Меню Рубрики

Химиотерапия при раке молочной железы паклитакселом

Химиотерапия метастатических форм рака молочной железы: стандартные и перспективные препараты и их комбинации

В.Б. Кондратьев
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург

Хотя метастатический (МТС-ий) рак молочной железы (РМЖ) рассматривается как инкурабельное заболевание, эффекты паллиативных методов противоопухолевого лечения могут быть примечательными. Важной частью специального лечения МТС-го РМЖ является химиотерапия (ХТ), при составлении программ которой необходимо ориентироваться на наиболее эффективные при данной патологии цитостатики, методики и комбинации их назначения.

Традиционно обсуждается вопрос (в свете известных преимуществ комбинированной ХТ) о целесообразности использования на разных этапах ведения больных МТС-им РМЖ отдельных цитостатиков, моноХТ. Данная методика ХТ не потеряла своей значимости в определенных клинических ситуациях, когда, при доказанной в целом большей эффективности полиХТ, приходится констатировать у конкретной больной развитие на предыдущих этапах лечения резистентности к целому ряду цитостатиков. В этих случаях при проведении ХТ определенных линий приходится ориентироваться на варианты моноХТ с использованием препаратов, которые больная ранее не получала.

Известно более 20-25 цитостатиков, которые при их назначении в виде моноагента приводят при МТС-ом РМЖ к достижению полных и частичных ремиссий (Рм) с частотой от 20% и выше.

Используемые в схеме CMF цитостатики (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) эффективны у 30-35% больных, однако стандартные режимы моноХТ этими препаратами не оправданы, и целесообразно использование именно трехкомпонентной комбинации в сочетании с кортикостероидами.

Отдельного обсуждения требуют варианты методик назначения фторпиримидинов. Установлено, что более высокие результаты лечения можно ожидать при применении режимов пролонгированной инфузии 5-фторурацила. Описаны случаи достижения Рм за счет пролонгированного внутривенного назначения фторпиримидина у больных, которые демонстрировали прогрессирование заболевания на фоне цикловой полиХТ по схеме CMF со струйными введениями 5-фторурацила. Данная методика может быть рекомендована при МТС-ом РМЖ в качестве альтернативной ХТ III-V линии. Созданы цитостатики, являющиеся предшественниками (prodrug) 5-фторурацила, При ежедневном назначении внутрь они воспроизводят пролонгированное воздействие рассматриваемого антиметаболита. К ним относятся UFT и капецитабин.

Вариантом усовершенствования лекарственной формы хорошо известного фторафура является препарат UFT, представляющий собой комбинацию инертного в отношении опухоли урацила с фторафуром в молярном соотношении 4:1, благодаря чему 80% активности фермента дегидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторпиримидины, расходуется на взаимодействие с урацилом; это приводит к повышению концентрации в организме фторафура и более высокой частоте противоопухолевых эффектов (при РМЖ в 24-40% случаев). Имеются данные об эффективности UFT при резистентности к антрациклиновым антибиотикам у 19-29% больных МТС-им РМЖ. Можно использовать дополнительный фактор повышения активности фторпиримидинов при РМЖ, назначая 5-фторурацил и UFT в сочетании с фолинатом кальция (лейковорином). Уже продемонстрирована высокая эффективность (от 55% до 100% объективных ответов) комбинаций винорельбин + 5-фторурацил + лейковорин, паклитаксел + UFT + лейковорин, доцетаксел + 5-фторурацил + лейковорин.

Капецитабин — новый препарат с оригинальным механизмом действия, в основе которого лежит превращение промежуточных метаболитов цитостатика в 5-фторурацил именно в опухолевых клетках, что обеспечивает высокую концентрацию фторпиримидина в очагах поражения. Эффективность капецитабина при МТС-ом РМЖ составляет 24-40%. Имеются сообщения о возможности достижения 20% Рм у больных, резистентных как к антрациклиновым антибиотикам, так и к таксанам, то есть моноХТ капецитабином может рассматриваться в качестве одной из стандартных программ при проведении ХТ IV-V линии.

Антрациклиновые антибиотики доксорубицин и эпирубицин по показателям эффективности моноХТ РМЖ находятся в лидирующем положении наряду с таксанами и винорельбином. При стандартной методике назначения доксорубицина (60-75мг/м2/3 нед.) частота объективных ответов составляет 40-50% при I линии лечения МТС-го РМЖ. При использовании эпирубицина аналогичные результаты достигаются в случае назначения более высоких доз антибиотика — 75-100мг/м2 и даже 120мг/м2. В зависимости от общего состояния, сопутствующей патологии и возраста больных могут обсуждаться варианты фракционного назначения антрациклинов (1/2-1/3 от стандартной дозы еженедельно) с ожидаемым определенным снижением показателей эффективности, но сохранением вероятности достижения Рм. Доказана более высокая эффективность (50-70% Рм) применения антрациклинов в комбинации с алкилирующими агентами, антиметаболитами, винкаалкалоидами (схемы AC, FAC, FEC, CAF, CAMF и др.). Разработка программ более эффективной ХТ строится на клинической апробации комбинаций новых активных при РМЖ цитостатиков именно с антрациклинами. С точки зрения достижения противоопухолевых эффектов при соотношении разовых доз доксорубицина и эпирубицина 1:1,5-2 антибиотики идентичны.

По своей химической структуре и механизмам действия близко к антрациклинам производное антрацендиона, митоксантрон, который активно изучался при разработке оптимальной последовательности программ ХТ РМЖ в связи с отсутствием кардиотоксичности. Надежды, возлагавшиеся на полиХТ по схеме МММ (митоксантрон + метотрексат + митомицин С) при возникновении резистентности к антрациклиновым антибиотикам, не оправдались. С другой стороны, обсуждалось использование ХТ с митоксантроном в качестве замены цитостатического лечения антрациклинами при противопоказаниях к назначению последних. По этому пути приходится идти при определенных клинических обстоятельствах, четко осознавая, что все варианты замены доксорубицина (эпирубицина) в стандартных схемах полиХТ РМЖ на митоксантрон сопровождаются снижением эффективности. Все же препарат не должен исключаться из арсенала используемых при РМЖ цитостатиков в свете недавних сообщений об успешном применении его сочетания с таксанами (66-67% положительных эффектов).

За рубежом исследуется новый цитостатик лозоксантрон, производное антрапиразола. По аналогии с митоксантроном, лозоксантрон не обладает кардиотоксичностью, но превосходит его по эффективности (объективные эффекты ХТ I линии МТС-го РМЖ описаны в 46-64% наблюдений, при использовании препарата у ранее леченных больных — в 36-63% случаев). Перспективным является изучение комбинаций лозоксантрона с другими цитостатиками; сочетание с паклитакселом в ХТ I линии оказалось эффективным у 54% больных.

Наиболее активно используются в настоящее время на различных этапах ведения больных РМЖ (при адъювантной и неоадъювантной ХТ, в качестве I-II линии ХТ МТС-их форм заболевания) таксаны, препараты с новым механизмом действия, реализующимся в период формирования веретена опухолевой клетки за счет влияния на систему микротрубочек. Можно говорить об определенной конкуренции применения при РМЖ двух цитостатиков таксанового ряда, паклитаксела и доцетаксела.

