Лечение метастатического рака молочной железы диссертация

Возможности хирургического лечения метастатического рака молочной железы КЛИМОВ Николай Александрович

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Диссертация — 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат — бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

КЛИМОВ Николай Александрович. Возможности хирургического лечения метастатического рака молочной железы: диссертация . кандидата медицинских наук: 14.01.17 / КЛИМОВ Николай Александрович;[Место защиты: Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова].- Санкт-Петербург, 2015.- 111 с.

ГЛАВА 2 Характеристика клинического материала и методов исследования 28

ГЛАВА 3 Оценка показателей выживаемости у больных метастатическим раком молочной железы после паллиативного удаления первичной опухоли 37

3.1 Оценка эффективности удаления первичной опухоли при метастатическом раке молочной железы в зависимости от характера метастазов 39

3.2 Оценка влияния предоперационной противоопухолевой терапии на частоту патоморфологического эффекта у больных, перенесших паллиативную операцию на первичной опухоли при метастатическом раке молочной железы 51

3.3 Оценка эффективности удаления первичной опухоли в зависимости от иммуногистохимической и молекулярно-генетической характеристики опухоли 60

ГЛАВА 4 Оценка паллиативного оперативного вмешательства у больных после метастазэктомии 67

4.1 Оценка эффективности удаления отдаленных метастазов 67

4.2 Анализ выживаемости и выявление основных прогностических факторов риска при метастазах в костях .

Оценка эффективности оперативного пособия на метастазах в костях 68

4.3 Анализ выживаемости и выявление основных прогностических факторов риска при метастазах в печени. Оценка эффективности оперативного пособия на метастазах в печени

4.4 Анализ выживаемости и выявление основных прогностических факторов риска при метастазах в легких Оценка эффективности оперативного пособия мтс в легких 78

ГЛАВА 5 Обсуждение результатов 83

Практические рекомендации 90

Список использованной литературы

Оценка влияния предоперационной противоопухолевой терапии на частоту патоморфологического эффекта у больных, перенесших паллиативную операцию на первичной опухоли при метастатическом раке молочной железы

Рак молочной железы по-прежнему является одной из главных проблем клинической онкологии в связи с тем, что частота этого заболевания остается самой высокой среди злокачественных опухолей у женщин по всему миру. В России рак молочной железы занимает первое ранговое место в структуре заболеваемости у женщин и составляет 20,3% [Топузов Э.Э., Семиглазов В.Ф., 2009]. По данным В.М. Мерабишвили, в 2006 г. в России зарегистрировано 50 292 первичных больных РМЖ, при этом доля больных с IV стадией процесса составила 11,5%. В Санкт-Петербурге, по данным городского ракового регистра, среди впервые выявленных случаев РМЖ доля III и IV стадии составляет примерно 35% [Мерабишвили В.М., 2011]. В последние годы многое сделано для совершенствования лечения метастатического рака молочной железы, и, тем не менее, с сожалением можно констатировать, что заболевание на стадии клинической диссеми-нации остается неизлечимым. Лечение больных МРМЖ представляет сложную задачу, и, пожалуй, нет другого заболевания, при котором существовало бы такое множество мнений и суждений о том или ином методе лечения. Несколько десятилетий назад диагноз диссеминированного РМЖ был практически приговором, средняя продолжительность жизни не превышала 15 мес, более 3 лет удавалось прожить 15% больных, а более 5 лет – лишь 10% [Мерабишвили В.М., 2011; Giordano S.H. et al., 2002]. Ряд авторов считают, что «как только появились отдаленные метастазы, удаление первичной опухоли обычно считается нецелесообразным, потому что выживаемость определяется ростом отдаленных метастазов, а не первичной опухолью» [National Health and Research Council – Working Group, 2001]. Однако достижения в лечении МРМЖ позволили существенно повлиять на течение заболевания, продлить жизнь и улучшить качество жизни больных [Се-миглазов В.Ф., Моисеенко В.М., 1997]. Теперь средняя продолжительность жизни составляет 51 мес, а 3- и 5-летняя общая выживаемость при некоторых формах (метастазирование в кости, мягкие ткани) достигает соответственно 61% и 40%. Анализируя относительно высокие показатели общей выживаемости, надо иметь в виду более совершенные (высокочувствительные) методы выявления (КТ, МРТ, сканирование) минимальных метастатических очагов, искусственно увеличивающих эти показатели [Chia S.K. et al., 2007; Hodgson N.S., 2007; Giordano S.H. et al., 2004]. Кроме того, речь идет о больных с одиночным метастазом или несколькими метастазами РМЖ в пределах одного органа. Доля таких больных примерно 5% от числа больных РМЖ [Viadana E. еt al., 1973]. Таким больным избирательно может быть предложено комплексное лечение, включающее хирургический, радиологический и лекарственный компоненты, как в отношении первичной опухоли, так и метастазов. Данные мероприятия, как правило, ставят целью не только купирование местных симптомов роста метастатических очагов, но и уменьшение общей биологической массы опухоли. В литературе на сегодняшний день существует множество патофизиологических гипотез, объясняющих преимущество удаления первичной опухоли. Согласно основной гипотезе уменьшение общей биологической массы опухоли увеличивает чувствительность отдаленных метастазов к химиотерапии [Babiera G.V., 2006; Fields R.C. et al., 2007; Khan S.A., 2004; Khan S.A., 2007; Morrow M., Goldstein L., 2006; Sinha P. et al., 2005]. Происходит это за счет удаления некротизированной опухолевой ткани и неваскуляри-зованных опухолевых очагов, которые, как правило, менее чувствительны к системной терапии [Caras I., Grigorescu A., 2004; Falkson G. еt al., 1991; Fehm T., 2002; Hortobagyi G.N., 1983; Nash C.H., 1980]. Согласно еще одной гипотезе, удаление первичной опухоли способствует реактивации иммунной системы даже при наличии отдаленных метастазов [Campbell M.J., et al., 2005]. M.J. Campbel и соавторы указывают на взаимосвязь между числом микрометастазов и степенью им-муносупрессии. E.A. Danna и соавт. [Danna E.A., 2004; Sinha P. et al., 2005] воссоздали модель МРМЖ (4T1) на инбредных мышах BALB/c. Результаты этих исследований привели к выводу о том, что уменьшение общей биологической массы опухоли увеличивает эффективность иммунотерапии и тем самым оправдывает хирургическое лечение при олигометастатическом РМЖ. Целесообразность удаления первичной опухоли поддерживается одной из последних концепций развития онкологического заболевания [Comen E.A., 2011]. E.A. Comen ставит под сомнение однонаправленность процесса, в ходе которого клетки, покидающие первичную опухоль (циркулирующие опухолевые клетки – ЦОК), дают начало регионарным и отдаленным метастазам. Экспериментальным методом было доказано, что ЦОК могут возвращаться и колонизировать первичную опухоль, поскольку там воссозданы более благоприятные условия микроокружения, что приводит к стимулированию роста первичной опухоли.

