Химиотерапия при метастазах в кости при раке молочной железы

Способ лечения множественных костных метастазов при раке молочной железы относится к медицине, а именно к онкологии. Способ заключается в комбинированном лечении посредством бисфосфонатов в течение 5-10 дней и мюстофорана, причем мюстофоран вводят через 3-5 дней после окончания введения бисфосфонатов внутривенно капельно 1 раз в неделю в течение 2-3 недель в количестве 208 мг на введение. Такие курсы лечения комбинацией бисфосфонатов и мюстофорана повторяют через 6-8 недель под контролем показателей периферической крови. Способ направлен на повышение эффективности паллиативного лечения и позволяет снять болевой синдром и улучшить качество жизни больных с множественными костными метастазами рака молочной железы. 1 з.п. ф-лы.

Интернет на www.pubmed.com 07.09.2007], PMID: 17160709 [PubMed — indexed for MEDLINE].

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении больных с множественными метастазами в кости при злокачественных опухолях.

Рак молочной железы (РМЖ) у женщин в структуре заболеваемости злокачественными опухолями занимает первое место. За последние 15 лет отмечено двукратное увеличение уровня заболеваемости и тенденция к дальнейшему повышению этого показателя [Аксель Е.М. и др. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, М., 2002].

РМЖ имеет особенную предрасположенность к развитию метастазов в кости. До 90% аутопсий пациентов с РМЖ выявляют метастазы в кости, причем у большинства больных имеются метастазы только в кости и ни в какие другие органы [Рыжков А.Д. и др. Маммология, 2006, № 3]. Поражаются при этом, как правило, позвоночник, проксимальная часть бедренной и плечевой костей, кости таза, ребра, грудина. Одной из основных причин преимущественного поражения метастазами РМЖ костей скелета является секреторная активность клеток РМЖ, позволяющая создать в костной ткани максимально благоприятные возможности для роста и развития метастазов.

Основным клиническим проявлением поражения костей являются болевой синдром, нарушение опорной функции и деформации, патологические переломы, неврологические нарушения в связи с компрессией спинного мозга и нервов. При опухолевом поражении костей даже небольшой очаг может привести к возникновению выраженных болей, а на восстановление нормальной структуры кости даже в случае эффективной противоопухолевой терапии уходят месяцы. Все это время у пациента остается дефект кости и соответственно сохраняются риск перелома с повреждением расположенных рядом тканей и органов, нарушение опорной функции поврежденной кости, боли. По мере прогрессирования процесса эти симптомы нарастают и резко снижают качество жизни. Это способствует развитию тревоги, депрессии и приводит к стойкой инвалидизации. Очень редко метастатическое поражение костей бывает бессимптомным.

Общепринято, что наилучшим лечением любой опухоли является проведение эффективной цитостатической терапии. Где бы ни находились метастазы — в печени, легких или других органах — химиопрепараты вызывают гибель опухолевых клеток, приостанавливая процесс развития болезни и уменьшая размеры опухолевых очагов.

Метастатическое поражение костей является грозным проявлением опухолевого процесса и представляет отдельную клиническую проблему, поскольку у больных с метастазами в кости общепринятая цитостатическая терапия малоэффективна.

Метастатический РМЖ до настоящего времени остается неизлечимым и лечение этой категории больных носит паллиативный характер, задачей которого является продление жизни и улучшение ее качества, в первую очередь, за счет снижения болевого синдрома.

Настоящее изобретение касается лечения этой категории больных.

Традиционные методы лечения болей при костных метастазах включают применение анальгетических, наркотических препаратов, химио- или гормонотерапии. Однако ненаркотические анальгетики являются эффективными только при незначительном болевом синдроме, наркотические препараты обладают хорошо известными побочными действиями. Применение как ненаркотических, так и наркотических препаратов к тому же дает лишь временный эффект. Проведение химиотерапии в ряде случаев бывает эффективным, но возможности ее ограничены в связи с необходимостью повторного введения химиопрепаратов, их высокой токсичностью и недостаточным воздействием на костные метастазы.

Известен способ локальной дистанционной лучевой терапии, но она неосуществима на все очаги и поражения скелета, т.к. в большинстве случаев процесс метастазирования является диссеминированным и боли имеют мигрирующий характер.

Известно лечение РМЖ с метастазами в кости посредством гормонотерапии [Жукова Л.Г. Принципы лечения рака молочной железы с метастазами в кости. Маммология, 2006, № 3, с.30-38]. В качестве эндокринотерапии авторы использовали тамоксифен или ингибиторы ароматазы, что позволяло не только добиться противоопухолевого эффекта, но и длительное время сохранять удовлетворительное качество жизни без побочных эффектов химиотерапии. Способ эффективен главным образом при изолированных метастазах в кости. При бурном прогрессировании болезни или когда исчерпаны возможности эндокринотерапии, авторы рекомендуют проведение химиотерапии.

Как показывают исследования последних лет, традиционная химиотерапия также недостаточно эффективна при метастатическом поражении костей, особенно при наличии множественных костных метастазов.

