Меню Рубрики

Химиотерапия метастатического рака молочной железы

Опухоль молочной железы с метастазами соответствует IV стадии. В таких случаях основным видом лечения, как правило, становится системная терапия химиопрепаратами, гормональными препаратами, таргетными препаратами и их комбинациями. В некоторых случаях показаны местные виды лечения, такие как хирургическое вмешательство, лучевая терапия. Но их цель в данном случае – не ремиссия, а профилактика и лечение симптомов, улучшение состояния женщины, продление жизни.

Метастазы могут присутствовать изначально или возникнуть после наступления ремиссии. Чаще всего рак молочной железы метастазирует в лимфатические узлы, легкие, печень, кости, головной мозг.

Опухолевые клетки при раке груди могут обладать различными молекулярно-генетическими характеристиками, от этого зависит программа лечения. Например, раковые клетки могут иметь на своей поверхности большое количество рецепторов к эстрогенам, прогестерону, HER2. Если на поверхности клеток нет ни одного из трех видов рецепторов, рак называется тройным негативным.

Логично предположить, что метастазы должны иметь тот же молекулярный статус, что и первичная опухоль. Но при возникновении метастатических очагов после ремиссии так бывает не всегда. Например, опухоль может быть HER2-позитивной, а впоследствии трансформироваться в тройную негативную. Это сказывается на прогнозе, заставляет применять другие противоопухолевые препараты.

Определить молекулярно-генетические характеристики клеток в метастатических очагах помогает биопсия.

В зависимости от гормонального и HER2-статуса опухоли, при раке молочной железы IV стадии назначают следующие виды лечения:

При HER2-позитивных опухолях чаще всего назначают трастузумаб (Герцептин) – таргетный препарат, который блокирует рецептор HER2, в сочетании с химиопрепаратами или гормональными препаратами. Также могут быть назначены другие таргетные препараты, блокирующие HER2:

  • Пертузумаб (Перьета).
  • Трастузумаб эмтанзин (Кадсила). В этом препарате трастузумаб конъюгирован с химиопрепаратом эмтанзином и обеспечивает его прицельную доставку к опухолевым клеткам.

При гормонально-позитивных опухолях (ER- и PR-позитивных, соответственно, имеющих рецепторы к эстрогенам и прогестерону), как правило, назначают гормональные препараты: ингибиторы ароматазы или тамоксифен. Обычно у женщин репродуктивного возраста, у которых еще не наступила менопауза, применяют тамоксифен. Если метастатический рак приводит к выраженным симптомам, лечение начинают с химиотерапии, так как для достижения эффекта от гормональных препаратов требуется много времени.

Гормональные препараты могут быть назначены в сочетании с таргетными препаратами:

  • Паблоциклиб (Ибранса) блокирует циклинзависимые киназы – ферменты, которые участвуют в сигнальном пути, активирующем деление клеток.
  • Рибоциклиб (Кискали) также блокирует циклинзависимые киназы, применяется при гормонально-позитивном и HER2-негативном раке молочной железы в сочетании с ингибиторами ароматазы.
  • Абемациклиб (Верзенио) – блокатор циклинзависимых киназ, который применяется при прогрессировании рака после курса гормональной терапии.
  • Эверолимус (Афинитор) блокирует ферменты-протеинкиназы и ингибирует сигнальный путь, который приводит к делению клеток.

При HER2-негативных опухолях назначают химиотерапию, если рак является гормонально-позитивным – гормональные препараты. После курса химиотерапии может быть назначен олапариб (Линпарза) – таргетный препарат, который блокирует ферменты PARP, необходимые для восстановления поврежденной ДНК в опухолевых клетках.

При гормонально-негативных опухолях применяют химиопрепараты, так как гормональная терапия в таких случаях неэффективна.

Лечение продолжают до тех пор, пока опухоль реагирует на него, либо пока не возникли серьезные побочные эффекты, из-за которых прием препаратов приходится прекращать.

Если препараты, которые были эффективны ранее, перестали работать, лечение на этом не заканчивается. Врач может подобрать другие препараты. Дальнейший план терапии составляют исходя из предыдущей схемы лечения, возраста и состояния здоровья женщины, характеристик опухоли:

  • При неэффективности гормональной терапии можно назначить другие гормональные препараты, дополнить их таргетными препаратами. Если не помогает ни один гормональный препарат, остается химиотерапия.
  • При неэффективности химиотерапии можно сменить химиопрепарат – вариантов достаточно много. Каждый раз, когда опухоль перестает реагировать на химиопрепарат, повышается вероятность того, что она не будет реагировать и на новое лечение.
  • При неэффективности ингибиторов рецепторовHER2 можно назначить другой таргетный препарат из той же группы, в том числе в сочетании с химиопрепаратами.

Если все методы лечения исчерпаны, небольшая надежда все еще остается: иногда у пациентов есть возможность принять участие в клинических испытаниях. Во время них исследуют новые препараты, и возможно, они окажутся эффективны и смогут продлить жизнь.

