами полирадиомодификации. До проведения и/или в процессе сочетанной лучевой терапии, осуществляемой в режиме нетрадиционного фракционирования дозы используется введение 5-фторурацила, дополненное введением цисплатины (Демидова Л.В. и др., 1994, 1996); или метотрексатом в сочетании с УВЧ-гипертермией (Гавриленко М.Ф. и др.,1995; Иванкова В.С., Евтушенко Г.В., и др., 1996); либо митомицина С (Cole D. J., Jones A.C., 2003); или сизофара (Migazaki Kohji, Katabuchi Hidltaka et al, 1999).

Nevin J., Bloch B., Van Wijk L et al, (2005) провели 3 курса комбинированной химиотерапии (циклофосфан, блео-мицин, цисплатин) у 26 больных раком шейки матки III стадии с последующей лучевой терапией. Частичная регрессия опухоли отмечена в 44,5% случаях. 7 пациенток не закончили курс химиотерапии из-за выраженной токсичности с 1 смертельным исходом. Вывод авторов: курсовая химиотерапия при раке шейки матки не эффективна, токсична и не имеет преимуществ в выживаемости.

Такого же мнения придерживаются Dargent D, Raudrant D et al (2000), Bloss J.D., Lucci JA.-3 rd , Disaia R.J. et al (2001), представляя цифры 3-летней выживаемости больных раком шейки матки III стадии после химиолучевого лечения с общепринятыми способами введения цитостати-ков в пределах 60%.

Symonds R.P.,Watson E.R. et al (1998) получили цифры 3-летней выживаемости больных раком шейки матки III стадии, равные 48%.

Используя комбинацию цитостатиков (цисплатин, бле-омицин, винкристин) перед проведением сочетанной лучевой терапии, 5-летней выживаемости больных с распространенными процессами рака шейки матки удалось достичь у 68% больных (Zarcone R.,Tartaglia E.,Cardone G. et al, 2004).

Используя в качестве модифицирующего агента гид-роксимочевину на фоне лучевой терапии и после ее окончания непрерывным курсом в течение 4-х недель Piver M.S. et al.,(1997), удалось добиться 60% 5-летней выживаемости больных с карциномой шейки матки ШВ стадии.

Peters W., (1999) проводя сочетанное облучение и параллельное системное введение цисплатины и 5-фтору-рацила достигает 3-летней выживаемости у 87% женщин с распространенным раком шейки матки.

В свою очередь Whithney C.W., (1999), Morris M.,(1999), Rose P.G.,(1999), Keys H.M.,(1999), E. Vrdoljak T.,(2003) по результатам рандомизированных исследований зарегистрировали значимое увеличение безрецидивной выживаемости пациентов, получавших радиохимиотерапию с цисплатином, гидроксимочевиной и 5-фторурацилом при приемлемых токсических явлениях, что в итоге послужило рекомендацией к использованию химиолуче-вой терапии как стандарта лечения больных раком шейки матки.

Изучение дооперационной радиохимиотерапии продемонстрировало ее эффективность в плане улучшения операбельности (Chang H.C.,1992, Fontanelli R., 1992, P.Benedetti Panici 1993).

На V Международной конференции пользователей системы Селектрон в Гааге J. Horiot et al, (1988); J.Stumpl et al, (1988) указывали на необходимость разработки исследований в направлении применения методик регионарной химиотерапии у больных с онкогинекологической патологией.

Сообщения по применению внутриартериальной химиотерапии при распространенных процессах рака шейки матки в плане дополнения сочетанной лучевой терапии разнородны. Клинический материал исследований небольшой по объему (группы больных раком шейки матки III стадии по 10-14 больных), различен состав использованных цитостатиков. Тем не менее, авторы (Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М. и др., 1992; Воробьева Л.И., Доценко Ю.С., Винницкая А.Б. и др., 1996; Тетерин КА., Кижаев Е.В., 1996; Анфилов С.В., Селюжицкий И.В. и др., 1999; Jkeda M., Noda K., 2002; Narimatsu Akio, Ito Takehisa, 2005; Murakami Takahiro, Nagai Nobutaka Takehara et al, 2005; Itoh Miho, Murase Toshiko et al, 2005) положительно оценивают возможности регионарной внутриартериальной полихимиотерапии при раке шейки матки, принимая во внимание непосредственную эффективность метода и число общетоксических реакций — не выше чем при системном использовании цитостатиков.

В ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехно-логий» предоперационная химиолучевая терапия применяется с 1997 года.

На первом этапе лечения производится дистанционное радиационное воздействие на линейном ускорителе электронов ЛУЭВ-15М1 (Ех=15МэВ). Равномерное облучение малого таза выполняется с 2-х противолежащих полей размером 15х15 см или 16х16 см в режиме обычного фракционирования (РОД=2 Гр ежедневно 5 раз в неделю до СОД=20-30 Гр на точки А и В). При больших экзо-фитных опухолях проводится 1-2 сеанса внутриполост-ного облучения на аппарате «Микроселектрон» ВМД фирмы «Нуклетрон» (Голландия) с поступательным шаговым движением источника Иридия-192.