Удаление первичного очага при диссеминированном раке так же преследует цель профилактики распада растущей опухоли, снижения риска кровотечения, анемии, интоксикации. Обеспечивается гигиенический эффект, улучается качество жизни и, как следствие, повышается эффективность системной терапии. Существует множество публикаций, доказывающих целесообразность такого подхода. Более 25% больных после такого подхода живут 15 лет и более [Holmes F.A., Buzdar A.U., 1994; Borner. M., et al., 1994; Nieto Y., Nawaz S., 2002]. Потребность в пересмотре лечебной стратегии и тактики у больных с впервые выявленным диссеминированным «олигометастатическим» РМЖ действительно существует, так как современные технологии помогают обнаружить минимальные признаки отдаленных метастазов, которые некоторое время назад проходили незамеченными. Больных, выявленных на IV стадии заболевания, становится все больше – около 6% от общего количества с впервые диагностированным РМЖ [Ries L.A., Eisner M.P., 1975–2002]. Было бы наивным полагать, что местно-регионарное хирургическое лечение изменяет течение болезни всем без исключения больным диссеминированным РМЖ. На сегодняшний день наиболее дискутабельным вопросом являются критерии отбора больных для подобного лечения. Нет четкого представления, что играет детерминирующую роль: локализация метастазов, чувствительность к системному лечению и биологические характеристики опухоли или же комбинация этих факторов. Существующее мнение, что наиболее подходящими кандидатами для хирургического лечения первичной опухоли являются больные, ответившие на первичное системное лечение по поводу диссеминированного РМЖ, должно быть подтверждено в проспективном исследовании.

Впервые выявленный диссеминированный РМЖ

Традиционно в таких случаях врачи отказываются от местного лечения. Только в случае изъязвления и инфицирования опухоли, кровотечения с паллиативной целью выполняется так называемая «санитарная» мастэктомия (обычно по Холстеду – Майеру). E. Rapiti (2006) представлены результаты альтернативного подхода. По данным Женевского ракового регистра ретроспективно оценивались результаты лечения 300 больных РМЖ, у которых на момент установки диагноза определялись отдаленные метастазы. При полном удалении первичной опухоли с морфологическим подтверждением «чистых» краев операционной раны относительный риск смерти снижался на 40% по сравнению с больными, получившими только паллиативное лечение (р=0,049). При этом выполнение подмышечной лимфаденэктомии не влияло на течение заболевания. Подобные результаты получены в работе S.A. Khan (2002). Также ретроспективно были изучены результаты лечения 16 023 больных РМЖ в период 1990–1993 г., у которых в момент первичной постановки диагноза были обнаружены отдаленные метастазы. После удаления первичной опухоли относительный риск смерти снижался на 39%, 3-летняя выживаемость отмечена у 35% больных после хирургического лечения с «чистыми» краями резекции, у 26% в группе с признаками опухолевого роста в краях резекции и у 17,3% неоперированных больных (р=0,0001). Подтверждено отсутствие значимого влияния подмышечной лимфаденэктомии на продолжительность жизни.