Известен способ лечения болевого синдрома при метастазах в кости РМЖ с помощью хлорида стронция-89 [Рыжков А.Д. и др., Маммология, 2006, № 3, с.54-59]. Терапевтический эффект этого радиофармпрепарата основан на непосредственном внутрикостном облучении очагов метастатического поражения костей, т.к. этот препарат при внутривенном введении включается в костную матрицу и его концентрация в костной ткани тем выше, чем более интенсивен минеральный метаболизм. Авторы провели лечение 168 больных с метастатическим поражением костной системы при РМЖ. Во всех случаях диагноз был верифицирован морфологически. До применения хлорида стронция-89 больным было проведено комплексное лечение (оперативное вмешательство, химио или гормонотерапия, локальное облучение). Снижение интенсивности болей имело место уже в ранние сроки, как правило, на 1-2 неделе после инъекции хлорида стронция-89. Полным эффектом считали стойкое исчезновение болей и такой эффект был получен авторами работы в 54 (32%) случаях, из них в 11 — после 2-й инъекции хлорида стронция-89. В комбинации с другими методами (гормонотерапией, бисфосфонатотерапией) в 56 (48%) случаев из 112 отмечалась и репарация метастазов.

Известно использование бисфосфонатов в схеме лечения костных метастазов: оно показано для профилактики гиперкальциемии, уменьшения болевого синдрома, снижения вероятности возникновения деформации и патологических переломов [Современная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости. Пособие для врачей, СПб, 1996]. Такое лечение носит сугубо паллиативный характер и не заменяет противоопухолевого лечения.

Все вышесказанное диктует необходимость поиска дополнительных способов борьбы с метастатическим поражением костей, поскольку всеми признано — больные с метастазами в кости представляют особую группу, что во многом обусловлено не только особенностями клинического течения, но и необходимостью дополнительных лечебных воздействий, позволяющих улучшить результаты их лечения как минимум в отношении качества жизни и непосредственных результатов.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения костных метастазов посредством бисфосфонатов и лучевой терапии [Лечение множественных костных метастазов. Пособие для врачей. СПб, 2003], взятый нами в качестве прототипа.

Способ заключается в том, что пациенту при наличии у него костных метастазов (по результатам рентгенографии, радиоизотопной остеосцинтиграфии с Tc 99, при необходимости — магнитно-резонансной томографии костей скелета) с выраженным болевым синдромом проводят локальное дистанционное облучение на линейном ускорителе SL-75-5 или гамма-терапевтическом аппарате «Рокус» с разовой дозой 3-5 Гр, суммарной физической дозой 25-30 Гр на центр поля. По окончании локального наружного облучения проводят ежедневное внутривенное капельное введение клодроната (бисфосфоната) в количестве 300 мг на введение в течение 5-10 дней. По прошествии 4-5 недель после окончания введения клодроната внутривенно струйно вводят 150 МБк (4 мл) хлорида стронция-89. Повторные инъекции его при необходимости осуществляют не ранее чем через 3 месяца под еженедельным контролем показателей периферической крови (тромбоциты, лейкоциты).

Авторами проведено лечение 126 больных с остеолитическими и смешанными метастазами в кости скелета (первичная локализация опухоли: предстательная железа — 10 больных, почка — 16, молочная железа — 82, прочие локализации — 10 больных).

Контрольное комплексное динамическое обследование больных проводилось через 3 месяца после введения стронция-89 хлорида. К этому времени у всех больных был выявлен положительный клинический эффект — все отмечали уменьшение интенсивности, продолжительности и остроты болевого синдрома. Стабилизация метастатического процесса поражения костей отмечена у 12 больных раком предстательной железы, 4 — раком почки и у большей части пациенток с раком молочной железы. Переносимость терапии была хорошей, лишь у 22% больных были осложнения в виде анемии и тромбоцитопении. Средняя продолжительность жизни пролеченных больных составила 15.9±2.5 мес для больных раком предстательной железы, 38.6±2.4 — раком молочной железы.

Способ-прототип является наиболее эффективным среди существующих в настоящее время способов лечения костных метастазов, однако, он связан с длительным облучением больного и необходимостью обеспечения при этом радиационной безопасности, поскольку работа ведется с открытым радиоактивным веществом. Это требует разрешения (лицензии) Санэпидстанции и Госатомнадзора и доступно далеко не всем лечебным учреждениям.

Поскольку хлорид стронция-89 является бета-излучателем, мощность дозы его уменьшается очень быстро, но при работе с ним медицинскому персоналу необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении безопасности лечения за счет исключения из схемы лечения лучевой терапии.

Этот результат достигается тем, что при лечении множественных костных метастазов путем внутривенного капельного введения бисфосфонатов, согласно изобретению через 3-5 дней после окончания введения бисфосфонатов больной дополнительно внутривенно капельно 1 раз в неделю в течение 2-3 недель вводят мюстофоран в количестве 208 мг на введение и такие курсы лечения комбинацией бисфосфонатов и мюстофорана повторяют через 6-8 недель.