Иногда хирургия и лучевая терапия при метастатическом раке помогают справиться с симптомами и улучшить состояние женщины. Показания к их назначению:

  • Если опухоль проросла в кожу, привела к изъязвлению и образованию открытой раны.
  • Если метастазов немного, и они могут быть удалены хирургически или другими методами.
  • Если костные метастазы создают риск патологических переломов.
  • Если опухоль распространяется на спинной мозг.
  • Если опухоль приводит к сильным болям.

В некоторых случаях при метастазах в печени можно провести радиочастотную аблацию: ввести в узел тонкий электрод в виде иглы и разрушить опухоль электрическим током высокой частоты. Применяют интраартериальную химиотерапию, химиоэмболизацию – процедуру, во время которой в печеночную артерию вводят химиопрепарат вместе с эмболами – микроскопическими частицами, которые перекрывают просвет сосуда и лишают опухолевый узел притока крови.

источник

Способы лечения рака молочной железы зависят от стадии онкопроцесса и наличия вторичных образований.

Лечение рака молочной железы опирается на результаты генетического, иммунологического исследования, изменений в общеклинических и биохимических анализах, а также от наличия сопутствующих заболеваний.

Новые технологии приходят в Россию.

Приглашаем пациентов принять участие в новых методах лечения онкологических заболеваний, а также в клинических испытаниях препаратов на основе Т-клеток (LAK-терапия). Терапия проводится в различных научно-исследовательских онкологических центрах, в зависимости от вида опухоли.

Отзыв о методе министра здравоохранения РФ Скворцовой В.И.

Комментарий о клеточных технологиях главного онколога России, академика Давыдова М.И.

1. Первый этап болезни – удаление опухоли.

2. Вторая стадия – радикальное удаление, зачастую проводится расширенная мастэктомия. Лечение рака молочной железы дополняется лучевой и химиотерапией, возможны к назначению иммунологические и гормональные средства.

В настоящее время основная тенденция на начальных этапах – максимально сохранить нетронутые опухолью ткани. Зачастую лечение рака молочной железы сочетается с проведением радиотерапии, чтобы минимизировать размеры злокачественности во время хирургического лечения.

Их можно разделить на 2 большие группы:

• местного воздействия – облучение, операция,

• системного влияния – химио-, гормоно- и иммунотерапия.

При этом врачи руководствуются преимущественно следующими критериями:

• Маленькие онкоочаги и отсутствие отдаленных метастаз – секторальная резекция железы или мастэктомия с иссечением лимфоузлов, проведение инраоперационной биопсии, по результатам которой обычное удаление заменяют расширенной мастэктомией.

• В случае крупного онкообразования и наличия отдаленных патологий – химиотерапия и другое консервативное лечение рака молочной железы.

РМЖ часто является гормонозависимой опухолью, на рост которой влияют различные железы внутренней секреции. В ходе клинических наблюдений выявилось, что некоторые гормоны, в первую очередь эстрогены, прямо или опосредованно влияют на появление и дальнейшую скорость роста. Поэтому еще недавно самым популярным лечением рака молочной железы была овариоэктомия (удаление яичников), хотя полное излечение при этом наступало лишь у трети женщин.

Впоследствии были более досконально изучены механизмы воздействия гормонов на опухолевую ткань, включая действие по принципу положительной и обратной отрицательной связи. И с начала семидесятых годов прошлого столетия наступил прорыв в лечении рака молочной железы: были созданы и протестированы различные новые лекарственные препараты, обеспечивающие блокирование рецепторов гормонозависимых опухолей (тамоксифен, торемифен) или подавляющие производство эстрогенов (аримидекс, фемара).

Достаточно успешной альтернативой удалению яичников стал препарат госерилин (золадекс), который успешно подавляет образование эстрогенов на строго определенное время. Создавая таким образом состояние медикаментозного климакса и применяя комплексную терапию можно добиться успеха в лечении рака молочной железы. А после завершения терапевтического курса и при прекращении приема золадекса, яичники начинают функционировать снова.

Лечение рака молочной железы препаратом Тамоксифен является наиболее часто используемым лекарством при гормонозависимых раках. Однако у него имеются серьезные побочные эффекты, включая малигнизацию эндометрия и повышение риска возникновения тромбоэмболии.

Поэтому в последние годы был предложен целый ряд лекарств, ингибирующих ароматазу, например:

Другие средства – аромазин, фемара. Они особенно показаны после приема тамоксифена в течение 5 последних лет.

Разработки ученых увенчались успехом, найден способ воздействовать на опухоль – это таргетные препараты. Сегодня таргетная терапия является серьезным продвижением в современной онкологии.

Органосохраняющую операцию выполняют в случае размера онкоочага до 2,5 см. Однако в качестве профилактики рецидива возможно иссечение регионарных лимфоузлов. При классической мастэктомии происходит полное удаление всех тканей железы. Установка протеза и пластика груди выполняются или непосредственно во время хирургического вмешательства, или спустя шесть месяцев. Это зависит от общего состояния пациентки и характера операции.

Онкохирурги рекомендуют следующие виды удаления молочной железы:

• иссечение лишь ее сектора – лампэктомия,

• полностью, но без резекции лимфоузлов подмышечной группы,

• с удалением лимфоузлов регионарных – модифицированная радикальная мастэктомия,

• единым блоком с прилежащими к ней мышцами – радикальная мастэктомия (расширенная),

• удаляются все ткани железы за исключением кожи и соска (важно для последующей реконструкции груди).