В отношении паклитаксела могут быть констатированы закономерности при использовании различных методик назначения препарата. Наиболее часто применяемые режимы моноХТ паклитакселом 175-250мг/м2 в течение 3 или 24 ч каждые 3 нед. эффективны при I линии ХТ МТС-го РМЖ у 32-62% больных, при использовании во II-III линиях (после схемы CMF и/или антрациклиновых антибиотиков) — у 26-33% больных. В последних исследованиях по III фазе указывается на эффективность паклитаксела при резистентности к антрациклинам в 13-20% случаев.

В некоторых клиниках предпочтение отдается пролонгированным методикам введения паклитаксела в течение 96 ч. Продемонстрирована возможность достижения Рм в результате применения длительных инфузий при недостаточном эффекте коротких инфузий паклитаксела (до 28% положительных ответов). Активно обсуждается новый вариант ХТ паклитакселом с еженедельными введениями препарата (как правило, в дозе 80-90мг/м2). При меньшей токсичности данный режим ХТ обеспечивает аналогичную обычным методикам эффективность. Предварительное исследование аналогичной методики ХТ доцетакселом (35мг/м2) оказалось не столь успешным и выявило повышение некоторых видов токсичности.

Исходя из результатов рандомизированных исследований по II фазе, установлена меньшая эффективность моноХТ паклитакселом (200мг/м2/3 ч/3 нед.) по сравнению с применением доксорубицина в дозе 75мг/м2/3 нед.: объективные ответы соответственно у 25% и 41% больных со средним временем до прогрессирования 3,9 мес. и 7,5 мес. При дозе паклитаксела 175мг/м2/24 ч/3 нед. и доксорубицина 60мг/м2/3 нед. выявлена одинаковая эффективность апробировавшейся ХТ: 33% и 34% объективных эффектов, среднее время до прогрессирования — 5,9 мес. и 6,2 мес. По непосредственным результатам лечения оказались также схожими моноХТ паклитакселом (175мг/м2/3 ч/3 нед.) и стандартная полиХТ по схеме CMF: 30% и 36% Рм с медианой до прогрессирования 5,3 мес. и 6,5 мес., но с более высокой продолжительностью жизни при использовании в качестве первичного лечения МТС-го РМЖ паклитаксела.

Методики ХТ при клинической апробации доцетаксела были более однотипными — 75-100мг/м2/1 ч/3 нед. Наиболее высокие результаты при МТС-ом РМЖ среди всех цитостатиков описаны именно для моноХТ доцетакселом — 53-87% объективных ответов со средней продолжительностью Рм 8,3 мес. Особенно следует подчеркнуть высокую вероятность достижения Рм у больных с МТС-ими поражениями печени — до 60% полного и частичного регресса. Во многих странах доцетаксел рекомендован в качестве терапии II и последующих линий в случае возникновения резистентности к антрациклиновым антибиотикам. По итогам многоцентровых исследований у данных контингентов больных МТС-им РМЖ частота объективных эффектов в результате ХТ доцетакселом достигает 41% со средней их продолжительностью 6 мес. У больных, подвергавшихся ранее ХТ, установлена большая эффективность доцетаксела (100мг/м2/1 ч/3 нед.) по сравнению с доксорубицином (75мг/м2/3 нед.): соответственно 47% и 32%.

В отношении эффективности таксанов при МТС-их формах РМЖ (I линия) усредненно считается, что паклитаксел уступает доксорубицину 15-20%, а доцетаксел превосходит на 10-15% моноХТ антрациклиновым антибиотиком. С точки зрения возможной последовательности применения цитостатиков при МТС-ом РМЖ можно сослаться на установленные положения:
а) продемонстрирована вероятность достижения Рм за счет доцетаксела при резистентности к паклитакселу;
б) антрациклиновые антибиотики дают положительный эффект у 30% больных при резистентности к доцетакселу (может обсуждаться следующая последовательность ведения больных: схема CMF>доцетаксел>доксорубицин);
в) из-за нарушений водного обмена и задержки жидкости в организме, характерных для доцетаксела, при МТС-их плевритах и асцитах предпочтение должно отдаваться паклитакселу.

Проведена клиническая апробация разнообразных вариантов полиХТ с включением паклитаксела и достижений положительных эффектов в 35-79% наблюдений. В отношении полиХТ доцетакселом исследовано меньшее число комбинаций, но с указанием на более высокие показатели объективных эффектов — от 60% до 85%. ПолиХТ доцетаксел + доксорубицин считается первой комбинацией, которая превзошла возможности стандартных схем цитостатического лечения на основе антрациклиновых антибиотиков. Следует отметить, что комбинация паклитаксела с доксорубицином отличается кардиотоксичностью (у 20% больных), в связи с чем при ее использовании приходится ограничивать допустимую суммарную дозу доксорубицина на уровне 340-360 мг/м2 и воздерживаться от сочетания данной комбинации с трастузумабом (гуманизированным рекомбинантным анти-HER-2 антителом). Последний, как было показано, усиливает кардиотоксичность цитостатиков. В качестве претендента на сочетание с трастузумабом обсуждается двухкомпонентная полиХТ паклитаксел + карбоплатин, эффективность которой при I линии ХТ МТС-го РМЖ составляет 53-62%.

Следует также отметить новый полусинтетический винкаалкалоид винорельбин, который в моноХТ МТС-го РМЖ эффективен у 35-60% больных (при ХТ II и последующих линий — в 20-31% случаев) со средней продолжительностью Рм 5-9 мес. Препарат дает более высокие результаты при сочетании с другими цитостатиками. На этапе применения антрациклиновых антибиотиков вполне может рассматриваться сочетание доксорубицина (эпирубицина) с винорельбином.

В связи с разработкой и внедрением в практику новых эффективных при РМЖ цитостатиков и их сочетаний, как ни странно, в значительной степени усложняется выработка оптимального алгоритма ведения больных, особенно на этапе метастазирования. Научные онкологические центры рекомендуют использовать как для адъювантной ХТ, так и на I этапе лечения МТС-го РМЖ самые эффективные препараты и их комбинации. В нашей стране значительные контингенты больных с распространенными формами данного заболевания все еще лечатся и, по-видимому, будут лечиться со следующей привычной последовательностью программ ХТ:
1) схема CMFP в качестве I линии ХТ;
2) антрациклиновые антибиотики в виде ХТ II линии при развитии резистентности к алкилирующим агентам и входящим в схему CMFP антиметаболитам;
3) обсуждение варианта ХТ III и последующих линий, скорее всего с применением при резистентности к антрациклинам первоначально таксанов и с использованием на 4 этапе цитостатического лечения капецитабина.

Но и в условиях доступности любого варианта ХТ РМЖ сохраняются сомнения в отношении наиболее рациональной тактики ведения больных с МТС-ми формами заболевания. Нет однозначного ответа на вопрос, использовать ли при первичной констатации МТС-го процесса наиболее эффективные препараты и их сочетания с достижением после I линии терапии примечательных результатов и со скромными эффектами спасательной ХТ (II и последующих линий). С точки зрения повышения продолжительности жизни больных МТС-им РМЖ более выгодным может оказаться поэтапное использование с достижением максимально возможных лечебных эффектов известных и новых программ ХТ (как складывается в пользу больных последовательное, но не одновременное!, назначение препаратов гормонального действия).

В отличие от довольно четких рекомендаций по ХТ опухолей некоторых других локализаций, при МТС-ом РМЖ часто приходится говорить «если» в зависимости от сложившейся клинической ситуации у конкретной больной и несколько раз повторять «можно», подчеркивая разнообразие альтернативных вариантов ведения больных, начиная с этапа проведения II-III линии ХТ с учетом большого числа накопленных, но еще не систематизированных окончательно, клинических данных.