Мюстофоран следует вводить при количестве тромбоцитов периферической крови больного не ниже 100×10 9 г/л и лейкоцитов — не ниже 3.5×10 9 г/л, а для предупреждения тошноты и рвоты вводить его на фоне антиэметиков (например, осетрон) в общепринятых дозах.

В качестве бисфосфонатов целесообразно использовать бонефос (клодронат) или аредиа.

Мюстофоран — липофильный цитотоксический препарат, предназначенный для системного введения [Рекламный проспект: МЮСТОФОРАН, Важный шаг в лечении диссеминированной меланомы и первичных опухолей головного мозга].

Противоопухолевая активность мюстофорана изучалась in vivo и in vitro на основных моделях, рекомендованных Национальным Институтом Рака (США). Результаты этих исследований продемонстрировали высокую противоопухолевую активность его на изученных моделях и опухолевых линиях, которая не уступала таковой эталонных препаратов из производных нитрозомочевины, к которым он относится, при этом переносимость мюстофорана зачастую была лучше. Особенно активным препарат оказался в отношении линий меланомы мыши и человека, висцеральных и церебральных метастазов, а также первичных опухолей головного мозга. На линиях опухолей человека был продемонстрирован синергизм при комбинированном применении мюстофорана с тамоксифеном, цисплатином, дикарбазином и комбинацией с 5-фторурацилом (5-ФУ) + фолиевая кислота. Аддитивный эффект наблюдался при комбинированном применении с 5-ФУ и интерфероном.

В результате всех исследований мюстофоран рекомендован для практического применения при лечении диссеминированной меланомы и опухолей головного мозга, в том числе при метастазах в головной мозг.

Занимаясь в течение ряда лет лечением глиом головного мозга, включая их рецидивы, с применением мюстофорана, мы отметили, что при лечении больной, у которой кроме глиомы головного мозга был обнаружен рак молочной железы с изолированными остеолитическими метастазами в кости скелета, достаточно быстро уменьшился болевой синдром, а рентгенологическое исследование скелета показало, что через 4 недели на месте остеолитических метастазов стали появляться остеобласты. Это побудило нас попробовать применить мюстофоран при множественных костных метастазах РМЖ.

Для такого исследования нами выбирались больные с рецидивом РМЖ, имеющие множественные метастазы только в костях или же те, у которых одновременно были метастазы в головной мозг, поскольку таким больным мюстофоран показан.

Известно, что опухолевые клетки сами по себе не способны разрушать костные структуры и действуют опосредованно [Жукова Л.Г., Маммология, 2006, № 3, с.34]. Попадая в кость, опухолевая клетка начинает выделять биологически активные вещества, которые стимулируют остеокласты. В норме остеокласты отвечают за «обновление» костной ткани, разрушая ее «изношенные» участки, которые практически синхронно воссоздаются заново при помощи остеобластов. За счет баланса между активностью остеобластов и остеокластов в течение всей жизни человека происходит обновление костной ткани. Опухолевые клетки, стимулируя остеокласты, нарушают этот баланс, и разрушение костных структур начинает превалировать. Даже если опухоль подавлена эффективной терапией, активность остеокластов может препятствовать восстановлению поврежденной кости или замедлять его достаточно длительное время. Бисфосфонаты подавляют активность и образование новых остеокластов, что способствует восстановлению нарушенного баланса в костной системе и частота осложнений значительно снижается. Однако необходимым условием для снижения активности остеокластов и ускорения репарации костной ткани, т.е. восстановления баланса между остеокластами и остеобластами, является наличие в схеме лечения эффективного противоопухолевого препарата, причем такого цитостатика, который был бы эффективен при опухолевом поражении костей. В настоящее время такой цитостатик неизвестен. Использование нами для этой цели мюстофорана, рекомендованного, как выше сказано, для лечения диссеминированной меланомы и опухолей головного мозга, показало, что уже после первого курса совместного использования бисфосфонатов и мюстофорана при лечении больных РМЖ с множественными костными метастазами был получен положительный клинический эффект. Это позволило нам продолжить лечение с применением мюстофорана. В зависимости от состояния больных и показателей периферической крови (через 6-8 недель) мы провели второй курс лечения, включающего вновь введение бисфосфонатов и непосредственно после них — мюстофорана. Вся схема лечения разрабатывалась нами на основе наблюдения за больными и по мере достижения положительного клинического эффекта, вплоть до стабилизации процесса.