В лечебных дозах ионизирующее излучение угнетает развитие онкоклеток и вызывает их разрушение. Таким способом можно воздействовать на первичную патологию, и метастазы. Радиооблучение может стать единственным вариантом в качестве самостоятельного метода при неоперабельности новообразования или использоваться с целью минимизации размеров злокачественного процесса перед проведением хирургии.

После мастэктомии облучение ложа опухоли существенно уменьшает вероятность рецидива. В качестве основного метода радиотерапии обычно используется дистанционное облучение. Современные аппараты позволяют минимизировать поражение здоровых тканей, концентрируя свое пагубное воздействие именно в пределах опухолевого очага. Поэтому сегодня крайне редко наблюдаются типичные осложнения, возникающие после завершения курса радиотерапии, включая радиационные ожоги.

Обычно молочный рак имеет свойство метастазировать практически во все органы, включая легкие, кости, печень, брюшную полость и кожные покровы. Лечение отдаленных от материнского новообразования опухолей зависит от следующих факторов:

• размеры метастаз, их количество, локализация,

• степень чувствительности онкоклеток к эстрогенам, прогестерону,

• особенности функционирования яичников (состояние фертильности или климакс).

Наиболее успешно в лечении метастаз РМЖ считаются следующие средства:

Они часто сочетаются с медикаментами, уменьшающими токсичность первых и снижающими вероятность возникновения или выраженность уже существующих побочных эффектов. Например, при добавлении преднизона снижается токсическое воздействие на кроветворную систему и органы пищеварения, однако повышается вероятность появления тромбозов и вторичной инфекции. С целью повышения терапии цитостатиками также могут назначаться предварительные курсы иммуномодуляторами, включая интерфероны, интерлейкины и различные моноклональные антитела.

В случае рецидива показаны гормональные препараты и цитостатики. Если же положительного эффекта не наблюдается, то рекомендуют клеточную биоиммунотерапию или использование препаратов, проходящих клинические испытания.

После хирургического иссечения необходимо встать на учет у онколога и регулярно являться на контрольные осмотры. Они нужны для того, чтобы своевременно заметить возобновление злокачественного роста и предпринять соответствующие меры. Сначала визиты к доктору необходимы каждые 5 месяцев, а по прошествии 5 лет – ежегодно. На фоне лечения тамоксифеном важно ежегодно проходить ПЭТ или МРТ органов малого таза, чтобы своевременно обнаружить раковое перерождение клеток эндометрия. А при употреблении ингибиторов ароматазы – остеоденситометрию (проверку минеральной плотности костей). В случае рецидива или обнаружения МТС назначается курс химио- и лучевой терапии.

Когда дело касается онкобольных, то основным критерием эффективности проводимого лечения является показатель пятилетней выживаемости. Молочный рак имеет показатель чуть более 50%. Однако, перешагнув эту черту, рецидивов в ближайшие годы уже практически дальше не наблюдается.

Продолжительность жизни зависит от таких факторов, как:

• характер и скорость ее роста,

Наиболее неблагоприятным считается прогноз при диффузном типе роста клеток и запущенной форме болезни при наличии отдаленных МТС. В этом случае показатель пятилетней выживаемости практически равен нулю.

Однако при ранней диагностике заболевания и начале своевременного лечения шансы увеличить порог выживаемости значительно возрастают. Так при второй стадии 80% женщин живут более 5, а чаще и 10 лет, а свыше половины из них перешагнут и двадцатилетний рубеж. Вероятность успешного излечения значительно повышается при использовании сразу нескольких видов терапии.

В случае третьей стадии рака 5 и более лет живут 40-60% женщин (зависит от того, подстадия 3А или 3В). Однако и здесь адекватная медицинская помощь способна повысить продолжительность жизни и сделать ее более комфортной.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

источник

Химиотерапия прочно утвердилась в качестве одного из главных методов лечения рака молочной железы. Хотя химиотерапия приобрела популярность позже других лечебных мероприятий, она оказалась эффективным средством как при первичном лечении (адъювантная терапия), так и при распространенном опухолевом процессе, который сопровождается образованием метастазов.

Читайте также:  Гормональная химиотерапия при раке молочной железы

При раке молочной железы противоопухолевую активность проявляют соединения из многих химических классов: алкилирующие соединения, антиметаболиты, яды клеточного веретена, антибиотики, таксаны и другие. Возможность объективного контроля состояния опухоли, наряду с часто наблюдаемым улучшением самочувствия больных, позволяет применять эти препараты при обнаружении метастазов.

При метастазировании в кожу, лимфатические узлы и мягкие ткани лечение оказывается более эффективным, чем при метастазах в печени и легких. Наименьший лечебный эффект отмечен при костных метастазах. Противоопухолевая активность химических препаратов не зависит от чувствительности опухоли к гормональной терапии.

В течение последних нескольких лет была обнаружена, противоопухолевая активность таких таксановых производных, как паклитаксель и доцетаксель. Эти препараты можно использовать для лечения больных с рецидивирующими и метастазирующими опухолями, когда другие средства оказываются неэффективными.