Тезис о том, что МТС-ий РМЖ является неизлечимым заболеванием должен при проведении последовательных этапов цитостатического лечения затеняться вопросом, который ставит перед собой врач: «Все ли сделано для данной больной, применены ли все возможные варианты эффективного лечения?» У многих больных при настойчивом использовании программ ХТ N-го выбора, новых методик применения цитостатиков возможно проведение специального лечения V-VI и последующих линий, что обеспечивает, как показывает опыт, увеличение продолжительности и повышение качества жизни.

Читайте также:  Может ли пластика груди вызвать рак

источник

Резюме. Представлены результаты кооперативных клинических испытаний, в которых изучали эффективность и безопасность разных режимов применения паклитаксела в адъювантной и неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы (РМЖ). Продемонстрирована высокая эффективность паклитаксела в режиме монотерапии и в комбинации с другими цитостатиками и таргетными препаратами, в том числе у больных с резистентностью к антрациклинам и у больных с прогностически неблагоприятными молекулярно-генетическими подтипами РМЖ (трижды негативный, базальный, с гиперэкспрессией HER2/neu).

Паклитаксел – мощный митотический ингибитор растительного происхождения, используемый в химиотерапии (ХТ) больных со злокачественными опухолями. Механизм его действия связан с влиянием на процесс деления клетки. Препарат стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их за счет подавления деполимеризации, что приводит к нарушению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза. Установлены и иные механизмы противоопухолевого действия препарата. В частности, показано, что паклитаксел является исключительно эффективным индуктором фосфорилирования белка BсL-2 и апоптоза экспрессирующих его опухолевых клеток (ОК). Эти данные получены при изучении механизма действия препарата в отношении резистентных к гормональной терапии (ГТ) BсL-2+ клеток рака предстательной железы [1].

Далее, было сообщено о том, что паклитаксел обладает антиангиогенной активностью, которая не связана с его цитотоксическим эффектом, а опосредована изменением реакции эндотелиальных клеток на факторы ангиогенеза. При этом паклитаксел действует путем подавления клеточного хемотаксиса и инвазивности [2]. До настоящего времени в клинических исследованиях продемонстрирована эффективность, разработаны основные показания и схемы применения паклитаксела при лечении больныхраком молочной железы (РМЖ), легкого, яичника, слизистой оболочки полости рта, рото- и носоглотки, гортани, саркомы Капоши. В ряде случаев при разработке новых схем лекарственного лечения паклитаксел выступает в роли золотого стандарта; в частности, на его фоне исследуют эффективность таргетных препаратов, влияющих на различные молекулярные мишени. Разрабатываются также новые режимы и комбинации введения паклитаксела с целью индивудуализации ХТ на основе молекулярно-генетического типирования злокачественных опухолей. Настоящий обзор посвящен анализу результатов применения паклитаксела в лечении больных с ранним РМЖ – одним из самых распространенных опухолевых заболеваний современности.

Системная адъювантная терапия по поводу раннего РМЖ была внедрена в клиническую практику на основании представлений о том, что отдаленные системные микрометастазы (или изолированные ОК) отмечают у многих больных уже на момент установления исходного диагноза. В пользу этой точки зрения говорил факт, что у 30% больных РМЖ при отсутствии поражения лимфатических узлов (ЛУ) на момент проведения хирургической операции и при видимом местном контроле заболевания в конечном счете наступало его рецидивирование [3]. В 90-е гг. ХХ в. на основании метаанализа нескольких сотен проспективных рандомизированных клинических испытаний, в которых участвовало несколько тысяч больных, было установлено, что системная адъювантная ГТ и ХТ снижают вероятность рецидива заболевания и летального исхода приблизительно на 20% [4, 5]. Фактическая степень такого снижения зависит от ряда прогностических факторов, связанных как с состоянием организма больного, так и с молекулярно-биологическими характеристиками опухоли. Указанные результаты стали убедительным аргументом в пользу проведения полихимиотерапии (ПХТ) при ранних формах РМЖ. Несколько позже Международная группа (International Consensus Panel) рекомендовала расширить сферу адъювантного применения ХТ, не ограничиваясь больными РМЖ с пораженными ЛУ; рекомендации распространились на больных РМЖ, относящихся к группе «промежуточного или высокого риска» даже при отсутствии поражения ЛУ [6]. Первой схемой адъювантного лечения при РМЖ, внедренной в клиническую практику, была схема CMF (циклофосфамид, метотрексат, флуороурацил), которая используется и в настоящее время [7]. На протяжении последующих 10–15 лет для лечения больных группы высокого риска примененяли схемы, содержащие антрациклины, в частности АС (доксорубицин и циклофосфамид), FAC (флуороурацил, доксорубицин и циклофосфамид), ЕС (эпирубицин и циклофосфамид) или FEC (флуороурацил, эпирубицин и циклофосфамид). Анализ результатов 11 рандомизированных испытаний, проведенных Группой исследователей ранних форм РМЖ (Early Breast Can cer Trialists’ Collaborative Group – EBCTC), подтвердил, что схемы, содержащие антрациклины, дают лучшие результаты как в отношении рецидивирования заболевания, так и в отношении летальности при сравнении со схемами типа CMF [8].

Активность паклитаксела при лечении пациенток с РМЖ исходно была описана в 4 ранних испытаниях с использованием 24- или 3-часового вливания препарата (в дозе 175 и 135 мг/м2) бо льным с метастатическими формами РМЖ. В двух из упомянутых испытаний противоопухолевое действие паклитаксела отмечали у больных с резистентностью к антрациклинам. Лучший эффект был достигнут при использовании дозы 175 мг/м2 (3-час инфузия) [9, 10].

В 1994 г. группа CALGB вместе еще с тремя американскими кооперативными группами (ECOG, SWOG и NCCTG) начала крупномасштабное базовое рандомизированное испытание по оценке эффективности адъювантного лечения в отношении общей выживаемости и выживаемости без признаков заболевания больных РМЖ с поражением ЛУ.

В соответствии с программой исследования сравнивали эффективность схемы АС+Т: применение трех доз доксорубицина (60, 75 и 90 мг/м2) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м2, всего четыре курса с интервалом в 3 нед) с последующим введением паклитаксела (175 мг/м2, четыре курса с интервалом 3 нед), – и схемы АС (без ХТ паклитакселом).

Средний срок наблюдения составил 30,1 мес; рецидивирование местного заболевания или развитие отдаленных метастазов, а также летальный исход в отсутствие рецидива были зарегистрированы у 341 (22%) больной в группе АС и 283 (18%) больных в группе АС+Т. В группе АС было 192 (12%) летальных исхода и в группе АС+Т – 150 (10%). У больных, получавших АС, а затем паклитаксел, отмечали 22% снижение риска рецидива заболевания по сравнению с больными, леченными по схеме АС (риск 0,78; 95% ДИ 0,67–0,91;р=0,022). Доза доксорубицина не оказывала достоверного воздействия на продолжительность периода без признаков заболевания (риск 0,98; ДИ 95% 0,80–1,18; р=0,80). Нескорректированный логарифмический ранговый критерий подтвердил, что продолжительность периода без признаков заболевания была достоверно выше у больных, получавших лечение по схеме АС+Т (p = 0,0026). При корректировке согласно модели Кокса в отношении тех же ковариат лечение паклитакселом давало сильную корреляцию с увеличением общего срока выживания (риск 0,74; ДИ 95% 0,60–0,92; р=0,0065). Иными словами риск летального исхода для больных, рандомизированных в группу АС+Т, по сравнению с больными группы АС был снижен на 26%. Доза доксорубицина не оказывала достоверного воздействия на общую продолжительность жизни (риск 0,93). Нескорректированный логарифмический ранговый критерий подтвердил, что общая выживаемость была значительно большей для больных, получавших лечение по схеме АС+Т (p=0,0076). Профиль безопасности схемы АС+Т оказался удовлетворительным; показатели гематологической и прочих типов токсичности не превышали таковые при режимах адъювантного лечения без паклитаксела [8].

