Иммуноглобулин при раке молочной железы

Развитие опухолевого процесса, в частности рака молочной железы, сопровождается выраженными нарушениями практически всех звеньев иммунитета, а применяемые специальные методы лечения в онкологической практике приводят к угнетению кроветворения, развитию лейко- и лимфопении. Исходя из этого, оценка иммунологического состояния онкологического больного является крайне необходимым для проведения целенаправленной коррегирующей терапии.

Среди средств, используемых с целью иммунотерапии особое место занимают препараты природного происхождения. По данным И.М.Омаровой, Е.И.Саканян с соавт. препараты из корня солодки оказывают иммуномодулирующее и мембранопротекторное действие на клеточные, гуморальные звенья иммунитета и структуру мембран лимфоцитов. Глицирризиновая кислота, входящая в состав корня солодки, усиливает образование интреферона, поэтому иммуномодулирующее действие препаратов солодки относится ко всем звеньям иммунной системы. Формирование и прогрессирование рака молочной железы (РМЖ) вызывает серьезные изменения в иммунном ответе, с которыми самостоятельно иммунная система не справляется и включение иммуномодуляторов в комплекс лечения онкологических больных является оправданным. При этом, самым сложным вопросом является правильная оценка действия лекарственных средств на разные звенья иммунной системы организма.

Цель исследования: изучение основных показателей иммунологической защиты у больных раком молочной железы при проведении коррегирующей терапии.

Материал и методы исследования. Исследованы иммунологические показатели периферической крови и регионарных лимфоузлов у 68 больных II и III стадиями РМЖ.

Первую группу составили 23 больных, которые получали стандартное лечение – химиотерапию по схеме CAF (циклофосфан, доксорубицин, 5-фторурацил) или CMF (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил), лучевую терапию РОД 2 Грея, СОД 40 Грей, с последующим оперативным лечением. Предоперационная химиолучевая терапия проводилась в среднем в течение 2 месяцев.

Вторую группу составили 12 больных, у которых на фоне стандартного лечения развилась лейкопения II степени, что вызвало необходимость проведения стимуляции лейкопоэза. С момента выявления у больных лейкопении назначалось комплексное лечение (преднизолон 1 мг/кг – однократно; в течение 5 дней — аскорбиновая кислота 5% — 5 мл, Вит В1, В6, деринат 5 мл в/м, Т-активнин (или тималин) – традиционная схема стимуляции лейкопоэза.

Третью группу составили 33 больных, которым к стандартной схеме лечения дополнительно назначали «Масло солодки» по 5 мл 3 раза в день, до операции, в среднем в течение 2 месяцев.

Контролем служили иммунологические показатели здоровых людей (доноры).

Для оценки состояния клеточного иммунитета использованы наборы моноклональных и поликлональных антител для определения дифференцированных антигенов лейкоцитов человека методом иммунофлюорисценции. Определялись следующие субпопуляции лимфоцитов: CD3, CD 4, CD 8, CD16, CD 20. Оценивали уровень содержания сывороточных иммуноглобулинов A, M, G методом радиальной иммунодиффузии по Маnchini. Функциональная активность Т- и В- лимфоцитов определялась в реакции бластной трансформации с неспецифическими митогенами. Изучали фагоцитарную активность нейтрофилов определением процента и индекса фагоцитоза.

Для определения функционального состояния лимфатических узлов использовали метод локального гемолиза [8], на основании которого оценивали показатели общего количества лимфоидных клеток (ОКЛК), количество живых лимфоидных клеток (ЖЛК), процент жизнеспособности лимфоидных клеток (ПЖЛК), количество функционально активных (антителобразующих) клеток (АОК).

Результаты исследований: Проведение предоперационной химиолучевой терапии (ХЛТ) привело к снижению количества лимфоцитов всех субпопуляций, только количество Т-супрессоров осталось на повышенном уровне, а в некоторых случаях продолжало нарастать, что по нашему мнению обусловлено повышением выброса супрессивных факторов опухолевой массой. В таблице 1 представлены показатели клеточного звена иммунитета при поступлении больных в онкохирургическое отделение после неоадъювантной ХЛТ.

Таблица 1 – Влияние иммуностимулирущих препаратов на показатели клеточного звена иммунитета у больных раком молочной железы на фоне проведения химиолучевой терапии

ХЛТ+ традиц. иммуностимуляция (n=12) ХЛТ+ “Масло солодки” (n=33) CD 3 (х10 9 /л) 1,1±0,04 0,83±0,01 # 0,87±0,01* # 0,82±0,02 # CD4 (х10 9 /л) 0,4±0,03 0,28±0,01 # 0,31±0,01* # 0,29±0,01 # CD8 (х10 9 /л) 0,2±0,02 0,26±0,01 # 0,27±0,01 # 0,25±0,01 # CD16 (х10 9 /л) 0,3±0,01 0,24±0,01 # 0,26±0,01 # 0,25±0,01 # CD4/ CD8 1,5-2,5 1,08±0,03 # 1,15±0,06 # 1,16±0,05* # # р

Как видно из представленной таблицы больные 1 группы поступают на оперативное лечение с выраженными иммунологическими нарушениями, показатели цитотоксических субпопуляций клеточного звена иммунитета снижены (CD4 на 30%, CD16 на 20%). Применение стимуляторов лейкопоэза во 2 группе вызвало достоверное увеличение количества CD3 и CD16. Применение «Масла солодки» не привело к статистически достоверному изменению показателей клеточного звена иммунитета, однако при этом отмечается тенденция к увеличению цитотоксических и снижению супрессорной субпопуляций лимфоцитов, что привело к достоверному увеличению иммунорегуляторного индекса супрессии. Однако, проведение иммуностимулирующей терапии не вызывало нормализации показателей клеточного звена иммунитета.

Таблица 2 – Влияние иммуностимулирущих препаратов на показатели гуморального звена иммунитета у больных раком молочной железы на фоне проведения химиолучевой терапии

ХЛТ+ традиц. иммуностимуляция (n=12) ХЛТ+ “Масло солодки” (n=33) CD 20 (х10 9 /л) 0,4±0,03 0,34±0,01 # 0,37±0,01* 0,35±0,01 # Jg A (г/л) 2,3±0,5 1,6±0,04 # 1,9±0,03* 1,9±0,07* Jg M (г/л) 1,3±0,5 1,06±0,03 1,10±0,07 1,14±0,06 Jg G (г/л) 12,7±2,8 18,9±0,7 # 18,4±0,9 # 16,2±0,9* # # р

У больных РМЖ после химиолучевой терапии выявлено снижение количества В- лимфоцитов на 6%, повышение уровня иммуноглобулина G на 49%, дисиммуноглобулинемия (табл. 2). Традиционная иммуностимуляция вызывала достоверное увеличение количества В- лимфоцитов, дисбаланс иммуноглобулинов при этом сохранялся. Применение «Масла солодки» способствовало снижению уровня иммуноглобулина G и уменьшению дисиммуноглобулинемии.

Таблица 3 – Влияние иммуностимулирущих препаратов на показатели функциональной активности лимфоцитов и фагоцитоза на фоне проведения химиолучевой терапии

ХЛТ+ традиц. иммуностимуляция (n=12) ХЛТ+ “Масло солодки” (n=33) РБТЛ ФГА (%) 22,4±1,22 16,7±0,02 # 16,1±0,03 # 16,9±0,8 # РБТЛ ЛПС (%) 13,1±1,08 10,9±0,1 # 10,8±0,3 10,5±0,5 # Процент фагоцитоза 60-72 42,8±1,0 # 40,8±1,1 # 45,1±1,5* # Индекс фагоцитоза 8,1-12,6 4,4±0,2 # 4,1±0,4 # 5,6±0,7* # # р

После проведения химиолучевой терапии у больных РМЖ (табл. 3) отмечается снижение процента фагоцитирующих нейтрофилов на 29%, индекса фагоцитоза на 46%. У больных 2-ой группы, стандартная иммуностимулирующая терапия не привела к статистически достоверному изменению показателей фагоцитоза и функциональной активности лимфоцитов. Применение «Масла солодки» увеличило фагоцитоз, однако показателей контрольной группы они не достигли.