Опыт успешного применения комбинированной химиотерапии при болезни Ходжкина и остром лейкозе позволил использовать сочетания различных химиопрепаратов для лечения рака молочной железы. Вначале применяли пятикомпонентную рецептуру, состоящую из винкристина, метотрекса-та, циклофосфамида, преднизолона и 5-фторурацила (5-ФУ).

Предполагалось, что при этом можно будет получить максимальный противоопухолевый эффект. Оказалось, однако, что эффективность рецептуры на превышает 50%. Впоследствии было предложено и испытано много других рецептур. Какая из них наиболее эффективна, сказать трудно. В состав многих рецептур входит доксорубицин, который даже при изолированном применении обладает сильным противоопухолевым действием, и, как таковой, используется при лечении больных рецидивирующим раком молочной железы, а также в качестве средства адъювантной терапии.

В настоящее время, вместо применения одних и тех же препаратов в низких дозах, предпочитают чередовать рецептуры различные по составу. Можно предположить, какие проявления токсичности разовьются у больной при назначении той или иной рецептуры. В основном суммируются токсические осложнения, присущие каждому компоненту, и обыкновенно не возникает новых. Для CMF, например, характерны тошнота, стоматит и циститы, а для VAP (винкристин, доксорубицин и преднизон) характерными проявлениями токсичности является развитие нейропатий и алопеция.
Больных с опухолями, устойчивыми к доксорубицину, лечат препаратами таксановой группы, и в настоящее время они успешно используются в режиме адъювантной терапии.

Несмотря на высокую противоопухолевую активность химиотерапевтических средств и их широкое применение при лечении больных метастазирующих раком молочной железы, продолжительность жизни пациенток увеличивается незначительно или вообще не меняется. Увеличение противоопухолевой эффективности и выживаемости больных может быть достигнуто при применении более интенсивных рецептур.

Высказывалось предположение о целесообразности применения высоких доз препаратов совместно с введением поддерживающих стволовых клеток, однако в последних исследованиях это не подтвердилось. Конечно, у больных, для которых лечение оказывается эффективным, прогноз лучше, чем в тех случаях, когда химиотерапия помогает мало. При неэффективности химиотерапии следует сравнивать максимальную пользу, которую больная может получить от лечения, с неблагоприятными последствиями побочных эффектов от применения химиопрепаратов. Это может быть одной из причин неэффективности комбинационной химиотерапии больных метастазирующей формой рака молочной железы по критерию общей выживаемости.

Еще одна причина заключается в том, что цитотоксический эффект часто носит кратковременный характер (иногда несколько месяцев) и, очевидно, в большей степени проявляется у больных с более благоприятным прогнозом, чем у пациенток, для которых химиотерапия оказывается неэффективной. Один из важнейших моментов в химиотерапии рака состоит в том, чтобы сформировать группу больных, для которых химиотерапия может оказаться эффективной, и не перелечивать тех, для кого лечебный эффект маловероятен. Так, более вероятно, что химиотерапия будет эффективной у больных с метастазами в мягкие ткани, а не кости, в случаях с ограниченным количеством метастазов, а также у тех пациенток, которые раньше не получали цитотоксических препаратов. Чувствительность опухоли к химиопрепаратам мало зависит от состояния рецепторов эстрогенов.

Недавно опубликованы результаты исследования, в котором изучалась эффективность препарата трастузумаб (Herceptin), представляющего собой моноклональные человеческие антитела. Были отобраны пациентки с опухолями, экспрессирующими ген, который кодирует синтез рецептора эпидермального фактора роста (HER-2). Для таких опухолей молочной железы характерен крайне неблагоприятный прогноз.

В результате лечения больных общая выживаемость улучшилась: интервал, свободный от признаков заболевания, увеличился с 4,6 до 7,4 месяцев. Однако при этом отмечался кардиотоксический эффект. Хотя прирост выживаемости в группе леченных больных невелик, исследование представляет собой реальный шаг на пути к биологической терапии опухолей с использованием специфических адресных препаратов. Эффективность рецептуры, в состав которой входит трастузумаб, подтвердилась также другими исследованиями.

В настоящее время этот препарат широко используется в нескольких клиниках как средство адъювантной терапии в основном для лечения больных с распространенным опухолевым процессом, и в случаях опухолей, нечувствительных к действию гормонов.

Наконец, необходимо упомянуть о таких препаратах, как памидронат и бисфосфонаты. Они эффективны при лечении больных с костными метастазами. Во многих исследованиях установлено, что ежемесячные вливания памидроната (в дозе 90 мг) вместе с гормональной или химиотерапией снижают степень метастазирования и облегчают болевой синдром.

Абсолютное превышение выживаемости, полученное при длительном назначении полихимиотерапии пациенткам с благоприятным, средним и неблагоприятным прогнозом (рассчитано с предположением, что степень снижения пропорционального риска не зависит от прогноза).