Было проведено исследован ие интенсифицированной (лечение с интервалом в 2 нед) последовательной адъювантной ХТ с использованием доксорубицина, паклитаксела и цикслофосфамида в группе из 42 больных с пораженными ЛУ. После 4-летнего срока наблюдения у 78% больных не отмечали прогрессирования заболевания [10]. В другом независимом исследовании того же режима ПХТ при среднем сроке наблюдения 15 мес были свободны от признаков заболевания 93% больных [11].

Ряд проведенных в Европе и США исследований, посвященных различным режимам применения паклитаксела и его сочетаниям с другими цитостатическими агентами позволили сделать вывод о необходимости включения этого препарата в программы адъювантного лечения при раннем РМЖ, особенно для пациенток, относящихся к группе высокого риска. В настоящее время перспективным представляется изучение интенсифицированных (за счет сокращения интервалов между курсами, то есть «уплотнения» дозы, dose-dense) режимов ХТ. Так, убедительные преимущества использования еженедельных (weekly) введений паклитаксела по сравнению со стандартным режимом для группы больных РМЖ высокого риска были продемонстрированы в исследовании [12].

В современных исследованиях, посвященных адъювантному лечению РМЖ, паклитаксел выступает в роли золотого стандарта; эффективность изучаемых таргетных агентов исследуют на фоне паклитаксела. Первым препаратом молекулярного действия, доказавшим свою эффективность в таких исследованиях, стал трастузумаб. В основу его регистрации легли результаты исследований HERA, NSABP B-31 и NCCTG N9831, полученные после оперативных вмешательств у 3,5 тыс. больных РМЖ [13]. В комбинированный анализ были включены больные с HER2/neu-положительным РМЖ с вовлечением ЛУ либо без поражения ЛУ из группы высокого риска. Все больные получали комбинацию доксорубицина и циклофосфамида, а затем – монотерапию паклитакселом. В основной группе одновременно с терапией паклитакселом или после ее окончания начинали трастузумаб, продолжительность введения которого составляла 1 год. 3-летнее наблюдение продемонстрировало достоверное снижение (относительный риск = 0,48) частоты рецидивов РМЖ, контралатерального рака или смерти от рецидива в группе пациенток, получавших терапию АС+Т и трастузумабом.

Одним из наиболее перспективных цитотоксических агентов в последние годы считается иксабепилон (полусинтетический аналог эпотилона В, связыва ющийся с β-тубулином, что вызывает стабилизацию микротрубочек, остановку клеточного цикла в G2/M с последующим апоптозом). Недавно начато исследоване эффективности адъювантной терапии иксабепилоном на фоне еженедельного введения паклитаксела (с последующим АС) у больных трижды негативным РМЖ. Профиль безопасности такого режима оценен как допустимый, наблюдения больных с целью оценки общей и безрецидивной выживаемости продолжаются [14].

Анализ результатов нескольких неконтролируемых исследований показал, что неоадъювантная ХТ увеличивает безрецидивный период и общую выживаемость больных местно-распространенным РМЖ [15], однако целесообразность первичной ХТ при ранних операбельных формах РМЖ все еще является предметом дискуссий. Проведено несколько крупных рандомизированных исследований, в которых сопоставляли эффективность пред- и послеоперационной ХТ; при изучении 10-летних показателей не выявлено достоверных различий в отношении как безрецидивной, так и общей выживаемости [16–18]. Базовым исследованием, посвященным эффективности неоадъювантной ХТ при РМЖ, является NSABP B-18 (National Surgical Breast and Bowel Project) [19]. В этом исследовании проведено сравнение эффективности 4 курсов ХТ по схеме АС до и после операции. Проведение неоадъювантной ХТ позволило увеличить количество органосохраняющих операций (ОСО) до 68% по сравнению с 60% в группе пациенток, получавших только адъювантную ХТ.

Достоверных различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости при 9-летнем сроке наблюдения выявлено не было. При более позднем подгрупповом анализе было установлено, что как безрецидивная, так и общая выживаемость значительно лучше у больных с полным морфологическим регрессом (ПМР) опухоли после неоадъювантной ХТ, что подтвердилось и в других проектах [20]. На этом основании, одной из главных задач неоадъювантной терапии было признано достижение ПМР. Поиск активных режимов неоадъювантного лечения привлек внимание к таксанам, в частности к паклитакселу. Основанием для этого послужили данные многочисленных исследований высокой эффективности этих препаратов при лечении диссеминированного РМЖ: частота клинических ответов при монотерапии паклитакселом в качестве первой линии достигала 30–60% [21], при терапии второй линии, в том числе при резистентности к антрациклинам – 20–40% [22]. Одно из первых рандомизированных исследований неоадъювантной ХТ с включением паклитаксела предполагало проведение 4 курсов по схеме АТ (доксорубицин/паклитаксел) в сравнении с 4 курсами режима FAC (флуороурацил + доксорубицин + циклофосфамид). Были получены достоверные различия в частоте полных клинических (34,4 против 10,7%) и морфологических (27,5 против 7,1%) регрессов в пользу режима АТ [23].

Весьма интересны результаты исследования, в котором сравнивали два варианта предопера ционного введения паклитаксела: 4 стандартных курса с 3-недельными интервалами и 12 курсов еженедельного введения (80 мг/м2 12 нед подряд для пациенток без метастазов в подмышечных ЛУ (N-) и 150 мг/м2 3 нед подряд с последующим недельным перерывом для пациенток с метастазами в ЛУ (N+)) [24]. Далее все больные получали 4 курса ХТ FAC. В исследование были включены 258 больных РМЖ T13N0-1М0. Частота ПМР была достоверно выше при еженедельном (dose-dense) введении паклитаксела и достигала 28% у пациенток N+ и 29,4% у пациенток N- против 13,6% в контрольной группе.

Весьма обнадеживающими выглядят и результаты нескольких других исследований эффективности еженедельного введения паклитаксела. Французские исследователи оценивали комбинацию эпирубицина и паклитаксела (соответственно 40 мг/м2 и 80 мг/м2, еженедельно 6 нед подряд, два цикла с интервалом в 2 нед). В исследование включали больных «воспалительным» и местно-распространенным (Т4) РМЖ. Результаты лечения весьма впечатляющие – при небольшой токсичности у 72% больных был достигнут регресс, в т.ч. ПМР – в 14% случаев [25]. Еще более многообещающими выглядят результаты исследования, в котором 40 больным с операбельным РМЖ (T2-3N0-1) было проведено следующее лечение: цисплатин (30 мг/м2), эпирубицин (50 мг/м2), паклитаксел (120 мг/м2) еженедельно 8 нед подряд с поддержкой колониестимулирующими факторами. Клинический регресс был достигнут у 98% пациенток, в том числе у 50% полный. У 50% пациенток было зарегистрировано полное исчезновение опухоли в молочной железе, а у 35% – в молочной железе и подмышечных ЛУ! [26].