В качестве радиосенсибилизирующего агента мы используем два препарата: цисплатин (CDDP) и капецита-бин (Xeloda).

Цисплатин вводится один раз в неделю (в течение четырех недель) внутривенно из расчета 20 мг/м 2 , до суммарной дозы 120 мг. Основанием для выбора дозы препарата послужили результаты исследований R.Rose et al 1997 и H. Keys et al 1997, в которых цисплатин водился из расчета 40 мг/м 2 . Выбранный нами режим дозирования обеспечивает значимое увеличение эффекта от первого этапа лечения при приемлемых токсических осложнениях.

Капицетабин вводится в дозе 2000 мг, ежедневно, per os, в течение двух недель курса предоперационного лучевого воздействия. Xeloda является производным фтор-пиримидина карбамата и, активируясь в ткани опухоли, оказывает на нее селективное цитотоксическое действие. В результате селективной активации содержание 5-фто-рурацила в опухоли значительно превышает его уровни в здоровых тканях, и таким образом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма уменьшается.

По окончании первого этапа проводится комплексная оценка эффективности проводимого лечения.

Спустя 10-12 дней больные, которым можно было выполнить радикальное хирургическое вмешательство подвергались радикальной пангистерэктомии с двусторонней подвздошной лимфаденэктомией по методу Вер-тгейма-Мейгса. Количество радикально прооперированных больных составило 292 (87%) человека. После окончательного морфологического анализа операционного материала при инвазии более 5 мм и до 1 см и отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы проводилось дистанционное облучение малого таза с открытых полей РОД=2Гр до СОД=10-14Гр, суммарно на т. В 4244 Гр с учетом предоперационного курса. При инвазии более 1 см и наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов дистанционное облучение выполнялось в том же режиме фракционирования, суммарно на т. В 50-55 Гр. Кроме того, через 4-5 недель проводилась адъювантная химиотерапия цисплатином 20 мг/ м 2 в монорежиме с 1-5 день (2 цикла с интервалом 4 недели) либо два цикла химиотерапии препаратом Xeloda в монорежиме из расчета 2500 мг/м 2 .

Остальным пациентам, которым радикальное хирургическое вмешательство в силу недостаточного эффекта выполнить невозможно, проводится сочетанное лучевое лечение. Облучение малого таза выполняется в режиме обычного фракционирования с 2-х противолежащих полей 15х15 см или 16х16 см. Открытым полем на очаг при Ib2,IIb,III стадиях подводятся дозы 20,26,30 Гр. Затем устанавливается центральный экранирующий блок и доза на тазовые лимфоузлы доводилась до СОД=46 Гр. при IIb-III стадии.

Контактное облучение проводится на аппарате «Мик-роселектрон» вМд в режиме фракционирования: РОД=7Гр, 1 раз в неделю, СОД=28 Гр.

Спустя 5-6 недель после окончания курса сочетанной лучевой терапии больным проводилось два цикла монохимиотерапии CDDP 20мг/м 2 c интервалом 4 недели либо два цикла химиотерапии Капицетабином в монорежиме.

Мы оценивали клинический эффект на первой неделе после окончания первого этапа лечения. К этому сроку пациентки в группе с ХЛЛ получили по 4 инфузии циспла-тина (СД=120 мг.) или суммарная доза Капицетабина составила 28000мг и суммарная очаговая доза в точке А от дистанционной лучевой терапии в среднем составила 24Гр, а суммарная очаговая доза в точке А у женщин в группе контроля составила 30 Гр.

На рис. 1 представлена характеристика первичного клинического эффекта в группах сравнения.

В результате первого этапа лечения полный регресс клинически визуализируемого опухолевого очага был отмечен у 15 (4,6%) больных в группе исследования и у 3 (0,9%) в группе контроля. Уменьшение более чем на 50% от исходных размеров зарегистрировано у 162 (48,3%) в группе с химиолучевым лечением на первом этапе и у 122 (37,4%) больных с лучевой терапией.

Регресс новообразования более чем на 25%, но не превышающий 50% выявлен в 106 (31,4%) и 68 (21,1%) наблюдений. Не ответили на проводимую терапию 53 (15,7%) и 132 (40,6%) пациенток в двух группах сравнения соответственно.