Обязательным этапом радикального лечения онкологического больного является удаление лимфатического коллектора, регионарного к опухолевому процессу. При изучении лимфоколлектора подмышечной области у больных РМЖ выявлены значительные нарушения функциональных показателей (таблица 4).

Таблица 4 – Влияние иммунотерапии на иммунофункциональные показатели регионарных лимфоузлов (в 20 мг лимфоузла)

ХЛТ+ традиц. иммуностимуляция (n=64) ХЛТ+ “Масло солодки” (n=141) ОКЛК (млн) 6,8±0,7 9,6±1,3* 13,9±1,1* ЖЛК (млн) 1,7±0,12 3,0±0,48* 6,1±0,46* ПЖЛК (%) 24,9±2,9 31,5±4,2 44,8±3,3* АОК 5,61±0,47 5,35±1,7 13,0±2,41* ОКЛК – общее количество лимфоидных клеток, ЖЛК – количество живых лимфоидных клеток, ПЖЛК – процент жизнеспособности, АОК – количество функционально активных (антителобразующих) клеток *р

Проведение ХЛТ вызывает снижение количества живых и функционально активных лимфоидных клеток в лимфоузле, ослабляя регионарный противоопухолевый барьер Применение традиционной иммуностимуляции увеличило общее количество, и повысило количество живых ЛК, функциональная активность при этом, статистически достоверно не изменилась. У больных принимавших «Масло солодки» общее количество, количество живых и функционально активных ЛК повысилось и увеличился процент их жизнеспособности.

Иммунная система показала высокую чувствительность как к проводимой ХЛТ, так и к иммунотерапии. Динамика изменений иммунологических показателей клеточного, гуморального звеньев иммунитета, фагоцитоза и регионарного лимфоколлектора зависела от вида проводимой терапии. Поэтому для комплексной оценки эффективности препаратов, действующих на иммунную систему, необходимо проводить мониторинг всех показателей.

Выводы. 1. Проведение комплексной иммуностимуляции при развитии выраженной лейкопении у больных раком молочной железы, приводит к увеличению количества лимфоцитов в крови и регионарном лимфоузле. Происходит повышение всех субпопуляций лимфоцитов, не сопровождаясь изменением функциональной активности, иммунологический дисбаланс сохраняется.

2. «Масло солодки» при раке молочной железы предупреждает развитие лейко- и лимфопении, уменьшает иммунный дисбаланс и увеличивает количество жизнеспособных и функционально активных лимфоидных клеток регионарных лимфоузлов.

3. При проведение иммунотерапии необходимо учитывать динамику изменений всех иммунологических составляющих противоопухолевого иммунитета. В частности, в онкологической практике появилась возможность дать оценку эффективности иммунотерапии через изменение морфофункционального состояния регионарного лимфоколлектора.

Е.Н. Куспаев
Западно-Казахстанская государственная медицинская академия им. Марата Оспанова, г.Актобе.

источник

Наиболее частый тип рака у женщин – рак молочной железы (РМЖ) – десятки лет находится под пристальным вниманием врачей и ученых.

РМЖ – одно из нескольких онкологических заболеваний, для которых сегодня разрабатывается принципиально новый метод лечения, — иммунотерапия.

Необходимость в более эффективном лечении рака молочной железы обусловлена высокой распространенностью заболевания, плохой переносимостью недостаточными результатами традиционной терапии, особенно на поздних стадиях.

Нынешняя доля РМЖ в структуре онкозаболеваний составляет 12%. В 2012 году в мире диагностировано 1 700 000 новых случаев рака молочной железы, а 500 000 женщин за этот же период умерло.

Если верить западной статистике, 1 из 8 женщин рано или поздно столкнется с этим заболеванием.

Существующие методы лечения рака молочной железы обычно предполагают хирургическое удаление опухолевой ткани. В зависимости от стадии и молекулярных характеристик опухоли, комплексная терапия может включать химиопрепараты, антигормональные средства, облучение.

Рак молочной железы традиционно считался «иммунологически тихим», хотя несколько последних доклинических и клинических исследований выявили преимущества иммунотерапии РМЖ перед стандартной химиотерапией. Иммунотерапевтические препараты заставляют иммунную систему больных целенаправленно искать и убивать только раковые клетки, поэтому данный метод безопасней «химии».

Функции иммунотерапии при раке груди:

• Останавливать или замедлять размножение раковых клеток
• Делать опухоль уязвимой перед другими химиопрепаратами
• Предотвращать образование метастазов

Иммунотерапия РМЖ активно использует синтетические и природные вещества.

Чтобы инициировать реакцию на злокачественные клетки-захватчики, иммунная система пациентов должна распознавать специфические белки, присущие только этим клеткам (система «свой-чужой»).

Каждая здоровая клетка нашего организма содержит поверхностные белки, не позволяющие лейкоцитам атаковать их. При аутоиммунных заболеваниях эта система распознавания дает сбой, и иммунитет набрасывается на собственные нормальные клетки. Если поражается щитовидная железа, возникает аутоиммунный тиреоидит, если воспаление развивается в суставах – артрит, если в печени – гепатит и т.д.

Аномальные, или чужеродные клетки содержат на своей поверхности и внутри клетки незнакомые белки, которые иммунная система не узнает – это антигены. Они запускают каскад сложных реакций, приводящих к нейтрализации чужака, будь то вирусы, бактерии или инфицированные клетки.

Почему иммунная система самостоятельно не атакует клетки рака молочной железы, без помощи иммунотерапевтических препаратов?

Этому есть две основные причины:

Раковая опухоль представляет собой набор клеток, которые когда-то были нормальными и здоровыми. Предраковые и даже ранние опухолевые клетки РМЖ не сильно отличаются от нормальных клеток. Они не кричат «я чужой!» и не обращают на себя внимания иммунной системы, будучи антигенно родственными.

Но все же раковые клетки несут определенные генетические мутации и продуцируют аномальные белки, которые иммунная система рассматривает как чужеродные. В некоторых случаях наш иммунитет быстро включается в борьбу и сдерживает опухоль, в других случаях он молчит – а рак убивает.

Это одна из причин, почему у разных пациентов болезнь прогрессирует с разной скоростью.

Рак молочной железы не возникает в одночасье; опухоль развивается в течение определенного времени.

По мере того, как здоровые клетки трансформируются в опухолевые, содержащаяся внутри них генетическая информация постоянно изменяется. Некоторые из этих генетических мутаций позволяют опухолевым клеткам избежать обнаружения лимфоцитами, то есть служат своеобразной маскировкой.

Другие изменения позволяют им ускорять темпы роста и размножаться намного быстрее, чем обычные клетки. Этот процесс может превосходить возможности иммунной системы и выходить из-под контроля.

Иммунотерапия при раке груди подразделяется на два основных типа:

Основана на введении в организм больных искусственных компонентов иммунной системы, помогающих лечить рак. Пассивная иммунотерапия при РМЖ не стимулирует иммунитет, как это делают вакцины. Типичные примеры такой терапии – цитокины и ингибиторы иммунных контрольных точек.

Давайте остановимся подробнее на каждом классе иммунотерапевтических препаратов:

Вероятно, вы знакомы с традиционными вакцинами от дифтерии, эпидемического паротита, коклюша, полиомиелита, краснухи, столбняка и других заболеваний, которые были практически истреблены в России. Для вакцинации против инфекций врачи используют убитый или ослабленный штамм болезнетворного организма, который не опасен для человека, но запускает иммунный ответ.

Противоопухолевые вакцины действуют несколько иначе. Они заставляют иммунную систему атаковать раковые клетки, но применяются не для профилактики рака (как многие считают), а для целенаправленного лечения конкретного типа опухоли. Вакцины создают из собственного биоматериала больных.

В некоторых случаях лимфоциты извлекаются из организма пациента и подвергаются обработке антигенами прямо в лаборатории. Как только иммунные клетки будут готовы к поиску рака, их возвращают в кровь.

Чтобы получить серьезные результаты, противоопухолевым вакцинам требуются месяцы. Поэтому при раке молочной железы их обычно назначают после основных лечебных мероприятий, для снижения вероятности рецидива в отдаленном будущем. Это адъювантная терапия, то есть назначаемая после операции.

В настоящее время вакцины при раке груди – экспериментальная область онкологии. Ни в Соединенных Штатах, ни в большинстве других развитых стран они не были одобрены для лечения РМЖ. Но сегодня ведется ряд многообещающих клинических испытаний противоопухолевых вакцин. В частности, ученые комбинируют вакцины с другими препаратами, такими как трастузумаб (Герцептин) и стандартная химиотерапия.