К настоящему времени с применением мюстфорана нами пролечено 20 больных с множественными метастазами в кости, у двоих из них одновременно были обнаружены метастазы в головной мозг. Все они до поступления в клинику ЦНИРРИ прошли оперативное лечение, химио-, гормоно- и лучевую терапию, после чего некоторое время находились в ремиссии, а затем рецидив с метастазами в кости. Все больные имели выраженный болевой синдром, что и послужило причиной обращения в клинику. Поскольку больным с множественными метастазами в костях лучевая терапия не показана, мы попробовали провести им курс мюстофорана. В процессе их лечения мы отметили, что уже после первой инъекции его у всех больных ослабли, а позднее практически исчезли боли в суставах, позвоночнике, в связи с чем им не требовалось введение наркотических обезболивающих средств. Лечение проводилось при обязательном еженедельном контроле показателей периферической крови. Нам удалось выполнить всем пациенткам 2-3 инъекции мюстофорана за первый курс лечения при удовлетворительных показателях крови (тромбоциты не менее 100×10 9 г/л, лейкоциты — не ниже 3.5×10 9 г/л). Тем пациенткам, у которых эти показатели снижались, мы проводили общеукрепляющую и детоксикационную терапию, а также вводили колонеостимулирующие препараты (нейпоген, гранацит и др.), эпокрин, деринат, препараты железа. Для предупреждения патологических переломов всем пациенткам предварительно вводили бисфосфонаты (бонефос/клодронат, аредиа).

Сущность способа поясняется примером.

Пример. Б-я А., 1966 г.р., поступила в клинику ЦНИРРИ 20 мая 2003 г. с диагнозом: рак правой молочной железы T2N2Mo (от февраля 1996 г.), гистологически: внутрипротоковый рак. В настоящее время — рецидив.

Из анамнеза известно, что 9.02.1996 г. больной была выполнена радикальная мастэктомия справа, после чего проведено 5 курсов полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, метатрексат, 5-фторурацил). Затем она наблюдалась в НИИ онкологии им. проф.Петрова (СПб). В 2002 г. появились боли в правой конечности, больная прошла обследование в НИИ онкологии — данных за рецидив заболевания не было получено. Проводилась мануальная терапия позвоночника и правой конечности, после чего боли усилились.

С 29 апреля 2003 г. больная не смогла вставать, лежала в постели на спине, поворачиваться набок могла только с посторонней помощью, боли стали невыносимыми, что требовало введения ей опиоидных наркотиков.

В клинику ЦНИРРИ доставлена 20.05.2003 г. машиной скорой помощи на носилках. Общее состояние больной (помимо сильных болей в костях) при поступлении относительно удовлетворительное: на месте правой молочной железы гладкий послеоперационный рубец, АД 120/80, пульс 88 уд/мин, ритмичный, удовлетворительного наполнения, тоны сердца приглушенные, дыхание жесткое, хрипов нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены, живот мягкий, безболезненный при пальпации, печень не определяется по правой среднеключичной линии, стул только после приема слабительного или очистительной клизмы, мочеиспускание безболезненное. Клинический анализ крови от 21.05.03 г.: L=4.8×10 9 г/л, Hb=133 г/л, Тр=255×10 9 г/л, СОЭ=6 мм/час. Анализ мочи без отклонений от нормы. Биохимические показатели крови в пределах нормы. ЭКГ: синусовая тахикардия с ЧСС (частота сердечных сокращений) 96 уд/мин. Блокада правой ножки пучка Гиса, перегрузка правого желудочка, выраженные диффузные изменения в миокарде. На рентгенограммах легких — без инфильтративных изменений, внутригрудные лимфатические узлы не увеличены, сердце и аорта — в пределах нормы.

УЗИ (ультразвуковое исследование) органов брюшной полости — без патологических изменений.

На рентгенограммах скелета от 22.05.03 г. обнаружено: множественные остеолитические метастазы в грудном и поясничном отделах позвоночника: Th VIII, Th X, Th XII, патологические компрессионные переломы LII и LV. На рентгенограммах правого и левого бедер таза обнаружены остеолитические метастазы в шейке и зоне метадиафиза правого бедра, в правой половине крестца, что грозило опасностью патологических переломов. На рентгенограммах черепа, шейного отдела позвоночника, ребер справа и слева, правого и левого плечевых суставов деструктивных поражений в костях не выявлено.

Больной назначено лечение бисфосфонатами в комбинации с мюстофораном.

С 22.05.03 г. в течение 10 дней внутривенно капельно вводили по 5 мл (300 мг) клодроната в 200 мл физиологического раствора. Затем 5.06, 12.06 и 19.06.2003 г. — внутривенно капельно мюстофоран по 208 мг на введение в 200 мл физиологического раствора (0.9% раствор хлорида натрия) и по 8 мг осетрона также внутривенно с еженедельным контролем показателей крови. После каждого введения мюстофорана больной ежедневно проводили детоксикационную терапию, включающую внутривенное введение поляризующей смеси (панангин — 10 мл, рибоксин 10% — 10 мл, аскорбиновая кислота 5% — 5 мл и физиологический раствор — 200 мл). Показатели крови оставались в пределах нормы.

Клинический анализ крови от 22.06.2003 г.: L=8.3×10 9 г/л, Hb=112 г/л, Тр=135×10 9 г/л.

Болевой синдром в костях скелета уменьшился в течение первой недели лечения, что позволило отказаться от опиоидных наркотиков.