Оценка эффективности удаления первичной опухоли в зависимости от иммуногистохимической и молекулярно-генетической характеристики опухоли

Метастазы в головном мозге диагностируются примерно у 10% больных РМЖ. В последние годы частота выявления метастатического поражения головного мозга при РМЖ увеличилась вследствие использования более совершенных высокочувствительных диагностических методов, а также более эффективного контроля генерализованного процесса и возросшей продолжительности жизни больных. Симптомы метастазов в головном мозге при РМЖ аналогичны метастатическому поражению любой другой солидной опухолью.

Механизм их клинического проявления может быть следующим: 1. Локализованное метастатическое поражение способно вызывать деструкцию нормальной мозговой ткани. 2. Метастазы в головном мозге сопровождаются отеком, который может быть причиной функциональных изменений, локализующихся вдали от основного очага. Это проявляется, как правило, наличием признаков и симптомов, более распространенных, чем сам метастаз. 3. Метастазы в головном мозге и сопутствующий отек могут сдавливать церебральные структуры и даже приводить к их ущемлению.

Наиболее частой у больных с метастазами в ЦНС является головная боль, причем она может быть локальной или генерализованной. Только у 40% бывает «типичная головная боль больного с метастатическим поражением ЦНС», которая наблюдается обычно утром после пробуждения и исчезает или уменьшается днем. Постепенно происходит нарастание интенсивности и продолжительности головной боли, появляются другие симптомы, повышение внутричерепного давления. Иногда, особенно при метастазах в область мозжечка, головная боль может носить пароксизмальный характер, сопровождаясь комплексом неврологических симптомов: нарушением зрения, изменением сознания, тошнотой, рвотой, обмо 20 роками. В связи с этим данная категория больных может поступать на неврологические отделения, где при обследовании выявляется РМЖ. Но в большинстве случаев метастазы в головном мозге манифестируют после появления поражения других органов. В 70 – 80% случаев это олигометастазы, то есть их не более 3. При HER2-положительном РМЖ у больных, получающих трастузумаб, частота поражения головного мозга достигает 25%, чего не наблюдалось в отсутствие трастузумаба [Bendell J.C., Domchek S.M., 2003]. Наиболее вероятная причина – увеличение продолжительности жизни таких больных благодаря трастузумабу и появление признаков краниального поражения, которое происходит в более позднем периоде болезни.

Без лечения средняя продолжительность жизни больных с метастатическим поражением ЦНС 1 – 2 мес. При тотальном облучении головного мозга этот показатель возрастает до 3 – 6 мес [Pladdet R.A., Boven E., 1998]. Метастазы в головном мозге, как правило, сопровождаются выраженной очаговой симптоматикой, и лечение направлено на быстрое купирование симптомов с помощью кортикостероидов и/или тотального облучения головного мозга. Обычно эффект от такого лечения сохраняется не более 2 – 3 мес. Наиболее распространенная методика облучения – облучение фракциями 2,5 Гр в течение 14 дней до суммарной дозы 35 Гр.

Примерно в трети случаев метастазы РМЖ в головной мозг являются единственной локализацией. В этих случаях хирургическое лечение или сте-реотаксическая радиохирургия в сочетании с облучением головного мозга может существенно удлинить жизнь.

Больным может быть предложено хирургическое лечение при наличии одиночного операбельного метастатического поражения головного мозга и хорошем системном контроле диссеминированного процесса. В нескольких рандомизированных исследованиях доказано увеличение продолжительности жизни таких больных [Vecht C.J., 1993; Patchell R.A., Tibbs P.A., 1990]. В наиболее крупном исследовании [Wronski Е.R., 1997] не было выявлено различий в выживаемости больных с изолированным поражением головного мозга и при сочетанном метастатическом поражении головного мозга и легких, не обнаружено также зависи 22 мости продолжительности жизни от длительности периода от первичного лечения до выявления поражения ЦНС.

В последние 10 лет активно изучается возможность использования сте-реотакcической радиохирургии. Преимущества методики заключаются в минимальном поражении окружающих метастатический очаг тканей. В трех исследованиях эффективности данного метода при одиночных метастазах опухолей различных локализаций средняя продолжительность жизни равнялась 6 – 8 мес., более 1 года прожили от 38% до 44% больных [Fernandez-Viciozo E., Suh J.H., 1997; Nakagawa K., Tago M. et al., 2000], более 5 лет – 16%. Эти показатели выше, чем при использовании только тотального облучения головного мозга, но уступают комбинации хирургического лечения и лучевой терапии. Кроме того, метод стереотаксической радиохирургии не эффективен при размерах метастазов более 3 – 3,5 см.

Рандомизированных исследований прямого сопоставления эффективности хирургического лечения и стереотаксической радиохирургии не проводилось. Выбор той или иной методики должен проводиться индивидуально. В случаях, когда имеется большой метастатический очаг с выраженным отеком головного мозга, предпочтителен хирургический метод. При локализации метастаза в труднодоступных хирургическим путем очагах, например в мозжечке, предпочтителен неинвазивный метод.