В целом можно сказать, что объективный ответ после первого этапа лечения достигнут у 84,3% больных группы исследования и у 59,4% в контрольной группе (p Таблица 1. Динамика инфильтрации параметральной клетчатки в результате проводимой терапии

Группы Характер Группа исследования n=336 чел. Группа контроля n=325 чел. изменений абс. (%) CDDP Xeloda n= 313 n=23 абс. (%)

Реакция параметральных инфильтратов

Исчезновение	124 (39,4)	6 (32.5)	93 (28,5)
Уменьшение на 1/2 от исходного	149 (47,7)	10 (44,2)	132 (40,7)
Без перемен	40 (12,9)	5 (23,3)	100 (30,8)

Таблица 2. Гематологические осложнения при проведении химиолучевой терапии

Группы
Осложнения	Группа исследования абс (%)	Группа контроля абс (%)
Лейкопения	19 (5,6)	10 (3,2)
Тромбоцитопения	9 (2,8)	6 (1,8)
Анемия	12 (3,7)	13 (4,0)

Таблица 3. Характеристика реакций внутренних органов на химиолучевое лечение

Осложнение	Группа исследования абс (%)	Контрольная группа абс. (%)
Постлучевые ректиты	16 (4,6)	16 (5,1)
Постлучевые циститы	19 (5,6)	11 (3,4)
Тошнота, рвота	28 (8,4)	13 (4,1)

Из 336 больных раком шейки матки IB2-III стадии, получивших комбинированное лечение по схеме: химиолучевая терапия — операция — лучевая терапия в состоянии ремиссии в течение более 3-х лет находится 87% пациенток.

Количество радикально прооперированных больных составило 292 (87%) человека, 44 (13%) больных получили сочетанное лучевое лечение.

Одним из важных лимитирующих моментов использования цитостатических препаратов в схемах лечения больных, страдающих злокачественными новообразованиями, является наличие побочных токсических проявлений, связанных с введением этих препаратов. В связи с чем был произведен анализ этих проявлений у больных в группе исследования.

В табл. 2 приведены данные о процентном отношении и степени встречаемых осложнений.

Необходимо отметить, что степень наиболее часто встречающихся осложнений не превышала умеренную.

В табл. 3 отражены сведения о реакциях внутренних органов на проводимое химиолучевое лечение.

Из представленных данных можно сделать вывод, что характер и степень ранних осложнений достоверно не различались в группах сравнения.

Поскольку качество жизни больного во многом определяется наличием или отсутствием того или иного позднего лучевого осложнения, уместно сказать, что частота возникновения поздних лучевых ректитов в группе исследования составила 9,3% (у 31 женщин), поздние лучевые циститы имели место у 18 (5,5%) пациенток.

Быстро развивающаяся проблема гиперпластических процессов и рака эндометрия (РЭ) вызывает интерес многих специалистов. Отмеченное во многих странах нарастание частоты рака тела матки нельзя объяснить только увеличением средней продолжительности жизни — оно связано и с прогрессирующим ростом болезней цивилизации.

Частота рака эндометрия (РЭ) за последние 10 лет возросла в некоторых регионах в два раза и по уровню заболеваемости эта опухоль занимает 1 место среди всех злокачественных опухолей женских гениталий (Н.П.Напалков и соавт., 1983; Я.В.Бохман., 1989;Чиссов В.И., 2004).

Широкое применение методов раннего выявления и углубленной диагностики рака эндометрия, лучевого и лекарственного лечения диктуют необходимость периодического пересмотра принципов и методов терапии.

В настоящее время стандартно используют хирургический метод, лучевое и комбинированное лечение, а также гормонотерапия. При рецидивах и метастазах рака тела матки методом выбора является химиотерапия на основе препаратов платины, фторурацила, а также так-санов.

Сообщений о применении химиолучевого лечения у больных первичным раком эндометрия в современной литературе крайне мало. Все они касаются проведения послеоперационного облучения и введением цитостатиков, с целью уменьшить риск развития рецидивов заболевания.

Chen ZY, Ma YB et all. (2007), используя сочетание послеоперационного облучения и химиотерапии препаратами: карбоплатин и таксол добились увеличения безрецидивного промежутка на 46% у больных раком тела матки с морфологически верифицированными метастазами в регионарные лимфатические узлы.

Анализ непосредственных результатов лечения больных раком эндометрия III-IV стадий, получавших лучевую терапию, только химиотерапию и сочетание лучевой и химиотерапии показал эффективность в группе с химио-лучевой терапией: частота непосредственных клинических эффектов составила 70, 59 и 79% соответственно Alvarez Secord A., Havrilesky LJ., et all (2007). Исследование будет продолжено.

В свою очередь Deeks E (2007) не выявил преимуществ сочетания послеоперационного облучения больных с параллельным введением химиопрепаратов (карбоплатин, таксол), тогда как индекс токсичности был неоправданно высок.

Оценивая методы лечения распространенных процессов рака шейки матки, можно прийти к выводу, что основным способом воздействия является лучевая терапия, как самостоятельный метод и как компонент комбинированного лечения.

Доказано неоспоримое преимущество комбинации лучевого лечения с химиотерапией. Стандартом на сегодняшний день можно считать еженедельное введение препаратов платины в процессе лучевого лечения, а также использование в качестве радиомодифицирующих агентов производных фторпиримидинового ряда.