В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании 247 больных РМЖ (T2-3N0-1) были рандомизированы в группы, получавшие неоадъювантно ХТ в режиме АС или АТ (доксорубицин/паклитаксел 200 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии). В группе получавших ХТ с паклитакселом достоверно чаще отмечали клинический регресс, ПМР (16 против 10% в группе АС), а также чаще выполняли ОСО [27].

Читайте также:  Рак груди надо ли удалять молочную железу

В исследовании ETNA, включавшем 191 больную, сравнивали эффективность 4 и 6 циклов неоадъювантной ХТ в режиме АТ. Получены результаты в пользу 6 курсов (17% ПМР против 5% в группе, где проводили 4 курса ХТ) [28]. В исследовании AGO [29] сравнивали эффективность стандартного режима ЕТ (эпирубицин 90 мг/м2 + паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед; всего 4 курса) и дозоуплотненной ХТ эпирубицином (150 мг/м2 каждые 2 нед 3 курса), затем паклитакселом (250 мг/м2 каждые 2 нед 3 курса) с поддержкой колониестимулирующими факторами. В исследование включена 631 больная РМЖ (с размером опухоли >3 см). При предварительном анализе результатов лечения 475 больных в группе дозоуплотненной терапии достоверно чаще отмечали ПМР (18 против 10% в контрольной группе), отсутствие метастазов опухоли в подмышечных ЛУ (51 против 42%), а также чаще выполняли ОСО (66 против 55%).

Интересные и важные результаты были получены в исследовании [30], в котором авторы определяли молекулярно-генетическому подтип опухоли у 82 больных РМЖ, получавших неоадъювантную ХТ паклитакселом, а затем флуороурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом. После операции определяли степень морфологической регрессии опухоли вследствие неоадъювантного воздействия. Оказалось, что опухоли базального подтипа и подтипа ERBB2+ имели самую высокую частоту ПМР – по 45%, опухоли люминального подтипа – 6%; в опухолях, клетки которых были подобны нормальному эпителию молочных желез, не было зарегистрировано ни одного случая ПМР. Данные этого исследования послужили основанием для проведения ряда исследований эффективности неоадъювантной ХТ с включением паклитаксела у больных тройным негативным РМЖ – самым агрессивным подтипом опухоли этой локализации. В настоящее время получены достаточно обнадеживающие результаты. Так, в исследовании с участием больных местно-распространенным РМЖ с тройным негативным фенотипом частота общих ответов составила 86%, а ПМР – 40% при проведении четырех курсов предоперационной ХТ эпирубицином, цисплатином и флуороурацилом с последующим назначением (3 еженедельных курса) [31].

В исследовании II фазы у больных с тройным негативным подтипом РМЖ изучают противоопухолевую активность сочетания цисплатина с паклитакселом и доксорубицином: отмечен синергизм цисплатина с паклитакселом для антрациклин-устойчивых РМЖ; наблюдение за пациентками продолжается [32].

Продолжается изучение эффективноси применения паклитаксела и трастузумаба у больных Her2/neu+ РМЖ в неоадъювантном режиме. Больные операбельным РМЖ с гиперэкспрессией Her2/neu получали до операции 4 курса ХТ паклитакселом и далее 4 курса FEC с еженедельным введением трастузумаба или без него. Такая схема лечения убедительно повысила частоту ПМР (67 против 25%) [32]. Это направление представляется очень перспективным.

В настоящее время изучается эффективность комбинации паклитаксела с антиангиогенными препаратами (бевацизумаб) и ее сочетания с различными цитостатиками (карбоплатин, доксорубицин+циклофосфамид) у больных ранним и распространенным базальноподобным РМЖ (сайт National Cancer Institute, USA).

Обобщая приведенные данные, следует заключить, что паклитаксел – один из наиболее активных препаратов, используемых в лечении больных РМЖ, который доказал свою эффективность в различных клинических ситуациях. Несомненные успехи в комбинированном лечении больных с ранним РМЖ, в первую очередь, прогностически неблагоприятных случаев из группы высокого риска, в немалой степени являются следствием внедрения этого мощного цитостатического агента в клиническую практику.

  1. Haldar S, Chintapalli J, Croce CM. TAXOL induces bcl-2 phosphorylation and death of prostate cancer cells. Cancer Res 1996; 56: 1253–5.
  2. Belotti D, Vergani V, Drudis T, et al. The microtubuleaffecting drug paclitaxel has antiangiogenic activity. Clin Cancer Res 1996; 2: 1843–9.
  3. Fisher B, Gebhardt MC. The evolution of breast cancer surgery: Past, present, and future. Semin Oncol 1978; 5: 385–94.
  4. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy; 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992; 339 (8784): 1–15.
  5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy; 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992; 339 (8785): 71–85.
  6. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Senn HJ. Meeting highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90 (21): 1601–8.
  7. Bonadonna G, Valagussa P. Dose-response effect of adjuvant chemotherapy in breast cancer. New Engl J Med 1981; 304 (1): 10–5.
  8. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials. Lancet 1998; 352: 930–42.
  9. Reichman BS, Se >О.В. Пономарева

Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, Украина

источник

В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы занимает 1-е или 2-е место (20-25% всех случаев рака). По данным ВОЗ, в мире ежегодно умирают от рака молочной железы 590 тыс. женщин.

Выбор метода лечения больных раком молочной железы зависит от стадии заболевания.

Стадии рака молочной железы (классификация TNM, издание 6, 2002г.)

Стадия 0 Tis N0 M0
Стадия I T1* N0 M0
Стадия IIA T0 N1 M0, T1* N1 M0, T2 N0 M0
Стадия IIB T2 N1 M0, T3 N0 M0
Стадия IIIA T0 N2 M0, T1*N2 M0, T2 N2 M0, T3 N1 M0, T3 N2 M0
Стадия IIIB T4 N0 M0, T4 N1 M0, T4 N2 M0
Стадия IIIC Tлюбое N3 M0
Стадия IV Tлюбое Nлюбое M1

Своеобразное течение река молочной железы и биологические особенности этой опухоли обусловливают использование на определенных этапах заболевания всех существующих методов лечения — хирургического, лучевого, гормонального, химиотерапевтического, однако оптимальная последовательность их применения до настоящего времени остается предметом активных клинических исследований.

Рак молочной железы относится к гормонозависимым опухолям, и, соответственно, гормонотерапия является одним из важнейших методов лечения этого заболевания.

К методам гормонотерапии относятся: хирургическая, лучевая и химическая (с помощью суперагонистов LH-RH) кастрация у женщин с сохраненной менструальной функцией, применение антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов, андрогенов и их аналогов, глюкокортикоидов.

Изучаются возможности использования препаратов из группы антипрогестинов (мифепристон, онапрестон) и антиандрогенов (бикалутамид).

Существует прямая корреляция между наличием и уровнем рецепторов стероидных гормонов и эффективностью гормонотерапии. Эффективность лечения эстрогенрецепторположительных опухолей 50-60%, тогда как при эстрогенрецепторотрицательных злокачественных опухолях молочной железы положительный эффект гормонотерапии отмечается лишь у 5-10% больных. Около 30% больных с неизвестным рецепторным статусом отвечают на гормональные воздействия.

В принципе в основе всех методов гормонотерапии рака молочной железы лежит попытка воспрепятствовать стимулирующему воздействию стероидных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли.

Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли. В эту группу входят селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM\’s) — тамоксифен и торемифен и селективный супрессор эстрогенных рецепторов (SERD) — фульвестрант (Фазлодекс).