Адоптивная клеточная терапия направлена на активацию клеток иммунной системы – Т-киллеров – распознающих и уничтожающих раковые клетки.

При адоптивной терапии врачи берут кровь пациента, из которой удаляют и концентрируют Т-лимфоциты. Затем их модифицируют, чтоб те лучше распознавали опухолевые антигены. Модифицированные лимфоциты выращивают крупными партиями в лаборатории – процесс занимает от двух недель до нескольких месяцев. Наконец, Т-киллеры возвращают в организм пациентов.

Иногда перед возвращением модифицированных Т-лимфоцитов назначают специальную терапию, чтоб сократить популяцию собственных «бесполезных» иммунных клеток. Измененные должны встать на их место.

Существует два типа адоптивной клеточной терапии:

• Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR). Генетически модифицированные лимфоциты снабжают химерными антигенными рецепторами (chimeric antigen receptors), благодаря которым лимфоциты лучше распознают злокачественные опухоли и атакуют их.

• Т-клеточная терапия опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами и интерлейкином-2 (IL-2). Заключается в извлечении из крови особой популяции опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) с их последующей обработкой белком интерлейкином. Синтетический аналог IL-2 был одобрен под маркой Пролейкин (альдеслейкин).

Во всех случаях возвращенные в организм пациентов лимфоциты гораздо успешнее распознают и атакуют злокачественные клетки. Замедляется рост опухоли, сокращается риск образования метастазов.

Мы уже говорили о системе распознавания «свой-чужой», которая позволяет уберечь здоровые клетки от иммунной агрессии и одновременно обеспечивает очистку организма от чужеродных агентов.

На поверхности Т-лимфоцитов выделяются особые белки-предохранители, называемые иммунными контрольными точками. Блокада иммунных контрольных точек, или checkpoint-блокада – перспективное направление иммунотерапии рака груди, развязывающее руки киллерным Т-клеткам. Т-киллеры перемещаются по организму, разыскивая признаки рака или инфекции. Когда они встречаются с другой клеткой, то анализируют определенные белки на поверхности мембраны, идентифицируя ее.

Если поверхностные белки сигнализируют, что клетка здорова, лимфоциты оставляют ее в покое. Если поверхностные белки предполагают, что клетка злокачественная или инфицированная, Т-киллеры атакуют и убивают ее. Как только Т-лимфоциты начинают атаку, иммунная система вырабатывает специализированные белки, защищающие от «шальных пуль» соседние здоровые клетки.

Эти специализированные белки и называются иммунными контрольными точками.

Например, PD-1 (рецептор запрограммированной клеточной смерти 1 типа) содержится на мембранах лимфоцитов. PD-L1 — еще один белок контрольной точки, вырабатываемый многими здоровыми клетками организма. Когда PD-1 связывается с PD-L1, он не позволяет Т-киллеру уничтожить клетку.

Этой хитрой лазейкой пользуются некоторые раковые опухоли, клетки которых несут на своей поверхности лиганд PD-L1. Они сигнализируют, что якобы здоровы, и успешно уклоняются от Т-лимфоцитов.

Ингибиторы иммунных контрольных точек PD-1 и PD-L1 могут применяться для лечения рака молочной железы.

Среди приоритетных препаратов данной группы:

• Пембролизумаб (Кейтруда). Применяют для лечения рака кожи поздних стадий, некоторых видов немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточного рака головы и шеи поздней стадии, ходжкинской лимфомы, опухолей мочеполовой системы поздней стадии, рака молочной железы и других злокачественных опухолях с микросателлитной нестабильностью ДНК.

• Ниволумаб (Опдиво). Назначают для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого, лимфомы Ходжкина, рака почки поздних стадий, уротелиальной карциномы, плоскоклеточного рака головы и шеи поздней стадии, метастатического рака кожи, рака груди и др.

• Атезолизумаб (Тецентрик). Используется для лечения рака мочеполовой системы, опухолей молочной железы на поздних стадиях, метастатического немелкоклеточного рака легкого.

• Дурвалумаб (Имфинзи). Применяют для лечения рака груди и опухолей мочеполовой системы.

• Авелумаб (Bavencio). Назначается для лечения редкого метастатического рака кожи – карциномы клеток Меркеля, а также уротелиальной карциномы и РМЖ на поздних стадиях.

Клинические испытания ингибиторов PD-1 / PD-L1 и их комбинаций все еще продолжаются.

CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 типа) – другой белок иммунных контрольных точек, содержащийся на поверхности некоторых Т-клеток. CTLA-4 связывается с белком B7 в злокачественной клетке, не позволяя лимфоцитам уничтожить рак.

Ингибитор CTLA-4 ипилимумаб (Ервой) воздействует на эту контрольную точку, блокируя соединение CTLA-4 с B7 и останавливая иммунную реакцию. Препарат Ервой был одобрен FDA и применяется во многих странах мира для лечения рака кожи на поздних стадиях. Активно изучается при РМЖ.

Одна из самых серьезных проблем с ингибиторами иммунных контрольных точек – это риск поражения собственных здоровых тканей. Поскольку эти препараты вмешиваются в природный защитный механизм, лимфоциты могут свободно атаковать не только раковые, но и другие клетки.

Этим объясняются редкие, но весьма тяжелые побочные эффекты со стороны легких, печени, кишечника, поджелудочной железы, почек, желез внутренней секреции.

В настоящее время FDA не одобрила ингибиторы иммунных контрольных точек для иммунотерапии рака молочной железы, но результаты последних клинических испытаний выглядят многообещающе.

Цитокины считаются неспецифическими препаратами для иммунотерапии, потому что они не связаны с конкретными клеточными мишенями рака. Вместо этого они способствуют общему повышению функций лейкоцитов. Этот общий толчок способствует лучшему ответу на терапию. Во многих случаях цитокины назначают после или одновременно с другими лечебными воздействиями, включая стандартную химиотерапию или лучевую терапию.

Цитокины представляют собой белки, продуцируемые клетками иммунной системы. Они участвуют в контроле роста и активности других клеток иммунной системы, а также клеток крови.

В настоящее время цитокины при раке молочной железы являются больше экспериментальной опцией, чем стандартом лечения. Ведущие фармацевтические производители проводят десятки клинических испытаний с применением цитокинов и их комбинаций для лечения РМЖ.

Существует два основных типа цитокинов, пригодных для лечения рака:

Группа цитокинов, которые помогают лейкоцитам общаться друг с другом, обеспечивая эффективный иммунный ответ. Один из самых известных цитокинов интерлейкин-2 способствует ускоренному росту и делению лимфоцитов, а значит, быстрее растет популяция противоопухолевых клеток.

Синтетический аналог интерлейкина-2 альдеслейкин (Пролейкин) назначают при раке почки и метастатическом раке кожи. Проходит испытания для иммунотерапии рака груди.

Побочные эффекты IL-2 включают: озноб, повышение температуры тела, потерю веса, тошноту, рвоту и диарею, падение артериального давления, слабость и утомляемость.

Перспективными выглядят и другие интерлейкины — IL-7, IL-12 и IL-21.

Интерфероны – белки, которые помогают организму бороться с вирусными инфекциями и злокачественными заболеваниями. Некоторые исследования доказали, что интерфероны замедляют рост раковых опухолей.

Выделяют три типа интерферонов, которые сокращенно обозначают альфа, бета и гамма. Для лечения рака одобрен только альфа-интерферон, стимулирующий лейкоциты и замедляющий развитие необходимой для питания опухоли сосудистой сетки – опухолевый ангиогенез.

Синтетический аналог альфа-интерферона под разными торговыми наименованиями (Интрон А) назначают для лечения волосатоклеточного лейкоза, неходжкинской лимфомы и рака кожи, а также гепатита С и В.

Побочные эффекты интерферонов напоминают симптомы простуды: озноб, лихорадка, головная боль, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота. Может наблюдаться цитопения, кожная сыпь, истончение волос. Иногда тяжелые побочные реакции делают невозможным продолжение лечения.