Вопрос о химиолучевом лечении рака эндометрия остается открытым, и все вышеизложенное лишь подтверждает необходимость дальнейших исследований в этом направлении и, возможно, разработки не только новых режимов введения цитостатиков в комбинации с лучевой терапии у больных РЭ, но и синтеза принципиально новых препаратов.

С.Я. Максимов, К.Д. Гусейнов, СБ. Баранов, 2008 г. ББК P569.714-50
ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий», Санкт-Петербург

1. Бохман ЯВ, Вишневский А.С., Максимов СЯ. и др. Петербургская шкала онкогинекологии: некоторые итоги и перспективы // Вопр. онкол. — 1997. — Т. 43, N1. — С. 39-46.

2. Бохман ЯВ. Руководство по онкогинекологии. — Л., 1989. — С. 464.

3. Вайнберг М.Ш. Лучевая терапия. Ретроанализ, обращенный в будущее // Мед. радиол. — 1994. — Т. 39, N 3. — С. 68-71.

4. Васильев Б.В., Бохман ЯВ, Чепик О.Ф. и др. Опыт клинического применения человеческого лейкоцитарного ш./ перферона при раке шейки матки // Вопр. онкол. — 1986. — Т. 32, N12. — С. 23-28.

5. Винокуров ВЛ, Некласова НЮ, Жаринов ГМ. и др. Эффективность рентгено-эндоваскулярных вмешательств в лечении больных далеко зашедшим раком шейки матки // Проблемы современной онкологии. Тез.докл. IVBcepoc. съезда онкол. — Ростов н/Д, 1995. — Т. 2. — С. 489-490.

6. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. — Минск, Беларусь, 1994.

7. Вишневская ЕЕ, Косенко ИА. Отдаленные результаты комплексной терапии больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом // Вопр. онкол. — 1999. — Т. 45, N4. — С. 420-423.

8. Гавелов АА, Жаринов ГМ. Зависимость результатов лучевого лечения больных раком шейки матки от объема опухоли // Мед. радиол. — 1981. — N3. — С. 33-35.

9. Девятченко Т.Ф., Филатова НС, Коротина ЛА. и др. Особенности локализации и диагностики рецидивов рака шейки матки // Частные вопросы практической онкологии. — Волгоград, 1995. — Т. 51. — Вып. 3. — С. 50-53.

10. Декстер ЛИ, Марьяненко АИ, Бохман ЯВ. и др. Изменения клинико-иммунологических параметров у больных раком шейки матки под воздействием полипептидного препарата тимуса (тималин) // Иммунология опухолей. — Рига: Зинатне, 1982. — С. 150-152.

11. Демидова Л.В, Телеус ТА. Пути улучшения результатов сочетанного лучевого лечения распространенного рака шейки матки // Мед. радиол. — 1994. — N2. — C. 48-50.

12. ДемидоваЛ.В., Телеус ТА, НовиковаЕ.Г. и др. Опыт лучевой терапии больных раком шейки матки в МНИОИ им. ПА. Герцена (1978-1998) // Тез.докл. пленума правления Всерос. научн. мед. общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей». — Ростов н/Д, 1999. — С.48-50.

13. Забунов А.В., Дударева ЛА., Монастырли Л.В. Химиотерапия распространенного рака шейки матки винкристи-ном, платидиамом, блеомицином и 5-фторурацилом // Проблемы современной онкологии. Тез. докл. IV Всерос. съезда онкол. — Ростов н/Д, 1995, — Т. 2. — С. 319-320.

14. Забунов АВ, Черный А.П, Монастырли Л.В. Эффективность полихимиотерапии у больных плоскоклеточным раком шейки матки метапластического типа // Проблемы современной онкологии. Тез. докл. IVBcepoc. съезда онкол. — Ростов н/Д, 1995. — Т.2. — С. 320-321.

15. Иванкова B.C., Евтушенко Г.В., ВоробьеваЛ.И. Радиомодификаторы в комплексном лечении рака матки // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. — М., 1996. — Т. 2. — С. 456.

16. КомароваЛЕ, СагайдакВ.Н., КоролъчукВП. и др. Демонстрационный проект РФ/ВОЗ по снижению смертности отряда форм рака // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. — М., 1996. — Т. 1. — С. 15.

17. Котиков АГ, Баранов СБ, Зельдович ДР. и др. Выбор адекватного лечения больных раком шейки матки T1N0M0 // Актуальные вопросы онкологии. Материалы Междунар. симп. — СПб, 1996. — С. 193-195.

18. Муфазалов Ф.Ф., Набиуллина М.К., Лоскутов ЛА Использование метронидазола в лучевой терапии рака мочевого пузыря // Мед.радиол. — 1992, N3 — 4. — С. 21-23.

19. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. — М.: Медицина, 1986.

20. РеменникЛВ, Новикова ЕГ, Мокина ВД. и др. Злокачественные новообразования женских половых органов в России // Рос. онкол. журн. — 1997. — N6. — C. 4-8.