Выбор оптимальной комбинации лечебных методик, включая химиотерапию и таргетную терапию, проводится с учетом биологических особенностей опухоли (экспрессии Her2/neu, рецепторов стероидных гормонов), возраста больной, функционального статуса, степени распространения экстракраниального процесса и возможностей его контроля, предшествующего лечения, количества очагов в головном мозге (рис. 1).

Сравнительный анализ между группами пациентов при наличии только положительного ответа на предоперационное лечение показал, что в группе с МЭ общая выживаемость была достоверно выше. Так, 1-летняя выживаемость в 1-й группе составила 97 % против 96% в контрольной с положительным ответом, 3-летняя – 83% против 48%, 5-летняя – 60% против 23% соответственно (Log-rank test: p=0,0001). Медиана выживаемости в 1-й группе – 45 мес против 27 мес в группе контроля. При сравнении двух групп только по отрицательному ответу подобной динамики не наблюдалось. Так, 1-летняя выживаемость в группе с МЭ составила 92% против 89%в группе контроля, 3-летняя выживаемость – 45% против 39%, 5-летняя соответственно 12% и 7% (Log-rank test: p=0,3), медиана ОВ 31 мес против 24 мес.

При оценке эффекта от мастэктомии и ответа на системную предоперационную терапию немаловажное значение отводится схемам применяемой терапии. К новым схемам отнесены только те, где использовались комбинации с таксанами, таргетными препаратами, новые поколения ингибиторов ароматазы, аналоги-релизин гормона. К старым схемам отнесены все остальные (CMF, FAC, AC) в случае химиотерапии, тамоксифен и первые поколения ингибиторов ароматазы в случае ГТ. Обе группы схем репрезентативные для проведения анализа. Так, медиана выживаемости в группе с МЭ при применении новых схем составила 38 мес, при использовании старых схем – 35,5 мес (p=0,03). В контрольной группе медианы выживаемости были одинаковыми – 25 и 26 мес соответственно (р 0,05). Более наглядный эффект от МЭ определяется при сравнении групп только по результатам применения новых схем терапии. Так, в 1-й группе, где использовались только новые схемы, выживаемость выше, чем в контрольной группе, где также использовались новые поколения препаратов: медиана 39 мес против 25 мес (р=0,0001). При сравнительном анализе групп между собой, где применялись старые схемы, такой разницы не наблюдалось (р 0,05). Отсюда можно сделать предположение, что выполнение МЭ и применение новых схем предоперационной системной терапии увеличивает общую выживаемость по сравнению с использованием старых схем. Подобная динамика наблюдается также по ответу на предоперационное лечение. Для исключения неучтенных факторов и корреляции между факторами в дальнейшем будет проведен многофакторный анализ.

Оценка эффективности удаления первичной опухоли в зависимости от иммуногистохимической и молекулярно-генетической характеристики опухоли Оценивая влияние на выживаемость биологических особенностей опухоли, мы первоначально использовали однофакторный анализ.

В группе с МЭ общая выживаемость статистически значимо (р=0,003) зависела от степени злокачественности опухоли: при G1 и G2 медиана выживаемости (49 мес и 53 мес) была в 1,6–1,7 раза выше по сравнению с опухолью высокой степени злокачественности G3 (31 мес). В контрольной группе влияние степени злокачественности на медиану выживаемости было менее выраженным и статистически не значимым: G1 – 31 мес, G2 – 27 мес и G3 – 23 мес (р=0,08).

В группе, где была выполнена МЭ, как и ожидалось, большая выживаемость была при положительном рецепторном статусе по сравнению с отрицательным, медиана выживаемости 48 мес против 31 мес (р=0,002) (табл. 14, рис. 12). Таблица 14 – Отдаленные результаты лечения больных метастатическим раком молочной железы после мастэктомии в зависимости от рецепторного статуса

Кумулятивная выживаемость после мастэктомии в зависимости от рецепторного статуса Влияние рецепторного статуса на период времени до прогрессирования оказалось статистически слабо значимым (Log-rang test: p=0,04). Медиана ВдП при положительном статусе рецепторов 21 мес, при негативных рецепторах – 17 мес (р 0,05). В группе больных, где проводилась только системная терапия, выявлена схожая тенденция в динамике общей выживаемости. С позитивными рецепторами эстрогенов 1-летняя выживаемость 100%, при негативных рецепторах также 100 %, 3-летняя – соответственно 47,4% и 17,7%, 5-летняя ОВ – 13,7% против 2,9%, (Log-rang test: p = 0,0007). Медиана ОВ 33 мес против 32 мес (р = 0,0006). Десятилетней выживаемости в контрольной группе не достигнуто.

Из полученных результатов однофакторного анализа следует, что положительный рецепторный статус увеличивает ОВ в обеих группах.

В обеих группах гиперэкспрессия Her2/neu достоверно уменьшала общую выживаемость. Так, в группе, где была выполнена МЭ, медиана выживаемости с позитивным статусом Her2neu составила 27 мес против 44 мес при отсутствии рецептора (p = 0,01). В контрольной группе, где проводилась только системная терапия, медиана равна соответственно 22 мес и 29 мес (р = 0,02) (табл. 15). Следует отметить, что лишь 10 больных в контрольной группе и 5 в исследуемой группе получали таргетную терапию (транстузумаб).