Ингибиторы ароматазы предупреждают синтез эстрогенов, который в менопаузе происходит в основном в жировой ткани путем реакции ароматазации андрогенов, продуцируемых корой надпочечников.

К селективным ингибиторам ароматазы относятся летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс), и стероидный ингибитор ароматазы экземестан (Аромазин).

Менее ясен механизм противоопухолевого действия прогестинов (мегестрол, медроксипрогестерон), которые также используются в гормонотерапии рака молочной железы.

Рак молочной железы — опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых препаратов, прежде всего к доксорубицину (эффективен у 40% больных, аналогичная эффективность и у эпирубицина, митоксантрона), циклофосфамиду (эффективность 35%), метотрексату (эффективность 35%), фторурацилу и тегафуру (эффективность 25%). В 1990-е годы в клиническую практику вошли новые препараты: паклитаксел (Таксол) — эффективность 56-60%, доцетаксел (Таксотер) — эффективность 57-75%, винорельбин (Навельбин) — эффективность 41-51%, капецитабин (Кселода) 2-я линия — 20-36%, гемцитабин (гемзар) 2-я линия — 25%. У больных с гиперэкспрессией HER-2/neu эффективен таргетный препарат трастузумаб (Герцептин) — гуманизированное MKA к EGFR — HER-2/neu.

Лекарственная терапия раннего (операбельного) рака молочной железы

Больные операбельные раком молочной железы нуждаются в дополнительной (адъювантной) лекарственной терапии, улучшающей отдаленные результаты лечения. Исключение составляет лишь небольшая группа прогностически благоприятных больных старше 35 лет с высоко дифференцированной (G1) гормонально чувствительной (ЭР+ПР+) опухолью размером до 1 см, без метастазов в лимфоузлы (Т1а N0 M0).

Важнейшими прогностическими факторами являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размеры первичной опухоли, степень дифференцировки опухоли, возраст больной и состояние ее менструальной функции, содержание рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли, а также гиперэкспрессия HER-2\neu.

У больных с низким риском в пременопаузе с N0 изучается целесообразность выключения функции яичников с помощью аналогов LH-RH в течение 2 лет.

При высоком риске N0 и отсутствии гормональных рецепторов проводится 4-6 курсов химиотерапии с включением антрациклинов (АС, FAC) или 6 курсов CMF. У больных в пременопаузе с положительными рецепторами и N0 после проведения химиотерапии назначается тамоксифен на 5 лет. Альтернативой у этой категории больных является выключение функции яичников с последующим назначением тамоксифена.

У больных в постменопаузе с N0 и положительными рецепторами используется тамоксифен в течение 5 лет.

При высоком риске и N0 даже в менопаузе считается целесообразным назначение химиотерапии, а затем — тамоксифена. У больных старше 70 лет основой адъювантной химиотерапии является тамоксифен.

При N+ в пременопаузе и при количестве метастазов в подмышечные лимфоузлы менее 4 показано проведение 6 курсов антрациклинсодержащих комбинаций CAF, FAC, AC или 6 курсов классического СMF с пероральным приемом циклофосфамида. При наличии 4 метастазов и более считается целесообразным назначение более длительной химиотерапии с дополнительным использованием таксанов. Далее при положительных рецепторах назначается тамоксифен на 5 лет.

У больных с сохранной менструальной функцией при поражении 3 лимфоузлов и менее и положительных рецепторах допустимо выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена.

У больных в постменопаузе с положительными рецепторами основой адъювантного лечения считается прием тамоксифена, но при поражении 4 лимфоузлов и более показано на I этапе проведение химиотерапии с последующей гормонотерапией. При отрицательных рецепторах в постменопаузе рекомендуется проведение только химиотерапии.

Пока не является стандартным использование ингибиторов ароматазы вместо тамоксифена с адъювантной целью, однако результаты последних исследований показывают, что в ближайшее время ингибиторы ароматазы займут место в адъювантной гормонотерапии либо в виде дополнительной гормонотерапии после окончания приема тамоксифена, либо вместо него, особенно в случае ЭР+ПР-опухоли.

Показано, что у больных в менопаузе при рецепторположительных РМЖ продолженное применение летрозола (Фемара) по 2,5 мг\сут после окончания пятилетнего приема тамоксифена улучшает эффективность адъювантной гормонотерапии, снижая к 4 годам наблюдения относительный риск рецидива на 42%.

У больных с HER-2/neu+++РМЖ в рандомизированных исследованиях оценивается значение адъювантного использования трастузумаба (Герцептина).

Для проведения предоперационного лечения чаще всего используется химиотерапия, однако у определенных групп больных в настоящее время активно изучаются возможности предоперационной гормонотерапии. Проведение предоперационной химиотерапии показано тем больным, у которых невозможно выполнение органосохраняющих операций на I этапе. Достижение морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. Современные исследования подтверждают перспективность интенсификации предоперационной химиотерапии за счет увеличения числа курсов лечения (с 4 до 6) и использования новых цитостатиков (таксаны). Так, 6 предоперационных курсов комбинации паклитаксел + доксорубицин приводит к повышению частоты полных ремиссий с 17 до 28%. Изучаются возможности использования паклитаксела и доцетаксела в адъювантной химиотерапии, уточняется время их использования (до и после операции). Добавление доцетаксела и увеличение продолжительности предоперационной химиотерапии (4АС+ 4 курса доцетаксела) привело к 2-кратному росту морфологических полных регрессий с 14 до 26% (NSABP B-27).

Химиотерапия рака молочной железы (РМЖ)

В качестве лечения первой линии ХТ показана следующим категориям больных РМЖ: 1) ЭР-отрицательные опухоли, 2) множественные метастазы, 3) быстро прогрессирующие агрессивные опухоли.

Наиболее эффективные препараты при раке молочной железы: 1) алкилирующие агенты (Циклофосфамид, Ифосфамид, Мелфалан, Сарколизин, Тиофосфамид), 2) антрациклины (Доксорубицин, Фарморубицин, Митоксантрон), 3) антиметаболиты (5-Фторурацил, Фторафур, Гемцитабин, Кселода, Метотрексат), 4) винкаалкалоиды (Винкристин, Винбластин, Навельбин), 5) таксаны (Таксол, Таксотер, Интаксел), 5) препараты платины (Цисплатин, Оксалиплатин).

В качестве 1 линии ХТ у больных распространенным процессом используют комбинации с антрациклинами и таксанами. В качестве 2 линии после антрациклинов используют таксаны и комбинации, включающие Винорельбин, Гемцитабин, Капецитабин, Митомицин С, Цисплатин.

При метастазах РМЖ в кости эффективна комбинация Летрозола или Анастрозола с Доксорубицином и со схемой, его содержащей. Бисфосфонаты (Аредиа, Бонефос, Бондронат, Зомета) облегчают боли, снижают риск патологических переломов и гиперкальциемии, способствуют репаративным процессам в костях.

У больных с метастазами РМЖ в головной мозг показано применение Ломустина, Кармустина, Нидрана или Темозоломида.

Монохимиотерапия рака молочной железы

1) Абраксан (альбумин-связанный Паклитаксел; 260 мг/м2 30-минутная инфузия) = превосходит обычный Паклитаксел по эффективности (р 50% Рм, 6) Доцетаксел >50% Рм, 7) Идарубицин (внутрь 45 мг/м2 1 раз в 3 недели или 15 мг/м2 еженедельно), 8) Карбоплатин, 9) Капецитабин, 10) Метотрексат, 11) Митоксантрон = 28% Рм, 12) Митомицин С, 13) Оксалиплатин = 21% Рм у больных, получавших антрациклины и таксаны, 14) Паклитаксел >50% Рм, 15) Тиофосфамид, 16) УФТ, 17)Хлорбутин, 18)Циклофосфамид, 19)Фторурацил,20)Фторафур, 21) Цисплатин, 22) Эпирубицин.