21. Симонов КН, Рыбин ЕП, Максимов СЯ. и др. Расширенные и комбинированные операции на органах брюшной полости при распространенных опухолях гениталий // Вопр. онкол. — ‘1997. — Т. 43, N 6. — С. 650-653.

22. Столярова К.В., Винокуров ВЛ, Жаринов ГМ. и др. Результаты полирадиомодификации при лучевой терапии рака шейки матки и тела матки // Мед радиол. — 1992. — N 3-4. — С. 27-31.

23. Улъяненко СЕ, Политюкова НА Радиомодифицирующий эффект гипергликемии, зависимость от дозы глюкозы и объема опухоли // Мед.радиол. — 1991. — N1. — С. 21-23.

24. Чакалова ГБ, Карагозов АК Метастазы в костях у больных раком шейки матки // Вопр. онкол. — 1992. — Т. 38, N11. — С. 1372-1375.

25. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев БИ Состояние онкологической помощи населению РФ // Рос. онкол. журн. — 1996. — N1. — C. 5-12.

26. Чиссов В.И., Старинский В.В., РеменникЛ.В. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема // Рос. онкол. журн. — 1998. — N 3. — С. 8-20.

27. ШелестюкПИ, Фролов АФ,БегоуловИ.В. и др. Экологическая обстановка и заболеваемость злокачественными опухолями населения МССР // Вестн. Мордовского ун-та. — 1993. — N 2. — С. 46-48.

28. Alvarez Secord A, Harvilevsky L.J, Bae-Jump V et al. Gyneacol. Oncol. — 2007. — Nov. 107(2).

29. Bleehen N.M. Lung cancer — still a long road ahead // Brit. J. Cancer. — 1998. — Vol. 61. — P. 493-494.

30. Cole DJ, Jones AC. The treatment of locally advanced carcinoma of the cervix with radiation, 5-fluorouracil and mitomycin С // Brit. J. Radiol. — 1993. — Vol. 66 (Suppl). — P. 52.

31. Chen Z.Y, Ma Y.B., Shen X.G., Zhang XL et al. ZhongLiu Za Zhi. — 2007 Apr. 29(4). — P. 305-308.Links.

32. Chang КС. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin, vincristine and bleomictne and radicalsugeriin early-stage bulky cervical carcinoma // Cancer Chemother. Pharmacol. — 1992. — Vol. 30 (.4). — P.32.

33. Deks E. Curr Opin Oncol. 2007 Sep; 19(5):512-5

34. FiorettiP., Gadducci A, FabriniM.G. et al. The influence of anatomo-surgical stage, tumor size histological type and lymph node status on the clinical outcome of patients with clinical FIGO state Ib-II cervical cancer // Cancer J. — 1990. — Vol. 3.N2. — P. 69-73.

35. Gerbaulli A, Lartigau E, Haie-Meder С et al. The cancer du col uterin de femine jeune // Contracept.-fertil-sex. — 1994. -Vol. 22, N6. — P. 405-409.

36. GreenleeR,Murray T, Bolden S. et al. Cancer statistics,2001 // CA Cancer J. Clin. — 2001. — Vol. 36. — P.5115.

37. Hornback N.B., Shupel R.E., Shidnia H. et al. Advanced stage IIIb cancer of the cervix treatment by hyperthermia and radiation // Gyneacol. Oncol. — 1986. — Vol. 23, N2. — P. 160-167.

38. Ilijas M, Dujmovic I, Sarcevic B. Treba li operireti rak vrata malernice nakon zracenja // Gyneacol. et peritol. — 1992. — Vol. 1.N4. — P 229-231.

39. Jones WB, Shingleton HM., RussellA. et al. Patterns of care for invasive cervical cancer. Results of a national survey of 1984 and 1990 // Cancer (Philad). — 1995. — Vol. 76 (10 Suppl). — P. 1934-1947.

40. Keys KM., Bundy B.N., Stehman FB. et al. Cisplatin, radiation and adjuvant histerectomy compared with radiation and adjuvant histerectomy for bulky stage lb cervical carcinoma // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol.340. — P.1154-1161.

41. LandoniF,Maneo A., Colombo A. et al. Randomized study of radical surgery vs. Radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer // Lancet. — 1997. — Vol. 350. — P.535-540.

42. Morris M, Eifel P., Lu J. et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and paraaortic radiation for high risk cervical cancer // N Eng. J. Med. — 1999. — Vol.340. — P. 1137-1143.

43. Narimatsu A., Ito T. Neoadjuvent chemotherapy with continuos intraarterial infusion fCDDP, 5Fu) in the treatment of advance cervical and endometrial adenocarcinoma // J. Jap. Soc. Cancer Then — 2005. — Vol. 30, N 2. — P. 408.