Прогрессирование при экспрессии Her2/neu также наступало раньше. Так, в группе после мастэктомии у больных с гиперэкспрессией белка через 1 год про-грессирование наступало у 42 %, при отрицательном статусе – у 22%, через 3 года – соответственно у 84% и 55%, через 5 лет при положительном рецепторе у всех больных наступала прогрессия, в то время как 28 % больных с отрицательным статусом прожили этот период без признаков прогрессирования (Log-rang test: р = 0,05).

При сравнении двух выборок только по отрицательному статусу Her2neu оказалось, что больные после мастэктомии имеют большую ОВ по сравнению с контрольной группой: трехлетняя выживаемость – соответственно 78% и 41%, 5-летняя кумулятивная выживаемость – 48,3% и 9,8% (Log-rang test: р = 0,01). Медиана выживаемости – 44 мес против 29 мес (р = 0,001). При проведении сравнительного анализа между группами только по позитивному статусу рецептора Her2neu различий в общей выживаемости не выявлено (Log-rang test: р = 0,1). Медиана составила 27 мес в группе с МЭ и 22 мес в группе контроля. Полученные данные свидетельствуют в пользу большей эффективности МЭ при отрицательном статусе Her2/neu.

Анализ выживаемости и выявление основных прогностических факторов риска при метастазах в легких Оценка эффективности оперативного пособия мтс в легких

В последнее время в мировой литературе встречается множество публикаций, оценивающих подобный подход к лечению олигометастатического РМЖ. Наиболее крупные исследования проведены E. Rapiti (2006) [69] и S.A. Khan (2002) [104, 106]. Так, в работе E. Rapiti были выделены основные прогностические факторы риска. Значимыми оказались: биологические характеристики опухоли, количество отдаленных метастазов и чистота краев резекции. При этом выполнение подмышечной лимфаденэктомии не влияло на течение заболевания. Полное удаление первичной опухоли с морфологическим подтверждением «чистых» краев операционной раны снижало относительный риск смерти на 40% по сравнению с больными, получившими только паллиативное лечение (p=0,049). Подобные результаты получены в работе S.A. Khan (2002).

Указанными авторами изучены результаты лечения крупной выборки 16023 больных РМЖ в период 1990 – 1993 гг., у которых в момент первичной постановки диагноза были обнаружены отдаленные метастазы. После удаления первичной опухоли относительный риск смерти снижался на 39%, 3-летняя выживаемость составила 35% у больных после хирургического лечения с отсутствием раковых клеток в краях резекции, 26% – в группе с признаками опухолевого роста в краях резекции и 17,3% – у неоперированных больных (p=0,0001). Также подтверждено отсутствие значимого влияния подмышечной лимфаденэктомии на продолжительность жизни.

Результаты проведенного исследования по основным показателям совпадают с приведенными в зарубежных работах. Радикальная мастэктомия при впервые выявленном МРМЖ при условии достижения «чистых» краев резекции снижает относительный риск смерти на 34%. Увеличивается медиана общей выживаемости с 26 до 38 мес (p 0,01). 3-летняя выживаемость – 71%, 5-летняя – 49%, 10 84 летняя – 9%. Удаление первичной опухоли при олигометастатическом РМЖ увеличивает и выживаемость до прогрессирования. Так, через 3 года наблюдения в группе с МЭ прогрессия наступала у 59% больных и у 95% получавших только системную терапию. Через 5 лет в контрольной группе прогрессия наступала в 100% случаев, у 71% при выполнении МЭ (p 0,05). Конечно, не всем больным с впервые выявленным МРМЖ может быть предложена подобная тактика. Нами на основании многофакторного анализа выделены основные прогностические факторы и выделены наилучшие кандидаты для хирургического лечения. Это больные с одиночными метастазами в мягкие ткани и кости, положительным рецеп-торным статусом; негативным Her2/neu; хорошим ответом на предоперационную системную терапию, возможностью достижения «чистых» краев резекции при удалении первичной опухоли.

Все это в комплексе поможет правильно подбирать подходящих кандидатов для выполнения МЭ у больных метастатическом РМЖ, а впоследствии увеличит у данной категории пациентов общую выживаемость, период времени до прогрес-сирования и уменьшит относительный риск смерти.