источник

Недостаточная активность программ раннего выявления рака молочной железы и малая информированность населения приводят к тому, что в России часто заболевание диагностируется, когда процесс приобретает местно-распространенный или метастатический характер. К сожалению, на сегодняшний день метастатический рак молочной железы (МРМЖ) по-прежнему остается неизлечимым заболеванием. Средняя продолжительность жизни с момента выявления метастазов составляет 2—3,5 года, 25—35% пациенток живут более 5 лет и только 10% — свыше 10 лет. Поэтому основной задачей лечения диссеминированных форм рака молочной железы являются продление жизни и максимально длительное сохранение ее качества. Как нам кажется, современные подходы к лечению позволили значительно продвинуться в сторону реализации этих целей.

На сегодняшний день достигнут значительный прогресс в молекулярной биологии и развитии биотехнологий. Это позволило установить механизмы контроля клеточного деления и клеточной смерти, выявить белки, участвующие в канцерогенезе, благодаря чему специалисты получили дополнительную информацию о поведении опухоли, включая скорость ее роста, способность к инвазии и метастазированию, устойчивость к химиопрепаратам. За последнее десятилетие внедрены в практику новые эффективные цитостатики и разработаны новые режимы терапии. Все это дало возможность прогнозирования течения болезни и выбора обоснованной, индивидуализированной терапии рака молочной железы. Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при МРМЖ составляла 12-24 мес, то к 2005 г. она увеличилась до 24-32 мес. Широкий выбор цитостатиков и режимов химиотерапии позволил эффективно проводить не только I, но и II, III и т.д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни.

Достигнутые успехи позволяют на сегодняшний день рассматривать МРМЖ как хроническую болезнь, протекающую с периодическими обострениями, требующими того или иного вида лечения, и медленным постепенным ухудшением от обострения к обострению.

Понятие « метастатический/рецидивный (диссеминированный, распространенный) рак молочной железы » объединяет первично-метастатический рак молочной железы и прогрессирование заболевания после ранее проведенного радикального лечения (местные рецидивы и/или развитие отдаленных метастазов).

Подходы к лечению больных МРМЖ несколько различаются. Так, пациенты только с местным рецидивом в первую очередь подлежат хирургическому лечению — мастэктомии в случае ранее выполненной сохранной операции или иссечению рецидива в случае ранее выполненной мастэктомии. После хирургического этапа необходимо по возможности провести лучевую терапию на область имевшегося рецидива и назначить системную эндокрино- или химиотерапию. При системном метастатическом поражении, первичном или после ранее проведенного радикального лечения основным, а зачастую и единственным методом лечения является системная противоопухолевая терапия.При выборе I линии системного лечения МРМЖ следует придерживаться индивидуального подхода с учетом биологических особенностей опухоли, целью которого является достижение максимальной эффективности при минимальной токсичности терапии.

Учитывая, что одной из основных задач, стоящих перед врачом при терапии МРМЖ, является сохранение качества жизни, предпочтение отдается препаратам и режимам с наименьшей токсичностью. Снижение токсичности — одна из приоритетных задач, так как при лечении хронических заболеваний проводимая терапия не должна сама по себе значительно ухудшать качество жизни пациента. Поэтому при наличии показаний предпочтительной I линией терапии в настоящее время считается эндокринотерапия.Обязательным условием для использования в качестве I линии эндокринотерапии является положительный уровень рецепторов эстрогена (РЭ+) и/или прогестерона (РП+) в опухоли. Учитывая, что эффект эндокринотерапии обычно развивается медленнее, ее проведение возможно при условии, что проявления болезни непосредственно не угрожают жизни пациента и/или не требуют достижения быстрого эффекта — метастазы в кости, и/или мягкие ткани, и/или лимфатические узлы. Также к этой группе можно отнести и больных с асимптоматичным висцеральным поражением, например метастазами в легкие и единичными небольшими метастазами в печень. Следует помнить, что непосредственная эффективность I линии эндокринотерапии не уступает таковой при использовании химиопрепаратов, а в некоторых случаях даже может превышать ее (что обусловлено меньшей чувствительностью некоторых рецепторпозитивных опухолей к химиотерапии).

Выбор препаратов для гормонотерапии основывается на менструальном статусе больной (пременопауза, постменопауза), адьювантной гормонотерапии в анамнезе и длительности периода между ее окончанием и прогрессированием заболевания.

На основании данных, полученных в большом числе исследований, было показано, что для женщин в постменопаузе, которые ранее не получали антиэстрогены или их прием был завершен более 12 мес назад, в I линии терапии МРМЖ могут быть назначены как тамоксифен, так и ингибиторы ароматазы (анастрозол или летрозол). Хотя следует отметить, что в большинстве исследований было показано преимущество назначения в подобной ситуации ингибиторов ароматазы. У больных, которые в течение последних 12 мес получали антиэстрогены (например, в качестве адьювантной терапии), предпочтительной I линией терапии МРМЖ будут селективные ингибиторы ароматазы [1—7].

Для женщин в пременопаузе, которые в течение последних 12 мес получали антиэстрогены, предпочтительным считается выключение функции яичников (хирургическим, лучевым или медикаментозным методом) с дальнейшим назначением ингибиторов ароматазы или других препаратов эндокринотерапии II линии. Для больных в пременопаузе, ранее не получавших антиэстрогены, по-прежнему оптимальным выбором I линии эндокринотерапии являются антиэстрогены с выключением функции яичников или без него [8].Назначение эндокринотерапии в качестве I линии МРМЖ (с учетом вышеперечисленных рекомендаций) позволяет не только добиться непосредственного эффекта (сокращение размеров опухоли), но и, что, на наш взгляд, более важно, длительное время сохранять удовлетворительное качество жизни (не испытывая побочных эффектов химиотерапии) при адекватном контроле над болезнью.