44. Nevin J, Bloch В, Van Wijk L. et al. Primary chemotherapy with bleomycin, ifosfamide and cisplatinum (BIP) followed by radiotherapy in the treatment of advance cervical cancer. A pilot study // Europ. J. Gynaecol. Oncol. — 2005. — Vol.16 (1). — P170-

45. Okawa T. Cotraversy of treatment for recurent cancer after definitive radiotherapy. // Nihon gan chiryo gakkaishi // J. Jap. Soc. Cancer Ther. — 1995. — Vol. 30, N2. — P. 37.

46. Peters W., Liu P., Barret R. et al. Cisplatin, 5-fluorouracil plus radiation therapy are superior to radiation therapy as adjunctive therapy in high-risk, early-stage carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy / / Gyn. Oncol. — 1999. — Vol.72. — P.443.

47. Parkin DM. Death from cervical cancer // Lancet. — 1999. — N8484. — P. 797.

48. RoseP.G., Bundy B.N., WatkinsE.B. et al. Concurrent cisplatin based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol.340. — P.1144-1153.

49. Sardi J, Sananas С, Giaroli A. Neoadjuvant chemotherapy in cervical carcinoma stage lib: A randomized controlled trial // Int. J. Gynecol. Cancer. — 1998. — Vol.8. — P.441-450.

50. TrelfordJ. D, Kinney W., Vogt P. Positive peritoneal cytology in state 1 carcinoma of the cervix // Acta Cytol. — 2005. — Vol. 39, N2. — P. 177-179.

51. Weiderpass E. Hormonal risk factors of cancer in humans point of cancer epidemiologist // International conference. Hormonal carcinogenesis. — SPb. — 2000. — P. 22-23.

источник

Применение комбинации карбоплатина, доксорубицина и 5-фторурацила в предоперационном химиолучевом лечении местно-распространенного рака молочной железы

Д.м.н. Е.В. Артамонова, д.м.н. Л.В. Манзюк, профессор В.А. Хайленко, д.м.н. З.П. Михина, к.м.н. В.Д. Ермилова, С.Ю. Демидов
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы в России занимает 1 место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин. При этом почти половина (30–50%) больных раком молочной железы впервые обращаются за лечебной помощью в III стадии болезни, т.е. имеют местно–распространенную форму заболевания [6].

Местно–распространенные формы рака молочной железы требуют комплексного подхода в лечении. Этот подход включает в себя, как правило, 3 этапа: предоперационный (лекарственная и/или лучевая терапия), оперативный (радикальные операции различного объема) и послеоперационный (лекарственная и/или лучевая терапия с обязательным включением гормонотерапии в случае положительных рецепторов стероидных гормонов в опухоли) [3,9]. Показатели 5–летней выживаемости в этой группе больных колеблются от 40 до 80%, по различным данным, и в большей степени зависят от характера предоперационного лечения [5].

Задачами предоперационной химиотерапии, которая носит название неоадъювантной, являются уменьшение массы первичной опухоли с возможным уменьшением объема последующего оперативного вмешательства; воздействие на микрометастазы; определение чувствительности опухоли к цитостатикам, что важно для назначения адъювантного лекарственного лечения, а также увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных [1,4,7].

Оценка эффекта в процессе проведения неоадъювантной химиотерапии основывается на клинической и рентгенологической регрессии опухоли, которые, как правило, коррелируют со степенью лечебного патоморфоза – важным прогностическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимой терапии [8,10].

Схемы с включением антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин) в настоящее время являются одними из наиболее популярных комбинаций неоадъювантной химиотерапии. Применение этих режимов позволяет добиться эффекта у 50–75% пациенток, однако частота лечебного патоморфоза IV степени достигает лишь 10–15% [2,4,10].

Несомненный интерес представляет использование новых комбинаций на основе уже известных, доступных и хорошо зарекомендовавших себя при раке молочной железы препаратов, таких как антрациклины, 5–фторурацил, производные платины и др.

В настоящей работе представлены результаты комбинированного лечения 30 больных местно–распространенным раком молочной железы по программе, включающей в себя химиотерапию комбинацией карбоплатина, доксорубицина и 5–фторурацила и лучевую терапию. Химиотерапия и лучевая терапия проводились в амбулаторном режиме. Исследование выполнено в НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

В исследование включено 30 больных местно–распространенным раком молочной железы в возрасте от 34 лет до 61 года (в среднем – 49,5).

Распределение больных по стадиям: T2N2M0 – 1, T3N1M0 – 3, T3N2M0 – 3, T4N0M0 – 3, T4N1M0 – 9 и T4N2M0 – 11. Таким образом, у всех пациенток был местно–распространенный процесс, в том числе, у 20 первичная опухоль в молочной железе соответствовала параметру T4. С целью морфологической верификации диагноза и определения уровней рецепторов стероидных гормонов перед началом лечения производилась трепанобиопсия опухоли. В 19 случаях выявлен инфильтративный протоковый рак, в 9 – инфильтративный дольковый и в 2 случаях – смешанный дольковый и протоковый рак.