С развитием смежных с медициной специальностей увеличилась возможность хирургического лечения отдаленных метастазов при онкологических заболеваниях. Так, на сегодняшний день доказана эффективность хирургического лечения отдаленных метастазов колоректального рака, рака предстательной железы и др. И все меньше остается сомнений в целесообразности использования расширенного хирургического пособия при раке молочной железы. Так, по данным иностранных авторов, приблизительно у 3% больных РМЖ выявляются одиночные образования в легких, лишь 40% из них, по данным McDonald (1994), являются метастазами. В таких случаях хирургическое лечение является стандартным. В двух крупных исследованиях проведено ретроспективное сравнение результатов хирургического и медикаментозного лечения (чаще химиотерапии). В работе E.D. Staren (1992) средняя продолжительность жизни после хирургического лечения (резекции метастазов в легких) равнялась 55 мес, тогда как при лекарственной терапии этот показатель был значительно ниже – 33 мес. В иссле 85 довании M. Murabito (2000) с большим количеством больных это различие оказалось более существенным – 79 мес при хирургическом лечении и всего 9 мес. при химиотерапии. Представленные данные схожи с данными нашего исследования – медиана ОВ составила 40 мес против 17 мес (р=0,02). Наиболее успешное хирургическое лечение метастазов РМЖ в легких оказалось у больных с длительным безрецидивным периодом (12 – 36 мес.) [74, 78, 81], при морфологическом подтверждении радикальности резекции [66, 78, 161], а также при высокой экспрессии гормональных рецепторов в опухоли [81]. По результатам многофакторного анализа в приведенных данных получены схожие результаты, выделены основные прогностические факторы риска, соответственно выделены наиболее подходящие кандидаты для хирургического лечения при отдаленных метастазах в легких. Это пациенты:

При подборе больных с данными характеристиками, оперативное вмешательство уменьшало относительный риск на 60%. В самом крупном из проведенных исследований, включавшем 467 больных [78], наилучшие показатели получены у больных с безрецидивным периодом после первичного лечения 36 мес и более, а также подтвержденной морфологически радикальной резекцией легочных метастазов – 5-летняя выживаемость равнялась 50%, 10-летняя –25%. Большинство авторов рекомендуют всем больным РМЖ с изолированными одиночными образованиями в легких выполнять резекцию если не с лечебной, то с диагностической целью. Всего 30 – 40% этих образований оказываются метастазами РМЖ, в остальных случаях диагностируются опухоли другого морфологического строения, в основном первичный рак легкого [24, 64, 67]. Активная тактика способствует своевременной диагностике и проведению адекватного лечения.

Метастатическое поражение печени выявляется более чем у половины больных РМЖ, чаще, когда уже диагностировано множественное поражение других органов. Такие больные получают системную химио-гормонотерапию. Всего у 5% больных РМЖ диагностируются одиночные изолированные метастазы в печени [68, 74]. Средняя продолжительность жизни таких больных составляет лишь 19 мес, появление таксанов принципиально ситуацию не изменило – этот показатель увеличился до 22 – 26 мес. [24].

источник

Клинико-морфологические особенности метастатического рака молочной железы. Причины неблагоприятного исхода у онкобольных. Разработка алгоритма лечения раннего неметастатического рака молочной железы. Методика коррекции анемии, вызванной химиотерапией.

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http: //www. allbest. ru/

диссертации на соискание ученой степени

Лечение раннего метастатического рака молочной железы

Давиденко Ирина Сергеевна

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Барнаул), в Алтайском филиале Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина Российской Академии медицинских наук, в государственном учреждении здравоохранения «Клинический онкологический диспансер №1» Департамента здравоохранения Краснодарского края (г. Краснодар)

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «28» июня 2010 г. в «_10_» часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.02 при ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 656038, Россия, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (656031, Россия, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан: «___»_______________2010 г.

метастатический рак железа лечение

Рак молочной железы (РМЖ) занимает третье место по заболеваемости среди всех злокачественных опухолей (23%), от него страдают 8-9% женщин [Silva O.E., et al, 2005]. Каждый год в мире диагностируется более миллиона новых случаев рака молочной железы, а умирают более 100 000 женщин [Silva O.E., et al, 2005].

В последние годы во всем мире, в том числе в России, отмечается тенденция роста заболеваемости раком молочной железы. В 2007 году в России зарегистрировано 51 865 новых больных раком молочной железы. По сравнению с 2002 годом прирост составил 13,1% [Давыдов М.И., 2009]. В 2007 г. заболеваемость раком молочной железы у женщин России составила 67,9 (в 1998 г. — 54,7); [Чиссов В.И., 2009]. Тенденция роста заболеваемости раком молочной железы наблюдается в течение последних пяти лет в Алтайском и Краснодарском краях (показатель заболеваемости в 2007 году составил 64,7 и 70,6 соответственно на 100 тыс.женского населения); [Лазарев А.Ф., 2008; Пефти Е.Б, 2008]. Высокие показатели заболеваемости и смертности от рака молочной железы обусловливают необходимость поиска новых видов лечение.

Высокая степень жизнеспособности опухолевых клеток при попадании их в другие органы и ткани является одной из причин невысокой эффективности лечения, что обосновывает необходимость дальнейшего изучения биологии опухоли с целью индивидуализации лечебной тактики [Spector N.L.,2009]. Достижения последних лет в области молекулярной биологии позволили узнать некоторые особенности фенотипа опухоли, механизмы канцерогенеза: индукцию опухолью сигналов роста, высокий уровень репликационного потенциала, резистентность к рост-ингибиторным сигналам, уклонение от апоптоза, ангиогенез, тканевую инвазию и метастазирование. Изучены прогностические факторы рака молочной железы, которые способствуют опухолевой дифференцировке (НЕR-2/neu), апоптозу (р53, BCL-2, BAX, mTOR и др.), показатели пролиферативной активности (Ki-67), ангиогенеза (VEGF); [Tindon A.K., 1990; Mita A.C., 2008].