При прогрессировании болезни на фоне эндокринотерапии I линии выбор дальнейшей тактики лечения зависит от длительности эффекта на фоне терапии I линии и выраженности прогрессирования.При появлении симптоматичных висцеральных метастазов или прогрессировании менее чем через 6 мес (по данным некоторых авторов, менее чем через 4 мес) после начала эндокринотерапии I линии требуется назначение химиотерапии.

В случае, если выраженность прогрессирования невелика, рекомендуется продолжать гормонотерапию с использованием препаратов, ранее не применявшихся у данной больной. У больных в постменопаузе возможно назначение в качестве II линии эндокринотерапии селективных нестероидных ингибиторов ароматазы (анастрозол или летрозол), стероидных ингибиторов ароматазы (экземестан), истинного антиэстрогена (фулвестрант). Возможно назначение и прогестинов, андрогенов или эстрогенов, однако в связи с большим количеством побочных эффектов данные препараты используются редко. Для женщин в пременопаузе обязательными считаются выключение функции яичников любым из имеющихся методов (если это не было выполнено ранее) и дальнейшее ведение их как постменопаузальных.

Ингибиторы ароматазы уже достаточно давно используются в России и не требуют дополнительного описания, в связи с чем мы более подробно остановимся на недавно зарегистрированном препарате фазлодексе (фулвестрант). Фулвестрант представляет собой новый антиэстроген, относящийся к группе SERD (selective estrogen receptor down-regulator). В отличие от ранее использовавшихся антиэстрогенов (тамоксифен и др.), фазлодекс не только связывает, блокирует, но и разрушает рецепторы эстрогенов. Кроме того, препарат не имеет агонистических эстрогеновых эффектов и способен отложить развитие резистентности.

При сравнительном изучении фазлодекса и тамоксифена в I линии эндокринотерапии у больных МРМЖ с РЭ+ и/или РП+ или неизвестными рецепторами была показана сходная их эффективность. Не было выявлено различий в частоте достижения объективного эффекта (полная ремиссия — ПР + частичная ремиссия —ЧР + стабилизация > 6 мес): 57,1% в группе фазлодекса и 62,7% в группе тамоксифена. Среднее время до прогрессирования составило 8,2 и 8,3 мес соответственно (данные приведены для группы больных с известными положительными уровнями РЭ/РП) [9].

В исследовании J.F. Robertson и соавт. [10] было показано, что лечебный эффект фазлодекса и тамоксифена сохраняется при их перекрестном применении: объективный эффект (ПР + ЧР + стабилизация > 6 мес) при терапии фазлодексом после прогрессирования на тамоксифене был достигнут у 56,8% больных, а при терапии тамоксифеном после прогрессирования на фазлодексе — у 65,8% больных.При сравнительном изучении эффективности фазлодекса и аримидекса во II линии эндокринотерапии (после прогрессирования на фоне терапии тамоксифеном) не было отмечено значимых различий в частоте достижения ПР + ЧР (19,2% при терапии фазлодексом против 16,5% при терапии аримидексом), ПР + ЧР + стабилизация > 6 мес (43,5% против 40,8% соответственно), времени до прогрессирования (5,5 мес в группе фазлодекса и 4,1 мес в группе аримидекса) и общей выживаемости. Также было показано, что время до значительной регрессии опухоли не различалось в двух терапевтических группах: при терапии фазлодексом оно составило 3,1 мес, а при терапии аримидексом — 2,9 мес. При дополнительном анализе было показано, что при достижении эффекта у больных, получавших фазлодекс, отмечалось более длительное время до прогрессирования по сравнению с больными, получавшими аримидекс (различия статистически достоверны; р 6 мес) в группе фазлодекса была несколько выше, чем в 3 группах летрозола и экземестана: 43,5; 34,5 и 37,4% соответственно. Среднее время до прогрессирования у больных, получавших фазлодекс и летрозол, было одинаковым (5,5 и 5,6 мес соответственно) и существенно больше по сравнению с группой, получавшей экземестан (4,7 мес) [12]. Проведенные исследования показали хорошую переносимость фазлодекса. Наиболее часто встречающимися побочными явлениями были приливы (примерно у 20% больных) и различные диспепсические явления (примерно у 40% больных). Тромбоэмболические осложнения отмечались редко (менее чем у 5% больных), артралгии — лишь у 5% больных (значительно реже по сравнению с аримидексом). Местные реакции в области инъекции наблюдались у 7% больных после 1-й инъекции и лишь у 1% при последующих введениях.