Больная выписана в удовлетворительном состоянии 23.06.2003 г. Повторное поступление в клинику 10.08.2003 г. для продолжения лечения. Состояние больной удовлетворительное, в грудном и поясничном отделах позвоночника болевой синдром выражен слабее, снимался анальгетиками. Больная стала самостоятельно переворачиваться и садиться в постели, но вставать ей пока не было разрешено.

Клинический анализ крови: L=4.4×10 9 г/л, Hb=115 г/л, Тр=294×10 9 г/л. Биохимические показатели без отклонений от нормы.

На рентгенограммах легких инфильтрации не обнаружено. На рентгенограммах костей — перестройка структуры (появление остеобластов) Th XII, в костях правого тазобедренного сустава и метафиза правого бедра, компрессия на фоне деструкции тел LIV, LV сохранена.

УЗИ органов брюшной полости без особенностей.

12.08.2003 г. больной внутривенно капельно введена аредиа в количестве 90 мг в 400 мл физиологического раствора, 15.08. — мюстофоран в количестве 208 мг внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора и 8 мг осетрона внутривенно, после чего в течение 5 дней — поляризующая смесь.

21.08.2003 г. — показатели крови практически не изменились. 22.08 и 30.08.2003 г. больной ввели повторно мюстофоран (по 208 мг внутривенно капельно в 200 мл физиологичесого раствора) и по 8 мг осетрона внутривенно, между введениями мюстфорана — поляризующую смесь.

10.09.2003 г. — L=3.5×10 9 г/л, Hb=110 г/л, Тр=104×10 9 г/л.

Больная выписана из клиники в удовлетворительном состоянии до ноября 2003 г.

Следующее поступление в клинику 10.11.2003 г.

Больная в удовлетворительном состоянии, активные движения сохранены — в палату пришла самостоятельно в корсете на грудном и поясничном отделах позвоночника. Обезболивающими средствами не пользовалась, лишь периодически бывали неприятные ощущения вдоль позвоночника и в правом тазобедренном суставе, которые снимались обычными анальгетиками. По словам больной, она вела вполне активный образ жизни.

Клинический анализ крови: L=4.9×10 9 г/л, Hb=140 г/л, Тр=226×10 9 г/л. Биохимические показатели в пределах нормы. Анализ мочи без отклонений. Рентгенологическая картина грудной полости осталась стабильной. На УЗИ органов брюшной полости и органов малого таза новообразований не выявлено. На рентгенограммах позвоночника отчетливый склероз в зоне метастазов Th X, Th XII, LII, LIV, LV, крестца, правого бедра. Степень компрессии тел позвонков Th XII, LI и LIV прежняя.

Состояние больной мы оценили как удовлетворительное.

Учитывая такое состояние больной и хорошие показатели периферической крови, провели ей еще один курс аналогичного лечения. 12.11.2003 г. внутривенно капельно ввели 90 мг аредиа в 400 мл физиологического раствора, 16.11.2003 г. — 208 мг мюстофорана внутривенно капельно и 8 мг осетрона внутривенно с последующим ежедневным внутривенным введением поляризующей смеси. Анализ крови от 21.11.2003 г. практически без изменений. 27.11 2003 г. — введение мюстофорана повторили по той же схеме.

В крови от 03.12.2003 г. обнаружено снижение лейкоцитов и тромбоцитов: L=2.3×10 9 г/л, Hb=125 г/л, Тр=89×10 9 г/л. В связи с тромбоцитопенией и лейкопенией (первой степени) больной внутрикожно ввели 1 дозу нейпогена, внутримышечно — эпокрин по 1000 ед. в 5 мл физиологического раствора ежедневно в течение 10 дней и через день — по 1 мл дерината (5 раз).

15.12.2003 г. в удовлетворительном состоянии больная выписана из клиники под наблюдение районного онколога.

10.02.2004 г. больная вновь направлена онкологическим диспансером на лечение в клинику ЦНИРРИ.

При поступлении состояние больной удовлетворительное, боли практически не беспокоят. По утрам нередко общая слабость.

Анализ крови от 11.02.2004 г.: L — 3.7×10 9 г/л, Hb — 120 г/л, Тр — 120×10 9 г/л. На рентгенограммах скелета — склероз в области метастазов в позвоночнике, крестце и правом бедре. Степень компрессии тел позвонков без изменений.

С 12.02.2004 г. больной в течение недели проведена общеукрепляющая и детоксикационная терапия: ежедневно в течение 5 дней внутривенные инъекции поляризующей смеси, внутримышечно — галавит по 0.1 и эпокрин по 1000 ед. в 5 мл физиологического раствора.

20.02.2004 г. — внутривенно капельно 208 мг мюстфоран в 200 мл физиологического раствора и 8 мг осетрона с последующим ежедневным в течение недели внутривенным введением поляризующей смеси. Состояние больной удовлетворительное. Анализ крови от 27.02.2004 г. — L — 3.5×10 9 г/л, Hb — 120 г/л, Тр — 100×10 9 г/л (на нижнем пределе нормы).