Всем больным на первом этапе проводилось комбинированное химиолучевое лечение по одному из двух вариантов:

2 курса химиотерапии с интервалом 3 недели – лучевая терапия (начиналась через 1 нед. после окончания 2–го курса).

1 курс химиотерапии – лучевая терапия (начиналась через 1 нед. после окончания 1–го курса) – 2–й курс химиотерапии (через 1 нед. после окончания лучевой терапии).

карбоплатин – 300 мг/м2 в/в капельно 1 день;

докcорубицин – по 30 мг/м2 в/в струйно 1,8 дни;

5–фторурацил – по 350 мг/м2 в/в струйно 1,8 дни.

Лучевая терапия проводилась методом дистанционной g-терапии, облучалась пораженная молочная железа и зоны регионарного метастазирования, РОД 2 Гр, СОД – 36–40 Гр на каждую зону.

На втором этапе лечения всем больным предполагалось проведение радикальной операции.

Для объективной оценки эффективности лечения перед началом и в процессе химиолучевой терапии, помимо клинического осмотра, использовалось маммографическое исследование.

Оценка эффективности предоперационного лечения проводилась по стандартным критериям ВОЗ: «полная регрессия», «частичная регрессия», «стабилизация», «прогрессирование».

Все 30 больных полностью провели запланированное лечение. Оценка эффективности химиолучевой терапии на дооперационном этапе проводилась клинически и рентгенологически (маммография) (табл. 1).

Как видно из представленных данных, клинически общий эффект зарегистрирован у подавляющего большинства пациенток – 96,7% (29 из 30), включая 26,7% полных регрессий опухоли и метастазов в регионарных лимфоузлах (8 из 30) и 70% частичных регрессий (21 из 30). У одной пациентки (3,3%) зафиксирован минимальный клинический эффект (регрессия опухоли менее чем на 50%) – оценен, как стабилизация.

По данным маммографии, общий эффект химиолучевого лечения был несколько ниже – 83,3% (25 из 30). Полная регрессия отмечена в 20% случаев (6 из 30), частичная – в 63,3% (19 из 30). Еще у 16,7% больных (5 из 30) зафиксирован минимальный эффект (регрессия менее 50%), укладывающийся в рамки стабилизации. Ни в одном случае мы не наблюдали не только прогрессирования, но и «истинной» стабилизации процесса, у всех 30 пациенток отмечена положительная динамика со стороны первичной опухоли и регионарных лимфоузлов.

Непосредственная эффективность двух курсов лечения комбинацией карбоплатина, доксорубицина и циклофосфамида оценена в I группе у 20 пациенток перед началом облучения. Полной регрессии опухоли не зафиксировано, частичная регрессия выявлена у 65% больных (13 из 20), стабилизация процесса – у 35 % (7 из 20). У всех 7 пациенток со стабилизацией отмечена положительная динамика со стороны первичной опухоли и регионарных лимфоузлов, однако уменьшение опухоли составило менее 50 %.

После проведенного химиолучевого лечения все 30 больных (100%) признаны операбельными. Радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц выполнена 24 пациенткам, 6 больных не оперировались (одной в операции отказано из–за тяжелой сердечно–сосудистой патологии и высокого риска общей анестезии, 5 от предложенной операции отказались).

При гистологическом исследовании операционного материала определяли степень лечебного патоморфоза в опухоли. Результаты гистологического исследования представлены в таблице 2.

Полная патоморфологическая регрессия первичной опухоли (лечебный патоморфоз IV степени – опухолевые клетки не обнаруживаются) достигнута у 3 из 24 больных (12,5%).

III степень лечебного патоморфоза (некроз, фиброз, единичные дегенеративные клетки рака) зафиксирована у 7 из 24 пациенток (29,2%).

Еще у 10 из 24 (41,7%) выявлен умеренный патоморфоз (II степень).

У 4 из 24 (16,6%) зарегистрирована I степень лечебного патоморфоза.

В целом при использовании патоморфологических критериев оценки, включающих лечебный патоморфоз III–IV степени, эффективность проведенного химиолучевого лечения составила 41,7% (10 из 24 больных).

Из 10 больных с III–IV степенью лечебного патоморфоза у 4 была T4N2M0 стадия заболевания, у 3 – T4N1M0 стадия, у 1 – T3N2M0, у 1 – T3N1M0 стадия. Таким образом, проведенное комбинированное лечение оказались высокоэффективным при максимальной местной распространенности опухолевого процесса (T4N2). Лечебный патоморфоз III–IV степени выявлялся как при инфильтративном протоковом раке (7 больных), так и при инфильтративном дольковом раке (3 больных).

Токсичность лекарственной комбинации карбоплатина, доксорубицина и циклофосфамида была умеренной. Тошнота и рвота хорошо купировались современными антиэметиками. У пациенток I группы лейкопения 1 – 2 степени отмечена в 25% случаев (5 из 20) только после 2–го курса химиотерапии, уже на этапе лучевого лечения. У пациенток II группы лейкопения наблюдалась в 30% случаев (3 из 10) после 2–го курса химиотерапии, т.е. после окончания химио–лучевого лечения.