Читайте также:  Стадии рака молочной железы вопросы и ответы

Полученные результаты показали, что применение фазлодекса позволяет увеличить время до начала химиотерапии и сохранить хорошее качество жизни больных. Способ, режим применения (внутримышечное введение 5 мл готового раствора 1 раз в месяц) и хорошая переносимость фазлодекса позволяют больным не помнить о болезни ежедневно, что наблюдается при приеме таблетированных препаратов. В настоящее время устоявшееся мнение о том, что I линией лечения МРМЖ должна быть химиотерапия, кардинально изменилось. Для большинства больных с рецепторпозитивными опухолями истинной I линией лечения (а зачастую II и III линией) должна быть гормонотерапия, полностью отвечающая представлениям о наиболее адекватном лечении этого заболевания.

Кому показана химиотерапия в качестве I линии? В первую очередь больным, чьи опухоли не имеют РЭ и/или РП. Больным, у которых, несмотря на положительный уровень РЭ/РП, наблюдаются бурное прогрессирование болезни или симптоматичные висцеральные метастазы, также необходимо проводить химиотерапию + препараты направленного действия (эндокринотерапия этой группе больных может быть назначена только в сочетании с химиотерапией или при достижении длительной ремиссии на фоне химиотерапии).Также назначение химиотерапии показано пациентам, исчерпавшим возможности эндокринотерапии (прогрессирование после нескольких линий успешной эндокринотерапии).

Выбор препаратов для I линии химиотерапии МРМЖ является сложной задачей. Он зависит от множества факторов, к наиболее важным из которых следует отнести Her-2-статус опухоли, общее состояние больной (статус по ECOG), распространенность процесса.Не решенной до конца является и проблема выбора между монотерапией и комбинацией цитостатиков. Так, ряд исследователей демонстрируют преимущества комбинаций химиопрепаратов, в то время как другие показывают увеличение общей выживаемости при последовательном назначении химиопрепаратов в монотерапии.

Согласно рекомендациям NCCN 2005 г. в качестве монотерапии могут использоваться следующие препараты: доксорубицин, эпирубицин, липосомальный доксорубицин, капецитабин, винорелбин, гемцитабин, таксаны паклитаксел и доцетаксел, а также новая форма альбуминсвязанного паклитаксела абраксан.Согласно рекомендациям Европейской организации по исследованию и лечению рака для принятия решения о выборе I линии химиотерапии МРМЖ необходимыми являются сведения об использовании антрациклинов в адъювантном режиме. Если антрациклины не применялись, то лечение больных можно начинать с монотерапии антрациклинами или антрациклинсодержащих режимов (доксорубицин или эпирубицин, доксорубицин/эпирубицин + циклофосфамид + 5-фтору-рацил, доксорубицин + доцетаксел/паклитаксел). Однако использование антрациклинов связано с риском развития кардиотоксичности, а также резистентности к химиопрепаратам, и тенденцией последних лет стало изучение в качестве I линии терапии МРМЖ комбинаций, не содержащих антрациклинов.

Такие препараты, как гемцитабин (гемзар), капецитабин (кселода), винорелбин (навельбин), привлекают особое внимание врачей в связи с благоприятным токсическим профилем, что позволяет более успешно решать одну из главных задач при лечении МРМЖ — сохранение качества жизни.У 23—42% больных МРМЖ гемцитабин в качестве монотерапии позволяет получить ремиссии при использовании его даже в качестве II—III линии лечения. Хорошая переносимость гемцитабина делает его привлекательным для изучения в комбинации с другими цитостатическими агентами. Первые результаты, полученные при изучении комбинации гемцитабина с доцетакселом, винорелбином, капецитабином в исследованиях II фазы, дали основание для проведения в настоящее время больших много-центровых рандомизированных исследований III фазы при МРМЖ в I линии лечения. На основании уже завершенных исследований гемцитабин в комбинации с паклитакселом рекомендован в качестве I линии лечения МРМЖ [13].

Капецитабин — пероральный фторпиримидин, представляющий собой пролекарство, которое в процессе метаболизма под действием тимидинфосфорилазы непосредственно в опухолевой клетке превращается в активный метаболит — 5-фторурацил. Известно, что активность тимидинфосфорилазы в клетках рака молочной железы значительно выше, чем в клетках большинства нормальных тканей организма.

При сопоставлении эффективности капецитабина с «золотым стандартом» II линии лечения МРМЖ, резистентного к антрациклинам, — паклитакселом было показано преимущество капецитабина в отношении непосредственной эффективности (36 и 26%) при сопоставимой длительности ремиссии (3 и 3,1 мес) и общей выживаемости (7,6 и 9,4 мес соответственно). Следует отметить, что в группе капецитабина оказался более благоприятным токсический профиль. Применение капецитабина чаще приводило к улучшению качества жизни больных в процессе лечения [14].В предклинических исследованиях было показано, что доцетаксел повышает активность тимидинфосфорилазы в опухолевых клетках, следовательно, способен повысить эффективность капецитабина. В исследованиях II и III фазы было показано преимущество комбинации капецитабина с доцетакселом перед монотерапией доцетакселом во II линии лечения в отношении как непосредственной эффективности (42 и 30% соответственно), так и среднего времени до прогрессирования (6,1 и 4,2 мес; р=0,0001) и общей выживаемости (14,5 и 11,5 мес) [15]. Комбинация капецитабина с доцетакселом рекомендована в качестве стандарта II линии лечения больных МРМЖ (при резистентности к антрациклинам). В настоящее время капецитабин также разрешен для самостоятельного применения у пациентов с МРМЖ при резистентности к антрациклинам и таксанам (III линия лечения), причем даже в этой ситуации удается добиться успеха у 29% больных, а длительность ремиссии составляет 4,6 мес [16].