28.02.2004 г. по той же схеме ввели мюстофоран на фоне детоксикационной и общеукрепляющей терапии в течение 10 дней. Нейпоген — 1 доза.

Анализ крови от 12.02.2004 г. — без изменений. Лечение мюстофораном не повторяли.

Больная выписана в удовлетворительном состоянии — достигнута стабилизация процесса.

В течение года больная не обращалась в клинику. По данным онкологического диспансера в начале 2005 г. у больной появилась слабость, увеличились подмышечные лимфатические узлы справа, затем паховые.

В мае 2005 г. появились боли в малом тазу, что было расценено как прогрессирование основного заболевания. В конце 2005 года больная скончалась от генерализации процесса, прожив от начала лечения более 2-х лет в удовлетворительном состоянии.

Заключение: Больная РМЖ с множественными метастазами в кости, сопровождающимися выраженным болевым синдромом, компрессионными переломами позвонков, поступившая в клинику на носилках, прожила 2 года при хорошем качестве жизни.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 20 пациентов РМЖ с диссеминацией по костям, имеющих компрессионные переломы поясничных, грудных и даже шейных позвонков, ребер, ключиц, грудины, костей таза, с угрозой переломов в области плечевых и тазобедренных суставов. Такие больные неспособны к самообслуживанию, в клинику нередко поступали на носилках, с сильными болями и в глубокой депрессии. В специфическом лечении им всюду было отказано. Это побудило нас к поиску возможности улучшения качества жизни этих больных, в первую очередь за счет снятия у них болевого синдрома.

Применением в схеме лечения мюстофорана нам удалось достичь не только ослабления болей, но в ряде случаев стабилизации процесса и за счет этого продлить жизнь с хорошим ее качеством. Введение мюстофорана в зависимости от состояния больных и показателей их крови осуществлялось от 4-х до 10 раз. В случаях возникновения тромбоцитопении и лейкопении мы применяли колонеостимулирующие препараты, эпокрин, деринат, детоксикационную и общеукрепляющую терапию. Если эти явления купировать не удавалось, лечение прекращалось.

Следует еще раз отметить, что лечение этой категории больных носит паллиативный характер, задачей которого прежде всего является улучшение качества жизни этих крайне тяжелых больных. Считаем, что использованием мюстофорана нам удалось достичь этой цели. Только 2 пациентки из 20 пролеченных нами прожили меньше года, остальные — 2 года и более, но, главное, при относительно неплохом качестве их жизни. В 8 случаях наблюдалось затем прогрессирование заболевания с метастазированием по другим органам и тканям (печень, легкие, лимфатические узлы, влагалище), что и привело их к гибели. Предлагаемый способ, как выше сказано, направлен на повышение эффективности паллиативного лечения и с помощью мюстофорана, на наш взгляд, эта задача решена.

1. Способ лечения множественных костных метастазов при раке молочной железы, включающий внутривенное капельное введение больной бисфосфонатов в течение 5-10 дней, отличающийся тем, что через 3-5 дней после окончания введения бисфосфонатов больной дополнительно внутривенно капельно 1 раз в неделю в течение 2-3 недель вводят мюстофоран в количестве 208 мг на введение и такие курсы лечения комбинацией бисфосфонатов и мюстофорана повторяют через 6-8 недель.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве бисфосфонатов используют бонефос (клодронат) или аредиа.

источник

Метастазы в костях могут развиться абсолютно при любом злокачественном процессе, для некоторых раков это практически обязательная локализация, при других заболеваниях — редкость. В метастатическом рейтинге первое место по частоте встречаемости достанется метастазам в лёгкие, второе — печеночным очагам и третье — скелетным метастазам.

Метастазы в костях трудно лечатся и обещают боли, тем не менее, скелетные очаги менее прочих локализаций опухоли сокращают жизнь, но способны испортить её переломом или сдавлением спинного мозга.

По клинико-рентгенологическим признакам все костные очаги подразделяют на три группы:

• остеобластические — с преобладанием уплотнения сверх физиологической меры, но дополнительно наросшая опухолевая ткань не придаёт кости прочности и может сдавливать проходящие по соседству нервы;
• остеолитические — превалирует разрушение структуры и вероятность перелома увеличивается по мере разрастания рака;
• смешанные — сочетание двух видов и это ситуация встречается чаще всего.

Практически не случает такого, чтобы у пациента были исключительно остеолитические или только остебластические очаги, как правило, диагностируется сочетание с превалированием либо разреженной литической, либо избыточной бластической структуры.

Лидер среди всех злокачественных процессов, протекающих с метастатическим поражением скелета, миеломная болезнь — разрушение кости начинается в самом начале заболевания и в 100% клинических случаев отмечается множественная деструкция костной ткани.

При раке молочной и предстательной желёз у двух третей больных диагностируются скелетные метастазы, а патологоанатомические наблюдения выявляют вовлечение костей в злокачественный процесс практически у 90% пациентов. При раке молочной железы (РМЖ) превалируют смешанные и остеолитические варианты, при раке простаты — остеобластические.