Поскольку иммунотерапевтические препараты действуют на опухоль опосредованно, через иммунную систему, процесс лечения может занять много времени. На данный момент окончательно не ясно, сколько должна продолжаться иммунотерапия для победы над болезнью – это зависит от многих факторов.

Многие эксперты верят в эффективность комбинаций иммунотерапевтических препаратов. Например, противоопухолевых вакцин и ингибиторов иммунных контрольных точек.

Большое внимание удаляется таргетным препаратам, которые успешно дополняют иммунотерапию рака груди.

источник

Основными положениями иммунологии опухолей, которые создали теоретические предпосылки для иммунотерапии, являются следующие:

1) клетки опухолей экспрессируют на поверхностной мембране антигены, отличающиеся от нормальных;

2) при экспериментальном канцерогенезе и предраковых забо­леваниях человека наблюдается недостаточность иммунной системы;

3) клинически выявляемый рост новообразований происходит при нарушении состояния иммунной системы, которое усугубляется противоопухолевым лечением;

4) более высокая реактивность иммунной системы до и после лечения коррелирует с лучшим прогнозом.

Особенно часто показания для иммунотерапии возникают у больных раком молочной железы.

Иммунотерапия со временем может оказаться наиболее перспективным методом лечения опухолей, так как является физио­логически адекватным методом, восстанавливающим естественные силы организма больного для борьбы с неопластическим процес­сом и инфекционными осложнениями, нередко возникающими при лечении.

Применение уже апробированных и разработка новых методов иммунотерапии опухолей должны быть нацелены на коррекцию им­мунной системы при проведении специальной терапии и в отдален­ные сроки после нее для уменьшения осложнений лечения и эли­минации из организма оставшихся опухолевых клеток. Иммуноте­рапия требует динамического наблюдения за состоянием иммунной системы больного.

Активная специфическая иммунотерапия. Целью ее является ин­дукция в организме онкологического больного иммунных реакций против ассоциированных с опухолью антигенов. Вакцины готовят из нативных или, чаще, лизированных, убитых облучением, хими­ческими препаратами опухолевых клеток. Для усиления иммуногенности клетки неоплазм обрабатывают веществами, действующими на их мембрану (нейраминидазой, блокаторами сульфгидрильных групп, липоидальными веществами, вирусами и т.д.), а также применяют методы гибри­дизации опухолевых и нормальных клеток.

Применение специфической активной иммунотерапии ограничи­вается двумя трудностями:

специфический антиген рака молоч­ной железы не выделен, применение опухолевых клеток или их компонентов уменьшает терапевтический эффект и может вызывать побочные явления (аллергию, аутоиммунные реакции);

возмож­на индукция феномена иммунного усиления роста опухоли, блокирования функций эффекторных клеток гуморальными факторами, поэтому клинические исследования специфической активной имму­нотерапии не вышли за пределы эксперимента.

Активная неспецифическая иммунотерапия. Применение неспецифической активной иммунотерапии основано на предположении, что противоопухолевая резистентность является частью общей резистентности организма и о ее эффективности в значительной мере можно судить по общему состоянию иммунной системы. Этот вид иммунотерапии направлен на активацию иммунологических реак­ций, опосредованных Т- и В-лимфоцитами, естественными килле­рами и макрофагами. В качестве неспецифических стимуляторов применяют бактериальные вакцины, полисахаридные препараты (зимозан, манозин, пропермил, глюкан, продигиозан, пирогенал), интерферон и биологически активные факторы тимуса, индукторы эндогенного интерферонообразования и тимической сывороточной активности и др. В настоящее время неспецифическая активная иммунотерапия более широко применяется в клинике и более раз­работана, чем другие виды иммунотерапии.

Бактериальные вакцины и препараты. Вакцина БЦЖ — один из наиболее распространенных иммуномодуляторов. Ее можно вводить накожно, внутрикожно, перорально и непосред­ственно в опухоль.

Препарат оказывает разностороннее влияние на иммунную си­стему больного. Реакция организма на вакцину БЦЖ многосту­пенчата. На первом этапе (специфическом) БЦЖ распознается защитными системами организма. Второй этап — это мобилизация и активация макрофагов под влиянием гуморальных факторов, продуцируемых сенсибилизированными Т-лимфоцитами. В дальней­шем активированные макрофаги неспецифически разрушают опу­холевые клетки и, в свою очередь, продуцируют фактор, активирующий лимфоциты. Под влиянием вакцины БЦЖ увеличивается выработка Т-лимфоцитами митогенной субстанции, что может иметь значение в усилении их цитотоксической активности. В то же время вакцина БЦЖ может повышать актив­ность клеток-супрессоров, что приводит к угнетению иммунитета. Увеличение интерферонообразования способ­ствует активации ЕКК.

БЦЖ-терапия может вызывать осложнения: активацию опухо­левого процесса, развитие диссеминированной инфекции (отмеча­ется редко, возможен летальный исход), лихорадку, дисфункцию печени, тошноту, рвоту. При введении больших доз БЦЖ возмож­ны реакции со стороны кожи (дерматиты и местный воспалитель­ный процесс). Вакцинация БЦЖ может осложниться лейко- и лимфопенией, число клеток нормализуется к 4-7-му дню лечения. Как правило, осложнения не требуют лечения. Иногда целесообразно назначать тонизирующие средства, препараты, стимулирующие диурез (в целях детоксикации), восполняющие объем крови.

Большое распространение в онкологической клинике получили полисахариды микробного и дрожжевого происхождения: пропермил, зимозан, глюкан, маннозин, лентинон, продигиозан, крестин. Препараты, изготовленные из дрожжевых полисахаридов, перспек­тивны. Они мало токсичны, мало пирогенны, не раздражают тканей и обладают значительной биологической активностью.

Многие полисахариды дрожжевого происхождения оказывают седативное действие, увеличивают продукцию гормонов надпочеч­ников и обусловливают гипергликемию, повышают неспецифичес­кую резистентность организма, стимулируют антителообразование. Среди дрожжевых полиса-харидов наиболее полно изучен зимозан.

Зимозан не оказывает прямого цитотоксического действия на опухолевые клетки, но угнетает рост опухолей, снижает метастазирование. Одновременное применение иммуностимуляторов и химиотерапии показало, что глюкан повышает противоопухолевое действие циклофосфана, при этом увеличивается эффективность химиотерапии и уменьшается ее токсичность для.

Производные имидазола. Из этой группы препаратов наибольшее распространение получил левамизол. Исследованы так­же иммуномодулирующие свойства дибазола, камизола, кобальт-содержащих производных имидазола.

Левамизол способен стимулировать интерферонообразование и активировать лимфоциты. Он почти избирательно стимулирует клеточный иммунитет, и в этом отношении имитирует действие гор­мона тимуса. Левамизол восстанавливает эффекторные функции пе­риферических Т-лимфоцитов и фагоцитов, стимулирует созревание Т-лимфоцитов аналогично действию гормонов тимуса.

Таким образом, левамизол восстанавливает нарушения клеточ­ного иммунитета и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов.

Спленин — биологически активный препарат, небелковый эк­стракт селезенки крупного рогатого скота. Спленин широко апробирован в клинике, но при лече­нии онкологических заболеваний его эффективность изучена недостаточно. Отмечено, что этот препарат улучшает общее состояние иноперабельных больных онкологическими заболеваниями (умень­шает боль, улучшает клеточный состав крови, повышает аппетит), ослабляет тяжесть течения лучевых реакций, активирует антиток­сическую функцию печени Спленин оказы­вает противовоспалительное и противоаллергическое действие, опосредованное гормонами коркового вещества надпочечников. Многогранность действия препарата связывают со стабилизирую­щим влиянием его на плазматические мембраны клеток, лизосом и внутриклеточных образований.

Особый интерес представляют исследования влияния спленина на иммунную систему. В эксперименте показано, что введение пре­парата после инъекции антигена (чужеродных эритроцитов) угне­тает развитие аутоиммунной клеточной реакции, но стимулирует специфический иммунный клеточный ответ: инъекции препарата в период иммунизации животных усиливают антителообразование. С помощью спленина можно нормализовать количественные и фун­кциональные показатели Т-системы иммунитета, активность фагоцитирующих клеток, обмен гистамина и комплементарную актив­ность сыворотки крови больных.