Всем больным после радикальной операции проведено 4–6 курсов адъювантной химиотерапии по стандартной схеме FAC (доксорубицин, циклофосфамид, 5–фторурацил). Из 6 неоперированных пациенток 5 также получили лечение комбинацией FAC (по 6 курсов), 1 больной с выраженной сердечно–сосудистой патологией проведено 4 курса лечения по схеме CMF. Гормонотерапия антиэстрогенами по показаниям начиналась одновременно с адъювантной химиотерапией после операции или химио–лучевой терапии.

Отдаленные результаты лечения оценены у 24 из 30 включенных в исследование больных (прооперированных – 18, не оперированных – 6).

Общая выживаемость составила 75,00% (18 из 24). При среднем сроке наблюдения 44,97±3,11 мес. (от 12 до 54 мес.) медиана общей выживаемости не достигнута (рис. 1).

Рис. 1. Общая выживаемость больных местно-распространенным раком молочной железы (условные обозначения: Cum Survival — кумулятивная выживаемость, + — жив на данный срок наблюдения)

В группе из 18 прооперированных больных живы 12 (66,7%), умерли от прогрессирования основного заболевания 4 (22,2%). Еще 2 пациентки умерли от других причин.

В группе из 6 неоперированных больных живы 4 (66,7%), умерли от прогрессирования рака молочной железы 2 (33,3%).

Безрецидивная выживаемость у 24 прослеженных больных составила 58,33% (14 из 24). При среднем сроке наблюдения без признаков рецидива и метастазов 34,05±3,90 мес. медиана безрецидивной выживаемости составила 48 мес. (рис. 2).

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных местно-распространенным раком молочной железы (условные обозначения: Cum Survival — кумулятивная выживаемость, + — жив без признаков прогрессирования на данный срок наблюдения)

При этом в группе из 18 прооперированных больных безрецидивная выживаемость составила 72,2% (13 из 18) при максимальной длительности ремиссии 40 мес. Прогрессирование наступило у 5 пациенток (27,8%) через 4 мес., 7 мес., 10 мес., 19 мес. и 34 мес.

В группе из 6 неоперированных больных достигнутая ремиссия сохраняется лишь у одной пациентки в течение 20 мес. (16,7%). Прогрессирование через 6 мес., 10 мес., 11 мес., 30 мес. и 48 мес. наступило у 5 больных (83,3%).

При сравнении результатов лечения оперированных и неоперированных больных можно отметить, что безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе прооперированных.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что комбинация карбоплатина, доксорубицина и 5–фторурацила в сочетании с лучевой терапией высоко эффективна и может проводиться в качестве индукционного лечения у больных местно–распространенным раком молочной железы.

1. Борисов В.И., Сарибекян Э.Л. «Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы» // В кн. «Новое в терапии рака молочной железы» под ред. Проф. Н.И.Переводчиковой.– 1998.– С. 43 – 7.

2. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. «Некоторые аспекты неоадъювантной терапии местнораспространенного рака молочной железы». // Юбилейный сборник «Этюды химиотерапии».– Москва.– 2000.– С. 90 – 98.

3. Летягин В.П., Высоцкая И.В. «Первичный рак молочной железы (диагностика, лечение, прогноз)» // М.– 1996.– 160 С.

4. Личиницер М.И., Загрекова Е.И., Вышинская Г.В. и др. «Неоадъювантная химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы». // Мат. конф. «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей».– Москва.– 9–10 декабря 1997 г.– С. 64 – 65.

5. Огнерубов Н.А., Летягин В.П., Поддубная И.В. «Неоадъювантная химиолучевая терапия в комплексном лечении местно–распространенного рака молочной железы» // Воронеж.– 1993.– С.72.

6. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. «Статистика рака молочной железы» // В кн.: «Новое в терапии рака молочной железы» под. ред. проф. Н.И. Переводчиковой.– М.– 1998.– С. 6 – 10.

7. Тюляндин С.А. «Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы». Материалы IY ежегодной Российской онкологической конференции.– Москва.– 21–23 ноября 2000.– С.43–45.

8. Eltachir A., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al. «Treatmant of large and locally advanced breast cancer, using neoadjuwant chemotherapy» \\ Am. J. Surg.– 1998.– 172 (2).– p.127 – 32.

9. Hortobagyi G.N., Sinngletery S.E., Mc Nesse H.D. «Treatment of locally advanced breast cancer» \\ Disease of the breast.– Philadelphia: Lippincott – Raven.– 1996.– p.589 – 9.

10. Machiavelly M.R., Romero A.O., Peres J.E. et al. «Prognostic significance of pathological response of primary tumor and metastatic axillary lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast carcinoma» \\ Cancer J. Sci. Am.– 1998.– 4(2).– p.125 – 31.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

источник