Высокая частота метастазирования в кости отмечается при раке легкого, но при мелкоклеточном варианте — вдвое чаще и множественные костные дефекты, тогда как при немелкоклеточном — у 40% больных с тяготением к очагам единичным или солитарным, то есть единственному.

Каждый четвёртый, страдающий раком почки, имеет скелетные метастазы, при карциноме мочевого пузыря костные новообразования встречаются много реже.

При раке толстой кишки костное метастазирование выявляется у каждого восьмого больного, при раке желудка — не часто, поскольку раньше и обильнее рак поражает печень и брюшную полость. Рак кишечника тяготеет к мелкоочаговым и множественным вторичным образованиям.

При злокачественных процессах время появления метастазов в кости различается, тогда как скорость роста очага зависит исключительно от индивидуальных биологических характеристик опухолевой ткани, меняющихся под воздействием лечения и по мере раковой диссеминации.

При первичном обращении костные очаги при отсутствии других проявлений ракового процесса имеются едва ли у 20% пациентов, в подавляющем большинстве случаев опухолевое поражение костей признак диссеминации рака — распространения по системам или генерализации. При РМЖ, немелкоклеточной карциноме легких и раке толстой кишки именно так и происходит.

При раке предстательной железы нередко скелетная патология обнаруживается одновременно с опухолью простаты или в ближайшие сроки после диагностики неблагополучия в половой железе.

При карциноме почки часто сначала находят метастазы в костях и легочной ткани, а после обнаруживается первичная опухоль.

Локализация метастаза в кости определяется не нозологической принадлежностью первичной злокачественной опухоли, а функциональной нагрузкой и связанной с нею развитостью кровоснабжения. Множественные очаги в скелете более характерны для высоко агрессивного рака, единичные и тем более один метастаз свидетельствует в пользу благоприятного прогноза заболевания.

• Чаще всего вторичные отсевы рака возникают в обильно питаемых кровью губчатых костях — позвонках, причём преимущественно в испытывающих высокую нагрузку поясничных и грудных отделах позвоночника.
• Далее по частоте следуют метастазы в костях таза — почти половина всех случаев, типичные локализации — подвздошная и лонные кости.
• Вполовину реже отмечается метастазирование в костях черепа и нижней конечности, где превалирует поражение бедренной кости.
• Грудная клетка, преимущественно ребра и грудина, вовлекаются в злокачественный процесс практически в 30% случаев.

Вопреки сложившимся мифам, скелетное метастазирование часто протекает без выраженной боли и даже вовсе без симптомов. Остеобластические очаги реже сопровождаются болевыми ощущениями, нежели остеолитические.

Опасные проявления метастатического костного поражения:

• гиперкальциемия — значительное повышение концентрации кальция из-за разрушения костного матрикса приводит к тяжелейшему состоянию, требующему коррекции метаболизма фактически реанимационными мерами;
• перелом — для возникновения достаточно разрушения половины поперечника кости или позвонка, каждому одиннадцатому пациенту с патологическим переломом необходима срочная хирургическая помощь;
• синдром сдавления или компрессии спинного мозга осколками сломанного грудного или поясничного позвонка осложняется тяжелыми неврологическими нарушениями ниже зоны повреждения;
• нарушение двигательной активности вплоть до паралича возможно при сдавлении спинного мозга в шейном отделе остеобластическим очагом или повреждении отломками при литическом разрушении.

Осложнения метастазирования в кости фатально отражаются на состоянии пациента и активно мешают проведению адекватного лечения, что может сократить срок жизни при безусловном отсутствии качества.

Боль обусловлена тремя причинами:

1. разрушением раковым конгломератом обильно иннервированной надкостницы;
2. раздражением в надкостнице болевых рецепторов биологически активными продуктами жизнедеятельности раковых клеток;
3. вовлечением в метастатический узел нервных окончаний мышц.

Невыносимая боль далеко не всегда связана со скелетным метастазированием, как правило, это следствие высокой агрессивности опухолевых клеток в терминальной стадии процесса, когда в крови огромна концентрация биологически активных веществ — цитокинов, которые буквально «жгут» нервные окончания даже не поражённых опухолью тканей.
При высокой степени злокачественности первичной опухоли болевой синдром отмечается чаще и более интенсивный. Наиболее наглядный пример, распространенные и постоянные боли в абсолютно целых костях при аденокарциноме легкого, операция с удалением пораженного легкого полностью излечивает боль.

Диагностика скелетных повреждений не сложная, но высокотехнологичная, начинают с изотопного обследования — остеосцинтиграфии, выявляющей минимальные раковые новообразования. Затем засвеченные изотопом «горячие очаги» подвергают рентгенографии или, что лучше, компьютерной томографии (КТ). ПЭТ — «королева» доказательств, к сожалению, дорогое исследование, поэтому для контроля эффективности терапии не очень подходит.

Для выявления очагов в скелете маркеры костной резорбции не подходят, в практической онкологии активного применения не нашли.

Анализы крови позволяют заподозрить опухолевое поражение костного мозга, что часто сопровождает метастазирование в грудину.