Интерферон хорошо известен как неспецифический фактор противовирусной природы. В онкологической клинике интерферон стали применять сразу после успешных экспериментальных исследований. Положитель­ный терапевтический эффект получен при включении лечения интерфероном в комбинированную терапию больных различными злока­чественными новообразованиями, в том числе раком молочной же­лезы. У 29 % больных раком молочной железы, получавших лечение с примене­нием интерферона, отмечена полная или частичная ремиссия.

В механизме противоопухолевого действия интерферона выде­ляют его иммуномодулирующие свойства и непосредственное влия­ние на опухолевые клетки. Получены данные о том, что интерферон стимулирует киллерную активность Т-лимфоцитов, ЕКК и макро­фагов, продукцию антител. Интерферон также активирует неспецифи­ческие факторы противоопухолевой защиты. Прямое действие его на клетки неоплазм связано со способностью тормозить пролифе­рацию, влиять на взаимодействие стромы и опухоли, усиливать эк­спрессию опухолеассоциированных антигенов. Кроме того, интерферон оказывает различ­ные биологические эффекты на организм. Практическое значение могут иметь данные о том, что комбинированное применение β- и γ-интерферонов во много раз повышает их противоопухолевое дей­ствие.

Таким образом, применение интерферона в клинике было эф­фективно у некоторых больных, но следует помнить, что необосно­ванная дозировка препарата может привести к стимуляции опухо­левого роста. Необходимы дальнейшие исследования в целях оценки противоопухолевого действия интерферона, разработки оптимальных доз и схем введения пре­парата, рационального сочетания его с лучевой терапией и химио­терапией. Дальнейший прогресс в этом виде иммунотерапии будет связан с получением высокоочищенных препаратов интерферона на основе биотехнологии.

Деблокирующая терапия заключается в предотвращении (или замедлении) образования сывороточных блокирующих факторов или элиминации их из организма. Этот вид неспецифической имму­нотерапии включает замену плазмы (плазмаферез), отмывание аутологичных лейкоцитов, а также «деблокаду» выработки антител против блокирующих антител. С помощью таких методов можно добиться частичной регрессии опухолей и метастазов.

Пассивная иммунотерапия — вид терапии, при котором в орга­низм вводят извне готовые эффекторы противоопухолевых реакций (противоопухолевые антитела, сенсибилизированные к антигенам клетки, ассоциированным с опухолью).

Иммуноглобулинотерапия разработана раньше других методов, но занимает в онкологической клинике небольшое место, если не считать широко распространенной гемотрансфузионной терапии, ко­торую в определенной степени можно рассматривать как пассивную неспецифическую иммунотерапию ввиду того, что больной получа­ет с перелитой кровью готовые антитела к множеству антигенов. Специфическая пассивная иммунотерапия разрабатывается пока только в эксперименте и успехи ее зависят от выделения специфи­ческого опухолевого антигена и, следовательно, от получения воз­можности выработки специфических (в том числе моноклональных) антител. С помощью противоопухолевых антисывороток удавалось достичь торможения или предотвращения развития эксперимента­льных опухолей, чаще вирусиндуцированных. Экспериментальные исследования по этой проблеме не привели к значительным дости­жениям: эффект от лечения аллогенными и гетерогенными антисы­воротками был непостоянен и непредсказуем. Кроме того, проведе­ние иммуноглобулинотерапии иногда вызывало усиление опухоле­вого роста у животных. Это препятствовало широкому внедрению специфической пассивной иммунотерапии в клинику.

Адоптивная иммунотерапия. Различают неспецифическую и спе­цифическую адоптивную иммунотерапию. Первая рассчитана на увеличение возможностей иммунокомпетентных клеток за счет пе­релитых донорских, вторая — на разрушение опухоли в организме реципиента перелитыми лимфоцитами, обладающими специфичес­кими противоопухолевыми детерминантами.

Адоптивная (от англ. to adopt — усыновлять, присваивать) им­мунотерапия предусматривает инфузию в организм клеток или фрак­ций этих клеток, способных опосредовать цитолитическое действие на антигенизмененные или чужеродные клетки. Этот вид иммуно­терапии имеет преимущество перед активной иммунотерапией, так как не требует иммунокомпетентности организма, что очень важно при проведении ее у больных онкологическими заболеваниями, у зна­чительной части которых наблюдается выраженный иммунодефицит.

Местная иммунотерапия направлена на активацию иммунных реакций в самой опухоли. Хорошо изученным методом является вве­дение вакцины БЦЖ в узел опухоли и в область, прилегающую к новообразованию. В опухолях, инъецированных вакциной БЦЖ или остатком ее метанольной экстракции, развивается воспалительная реакция с инфильтрацией моноцитами и гистиоцитами, что приводит к дистрофическим и некротическим изменениям и заканчивается образованием гранулярной ткани, замещающей опухолевую.

Комбинированная иммунотерапия. Развитие недостаточности иммунной системы при росте злокачественных новообразований обу­словливает целесообразность двухэтапной иммунотерапии; I этап — иммунореабилитация, II — активация клеточно-опосредованных про­тивоопухолевых иммунных реакций. Правомерность такого подхода к планированию иммунотерапии подтверждают данные о том, что методы специфической или неспецифической иммунотерапии не да­ют положительного эффекта у больных онкологическими заболева­ниями на фоне значительного ослабления иммунокомпетентности организма. Нарушения иммунной системы при раке затрагивают функции клеток-эффекторов.

Разработаны различные варианты комбинированной иммуноте­рапии, включающие введение левамизола, вакцины БЦЖ, опухолевых вакцин и других иммуномодуляторов. Клиничес­кие исследования свидетельствуют о том, что комбинация различ­ных видов иммунотерапии более эффективна, чем каждый из них в отдельности. Однако комбинированная иммунотерапия проводится еще эмпирически. Определение оптимальных доз препаратов, по­следовательности различных воздействий на иммунную систему, их длительности требуют много усилий исследователей.

Иммуномодулирующая терапия рассчитана на повышение ак­тивности эффекторных клеток иммунной системы. Однако при этом может развиться блокирование функций иммунокомпетентных кле­ток сформировавшимися в повышенных количествах антителами против опухолеассоциированных антигенов, комплексами антиген — антитело, а также вследствие повышения активности функций клеток-супрессоров. В таких случаях рекомендуется назначать средст­ва, способствующие выведению комплексов антиген — антитело из организма: купренил (D-пеницилламин), спленин, унитиол и др. По­вышать эффективность полихимотерапии, лучевого лечения, сни­жать явления интоксикации и кратковременно уменьшать содержа­ние ЦИК можно проведением гемосорбции угольными сорбен­тами.

источник

Иммунотерапия — метод лечения онкологических заболеваний, который использует ресурсы иммунной системы для уничтожения раковых клеток.

До относительно недавнего времени рак молочной железы считался «иммунологически безмолвным». В настоящее время проведено немало исследований, которые показали, что некоторые виды иммунотерапии могут повысить эффективность лечения рака молочной железы, они имеют некоторые преимущества по сравнению с классической химиотерапией.

На данный момент иммунотерапия рака молочной железы — одно из наиболее активно развивающихся направлений в онкологии. Существует острая потребность в новых эффективных методах лечения, так как рак груди по-прежнему остается актуальной проблемой:

• Это один из наиболее часто диагностируемых у женщин типов рака. Он составляет 12% от всех онкологических заболеваний.
• Рак молочной железы находится на втором месте среди причин женской смертности от злокачественных опухолей.
• В 2012 году насчитывалось 1,7 миллиона новых диагнозов и полмиллиона смертей.
• Несмотря на то, что смертность от рака груди снижается, заболеваемость продолжает расти.

Выделяют две большие группы иммунотерапии при онкологических заболеваниях:

1. Активная иммунотерапия задействует собственные ресурсы иммунной системы. Ученые пытаются найти антигены раковых клеток, которые могли бы стать мишенью для иммунной атаки, затем разрабатывают методы, которые помогли бы «натравить» иммунитет на эти вещества. К этой группе можно отнести противораковые вакцины, T-клеточную терапию.
2. Пассивная иммунотерапия предусматривает введение в организм факторов иммунной защиты, которые помогают уничтожать раковые клетки. К пассивным методам иммунотерапии можно отнести лечение цитокинами, ингибиторами контрольных точек.

Существуют разные виды иммунотерапии при онкологических заболеваниях:

• противораковые вакцины;
• иммуномодуляторы;
• ингибиторы контрольных точек;
• онколитические вирусы;
• T-клеточная терапия;
• адъювантная иммунотерапия;
• моноклональные антитела;
• цитокины.

Но далеко не все это реально применяется в клинической практике при раке молочной железы. Многие методы пока проходят клинические испытания.

Злокачественные опухоли молочной железы могут обладать разными молекулярно-генетическими свойствами, и это определяет их восприимчивость к тем или иным методам лечения. На поверхности некоторых клеток увеличено количество белка-рецептора HER2. Его активация заставляет раковые клетки размножаться. Рак груди является HER2-позитивным примерно у каждой пятой пациентки.

В настоящее время американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрены для клинического применения три иммунопрепарата (их же относят к таргетным препаратам) из группы моноклональных антител: трастузумаб (герцептин), пертузумаб (перьета), трастузумаб эмтанзин (кадсила). Другие виды иммунотерапии пока проходят клинические испытания.

Моноклональные антитела применяют в случаях, когда рак является HER2-позитивным. Проверить это можно с помощью молекулярно-генетического анализа опухолевой ткани.

Иммунотерапия имеет некоторые преимущества перед химиотерапией:

• Она действует более прицельно, не повреждает здоровые клетки, и поэтому вызывает меньше побочных эффектов.
• Благодаря тому, что иммунопрепараты более безопасны, их можно вводить в течение длительного времени, применять в комбинациях с другими препаратами, не боясь усиления токсичности.
• Иммунная система может использовать в качестве мишеней разные антигены злокачественных опухолей, поэтому во время лечения у пациентов реже развивается резистентность.

Моноклональные антитела при раке груди могут вызывать некоторые побочные эффекты. В большинстве случаев они мягкие, но иногда могут быть серьезными.

У некоторых женщин развивается застойная сердечная недостаточность. В большинстве случаев (но не всегда) она сохраняется в течение короткого времени и проходит после завершения лечения. Риски усиливаются, если ингибиторы контрольных точек применяют вместе с химиопрепаратами, особенно с доксорубицином и эпирубицином. Нарушения со стороны сердца проявляются в виде одышки, отеков на ногах, постоянной сильной усталости.

Пертузумаб может вызывать диарею.

Во время беременности моноклональные антитела опасны для плода, способны привести к его гибели. Поэтому, если есть вероятность, что пациентка беременна, врач не станет назначать данный вид иммунотерапии.

Моноклональные антитела. В настоящее время проводятся клинические испытания еще одного препарата, нацеленного на белок HER2 — маркетуксимаба, а также препаратов, которые смогут атаковать и блокировать другие «мишени»:

• Блокаторы VEGF (вещества, которое выделяют раковые клетки, чтобы стимулировать рост новых сосудов): бевацизумаб (авастин), рамицирумаб (цирамза).
• Блокаторы Wnt (молекулярного сигнального пути, который способствует росту опухоли): вантиктумаб (OMP-18R5).
• Блокаторы HER3 (белка, который помогает опухолевым клеткам приобрести устойчивость к лечению): препарат LJM716.
• Блокаторы клеточных белков, которые помогают опухолям метастазировать: препараты CDX-011 и IMMU-132.

Противораковые вакцины действуют по аналогии с вакцинами против инфекций. Они «обучают» иммунную систему атаковать те или иные антигены раковых клеток. В настоящее время проходят клинические испытания нескольких разных вакцин.

Ингибиторы контрольных точек. Иммунная система использует сложные молекулярные механизмы, чтобы сдерживать себя от атаки на здоровые клетки. Этими механизмами могут воспользоваться для «маскировки» раковые клетки. Существуют препараты, которые блокируют контрольные точки — вещества, сдерживающие иммунитет.

T-клеточная терапия. Суть метода состоит в том, что у пациента берут T-лимфоциты и в лабораторных условиях «обучают» их распознавать раковые клетки, обрабатывая некоторыми веществами или при помощи генной инженерии. Затем иммунные клетки возвращают в организм пациента, и они начинают атаковать опухоль. Сейчас проходят испытания разных методов T-клеточной терапии.

Онколитический вирус. Представляет собой генетически модифицированный вирус, который атакует и разрушает раковые клетки.

Адъюванты. Представляют собой химические вещества (чаще всего лиганды), которые связываются с рецепторами на поверхности клеток и усиливают или ослабляют иммунный ответ. Могут применяться отдельно или в сочетании с другими иммунопрепаратами.

Цитокины. Это небольшие информационные молекулы, которые могут стимулировать иммунную систему. В настоящее время при раке молочной железы проходят клинические испытания два препарата из этой группы: интерлейкин-2 и интерлейкин-7.

Стоимость курса иммунотерапии — от 150 тыс. р.

Для подробного расчета получите консультацию врача.

В Европейской клинике доступны наиболее современные химиопрепараты, иммунопрепараты, таргетные препараты для лечения рака груди и других онкологических заболеваний, одобренные на территории России. Мы знаем, как помочь, если рак прогрессирует, если не помогает химиотерапия, которую вам назначили в другой клинике. Мы можем помочь пациентам, которые желают принять участие в клинических испытаниях новых препаратов. Свяжитесь с нами.

источник

Все жизненно важные процессы в человеческом организме постоянно контролируются иммунитетом. Проникновение в организм инородных тканей, бактерий или вирусов вызывает ответную реакцию в виде образования специфических антител, которые уничтожают инфекцию.

По неизвестным причинам иммунная система не реагирует на раковые клетки и они имеют возможность беспрепятственно делиться и развиваться. Иммунотерапия рака помогает организму распознать мутированные ткани и начать бороться с опухолью.

Лечение рака иммунотерапией представляет собой инновационный способ борьбы с раковой опухолью при помощи активизации иммунной системы, в частности, увеличения концентрации антител в крови больного раком человека.

Данный вид терапии включает три основные противораковые направления:

1. Вакцинация от злокачественного новообразования :

В медицинской практике вакцины считаются профилактическими средствами возникновения опухоли или ее рецидива. На сегодняшний день широко применяется прививка от рака шейки матки, которая проводиться молодым женщинам. Суть данной методики заключается во введении в организм средства против папилломавируса человека (Human Papillomavirus, HPV) определенного штамма. Механизм противораковой защиты при этом основывается на научно подтвержденной канцерогенной активности герпетической инфекции.

Инновационные способы таковой вакцинации базируются на активизации части иммунной системы в борьбе с тканями, в которых присутствуют онкомаркеры. Фармацевтическое действие препарата рассчитано на то, что после инъекции вакцины онкобольному на начальных стадиях, организм избирательно начнет уничтожать мутированные клетки.

В частности, израильская компания «Vaxil» испытывает препарат, который на доклинической стадии апробации успешно противодействует множественной миеломе. В последнее время это средство также начали испытывать при раковом поражении молочных желез. Руководство компании надеется на выход вакцины на фармацевтический рынок до конца следующего десятилетия.

Этот вид терапии направлен на увеличение активности иммунных клеток за счет воздействия химических и физических средств.

Защитные способности организма повышаются с помощью двух механизмов:

• Активная иммунотерапия. Неспецифический иммунитет при этом формируется в результате введения в организм провоцирующих факторов в виде раковых антигенов.
• Пассивная иммуннотерапия. Пациенту в таких случаях внедряются готовые антитела в сыворотках.

На сегодняшний день ведущие специалисты-онкологи свидетельствуют о необходимости кроме локальной противораковой терапии воздействовать системно на иммунную систему онкобольного. При этом иммунностимулирующие средства способны действовать практически на всех этапах злокачественного процесса. Так, неспецифические защитные свойства организма проявляются как во время пролиферации мутированных клеток, так и на стадии распространения метастазов.

Для предотвращения аллергических реакций и других побочных действий иммунномодулятора врачи перед назначением терапевтического курса препарата проводят пациенту пробы. При отсутствии проявлений гиперсенсибилизации допускается дальнейшее системное лечение.

Иммунотерапия рака общего действия также благотворно сказывается на самочувствии тяжелобольных пациентов на поздних стадиях онкологии. При этом у них наблюдается незначительное улучшение общего состояния.

Эти препараты включают в свой состав искусственно клонированные белки молекул иммунной системы. Соответственно моноклональные антитела обладают избирательным действием против конкретного вида опухоли. По механизму терапевтического действия они бывают:

• Конъюгированные антитела – это фармацевтические средства, которые вводятся системно и действуют на все органы и системы. Первые подобные препараты синтезировались из животного материала и соответственно имели большой риск тканевой несовместимости. В дальнейшем ученым удалось изобрести технологию изготовления антител близких к человеческим структурам, что свело к минимуму риск побочных действий.
• Неконъюгированные антититела. Суть данной методики заключается в том, что клонированные частицы прикрепляются к раковым клеткам и тем самым помечают опухолевые ткани для иммунной системы. В современной онкологический практике этот вид иммуннотерапии применяется наиболее часто. Так, например препарат «Campath» связывается с мутированными лимфоцитами и провоцирует активную иммуннологическую реакцию организма.
• Еще одна группа неконъюгированных антител блокирует специфические факторы роста опухоли. В каждой ткани человеческого организма существую сигнальные белки, которые стимулируют клеточное размножение. Обезвреживание данных веществ способствует стабилизации и распаду злокачественного новообразования.
• Воздействие антител на процессы образования новых кровеносных сосудов в очаге поражения. В процессе роста и размножения клеток раковой опухоли, им все больше требуется пищи и кислорода. Источником питательных веществ внутри опухоли является вновь образованная сосудистая сетка. Прием данного вида антител блокирует поступление сигнала к строительству новых сосудов или же уничтожает уже существующие патологические артерии.
• Объединение конъюгированных антител с радиоактивными частицами или химиотерапевтическими средствами. Такая методика позволяет точечно подвести лечебное средство к раковой опухоли. Таким образом, врачи уменьшают нежелательный контакт со здоровыми тканями организма.
• Биспецифические антитела. Иммунотерапия рака в такой способ позволяет связывать одновременно несколько антигенов, что существенно расширяет спектр действия препарата.

источник

Система иммунитета является универсальным способом реагирования организма на чужеродные вещества и микроорганизмы. Они могут попасть к человеку извне, а могут быть своими собственными клетками, которые в результате неправильного деления приобрели новые свойства, способность оставаться в недифференцированном состоянии и защиту от естественного апоптоза.

Но иногда эта система не срабатывает, и в организме развивается опухоль. Если найти способ подстегнуть иммунитет, то можно победить рак. Иммунотерапия при раке груди является одним из прогрессивных направлений медицины, которое уже дает положительные результаты.

Первые попытки использования стимулирования иммунитета для лечения рака были предприняты в 19 веке. В 1891 году американский врач Уильям Коли, еще не имея точных сведений о работе иммунной системы, заметил, что у больных саркомой, которые перенесли стрептококковую инфекцию, появляется одна закономерность: постепенно размер опухоли уменьшается, а их состояние улучшается. Тогда он попробовал создать первую противораковую вакцину на основе ослабленных возбудителей скарлатины и рожи. Они были не способны вызвать воспаление, но стимулировали иммунитет. Метод оказался эффективен, но был подвергнут критике как опасный.

Лишь развитие иммунологии в середине 20 века позволило вновь вернуться к поиску противораковой вакцины. Открытие интерлейкинов, факторов роста, интерферона позволило целенаправленно искать способ победить рак. Но тогда вакцины создавались путем иммунизации животных.

Развитие генетики к концу 20 века привело к открытию генов, которые кодируют злокачественный рост опухоли. Это открыло новые способы лечения онкологии, а также позволило создавать вакцины не при помощи лабораторных животных, а методом генной инженерии.

В настоящее время основу лечения рака составляет комбинированная терапия. Это значит, что проводится многоэтапное лечение, которое включает:

p, blockquote 8,0,0,0,0 —>

• хирургическое удаление опухоли;
• химиотерапию;
• лучевую терапию.

Последние два способа используются для уничтожения возможных оставшихся раковых клеток и метастазов и профилактики рецидива.

Но такое лечение очень тяжело переносится. Химиотерапевтические препараты и облучение действуют не избирательно. Наравне с раковыми клетками, уничтожаются наиболее чувствительные клетки крови, эпителия, которые обеспечивают защиту организма. Поэтому после химиотерапии легко возникает кандидоз, любые инфекционные патологии, а сам пациент становится истощенным, теряет волосы, получает анемию и проблемы с пищеварением.

Иммунотерапия лишена таких недостатков. С ее помощью происходит точное воздействие только на раковые клетки, которые отличаются по антигенной структуре от здоровых. Поэтому нет таких выраженных побочных эффектов.

При раке молочной железы иммунотерапия основывается на общих принципах лечения онкологических заболеваний этим способом. Препараты, которые при этом используются, можно отнести к трем группам:

p, blockquote 12,0,0,0,0 —>

1. Специфические противораковые вакцины. Их действие направлено на определенные раковые клетки, к антигенам которых формируется специфический иммунитет. Защита может быть создана и против онкогенных вирусов, которые способны проникнуть в организм.
2. Неспецифические иммуностимуляторы приводят к усилению выработки клеток миелоидного ряда. Они не действуют против конкретной опухоли или возбудителя, а помогают иммунитету настроиться на борьбу. Это такие препараты, как Тимоген, Декарис, Реаферон, Пролейкин, настойка элеутерококка.
3. Моноклональные антитела – это группа белков, которые вырабатываются одной плазматической клеткой-клоном, особой разновидностью В-лимфоцита. Это способ точечно воздействовать на конкретный тип опухоли.

Для лечения онкозаболеваний молочной железы могут использоваться все перечисленные типы препаратов. Но эффективность достоверно подтверждена только у трех препаратов моноклональных антител. Остальные варианты проходят клинические испытания.

Тип вакцины определяется способом ее получения и механизмом действия. На данный момент существует два вида вакцин:

p, blockquote 15,0,0,0,0 —>

1. Клеточные – в их состав входят сами раковые клетки. Они могут быть от самого пациента – это аутологичная вакцина. Если берутся клетки от такого же вида раковой опухоли, но у другого больного – это аллогенные препараты.
2. Антигенные – в состав входят только белки-антигены конкретного вида рака.

Клеточные вакцины не могут «заразить» раком. Клетки, которые входят в их состав, обработаны специальным образом и ослаблены. К ним организм заболевшего начинает вырабатывать собственные антитела, которые подавляют одновременно рост имеющейся опухоли.

Антигеном для соответствующего типа вакцины могут выступать частицы раковых клеток, их белки, генетический материал. Для доставки в организм больного могут применяться вирусы-переносчики, которые также сами не вызывают болезнь, а лишь транспортируют антигены к месту назначения.

Также вакцина может быть моновалентной и действовать против одного вида рака, или поливалентной, которая помогает побеждать несколько видов опухоли.

Наиболее известными являются следующие виды вакцин:

p, blockquote 19,0,0,0,0 —>

• Oncophage (Витеспен);
• Onyvax;
• Cancer-Vax;
• NY-ESO-1;
• ALVAC-CEA;
• VG-1000;
• TRICOM;
• Prostvac.

Это не полный список, ученые постоянно разрабатывают новые виды вакцин, некоторые из которых в данный момент проходят клинические испытания.

Неспецифическая иммунотерапия при любом виде рака, в том числе и молочной железы, может проводиться адьювантами. Ее не используют в качестве монотерапии, а лишь как дополнение к основному лечению. Адьюванты оказывают общее стимулирующее действие на всю иммунную систему. Врачи назначают следующие типы препаратов:

p, blockquote 21,0,0,0,0 —>

• Иммуномодуляторы – Талидомид, Ревлимид, Ромалист.
• Цитокины – Интерлейкин-2, Интерферон-альфа, Колониестимулирующий фактор, Сарграмостин.

Какой препарат лучше в конкретной ситуации решает врач. Единого рецепта для всех не существует.

Открытие, а также возможность получить такие вещества позволило совершить революцию в лечении онкозаболеваний. Моноклональные антитела представляют собой иммунные белки, которые синтезируются клеткой-клоном лейкоцита. Они обладают строго направленным действием и не могут поражать здоровые клетки.

Антитела могут быть двух типов:

p, blockquote 25,0,0,0,0 —>

1. Неконъюгированные – способны самостоятельно воздействовать на раковые клетки и помечать их для иммунной системы.
2. Конъюгированные, или таргетного действия. Они помечены химиопрепаратом или радиационным изотопом. Поэтому сочетают в себе радио + иммунотерапию или химио + иммунотерапию.