Наряду с этим остается неизвестным, какие механизмы оказывают влияние на метастазирование раннего рака молочной железы.

Изучение биологических особенностей раннего рака молочной железы, несомненно, откроет новые возможности для повышения эффективности лечения, что позволит обеспечить лучший контроль над заболеванием и на раннем этапе предотвратить метастазирование.

Повышение эффективности лечения раннего метастатического рака молочной железы путем применения новых схем комплексного лечения, включающих в себя биотерапевтические препараты в первой линии, на основе изучения биологических особенностей и факторов прогноза этой формы злокачественных новообразований.

1. Изучить клинико-морфологические особенности раннего метастатического рака молочной железы (T1N1-3M0-1).

2. Изучить биологические особенности и факторы прогноза при раннем метастатическом раке молочной железы (T1N1-3M0-1).

3. Исследовать причины неблагоприятного исхода у больных с ранним неметастатическим раком молочной железы (T1N0M0).

4. Разработать алгоритм лечения раннего неметастатического рака молочной железы (T1N0M0) больных с неблагоприятными факторами прогноза.

5. Разработать новый алгоритм лечения раннего метастатического рака молочной железы (T1N1-3M0, T1N1-3M1) с неблагоприятными факторами прогноза.

6. Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных ранним метастатическим раком молочной железы.

7. Разработать методику коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме FAC у больных метастатическим раком молочной железы.

Установлены биологические факторы, влияющие на раннее метастазирование рака молочной железы, — наличие экспрессии рецепторов HER 2/neu, VEGF. Кроме того, развитие метастазов зависело от числа родов (4 и более).

Разработана новая схема адьювантной терапии с применением герцептина при раннем неметастатическом раке молочной железы, имеющем высокий уровень экспрессии HER 2/neu.

Разработан новый алгоритм комплексного лечения раннего метастатического рака молочной железы с использованием биотерапевтических препаратов (блокаторы факторов роста опухоли: герцептин и авастин и фактор-стимулятор гемопоэза — рекормон).

Практическая значимость работы

Исследование биологических особенностей рака молочной железы (определение факторов роста) позволяет выделить группу пациентов с прогнозируемым неблагоприятным исходом и внести коррекцию в лечение на ранних этапах. Применение герцептина в адъювантной терапии неметастатического рака молочной железы позволит предупредить у таких больных развитие метастазов в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения. Совместное использование герцептина и авастина у больных ранним метастатическим раком молочной железы позволяет существенно улучшить выживаемость у этих больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ранний метастатический рак молочной железы отличается биологическими особенностями — наличием высокого уровня экспрессии факторов роста (HER2/neu и VEGF).

2. Случаи неблагоприятного исхода раннего неметастатического рака молочной железы обусловлены наличием высокого уровня экспрессии факторов роста в опухоли у этих больных, приводящих к развитию метастазирования в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.

3. Перспективы улучшения результатов лечения раннего метастатического рака молочной железы связаны с ранним применением биотерапевтических препаратов (герцептин и авастин) у больных, имеющих высокий уровень экспрессии факторов роста.

4. Возможность коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме FAC у больных метастатическим раком молочной железы, с помощью рекормона — рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

5. Возможность увеличения безрецидивного и безметастатического периода у больных с ранним метастатическим раком молочной железы путем применения биотерапевтических препаратов (герцептин, авастин, рекормон) в первой линии в сочетании с полихимиотерапией.

Апробация результатов исследования

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях с международным участием (г. Барнаул): «Современные методы диагностики и лечения онкологических больных: достижения и неудачи», июль 2006 г.; «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях», июль 2007 г.; «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях», июнь, 2008 г.; «Проблемы современной онкологии», июнь 2009 г.

Апробация диссертационной работы проводилась на объединенном заседании кафедр факультетской хирургии с курсом хирургии ФПК ППС, госпитальной хирургии, оперативной хирургии и топографической анатомии, онкологии, гистологии, патологической анатомии с секционным курсом Алтайского государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 27 работ отечественных и 299 работ зарубежных авторов. Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста, текст иллюстрирован 19 рисунками и 39 таблицами.

Материалы и методы исследования

В основу работы положены данные о 300 больных раком молочной железы, у которых наибольший размер опухоли был до 2 см (T1). У 84,0% больных размеры опухоли в наибольшем измерении были от 1,0 до 2,0 см (Т1с), у 13,0% — от 0,5 до 1,0 см (Т1b).

Пациентки были разделены на 2 группы: I группа — 148 пациенток (49,3%), у которых метастазы в регионарные лимфоузлы и отдаленные метастазы не выявлялись (T1N0M0); II группа — 152 пациентки (50,7%), которые имели метастазы в регионарные лимфоузлы и отдаленные метастазы (ранний метастатический рак). Последняя группа была разделена на 2 подгруппы: 1 подгруппа — 117 больных (39%) с раком молочной железы T1N1-3M0, имевших только метастазы в регионарные лимфоузлы, 2 подгруппа — 35 пациенток (11,7%) с T1N1-3M1 с отдаленными метастазами при наличии метастазов в регионарные лимфоузлы.