Интересными представляются результаты, полученные при сравнении эффективности капецитабина и комбинации CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил) в I линии химиотерапии МРМЖ у пожилых (старше 55 лет) больных. Медиана возраста больных составила 70 лет. Длительность ремиссии и общая выживаемость между группами существенно не различались, однако лечебный эффект в группе монотерапии капецитабином составил 30%, в то время как в группе CMF — всего 16%. Таким образом, монотерапия пероральным препаратом оказалась более эффективной, чем комбинированная терапия, требующая внутривенных введений. Это важно, учитывая возрастную группу больных, включенных в исследование, и возможность амбулаторного ведения этих пациентов [17].

Эффективность винорелбина в монотерапии МРМЖ достаточно высока и составляет, по данным разных авторов, 41—60% в I линии и 25—40% во II линии. Являясь высокоэффективным и малотоксичным препаратом, винорелбин нашел широкое применение в лечении прежде всего пожилых больных, а также больных, которым противопоказаны антрациклины.Из множества возможных комбинаций с другими цитостатиками наиболее интересной и многообещающей является комбинация винорелбина с капе- в цитабином.В I линии лечения МРМЖ даже у пожилых пациентов (средний возраст старше 65 лет) при незначительной токсичности (преимущественно гематологической) данная комбинация позволяет добиться непосредственного эффекта у 48—53% при среднем времени до прогрессирования 4,5—5,3 мес [18].Эта же комбинация (винорелбин + капецитабин ) во II линии химиотерапии МРМЖ у резистентных к антрациклинам больных позволила добиться эффекта у 52—55%, время до прогрессирования составило 8 мес, а общая выживаемость этих больных — 19,2 мес [19]. Данная комбинация вызывает дополнительный интерес в связи с тем, что в ближайшее время будет зарегистрирована пероральная форма винорелбина, что даст возможность проведения полностью пероральной, а значит, амбулаторной химиотерапии с высокой непосредственной эффективностью.

Как было сказано выше, в настоящее время Her-2-статус является важнейшим фактором привыборе адекватного режима I линии терапии МРМЖ. Это обусловлено данными новейших исследований, свидетельствующими о возможности улучшения отдаленных результатов лечения больных с Her-2-позитивными опухолями при использовании целевой терапии трастузумабом.

Учитывая, что гиперэкспрессия Her-2/neu в ткани рака молочной железы сочетается с более частой резистентностью к химиотерапии и эндокринотерапии, снижением выживаемости, определение Her-2-статуса стало обязательным у всех больных раком молочной железы. Определение гиперэкспрессии Her-2/neu должно проводиться иммуногистохимическим (ИГХ) и/или FISH-методом (флюоресцентная in situ гибридизация). Кандидатами для терапии герцептином являются больные, оцененные по данным ИГХ-метода как 3+ или FISH+ больные. При оценке опухоли по данным ИГХ-метода как 2+ необходимо подтверждение гиперэкспрессии Her-2/neu FISH-методом.

Герцептин (трастузумаб) — моноклональные антитела, которые с высокой степенью избирательности связываются с внеклеточной частью рецептора Her-2/neu, при этом подавляется пролиферация опухолевых клеток, гиперэкспрессирующих Her-2/neu. Кроме прямого антипролиферативного действия герцептин способен вызывать уничтожение опухолевых клеток за счет реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности. Герцептин является ярким представителем класса целевых препаратов (target thera-3), так как воздействует на мишень, являющуюся критической для опухолевых клеток и безразличную для большинства нормальных клеток организма.При МРМЖ герцептин эффективен как в монотерапии (в I линии лечения эффективность до 22—26%, длительность ремиссии до 10 мес, во II линии — 15—22% и до 9 мес соответственно), так и в комбинации с цитостатическими агентами. Использование герцептина позволяет увеличить время до прогрессирования и общую выживаемость больных с гиперэкспрессией Her-2/neu, а также преодолеть резистентность опухоли к цитостатическим препаратам [20, 21].При сопоставлении эффективности герцептина с паклитакселом во II линии лечения МРМЖ отмечена равноценная непосредственная эффективность (17 и 18% соответственно), однако продолжительность ремиссии при использовании герцептина в 2 раза выше таковой при терапии паклитакселом (9 и 4,5 мес соответственно).

Учитывая полученные данные о достоверном увеличении кардиотоксичности при использовании герцептина в комбинации с антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), эти комбинации в настоящее время не рекомендованы для применения.При сравнительном изучении комбинации герцептина с паклитакселом и монотерапии паклитакселом было показано достоверное увеличение и непосредственной эффективности (49 и 17%), и времени до прогрессирования (7 и 3 мес), и, что наиболее важно, общей выживаемости (25 и 18 мес соответственно; р В какой стране проходить лечение рака молочно.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Читайте также:  Дыхательная гимнастика при раке молочной железы

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

  • уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
  • уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
  • определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
  • увеличение общей и безрецидивной выживаемости
  • оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник