Меню Рубрики

Как проявляют себя метастазы в костях при раке молочной железы

Если диагностированы метастазы в костях при раке молочной железы сколько живут зависит от адекватного и своевременного лечения. Появление метастазов в костях считается очень опасным осложнением распространения рака. Чаще всего, при появлении метастазов, врачи говорят о 4 стадии рака. Они отмечают, что, если болезнь активно развивается и метастазы поразили костную ткань, то продолжительность жизни пациента составляет всего пару месяцев.

Появление метастазов в костной ткани негативно сказывается на общем здоровье пациента.

Медики отмечают, что метастазы образуются у больного при развитии рака:

Важно отметить, что метастазы могут появиться и при развитии рака иных органов: ребер, позвоночника, черепа, бедра, плеча и в костях тазового дна.

Их образование связано со способностью человеческого организма постоянно костеобразовываться. Этот процесс возникает под влиянием двух групп клеток:

  • Остеокласт. Они регулируют процесс разрушения и поглощения костных клеток.
  • Остеобласт. Они осуществляют выработку новой костной ткани.

В том случае, если здоровье пациента находится на нормальном уровне, то данный процесс осуществляется 1 раз в 10 лет. Если же данный процесс нарушен, то происходит аномальная выработка данных клеток.

Медики разделяют два вида рака в зависимости от поражения клеток:

  • Остеолитический рак заключается в поражение остеокласт. Благодаря этому осуществляется истончение костной ткани, человек часто ломает конечности.
  • Остеобластический рак заключается в нарушении структуры остеобластов. Благодаря этому происходит увеличение костной ткани, образование наростов и иных новообразований.

Медики отмечают, что на ранних стадиях рак не проявляется никакими симптомами. В результате этого его трудно выявить. При переходе болезни в более тяжелую стадию пациента могут беспокоить следующие симптомы:

  • сильная головная боль;
  • появление болевых ощущений в конечностях. Обычно это связано с оказанием чрезмерного давления на нервные окончания;
  • резкое увеличение внутрикостного давления и нарушение двигательной активности;
  • частые переломы конечностей. Это связано с чрезмерным истончением костной ткани;
  • появление опухоли или уплотнения в проблемной области.
  • увеличение количества кальция в крови. Это является очень опасным для человека, так как кальций оказывает негативное воздействие на работу сердечной системы и вызывает развитие почечной недостаточности;
  • появление поражений в нервной системе, оказание чрезмерного давления на спинной мозг и нервные корешки. В запущенных случаях они ведут к развитию паралича.
  • интоксикация организма. Обычно об этом свидетельствует появление апатии, депрессии, вялости, хронической усталости, слабости, тошноты, потери аппетита.

Важно отметить, что развитие в организме метастазов может выявить только специалист. Для этого им могут быть применены дополнительные методы исследования:

  • использование рентгенографии. Является очень информативным методом, но не позволяет выявить рак на ранней стадии.
  • применение компьютерной томографии. С ее помощью специалист может выявить степень развития рака, а также изучить внутренние ткани на наличие в них повреждений.
  • использование МРТ диагностики. Она позволяется выявить масштаб метастазированной области и дать наиболее полную картину болезни.
  • применение сцинтиграфии. С ее помощью можно выявить степень накопления раковыми клетками специальных лучей. Также данный метод позволяет наиболее точно определить зону появления метастазов.

Помимо этого, пациенту будет назначена сдача биохимического анализа крови и биопсия.

Важно отметить, что метод лечения зависит от степени развития болезни и особенностей самого пациента.

Медики отмечают, что в настоящее время разработано несколько методик избавления от метастазов. К ним следует отнести:

  • Использование химиотерапии . Внедрение специальных препаратов оказывает негативное воздействие на процесс распространения раковых клеток. Медики отмечают, что данный способ имеет огромное количество различных побочных эффектов.
  • Применение лучевой терапии. Она основана на оказании воздействия на раковые клетки с помощью специальных рентгеновских лучей. Многие пациенты отмечают, что данный способ является одним из самых действенных при избавлении от раковой опухоли. Недостатком данной терапии является длительный период реабилитации больного.
  • Проведение медикаментозной терапии. Обычно, если метастазы поразили кости, то применяются такие препараты как биосфосфаты. Они помогают быстрее восстановить костную ткань.

Для достижения большого эффекта медиками проводиться комплексная терапия. Помимо этого, больному назначается прием обезболивающих средств и иммунномодуляторов.

Важно отметить, что при поражении метастазами костей специалисты дают не очень положительный прогноз на выживаемость. Обычно такие метастазы свидетельствуют о переходе болезни в тяжелую стадию.

Таким образом, при раке молочной железы с метастазами в кости обычно пациенты живут от 3 месяцев до 1 года. В некоторых случаях отмечается, что пациенты могут жить около 2 лет.

В данном случае выживаемость зависит от следующих факторов:

  • от того, какие лечебные мероприятия проводились в первое время при лечении начальной стадии рака;
  • от конечной степени развития болезни;
  • от особенностей течения заболевания и способности организма противостоять болезни.

Таким образом, метастазы, особенно в костях, являются очень опасным осложнением грудной онкологии, но чем ранее пациенту был поставлен диагноз и проведено грамотное лечение, тем выше шанс на продолжение жизни у пациента и быстрое избавление от болезни.

источник

Метастазы в кость ─ это наиболее часто встречаемая локализация поражения при распространенном раке молочной железы (РМЖ). Нарушение скелетной анатомии и функциональности происходит за счет ростовых факторов опухолевых клеток. Ростовые факторы стимулируют активность остеокластов (многоядерные клетки огромных размеров, которые разрушают костную ткань). Частота костных метастазов при раке грудной железы достигает 65 – 75%.

Этапы метастазирования опухоли при прогрессировании заболевания:

  1. Прогрессирование первичной опухоли ─ раковые клетки взаимодействуют с микроокружением, образуются удаленные преметастатические ниши.
  2. Диссеминация (рассеивание и распространение) опухолевых клеток ─ раковые клетки мигрируют, агрессивно поражают ткани и выходят в кровяное русло.
  3. Оседание в костной ткани ─ случайное и беспорядочное их попадание и оседание в костной ткани, уклонение от иммунитета.
  4. Выживание раковой клетки ─ миграция атипичных клеток в специфичные ниши.
  5. Распространение опухоли и ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль) ─ раковые клетки подчиняют клетки микроокружения и формируют собственную сосудистую систему.
  6. Прогрессия метастаза и прогрессирование заболевания в целом ─ опухоль становятся независимой от микроокружения.

Моделирование костной ткани осуществляется остеобластами и остеокластами (костные клетки). Опухоль стимулирует разрушение костной ткани остеокластами. Ростовые факторы усиливают развитие раковых клеток. Происходит дисбаланс физиологического процесса моделирования костей. Другие виды клеток, которые находятся в окружении, также могут влиять на развитие опухоли.

Ростовые факторы выделяются атипичными клетками. Они принимают участие и обуславливают все процессы образования опухоли:

  1. Факторы, образованные в костной ткани, стимулируют рост и миграцию опухоли.
  2. Факторы, образованные в самой опухоли, организовывают разрушение кости.
  3. Факторы, препятствующие образованию здоровой костной ткани.
  4. Факторы экспрессии молекул раковых клеток, которые способствуют обширному метастазированию.

Чаще поражаются «несущие» части скелета ─ бедренные и тазовые кости, позвоночник. Переломы приводят пациента к длительной инвалидности. Восстановление очень медленное. Продолжительный и устойчивый болевой синдром.

Важно! Угроза патологического перелома сохраняется даже в случае эффективной противоопухолевой терапии.

К клиническим проявлениям метастатической болезни относятся:

  • деформация костей;
  • гиперкальциемия ─ много кальция в крови;
  • боль;
  • нарушение опорной функции;
  • патологические переломы;
  • неврологические нарушения.

Рак молочной железы с метастазами в кости ─ это тяжелое состояние больных, сопровождаемое переломами. Дисфункциями систем и органов, вызванными гиперкальциемией фиксируется в 65% случаев.

Высокий кальций встречается в 7 – 15% случаев. Сопровождается такими симптомами, как сухость во рту, постоянная жажда, запоры, рвота, полиурия (увеличение суточной нормы выделяемой мочи). В тяжелых случаях наблюдается развитие острой почечной недостаточности, потеря сознания.

Сверхсильные боли ─ частое осложнение при распространенных опухолях (42 – 95% случаев). Причины болевого синдрома:

  1. Раковые клетки выделяют химические вещества, которые стимулируют болевые рецепторы.
  2. За счет увеличения опухолевой массы повышается внутрикостное давление.
  3. Растяжение надкостницы и микропереломы.
  4. Реактивное мышечное сокращение.
  5. Проникновение раковых клеток в нервные окончания.
  6. Сдавление нервов.

Боль бывает острая и хроническая. Острая или «прорывная» боль характеризуется внезапным приступом. Хроническая ─ постоянная, пульсирующая, изнуряющая, усиливается при прогрессировании.

Еще одно осложнение ─ это декомпрессия спинного мозга, встречается в 3% случаев.

Можно ли полностью излечить заболевание с метастазами?

Цель лечения ─ это подавление опухоли, предотвращение осложнений (компрессия тканей, переломы), восстановление утраченных функций, улучшение качества жизни.

Терапия РМЖ с метастазами в кость направлена на системное лечение основного заболевания. А также на замедление разрушения костной ткани и ускорение ее восстановления. По показаниям назначается:

  • лучевая терапия;
  • хирургическое вмешательство;
  • ортопедическое лечение;
  • наркотические препараты для снятия боли.

Бисфосфонаты являются стандартом лечения при РМЖ. Они останавливают развитие метастазов в кость, оказывают профилактическое и терапевтическое действие на остеопороз, который является следствием онкологического заболевания.

Применение бисфосфонатов значительно:

  • увеличивает время до первого костного осложнения;
  • снижает риск развития гиперкальциемии;
  • уменьшает количество используемых наркотических анальгетиков;
  • сокращение показаний к проведению лучевой терапии костей;
  • улучшает результаты комплексного лечения и выживаемость.

Женская онкология имеет тенденцию к омоложению. Заболевание встречается у женщин в возрасте от 30 лет. Если есть метастазы в костях при раке молочной железы, вопрос, сколько живут, становится актуальным.

Насколько качественно будут жить пациенты, их активность и жизнедеятельность зависят от течения заболевания и адекватной терапии. Значительно затрудняют специфическое лечение и негативно влияют на выживаемость осложнения. Пятилетняя выживаемость отмечается у 20%. Медиана (усредненный показатель) составляет 24 месяца.

источник

Метастазы при раке молочной железы распространяются как гематогенным, так и лимфогенным путем. Они появляются уже на ранних стадиях заболевания, однако иммунная система оказывается способной к их быстрому уничтожению. При дальнейшем развитии патологического процесса или выраженном иммунодефиците эти механизмы дают сбой.

Для агрессивных форм рака характерно раннее активное метастазирование. Способность злокачественной опухоли к распространению определяется типом ее клеток. Гистологический анализ тканей, полученных путем биопсии или хирургического вмешательства, позволяет определить агрессивность имеющегося у женщины типа рака на ранней стадии.

Выявленные при КТ или сцинтиграфии метастазы рака молочной железы свидетельствуют о появлении вторичных очагов в других органах и тканях:

Раковые клетки могут обнаруживаться как при первичном возникновении опухоли в груди, так и при ее рецидиве.

При таком заболевании, как рак молочной железы, метастазы способны к длительному существованию в скрытом состоянии, поэтому они могут обнаруживаться даже 5-10 лет после удаления первичной опухоли. Способствует их активизации воздействие провоцирующих факторов.

Метастазирование рака молочной железы может происходить практически во все органы и ткани. Как правило, подобное наблюдается на 3-4 стадии заболевания, однако агрессивные опухоли начинают распространяться намного раньше. В первую очередь под удар попадают близлежащие лимфоузлы и ткани. Раковые клетки могут распространяться с током крови и лимфы.

Гематогенные метастазы чаще всего обнаруживаются в легких, печени, костном мозге, длинных костях и почках. Лимфогенные поражают как регионарные, так и отдаленные лимфатические узлы.

При наличии метастазов в костях пациентка жалуется на сильные боли в позвоночнике, тазобедренных, коленных и голеностопных суставах. Ткани становятся хрупкими, что является причиной получения патологических переломов. Конечности утрачивают чувствительность, нередко наблюдаются параличи и парезы.

При переломе лечение проводится с помощью фиксирующих аппаратов и облучения пораженных раковыми клетками областей. Самостоятельное заживление при наличии раковых клеток невозможно. Дополнительно назначается препарат Зомета, повышающий плотность костных тканей.

Подобное лечение обладает рядом побочных эффектов, наиболее опасными среди которых являются:

  • разрушение нижней челюсти;
  • нарушение функций печени и почек.

Гиперкальциемия – повышенное количество кальция в крови, служит характерным признаком метастазирования РМЖ в кости. Ее причиной может стать как жизнедеятельность опухоли, так и последствия агрессивных способов лечения. Это состояние считается опасным для жизни, поэтому терапевтические мероприятия должны начинаться как можно раньше. Как проводится и помогает ли химиотерапия в лечении этого недуга можете прочитать на этой странице.

Проникающие в позвоночник метастазы сдавливают спинной мозг и нервные окончания. Пациентка испытывает слабость в ногах, боли в пораженных позвонках невозможно купировать с помощью ненаркотических анальгетиков.

Поражение нижних отделов позвоночника способствует нарушению функций мочевого пузыря и кишечника, основными признаками такого состояния являются:

  • недержание мочи;
  • спонтанная дефекация.

При проникновении метастазов в головной мозг развивается выраженный болевой синдром и слабость в конечностях, наблюдается снижение остроты зрения, двоение в глазах. Возможно нарушение интеллектуальной деятельности и возникновение эпилептических приступов. Достаточно часто метастазы рака грудной железы обнаруживаются в печени, легких и плевре.

Читайте также:  Откуда появился рак молочной железы

При поражении дыхательной системы появляется мучительный сухой кашель, боли за грудиной. Пациентка теряет аппетит, ее организм истощается. Метастазы в печени приводят к развитию механической желтухи, основными симптомами которой являются:

  • нарушение пищеварения;
  • желтый цвет кожных покровов;
  • повышение уровня билирубина в крови.

Сдавливание полой вены приводит к развитию такого осложнения, как асцит.

Появление раковых клеток в плевральной полости способствует развитию одышки и болей за грудиной. Нередко наблюдается гидроторакс – скопление жидкости в грудной клетке. Первая помощь заключается в откачивании экссудата с помощью шприца или гибкой трубки, подключенной к аспиратору.

Введение талька или антисептика способствует зарастанию плевральной полости, что предотвращает повторное накопление жидкости.

Таким образом, опухоль в молочной железе может распространяться далеко за ее пределы, поражая все органы и системы. При обследовании может выявляться несколько вторичных очагов. Способ лечения подбирается индивидуально, реабилитация подразумевает восстановление функций иммунной системы, которая подвергается разрушительному воздействию цитостатиков и радиации.

Если метастазы обнаружились в одном органе, вероятно, они имеются и в других. При этом очаг поражения может обладать настолько маленькими размерами, что женщина не будет испытывать никаких неприятных ощущений. Диагностика метастаз выполняется после гистологического исследования тканей молочной железы либо одновременно с ним.

Наиболее распространенным способом выявления метастазов является анализ крови на онкомаркеры. Поиск вторичных очагов в костях осуществляется методом сцинтиграфии, которая при наличии подозрительных образований дополняется рентгенологическим исследованием.

Для обнаружения метастазов в брюшной полости используется УЗИ. МРТ и КТ позволяют выявить раковые клетки в костном и головном мозге, органах дыхания.

Существует 3 способа лечения поздних стадий рака молочной железы: локальный, системный и паллиативный. В первом случае проводится уничтожение вторичных очагов поражения, во втором – устраняются отдельные раковые клетки, перемещающиеся по кровеносной и лимфатической системам.

Паллиативная терапия направлена на снятие симптомов заболевания и продление жизни пациентки. Общее лечение подразумевает применение цитостатиков и гормональных препаратов. Результаты появляются не сразу, а метастазы необходимо уничтожить как можно быстрее. Помогает в этом облучение пораженных областей. Обязательным является назначение обезболивающих и общеукрепляющих средств.

Появление метастазов в печени значительно ухудшает прогноз на выздоровление. В большинстве случае наличие вторичных очагов поражения в этом органе означает неминуемый летальный исход. Современные хирургические вмешательства позволяют удалить одиночные метастазы и продлить жизнь пациентки на несколько лет. О прогнозах на разных стадиях мы детально описывали тут.

С этой целью может быть назначена резекция печени с абдоминальным доступом, лапароскопическая радиочастотная абляция и плазмохирургическая операция. При наличии множественных метастазов хирургические вмешательства не проводят.

Лечение дает положительные результаты при отсутствии метастазов в отдаленных органах. Поражение легких, печени и головного мозга делает заболевание неизлечимым. Наименее благоприятным прогноз является при повреждении более 3 органов и систем.

Выздоровление возможно при чувствительных к гормонам типах рака, реакции опухоли на химиотерапию. Шанс на продление жизни дает применение таргетной терапии.

Правильное лечение способно продлить жизнь пациентки с метастазирующим раком молочной железы на 3-5 лет и обеспечить достаточно высокое ее качество. Сколько проживет женщина с 3-4 стадией заболевания, точно определить невозможно. Возможно вам будет интересно прочитать о том, как нужно питаться при РМЖ.

Все зависит от вида злокачественной опухоли, общего состояния организма, количества пораженных органов. Некоторые проживают более 10 лет с момента постановки диагноза, иногда же продолжительность жизни снижается до 1 года.

Мы будем очень благодарны, если вы оцените ее и поделитесь в социальных сетях

источник

Метастазы в костях могут развиться абсолютно при любом злокачественном процессе, для некоторых раков это практически обязательная локализация, при других заболеваниях — редкость. В метастатическом рейтинге первое место по частоте встречаемости достанется метастазам в лёгкие, второе — печеночным очагам и третье — скелетным метастазам.

Метастазы в костях трудно лечатся и обещают боли, тем не менее, скелетные очаги менее прочих локализаций опухоли сокращают жизнь, но способны испортить её переломом или сдавлением спинного мозга.

По клинико-рентгенологическим признакам все костные очаги подразделяют на три группы:

  • остеобластические — с преобладанием уплотнения сверх физиологической меры, но дополнительно наросшая опухолевая ткань не придаёт кости прочности и может сдавливать проходящие по соседству нервы;
  • остеолитические — превалирует разрушение структуры и вероятность перелома увеличивается по мере разрастания рака;
  • смешанные — сочетание двух видов и это ситуация встречается чаще всего.

Практически не случает такого, чтобы у пациента были исключительно остеолитические или только остебластические очаги, как правило, диагностируется сочетание с превалированием либо разреженной литической, либо избыточной бластической структуры.

Лидер среди всех злокачественных процессов, протекающих с метастатическим поражением скелета, миеломная болезнь — разрушение кости начинается в самом начале заболевания и в 100% клинических случаев отмечается множественная деструкция костной ткани.

При раке молочной и предстательной желёз у двух третей больных диагностируются скелетные метастазы, а патологоанатомические наблюдения выявляют вовлечение костей в злокачественный процесс практически у 90% пациентов. При раке молочной железы (РМЖ) превалируют смешанные и остеолитические варианты, при раке простаты — остеобластические.

Высокая частота метастазирования в кости отмечается при раке легкого, но при мелкоклеточном варианте — вдвое чаще и множественные костные дефекты, тогда как при немелкоклеточном — у 40% больных с тяготением к очагам единичным или солитарным, то есть единственному.

Каждый четвёртый, страдающий раком почки, имеет скелетные метастазы, при карциноме мочевого пузыря костные новообразования встречаются много реже.

При раке толстой кишки костное метастазирование выявляется у каждого восьмого больного, при раке желудка — не часто, поскольку раньше и обильнее рак поражает печень и брюшную полость. Рак кишечника тяготеет к мелкоочаговым и множественным вторичным образованиям.

При злокачественных процессах время появления метастазов в кости различается, тогда как скорость роста очага зависит исключительно от индивидуальных биологических характеристик опухолевой ткани, меняющихся под воздействием лечения и по мере раковой диссеминации.

При первичном обращении костные очаги при отсутствии других проявлений ракового процесса имеются едва ли у 20% пациентов, в подавляющем большинстве случаев опухолевое поражение костей признак диссеминации рака — распространения по системам или генерализации. При РМЖ, немелкоклеточной карциноме легких и раке толстой кишки именно так и происходит.

При раке предстательной железы нередко скелетная патология обнаруживается одновременно с опухолью простаты или в ближайшие сроки после диагностики неблагополучия в половой железе.

При карциноме почки часто сначала находят метастазы в костях и легочной ткани, а после обнаруживается первичная опухоль.

Локализация метастаза в кости определяется не нозологической принадлежностью первичной злокачественной опухоли, а функциональной нагрузкой и связанной с нею развитостью кровоснабжения. Множественные очаги в скелете более характерны для высоко агрессивного рака, единичные и тем более один метастаз свидетельствует в пользу благоприятного прогноза заболевания.

  • Чаще всего вторичные отсевы рака возникают в обильно питаемых кровью губчатых костях — позвонках, причём преимущественно в испытывающих высокую нагрузку поясничных и грудных отделах позвоночника.
  • Далее по частоте следуют метастазы в костях таза — почти половина всех случаев, типичные локализации — подвздошная и лонные кости.
  • Вполовину реже отмечается метастазирование в костях черепа и нижней конечности, где превалирует поражение бедренной кости.
  • Грудная клетка, преимущественно ребра и грудина, вовлекаются в злокачественный процесс практически в 30% случаев.

Вопреки сложившимся мифам, скелетное метастазирование часто протекает без выраженной боли и даже вовсе без симптомов. Остеобластические очаги реже сопровождаются болевыми ощущениями, нежели остеолитические.

Опасные проявления метастатического костного поражения:

  • гиперкальциемия — значительное повышение концентрации кальция из-за разрушения костного матрикса приводит к тяжелейшему состоянию, требующему коррекции метаболизма фактически реанимационными мерами;
  • перелом — для возникновения достаточно разрушения половины поперечника кости или позвонка, каждому одиннадцатому пациенту с патологическим переломом необходима срочная хирургическая помощь;
  • синдром сдавления или компрессии спинного мозга осколками сломанного грудного или поясничного позвонка осложняется тяжелыми неврологическими нарушениями ниже зоны повреждения;
  • нарушение двигательной активности вплоть до паралича возможно при сдавлении спинного мозга в шейном отделе остеобластическим очагом или повреждении отломками при литическом разрушении.

Осложнения метастазирования в кости фатально отражаются на состоянии пациента и активно мешают проведению адекватного лечения, что может сократить срок жизни при безусловном отсутствии качества.

Боль обусловлена тремя причинами:

  1. разрушением раковым конгломератом обильно иннервированной надкостницы;
  2. раздражением в надкостнице болевых рецепторов биологически активными продуктами жизнедеятельности раковых клеток;
  3. вовлечением в метастатический узел нервных окончаний мышц.

Невыносимая боль далеко не всегда связана со скелетным метастазированием, как правило, это следствие высокой агрессивности опухолевых клеток в терминальной стадии процесса, когда в крови огромна концентрация биологически активных веществ — цитокинов, которые буквально «жгут» нервные окончания даже не поражённых опухолью тканей.
При высокой степени злокачественности первичной опухоли болевой синдром отмечается чаще и более интенсивный. Наиболее наглядный пример, распространенные и постоянные боли в абсолютно целых костях при аденокарциноме легкого, операция с удалением пораженного легкого полностью излечивает боль.

Диагностика скелетных повреждений не сложная, но высокотехнологичная, начинают с изотопного обследования — остеосцинтиграфии, выявляющей минимальные раковые новообразования. Затем засвеченные изотопом «горячие очаги» подвергают рентгенографии или, что лучше, компьютерной томографии (КТ). ПЭТ — «королева» доказательств, к сожалению, дорогое исследование, поэтому для контроля эффективности терапии не очень подходит.

Для выявления очагов в скелете маркеры костной резорбции не подходят, в практической онкологии активного применения не нашли.

Анализы крови позволяют заподозрить опухолевое поражение костного мозга, что часто сопровождает метастазирование в грудину.

Можно ли вылечить метастазы в костях? Однозначно лечением можно продлить жизнь при хорошем самочувствии. С одной стороны, скелетные поражения — манифестация распространения рака по организму, с другой — признак относительно благоприятного прогноза заболевания при отсутствии опухоли в других тканях и висцеральных (внутренних) органах, что даёт годы жизни при стабилизации процесса.

На этапе костного метастазирования вопрос о радикальном лечении уже не стоит, но операция не исключается при благоприятной гистологической структуре и солитарном — единственном костном поражении. Так при раке легкого или почки с метастазом в плечевую кость или бедро можно выполнить одномоментное вмешательство с удалением больного органа и резекцией кости с протезированием, но после нескольких месяцев химиотерапии.

Химиотерапия — главный метод лечения костных поражений, лекарственная схема определяется первичной опухолью. При раке молочной и предстательной железы хорошие результаты демонстрирует гормональная терапия.

Дополнение химиотерапии локальным облучением позволяет повысить общий результат терапии, снять боль и уменьшить вероятность перелома. Так при поражении шейных позвонков лучевая терапия обязательна уже на первом этапе.

Операция необходима при угрозе сдавления (компрессии) спинного мозга поломанным позвонком, как правило, удаляется поражённая часть позвонка — ламинэктомия. При длительной — более полугода стабилизации в результате химиотерапии можно поставить вопрос об удалении поражённой кости конечности с заменой на протез, если больше нет других проявлений рака.

Использование бисфосфонатов при метастатическом поражении скелета стало стандартом адекватной терапии.

Человеческие кости постоянно обновляются: остекласты разрушают, а остеобласты наращивают ткани, в норме процессы уравновешены, в присутствии злокачественной опухоли остеокласты приобретают избыточную активность. Бисфосфонаты по своему строению схожи с костным матриксом, поэтому после введения в организм направляются в кости, где губительно действуют на активизированные раковыми продуктами остеокласты, параллельно снимая боль и оберегая от переломов.

Бисфосфонатами можно лечиться около двух лет, при утрате чувствительности к ним аналогичную роль выполняет моноклональное тело деносумаб. Демосумаб и бисфосфонаты относят к остеомодифицирующим агентам (ОМА).

Для назначения ОМА недостаточно выявления «горячих» очагов при остеосцинтиграфии, их применяют при доказанном рентгенологическими методами опухолевом поражении. Как каждое противоопухолевое средство эти препараты обладают токсичностью, в том числе могут привести к почечной недостаточности и некротическому разрушению челюсти.

Химиотерапия и ОМА — основные методы лечения скелетных поражений, но не единственные. Лечение костных метастазов должно быть комплексным, только комбинацией облучения и лекарств, с коррекцией метаболизма и присоединением паллиативной хирургии можно избавить от боли и вернуть пациенту активную жизнь.

Когда и что нужно и возможно в каждом конкретном клиническом случае онкологического заболевания знают специалисты нашей клиники. Узнайте больше, звоните:

Читайте также:  Препарат для химиотерапии лечение рака молочной железы

источник

Метастазы рака молочной железы в кость. Многие считают рак молочной железы заболеванием, поражающим только женщин. Однако в редких случаях он может развиваться и у мужчин.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Диагностирование рака молочной железы с метастазами в костях — это событие, которое меняет жизнь пациента. Как правило, такую патологию невозможно вылечить, но можно контролировать с помощью постоянного лечения. Что же происходит с костями при метастазировании? Какие методы терапии использует современная медицина?

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

В 1889 году британский врач Стивен Педжет описал концепцию «семена и почва». Согласно его теории, опухолевые клетки распространяются по организму не случайным образом, а требуют взаимодействия с микросредой органа-хозяина. Злокачественные клетки, или «семена», атакуют только подходящие для роста органы, то есть «почву». Таким образом, очаги роста опухоли в новых органах (метастазы) будут развиваться только тогда, когда определенные «семена» будут высажены на пригодную для них «почву».

Педжет обнаружил, что у женщин с раком молочной железы (РМЖ) метастазы развивались с гораздо большей вероятностью в костях, чем в любых других органах [1].

Наш обзор посвящен метастазам РМЖ в кость, изменениям, которые вызывают опухолевые клетки в кости, а также современной терапии таких метастазов.

Рак молочной железы — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев [6].

Рисунок 1. Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ. Первоначально опухоль развивается в груди. Однако по мере роста опухоли раковые клетки отрываются и распространяются по соседним тканям или отправляются в отдаленные органы, такие как легкие. Однажды в другой ткани они могут образовать вторичную опухоль.

Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов [7]. Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1). Согласно статистическим исследованиям, самой частой областью метастазирования является кость [8]. Она — преобладающее место развития метастазов люминального и Her2-позитивного типов РМЖ, при этом существенно менее предпочитаемое метастазами трижды негативного типа РМЖ [9].

На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию [8].

Кость — это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты, которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты, обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты, поддерживающие структуру (рис. 2). Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle) ремоделирования костей [10].

Рисунок 2. Костные клетки. В костной ткани обнаружены четыре типа клеток. Недифференцированные остеогенные клетки могут развиться в остеобласты. Когда остеобласты попадают в кальцинированную матрицу, их структура и функции меняются, и они становятся остеоцитами. Остеокласты по внешнему виду отличаются от других клеток костной ткани.

Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости [11].

Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду [12].

Одиночные клетки могут оторваться от исходной опухоли в груди и распространиться по организму двумя способами: гематогенным (по кровеносным сосудам) и лимфогенным (по лимфатическим сосудам). Лимфогенные метастазы поражают соседние и отдаленные лимфатические узлы, а гематогенные чаще появляются в костном мозге и костях (рис. 3). Более подробно об образовании гематогенных метастазов рассказывает статья «Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага» [13].

Рисунок 3. Схематическое изображение распространения раковых клеток по кровеносной системе.

Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle).

При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.

Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .

Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости [15].

Рисунок 4. Ремоделирование кости. Состоит из пяти фаз: 1) фаза покоя — остеоциты неподвижны; 2) фаза активации — дифференцировка остеокластов из преостеокластов; 3) фаза резорбции — разрушение кости остеокластами; 4) фаза реверсии — дифференцировка остеобластов; 5) фаза формирования — остеобласты создают и минерализуют кость.

Межклеточный матрикс на 85–90% состоит из коллагеновых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку минерализации кости. Остальная часть — это протеогликаны, карбоксилированные белки, клеточные адгезивные белки и факторы роста.

Остеобласты образуются из мезенхимных стволовых клеток. Во время своей работы они выделяют в костный матрикс смесь факторов роста и белков, образуя специфическую микросреду. Затем они подвергаются запланированной клеточной гибели или дифференцируются в остеоциты (рис. 5).

Рисунок 5. Схема дифференцировки остеобластов, остеоцитов. Остеобласты начинают дифференцироваться из мезенхимных стволовых клеток в костном мозге.

Остеобласты выделяют факторы роста кости, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов (FGF), интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDFG). Эти факторы остаются внутри костного матрикса и высвобождаются после деградации кости. Этот процесс обеспечивает обратную связь между формированием и резорбцией кости [11].

Остеокласты — фагоциты для кости — дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость—остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.

Рисунок 6. Схема дифференцировки остеокластов. Остеокласты — гигантские многоядерные клетки, дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток линии моноцитов/макрофагов костном мозге.

Развитие зрелых остеокластов — это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости. Соседние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK (рис. 7). Его лиганд, RANKL, так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов. Это создает условия для финальной дифференцировки, слияния предшественников и функционирования возникших многоядерных остеокластов. Активированные остеокласты разрушают кость и высвобождают TGF-β и другие факторы роста кости, усиливающие пролиферацию остеобластов [11].

Рисунок 7. Модель нормального костного ремоделирования. Кость постоянно реконструируется. Этот процесс требует взаимодействия костеобразующих остеобластов и костеразрушающих остеокластов. Подробности в тексте.

Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK—RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK—RANKL—OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.

Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).

Рисунок 8. Порочный цикл костного метастаза РМЖ. В костях клетки РМЖ секретируют факторы (фиолетовые стрелки), которые нарушают дифференцировку и активность остеобластов, увеличивают продукцию RANKL, усиливая образование остеокластов. На остеокласты они влияют и непосредственно. Зрелые остеокласты разрушают в кость, тем самым высвобождая внедренные в костный матрикс факторы роста. Они, попадая в опухолевое микроокружение, способствуют росту опухоли (красная стрелка). Тот же эффект дают факторы, выделяемые остеобластами и остеоцитами (синяя стрелка).

Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные. Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости — разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.

Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное [18].

В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.

В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему. TGF-β индуцирует синтез белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и интерлейкина 11, которые стимулируют активацию остеокластов. В случае с PTHrP это обусловлено его способностью связываться с рецептором РТН и изменять соотношение RANKL/OPG в пользу RANKL [16].

Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей [19].

Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости. Например, кальций — это первый продукт, выделяющийся при разрушении костного матрикса. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности кальций-чувствительные рецепторы, которые реагируют на повышение уровня кальция и стимулируют рост опухоли [20].

При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость [21], [22].

Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.

Первый этап дифференцировки представлен преостеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов. Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз [20], [21]. Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости [23], [24].

В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, моноцитарный хемотаксический белок, фактор некроза опухоли α, макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.

Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез — формирование новых микрососудов для питания опухоли [11]. В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .

Читайте также:  Вид груди при раке молочной железы

Гибель остеобластов — это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза [11]. Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.

Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования [26]. Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.

Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.

Остеоциты — важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы [16].

Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение [11].

Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения. Например, в течение 15 лет вторичная опухоль в кости возникает у примерно 30% пациентов с HER2-позитивным и у 15% — с трижды негативным РМЖ [9].

Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев [27].

В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза [27].

До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза [28].

Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:

  • типа и локализации первичной опухоли;
  • количества и расположения вторичных опухолей в кости;
  • наличия метастазов в других органах;
  • возраста и общего состояния больного;
  • предыдущего лечения;
  • побочных эффектов.

В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:

  • системную терапию, которая направлена на лечение первичной опухоли;
  • местную терапию, которая должна облегчить боли пациентов и уничтожить вторичную опухоль [27].

Системная терапия включает в себя гормональную терапию, химиотерапию и таргетную терапию.

Гормональная, или эндокринная, терапия — основной способ лечения пациентов с метастатическим РМЖ, положительным по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам. Такой способ лечения подразумевает, что лекарственный препарат блокирует действие эстрогена или прогестерона либо снижает их концентрацию в организме. Это может замедлить рост и деление опухолевых клеток.

Существуют различные факторы, позволяющие определить, какой вид гормональной терапии подходит пациенту. К ним относится эффективность и безопасность доступных видов лечения, предшествующая терапия (в том числе гормональная), но в первую очередь — нахождение пациентки в пременопаузе или постменопаузе. Для женщин в пременопаузе гормональная терапия начинается с подавления функции яичников, чтобы остановить производство гормонов. В постменопаузе яичники уже не функционируют, и эстроген производится в жировой ткани и надпочечниках; в этом случае используют ингибиторы ароматаз [27].

Если первый препарат гормональной терапии перестает работать, то назначают второй, и т.д. В какой-то момент — может, через несколько месяцев или лет — гормональная терапия перестает вызывать ответ, и тогда рекомендуют переключиться на химиотерапию.

Побочные эффекты эндокринной терапии зависят от вида лечения и могут включать в себя мышечные боли, чувство усталости, легкую тошноту. К серьезным побочным эффектам относят повышение риска инсульта, рак матки, потерю прочности костей [29].

Химиотерапия — это первый этап лечения метастазов РМЖ, если первичная опухоль HER2-положительная и не имеет рецепторов к эстрогену/прогестерону. К химиотерапии обращаются и когда гормональная терапия перестает действовать [27].

Химиотерапевтические препараты, например 5-фторурацил, капецитабин или метотрексат, попадая в кровоток, разносятся по всему организму, уничтожая любые быстрорастущие клетки, в том числе и здоровые.

На выбор вида химиотерапии влияют агрессивность и быстрота роста раковых клеток, предшествующие варианты химиотерапии, побочные эффекты и т.д. [28].

Как и при гормональной терапии, если первый препарат или комбинация препаратов перестали действовать, и опухоль начинает расти, переходят на второй, третий и т.д. препараты. С каждым таким переходом шансов на уменьшение размеров опухоли становится всё меньше.

Побочные эффекты зависят от вида лекарства. К наиболее частым относят усталость, анемию, выпадение волос, тошноту и рвоту, а к самым серьезным — поражения сердца, легких, почек, вероятность возникновения другого вида рака. Пациентам могут назначать лекарственные средства, которые предотвращают или уменьшают выраженность побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические препараты повреждают ДНК, и для ее репарации и снижения вероятности возникновения устойчивости к химиотерапии назначают поли(AДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) [28].

Таргетная, или молекулярно-таргетная, терапия — активно развивающееся направление лечения рака. Она блокирует рост раковых клеток за счет вмешательства в конкретный молекулярный механизм канцерогенеза.

Таргетная терапия используется как системный подход для лечения костных метастазов РМЖ. Она применяется либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гормональной или химиотерапией.

Для лечения положительных по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам и HER2-негативных метастазов РМЖ используют ингибиторы киназ CDK4 и CDK6. Ингибиторы CDK4/6 предназначены для прерывания роста опухолевых клеток. FDA одобрило три препарата на их основе: рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб. Первый из них в начале 2018 года одобрил и Минздрав России.

Для увеличения эффективности эндокринной терапии положительных по гормональным рецепторам и HER2-негативных метастатических опухолей используют ингибиторы mTOR [27].

Для лечения HER2-позитивного метастатического рака активно применяют ингибиторы тирозинкиназы, такие как лапатиниб [27].

Многие таргетные методы лечения относятся к иммунотерапии. Иммунотерапия — это новейший, действенный и перспективный метод лечения многих форм рака. В последнее время ее применяют и для лечения костных метастазов.

Есть два способа действия: усиление иммунной системы, чтобы организм сам боролся с раком, и использование белков, уничтожающих раковые клетки. Иммунотерапия рака предполагает введение в организм противоопухолевых биопрепаратов: цитокинов, моноклональных антител или опухолевых вакцин. Ее используют и в системном, и в местном лечении вторичных опухолей при РМЖ.

Иммунотерапия в качестве системного подхода применяется в лечении HER2-позитивного РМЖ. Опухолевые клетки этого типа выставляют на своей поверхности большое количество рецепторного белка HER2, который важен для их роста. И для лечения используют антитела, которые блокируют внутриклеточные сигналы синтеза этого белка или вмешиваются в его работу. К таким моноклональным антителам относятся трастузумаб и пертузумаб [27].

Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида лекарственного средства. Однако для всех них типичны тошнота, рвота, диарея и слабость. К серьезным побочным эффектам можно отнести снижение сердечной функции и заболевания печени, например гепатит [28].

Местную, костно-таргетную терапию в сочетании с системной рекомендуют всем пациентам с костными метастазами РМЖ. К ней относят использование бисфосфонатов и деноcумаба, лучевую терапию и хирургические вмешательства. Выбор между этими видами лечения зависит от размера метастазов, осложнений, предпочтений пациента.

Бисфосфонаты — это стандартная терапия, используемая для уменьшения боли в костях, снижения темпов метастазирования, предотвращения потери костной массы и значительного улучшения качества жизни пациентов.

Рисунок 9. Формула бисфосфоната

Бисфосфонаты представляют собой молекулы, состоящие из двух фосфонатных групп, соединенных атомом углерода (рис. 9). Такая химическая конфигурация позволяет им с высокой степенью сродства связываться с гидроксиапатитной составляющей кости. Дополнительные функциональные группы, присоединенные к центральному атому углерода, придают бисфофонатам различные фармакологические свойства [7].

Бисфосфонаты вводят в организм перорально или путем инфузий. Основной механизм их действия заключается в ингибировании резорбции кости, поскольку после эндоцитоза они стимулируют апоптоз остеокластов. Это разрывает порочный круг сигналов между остеокластами и раковыми клетками в кости [16].

Применение бисфосфонатов может сопровождаться гриппоподобными симптомами и гипокальциемией. Эти препараты обладают выраженной нефротоксичностью и противопоказаны при низком клиренсе креатинина. Их применение, в особенности золедроновой кислоты, повышает риск остеонекроза челюстей.

У пациентов с метастатическим РМЖ радиотерапию используют как способ облегчения боли и профилактики осложнений [33].

Машина фокусирует ионизирующее излучение на метастазах в кости. Облучение, длящееся всего несколько минут, уничтожает раковые клетки.

Побочные эффекты зависят от облучаемого места. К наиболее распространенным последствиям лучевой терапии относятся раздражение кожи и чрезмерная утомляемость [28].

Для радиотерапии могут использоваться и так называемые радиофармацевтические препараты. Обычно это радиоизотопы щелочно-земельных металлов (стронций-89, самарий-153). Их можно избирательно доставлять прямо к метастазу. Во-первых, они могут самостоятельно накапливаться в зонах повреждения кости (как «имитаторы» кальция). Во-вторых, радиоизотопы можно конъюгировать с лигандами, обеспечивающими их направленную доставку в кость [29], [34]. В области костных метастазов исходящее от препарата излучение «убивает» рак.

Препарат усиливает местный эффект лучевой терапии, облегчает боль, иногда сокращает потребность в дальнейшей радиационной терапии.

К основным недостаткам использования радиоизотопов относится уменьшение содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов [28].

Хирургическое вмешательство у пациентов с метастазами в кости проводится редко. Основное показание для него — патологический перелом [7]. С помощью хирургии также можно стабилизировать слабую кость путем вставки винтов, стержней и т.д.

Рисунок 10. Механизм действия деносумаба. Высокоаффинное связывание деносумаба с RANKL ингибирует созревание и активность остеокластов, предотвращая взаимодействие RANKL с рецептором RANK на зрелых и незрелых остеокластах.

Иммунотерапией при местном лечении костных метастазов РМЖ можно назвать применение деноcумаба.

Деноcумаб — человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое специфично связывается с RANKL. В результате не образуется связи RANKL—RANK (рис. 10). Лечение денозумабом предотвращает производство остеокластов и, следовательно, останавливает резорбцию кости [7].

На фоне применения деносумаба часто развиваются суставные и мышечные боли, гипокальциемия, инфекционные заболевания [35].

Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К, TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. [30], [34]. Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости. Перспективным препаратом остается и деносумаб. Показано, что он улучшает минеральную плотность костей [20]. Однако из-за сложности механизмов костного метастазирования возникает необходимость комбинирования лекарственных препаратов, нацеленных на разные мишени.

Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом. В будущем подобные технологии помогут отбирать пациентов, находящихся в группе риска возникновения метастатического РМЖ, и исключать ненужное лечение [20], [21].

Таким образом, РМЖ с метастазами в костях — это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака — сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.

Важно запомнить, что рак — это не паразит, который колонизирует и разрушает здоровые ткани. Это «умная» группа клеток, которая взаимодействует с нормальными клетками хозяина и использует важные тканевые сигналы ради собственного благополучия.

источник