Можно ли вылечить метастазы в костях? Однозначно лечением можно продлить жизнь при хорошем самочувствии. С одной стороны, скелетные поражения — манифестация распространения рака по организму, с другой — признак относительно благоприятного прогноза заболевания при отсутствии опухоли в других тканях и висцеральных (внутренних) органах, что даёт годы жизни при стабилизации процесса.

На этапе костного метастазирования вопрос о радикальном лечении уже не стоит, но операция не исключается при благоприятной гистологической структуре и солитарном — единственном костном поражении. Так при раке легкого или почки с метастазом в плечевую кость или бедро можно выполнить одномоментное вмешательство с удалением больного органа и резекцией кости с протезированием, но после нескольких месяцев химиотерапии.

Химиотерапия — главный метод лечения костных поражений, лекарственная схема определяется первичной опухолью. При раке молочной и предстательной железы хорошие результаты демонстрирует гормональная терапия.

Дополнение химиотерапии локальным облучением позволяет повысить общий результат терапии, снять боль и уменьшить вероятность перелома. Так при поражении шейных позвонков лучевая терапия обязательна уже на первом этапе.

Операция необходима при угрозе сдавления (компрессии) спинного мозга поломанным позвонком, как правило, удаляется поражённая часть позвонка — ламинэктомия. При длительной — более полугода стабилизации в результате химиотерапии можно поставить вопрос об удалении поражённой кости конечности с заменой на протез, если больше нет других проявлений рака.

Использование бисфосфонатов при метастатическом поражении скелета стало стандартом адекватной терапии.

Человеческие кости постоянно обновляются: остекласты разрушают, а остеобласты наращивают ткани, в норме процессы уравновешены, в присутствии злокачественной опухоли остеокласты приобретают избыточную активность. Бисфосфонаты по своему строению схожи с костным матриксом, поэтому после введения в организм направляются в кости, где губительно действуют на активизированные раковыми продуктами остеокласты, параллельно снимая боль и оберегая от переломов.

Бисфосфонатами можно лечиться около двух лет, при утрате чувствительности к ним аналогичную роль выполняет моноклональное тело деносумаб. Демосумаб и бисфосфонаты относят к остеомодифицирующим агентам (ОМА).

Для назначения ОМА недостаточно выявления «горячих» очагов при остеосцинтиграфии, их применяют при доказанном рентгенологическими методами опухолевом поражении. Как каждое противоопухолевое средство эти препараты обладают токсичностью, в том числе могут привести к почечной недостаточности и некротическому разрушению челюсти.

Химиотерапия и ОМА — основные методы лечения скелетных поражений, но не единственные. Лечение костных метастазов должно быть комплексным, только комбинацией облучения и лекарств, с коррекцией метаболизма и присоединением паллиативной хирургии можно избавить от боли и вернуть пациенту активную жизнь.

Когда и что нужно и возможно в каждом конкретном клиническом случае онкологического заболевания знают специалисты нашей клиники. Узнайте больше, звоните:

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Механизм метастазирования опухолей

Одной из биологических особенностей клеток злокачественных опухолей является способность к метастазированию. Она определяется многими факторами, в частности ослаблением межклеточных контактов, нарушением связи клеток с матриксом, приобретением опухолевыми клетками способности к передвижению. Кроме того, злокачественные клетки вырабатывают ряд протеолитических ферментов, которые создают им возможность проникать через сосудистую стенку; они могут сохранять свою жизнеспособность в жидкой среде транспортного русла, а затем снова, пройдя через сосудистую стенку, осуществить выход за ее пределы и оказаться уже в органах, отдаленных от места первичной локализации опухоли.

Рис. 1. Опухолевые клетки в костном мозге при раке желудка. (Хеглин Р., 1993)

Свойства опухолевых клеток позволяют им осуществить приживление, размножение в различных нормальных тканях. Опухолевые клетки несут на своей поверхности разнообразные олигосахариды, которые играют важную роль в установлении контактов с клетками различных тканей. Состав этих олигосахаридов на поверхности опухолевых клеток может определять избирательность их метастазирования в разные органы.

Образование костных метастазов

Некоторые злокачественные опухоли, особенно опухоли эпителиальной природы, имеют в качестве “излюбленного” места локализации метастазов костную систему. В здоровой кости постоянно происходит перестройка, заключающаяся в образовании и резорбции кости при участии остеобластов и остеокластов. Сложный механизм контроля перестройки обеспечивает в норме баланс образования кости и ее резорбции. Клетки некоторых злокачественных опухолей вырабатывают вещества, которые могут стимулировать резорбционную активность остеокластов, что приводит к разрушению кости, создавая тем самым благоприятные условия для возникновения метастазов. Из-за интенсивных болей наступает нарушение функции конечностей и суставов. Нередко наступают патологические переломы. При множественных метастазах в кости могут возникать и общие симптомы, проявляющиеся ухудшением самочувствия, общей слабостью, повышением температуры тела, похуданием.