Читайте также:  Удаление лимфатических узлов при раке молочной железы

Абраксан (260 мг/м2 в течение 30 мин) = частичные Рм у 4 из 17 больных (24%) РМЖ с прогрессированием при лечении Паклитакселом или Доцетакселом.

Винбластин (5-дневная в/в инфузия) = 40% Рм

Виндезин (1,5 мг/день постоянная в/в инфузия в течение 5 дней через каждые 4 недели) = частичные Рм у 4 из 35 больных (11%), ранее получавших ХТ

Винорельбин (Навельбин; 25-30 мг/м2 в/в один раз в неделю) = 30-50% Рм длительностью 21-31 недель.

Винорельбин (30 мг/м2 в/в еженедельно) = 32-46% Рм у первичных больных и 16% у ранее получавших антрациклины.

Винорельбин = 30-40% при ХТ первой линии и 17% — при второй и последующих линиях.

Винорельбин = 12-25% Рм у больных метастатическим РМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны.

Гексаметилмеламин = 0-30% Рм.

Гемцитабин (800-1250 мг/м2 30-минутные инфузии в 1, 8, 15 дни циклами по 28 дней) = 25% Рм.

Доксил (50 мг/м2 один раз в 4 недели) в сравнении с Доксорубицином = терапевтический эффект и общая ПЖ в обеих группах были сходными, но переносимость Доксила была значительно лучше, чем Доксорубицина; у Доксила были менее выраженными кардиотоксичность (р=0,04), нейтропения, тошнота, рвота и алопеция.

Доксорубицин в сравнении с Паклитакселом в качестве моно-ХТ первой линии у больных распространенным РМЖ = Доксорубицин более эффективно устраняет боли, особенно боли в костях, но хуже переносится больными, чем Паклитаксел [Кгатег 1А., Сшгап В., Р1ссаг1 М. е! а. 2000].

Доцетаксел (Таксотер; 100 мг/м2 в 1 день трехнедельного цикла) = 30% Рм у 203 больных РМЖ, рефрактерных к антрациклинам.

Доцетаксел = эффективность у 73,6% больных РМЖ с метастазами в печени.

Доцетаксел в/в посредством 1-часовой инфузии в дозе 100 мг/м2 один раз в 3 недели. Другой менее токсичный режим — еженедельно в дозе 35-40 мг/м2 в течение 6 недель циклами по 8 недель; при еженедельном режиме наблюдается необычная для 3-недельного режима — слезоточивость 2 степени у 52% больных; частота Рм при еженедельном режиме — 33-48%.

Доцетаксел (35 мг/м2 30-минутная инфузия в 100 мл 0,9% NаСl один раз в неделю в течение 6 недель с 2-недельным перерывом, премедикация: Дексаметазон за 1 ч перед началом инфузии Доцетаксела; затем режим введения Доцетаксела был модифицирован: 35 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни с периодичностью циклов 4 недели, что позволило снизить частоту астений, вызывавшихся предыдущим режимом) = 33% Рм у 21 больной (>70 лет) метастатическим РМЖ, в т.ч. у 1 больной — полная Рм; токсичность была умеренной и выражалась в нейтропении, анемии, алопеции, астении, слезоточивости, выпадении ногтей.

Доцетаксел (50, 75 или 100 мг/м2 в 1 день 3-недельного цикла) + Г-КСФ в течение 5-7 дней = 64% Рм (27% полных Рм) у 22 больных РМЖ старше 65 лет; через 18 мес. живы 64%; осложнения 3-4 степени: анемия (9%), нейтропения (23%), а также диарея 2 ст. (9%), мукозиты 2 ст. (9%), алопеция (100%).

Доцетаксел (50, 75 или 100 мг/м2 в 1 день 3-недельного цикла) + Г-КСФ в течение 5-7 дней = 64% Рм (27% полных Рм) у 22 больных РМЖ старше 65 лет; через 18 мес. живы 64%; осложнения 3-4 ст.: анемия (9%), нейтропения (23%), а также диарея 2 ст. (9%), мукозиты 2 ст. (9%), алопеция (100%).

Доцетаксел (100 мг/м2 один раз в 3 недели) в сравнении с Доксорубицином (75 мг/м2 один раз в 3 недели) = соотв. 50% и 36% Рм у 82 и 70 больных, медиана времени до прогрессирования — соотв. 6,0 и 4,8 мес., медиана ПЖ — соотв. 15 и 14 мес.

Доцетаксел (100 мг/м2 один раз в 3 недели) в сравнении с Паклитакселом (175 мг/м2 один раз в 3 недели) = соотв. 37,5% и 26,4% Рм (р=0,02), медиана выживаемости — 15,4 и 12,7 мес. (р=0,03), медиана времени до прогрессирования — 5,7 и 3,6 мес. (р 12I — М., Се1топ К., Воп1епЬа1 М. е! а. 1996].

Паклитаксел (100 мг/м2 1-часовая инфузия один раз в неделю в течение 8-14 недель) = 53% Рм (10% полных Рм) у 30 больных метастатическим РМЖ.

Паклитаксел (175 мг/м2 3-часовая инфузия один раз в неделю в течение 6 недель) = 86% Рм (18% полных Рм) у 22 больных распространенным РМЖ, схема токсична по сравнению со стандартной еженедельной дозой Паклитаксела (80 мг/м2) — более высокая частота фебрильной нейтропении и полиневропатии.

Паклитаксел = 50-60% Рм у ранее леченных больных.

Паклитаксел = 19-62% Рм у больных, не получавших ХТ, и 6-53% при ХТ второй линии.

Паклитаксел (80 мг/м2 еженедельно) у 82 больных РМЖ с первичной и приобретенной резистентностью к Доцетакселу = 19,5% Рм, в т.ч. при первичной резистентности (п=24) — 8,3% Рм и приобретенной резистентности (п=58) — 24,1% Рм. Т.о., еженедельное введение Паклитаксела проявляет умеренный эффект у больных РМЖ с приобретенной резистентностью к Доцетакселу, но не может быть рекомендовано больным с первичной резистентностью к Доцетакселу.

Паклитаксел (100 мг/м2 3-часовая инфузия 1 раз в 3 недели) в сравнении с Доксорубицином (75 мг/м2 1 раз в 3 недели) = соотв. 25% и 41% (р

Анализ на биопсию что это — подробная информация в статьях Европейского онкологического центра.