Моноклональные антитела не только помечают опухолевые клетки, но и сами нарушают в них работу ферментов, блокируют факторы роста и не позволяют образовываться сосудам, питающим ткани опухоли.

Исследования в области моноклональных антител ведутся наиболее активно. Есть попытки создания поливалентных антител, а также с селеном, которые повышают эффективность лечения.

Среди женской онкологии рак груди занимает лидирующее место. На его долю приходится до 12% от всех случаев опухолей. По данным ВОЗ, в последние несколько лет наметилась тенденция уменьшения заболеваемости и смертности от РМЖ в наиболее развитых европейских странах: Великобритании, Швеции, Германии, Финляндии, Франции. В Восточной Европе такая тенденция отсутствует: здесь по-прежнему рак часто выявляется на последней стадии, когда лечение не способно привести к длительной ремиссии или полному излечению.

Долгое время основу лечения составляло хирургическое удаление молочной железы с окружающими лимфоузлами, в объеме, зависящем от распространенности и стадии процесса. Операция обязательно дополнялась радиотерапией, химией и антигормональными средствами. Но использование иммунотерапии позволило улучшить показатели излечения.

Раковые клетки при РМЖ происходят из здоровых собственных клеток, но более молодых. Они по антигенной структуре мало отличаются от нормальной ткани, поэтому иммунная система не получает сигнала к реагированию. Однако некоторые отличия есть. Патологические клетки вырабатываю белки, которые нетипичны для организма. Иммунная система способна на них реагировать, но у каждого человека это происходит с разной скорость. Поэтому у некоторых женщин рак быстро прогрессирует, а у других долго находится в начальной стадии.

Особенностью онкопатологий молочной железы является способность атипичных клеток уходить от иммунного ответа. Это происходит несколькими путями. Опухолевые ткани способны синтезировать разные типы белков, часто менять антигенную структуру. Это не позволяет системе иммунитета быстро распознать заболевание. Другой способ ускользания – это быстрое размножение. Деление в опухолях происходит значительно быстрее за счет того, что клетки не дозревают до полноценного состояния, а начинают делиться в еще не полностью дифференцированном виде.

Долгое время считалось, что рак молочной железы иммунно неактивен. Но позже были найдены способы повлиять на него через иммунотерапию. Существует два ее вида:

p, blockquote 32,0,0,0,0 —>

1. Активная – из раковых тканей выделяются антигены, которые являются характерными только для них и могут стать мишенью для атаки иммунитета. Затем разрабатывается препарат для этих структур. Примерами такого лечения могут быть противораковые вакцины и Т-клеточная терапия.
2. Пассивная – введение в организм веществ, которые помогают обнаружить и уничтожить опухоль. К этому типу терапии РМЖ относятся моноклональные антитела, цитокины.

Наиболее авторитетным в сфере фармацевтики является мнение американского Управления по санитарному надзору за качеством продуктов и медикаментов (FDA) и международной некоммерческой организации Кокрейн (Cochrein), а также рекомендации ВОЗ. Признанные препараты для проведения иммунотерапии при раке молочной железы следующие:

p, blockquote 33,0,0,0,0 —>

• Трастузумаб (Герцептин);
• Пертузумаб (Перьета);
• Трастузумаб эмтаназин (Кадсила).

Все они относятся к группе моноклональных антител.

Такое лечение возможно только при HER2-позитивном раке. При таком варианте на поверхности опухолевых клеток присутствуют специфичные белки-рецепторы HER2. Их активация заставляет раковые клетки делиться. Эти рецепторы наличествуют в 20% случаев заболевания, поэтому применение иммунотерапии ограничено. Положительный молекулярно-генетический анализ открывает ряд преимуществ перед химиотерапией:

p, blockquote 35,0,0,0,0 —>

1. Воздействие прицельное, только на опухоль, поэтому нет повреждения здоровых тканей.
2. Иммунопрепараты можно применять длительно, не боясь наращивания токсичности и в комбинации с другими препаратами.
3. Редкое развитие резистентности к лечению.

У каждого из используемых препаратов есть свои особенности.

Используется при раке молочной железы с метастазами:

p, blockquote 38,0,0,0,0 —>

• в качестве монотерапии после проведения курса химиолечения;
• в качестве первой линии лечения, если не было до этого химии, при этом используется в комбинации с Паклитакселом;
• в постменопаузе при наличии гормональных рецепторов в комбинации с ингибиторами ароматазы.

Побочными действиями препарата являются кардиотоксичность, нейтропения, нарушения со стороны легких. Также побочный эффект может проявиться в виде нарушений психики: тревожности, бессонницы, депрессии.

Герцептин обладает тератогенным и эмбриотоксичным действием. Поэтому лечение препаратом запрещено во время беременности и кормления грудью. Также после окончания курса терапии в течение 6 месяцев необходимо тщательно использовать средства контрацепции и избегать беременности. Кормить грудью также запрещено в течение полугода после лечения. Это связано с тем, что период полно выведения препарата занимает до 25 недель.

При метастатическом раке комбинируется с Доцетакселом, при неметастатическом – с Трастузумабом или химиотерапией.

Противопоказан в следующих случаях:

p, blockquote 43,0,0,0,0 —>

• период беременности и лактации;
• при застойной сердечной недостаточности, в том числе и в анамнезе;
• артериальной гипертензии, которая плохо поддается лечению;
• нарушения сердечного ритма;
• печеночная недостаточность;
• перенесенный инфаркт миокарда.

Период, в течение которого нельзя беременеть, также составляет 6 месяцев, что связано с длительным временем выведения.

Случаи передозировки препарата не зафиксированы. Перьета нельзя смешивать с другими лекарствами в одном растворе.

Как и остальные препараты, представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного капельного введения. Струйно и болюсно его вводить нельзя.

Он обладает мутагенными и тератогенными свойствами. Во время его применения существует риск нарушения фертильности. Противопоказания к использованию препарата следующие:

p, blockquote 48,0,0,0,0 —>

• индивидуальная непереносимость;
• беременность и кормление грудью;
• интерстициальная болезнь легких, пневмонит;
• узловая генерализованная гиперплазия печени;
• застойная сердечная недостаточность;
• тяжелая степень почечной недостаточности.

Кадсила выводится из организма более длительно, поэтому после прохождения курса терапии от беременности предохраняются в течение 7 месяцев. О проникновении в грудное молоко сведений не имеется, но для снижения риска, не рекомендуется вскармливание в течение 7 месяцев.

Побочные реакции в большинстве случаев применения иммунотерапии протекают мягко. Тяжесть проявления увеличивается при наличии сопутствующей патологии, особенно со стороны сердца, печени, почек и легких.

В клинических лабораториях проходят испытания другие варианты терапии моноклональными антителами. Это такие препараты, как:

p, blockquote 51,0,0,0,0 —>

• Бевацизумаб (Авастатин);
• Рамицирумаб (Цирамза);
• Вантикумаб;
• Препарат LJM716;
• CDX-011;
• IMMU-132.

Они действуют на другие рецепторы, которые могут отвечать за стимуляцию роста сосудов в опухоли, рост самого новообразования, белка, помогающего приобретению устойчивости к иммунитету и помощников в метастазировании.

Отдельно исследуются онколитические вирусы, которые способны заражать и уничтожать рак, интерлейкин-2 и 7, стимулирующие иммунную систему.

Клиник, где проводят иммунотерапию, в настоящее время достаточно много. Это могут быть российские клиники, а также находящиеся в Израиле, Германии и других странах. Но главным этапом является своевременное выявлении рака. Для этого женщине любого возраста необходимо регулярно посещать гинеколога. При невозможности это сделать, можно самостоятельно пальпаторно обследовать грудь на 3-5 день после менструации. При появлении подозрительных выделений из соска, пятен, выпуклостей, узлов или западания и стянутости ткани на груди, обязательно необходимо показаться врачу. Рак молочной железы – это то заболевание, которое можно выявить своевременно, что улучшит показатели лечения и продолжительность жизни после него.

p, blockquote 55,0,0,0,0 —> p, blockquote 56,0,0,0,1 —>

О других способах лечения рака молочной железы можно узнать из отдельных статей:

источник