источник

Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва

Как-то незаметно стихли дискуссионные беседы касательно первой линии химиотерапии больных метастатическим раком молочной железы. Общепринятым является назначение антрациклин-содержащих комбинаций или таксанов у больных с впервые выявленным метастатическим раком. Однако по мере улучшения диагностики растет число больных с ранними раками, которым проводится предоперационная и адъювантная химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов. У этой группы больных выбор химиотерапии первой линии представляется нетривиальной задачей. Усложняют ситуацию появившиеся новые противоопухолевые препараты, которые оспаривают пальму первенства у таксанов. К ним относится препарат иксабепилон и наб-паклитаксел. Иксабепилон полусинтетический аналог эпотилона B, который связывается с тубулином, полимеризуя его. При этом полимеризующая способность иксабепилона в эксперименте во много раз превосходит таковую паклитаксела. Иксабепилон в комбинации с капецитабином продемонстрировал преимущество перед капецитабином только при лечении больных метастатическим раком молочной железы ранее получавших антрациклины и таксаны [1]. Наб-паклитаксел в отличие от обычного паклитаксела использует в качестве растворителя не токсичный и аллергенный кремафор, а альбумин-связанные микрочастицы. Эта лекарственная форма паклитаксела не требует премедикации и вводится в течение одного часа. В рандомизированном исследовании было показано что наб-паклитаксел в дозе 260 мг/м 2 каждые 3 недели эффективнее паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 каждые 3 недели при лечении больных метастатическим раком молочной железы [2]. Было показано, что еженедельное введение наб-паклитаксела обладает эффективностью в случае резистентности к таксанам.

Все это послужило основанием для проведения рандомизированного исследования в котором больные метастатическим раком молочной железы в качестве первой линии химиотерапии получали либо паклитаксел 90 мг/м 2 , либо наб-паклитаксел 150 мг/м 2 , либо иксабепилон 16 мг/м 2 , все препараты вводили в/в еженедельно 1,8,15 дни с повторением курса на 28 день [3]. Поскольку исследование было инициировано в 2008 году, все больные получали бевацизумаб в дозе 10 мг/кг 1 и 15 дни курса. Лечение проводили до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Разрешалось включать в исследование больных, которые получили таксаны в качестве нео- или адъювантной терапии при условиичто прогрессирование было зарегистрирована спустя 12 месяцев и более после последней дозы таксанов. Критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования.

В исследование было включено 799 больных, из которых у 44% в анамнезе была адъювантная химиотерапия таксанами. Наличие рецепторов стероидных гормонов было подтверждено у 72% пациенток, у 25% имелся тройной негативный рак и у 3% зарегистрирована амплификация HER-2. В таблице 1 представлены сведения об эффективности и токсичности изученных препаратов, а также результаты применения наб-паклитаксела в трехнедельном режиме по данным рандомизированного исследования [2].

Таблица 1. Эффективность и токсичность изученных препаратов [2,3].

Паклитаксел еженедельно Наб-паклитаксел еженедельно Иксабепилон Наб-паклитаксел трехнедельно
Число больных 283 271 245 97
Эффективность
Объективный эффект 38% 34% 27% 42%
Медиана PFS 11.0 мес. 9,3 мес. 7,4 мес. 5,5 мес.
Медиана OS 27,4 мес. 23,5 23,6 15,0 мес.
Токсичность
Любая 3-4 ст. 60% 84% 61%
Нейтропения 3-4 ст. 18% 51% 7% 30%
Сенсорная нейропатия 3-4 ст. 17% 25% 22% 10%

Еженедельное введение паклитаксела продемонстрировало достоверную большую эффективность по сравнению с иксабепилоном (набор в эту группу был прекращен досрочно после проведения промежуточного анализа) и тенденцию к лучшим результатам в сравнении наб-паклитакселом. При этом отмечено достоверно меньшая гематологическая токсичность по сравнению с наб-паклитакселом и меньшая частота серьезных сенсорных нейропатий по сравнению с иксабепилоном. Таким образом, данное исследование убедительно показало, что еженедельное введение паклитаксела является оптимальной первой линий химиотерапии у больных метастатическим раком молочной железы. Иксабепилон проиграл как по эффективности, так и по токсичности и может быть рекомендован только при прогрессировании после таксанов отдельно или в сочетании с капецитабином. Похоже, что для еженедельного введения наб-паклитаксела была выбрана слишком высокая и непереносимая доза.

Для сравнения в таблице представлены результаты лечения наб-паклитакселом в дозе 260 мг/м 2 каждые 3 недели. Именно эта доза и режим введения наб-паклитаксела продемонстрировали лучшие результаты по сравнению с трехнедельным введением паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 . Для больных, которые получали наб-паклитаксел в первой линии (это 97 из 229 пациенток) частота объективного эффекта составила 42% и медиана времени до прогрессирования 5,5 мес. Авторы не приводят медиану продолжительности жизни для больных, получавших первую линию. Для всех 229 больных, получавших наб-паклитаксел в первой и второй линии, этот показатель составил 15 месяцев. Трехнедельный режим обладает меньшей нейротоксичностью, но демонстрирует большую гематологическую токсичность. Понимая, что такое непрямое сравнение трехнедельного наб-паклитаксела и еженедельного введения паклитаксела не совсем корректно, нет никаких предпосылок утверждать, что еженедельный паклитаксел проигрывает трехнедельному наб-паклитакселу. Еще одним фактором в пользу выбора еженедельного паклитаксела является высокая стоимость наб-паклитаксела.

Еще более важным представляется переход на еженедельное введение паклитаксела при проведении адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы. Об этом свидетельствуют результаты рандомизированного исследования Е1199. В это исследование были включены 4594 больных II-III стадиями рака молочной железы, которые получали 4 курса АС и затем 4 курса лечения таксанами [4]. При этом происходила рандомизация больных на получающих паклитаксел и доцетаксел, которые вводили либо еженедельно, либо один раз в три недели. При медиане наблюдения 12 лет не отмечено разницы в отдаленных результатах между больными, получавшей паклитаксел или доцетаксел. При этом было показано, что только еженедельное введение паклитаксела и трехнедельное введения доцетаксела увеличивают безрецидивную и общую выживаемость больных. Еженедельное введение паклитаксела было единственным режимом, улучшившим отдаленные результаты у больных тройным негативным фенотипом. Принимая во внимание меньшую токсичность и равную противоопухолевую эффективность еженедельного введения паклитаксела по сравнению с трехнедельным введением доцетаксела, данный режим введения является предпочтительным при проведении адъювантной химиотерапии больным раком молочной железы.

Таблица 2. Результаты различных режимов введения таксанов при проведении адъювантной химиотерапии.

Режим Число больных 10-летняя выживаемость
безрецидивная выживаемость общая выживаемость
АС × 4 паклитаксел × 4 × 3 нед. 1250 66,5% 75,3%
АС × 4 паклитаксел × 12 нед. 1231 70,7% 77,7%
АС × 4 доцетаксел × 4 × 3 нед. 1234 71,9% 78,5%
АС × 4 доцетаксел × 12 нед. 1233 67,1% 75,9%

В российской действительности паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м 2 в/в капельно в течение 3 часов с предварительной премедикацией каждые 3 недели. Очевидно, что еженедельное введение в дозе 60-80 мг/м 2 в/в в течение часа обладает большей противоопухолевой активностью, хорошо переносится, не нуждается в премедикации (если при проведении первого введения не отмечено реакции гиперчувствительности). Низкая популярность еженедельного введения объясняется увеличением трудозатрат персонала, возможностью проводить данное лечение только в дневных стационарах, неудобным режимом для пациентов, которые живут вдали от места лечения. Переход на еженедельное введение паклитаксела является еще одним резервом для улучшения результатов лечения больных раком молочной железы.

Ключевые слова: рак молочной железы, паклитаксел, доцетаксел, наб-паклитаксел, иксабепилон.

  1. Sparano J.A., Vrdoljak E., Rixe O. et al. Randomized phase III trial of ixabepilone plus capecitabineversus capecitabine in patients with metastaticbreast cancer previously treated with an anthracyclineand a taxane. J.Clin.Oncol. 2010. 28: 3256-3263.
  2. Gradishar W.J., Tjulandin S., Dav >Поделиться |

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

источник