Полученные результаты были обработаны с помощью метода вариационной статистики с определением показателя вероятности разницы по таблице Стьюдента. Статистически значимыми принимались различия при р

источник

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

На правах рукописи

Ирина Сергеевна

ЛЕЧЕНИЕ РАННЕГО

МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.17 – хирургия

14.01.12 – онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Барнаул), в Алтайском филиале Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина Российской Академии медицинских наук, в государственном учреждении здравоохранения «Клинический онкологический диспансер №1» Департамента здравоохранения Краснодарского края (г. Краснодар)

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Я.Н. Шойхет

доктор медицинских наук, профессор А.Ф. Лазарев

доктор медицинских наук, профессор В.Г. Лубянский

доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Шишкин

доктор медицинских наук, профессор С.В. Сидоров

Автореферат разослан: «___»_______________2010 г.

доктор медицинских наук, профессор Е.А. Цеймах

Актуальность проблемы

В последние годы во всем мире, в том числе в России, отмечается тенденция роста заболеваемости раком молочной железы. В 2007 году в России зарегистрировано 51 865 новых больных раком молочной железы. По сравнению с 2002 годом прирост составил 13,1% [Давыдов М.И., 2009]. В 2007 г. заболеваемость раком молочной железы у женщин России составила 67,9 (в 1998 г. – 54,7); [Чиссов В.И., 2009]. Тенденция роста заболеваемости раком молочной железы наблюдается в течение последних пяти лет в Алтайском и Краснодарском краях (показатель заболеваемости в 2007 году составил 64,7 и 70,6 соответственно на 100 тыс.женского населения); [Лазарев А.Ф., 2008; Пефти Е.Б, 2008]. Высокие показатели заболеваемости и смертности от рака молочной железы обусловливают необходимость поиска новых видов лечение.

Цель исследования:

Задачи исследования:

Изучить клинико-морфологические особенности раннего метастатического рака молочной железы (T1N1-3M0-1).
Изучить биологические особенности и факторы прогноза при раннем метастатическом раке молочной железы (T1N1-3M0-1).
Исследовать причины неблагоприятного исхода у больных с ранним неметастатическим раком молочной железы (T1N0M0).
Разработать алгоритм лечения раннего неметастатического рака молочной железы (T1N0M0) больных с неблагоприятными факторами прогноза.
Разработать новый алгоритм лечения раннего метастатического рака молочной железы (T1N1-3M0, T1N1-3M1) с неблагоприятными факторами прогноза.
Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных ранним метастатическим раком молочной железы.
Разработать методику коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме FAC у больных метастатическим раком молочной железы.

Научная новизна работы

Установлены биологические факторы, влияющие на раннее метастазирование рака молочной железы, – наличие экспрессии рецепторов HER 2/neu, VEGF. Кроме того, развитие метастазов зависело от числа родов (4 и более).

Практическая значимость работы

Основные положения, выносимые на защиту:

Ранний метастатический рак молочной железы отличается биологическими особенностями – наличием высокого уровня экспрессии факторов роста (HER2/neu и VEGF).
Случаи неблагоприятного исхода раннего неметастатического рака молочной железы обусловлены наличием высокого уровня экспрессии факторов роста в опухоли у этих больных, приводящих к развитию метастазирования в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.
Перспективы улучшения результатов лечения раннего метастатического рака молочной железы связаны с ранним применением биотерапевтических препаратов (герцептин и авастин) у больных, имеющих высокий уровень экспрессии факторов роста.
Возможность коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме FAC у больных метастатическим раком молочной железы, с помощью рекормона – рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

Апробация результатов исследования

Объем и структура диссертации

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Пациентки были разделены на 2 группы: I группа – 148 пациенток (49,3%), у которых метастазы в регионарные лимфоузлы и отдаленные метастазы не выявлялись (T1N0M0); II группа – 152 пациентки (50,7%), которые имели метастазы в регионарные лимфоузлы и отдаленные метастазы (ранний метастатический рак). Последняя группа была разделена на 2 подгруппы: 1 подгруппа – 117 больных (39%) с раком молочной железы T1N1-3M0, имевших только метастазы в регионарные лимфоузлы, 2 подгруппа – 35 пациенток (11,7%) с T1N1-3M1 с отдаленными метастазами при наличии метастазов в регионарные лимфоузлы.

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему: Возможности хирургического лечения метастатического рака молочной железы

Автореферат диссертации по медицине на тему Возможности хирургического лечения метастатического рака молочной железы

КЛИМОВ Николай Александрович

ВОЗМОЖНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.17 — хирургия 14.01.12 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2015 005562806

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный Государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители доктор медицинских наук, профессор ТОПУЗОВ Эльдар Эскендерович доктор медицинских наук БОЖОК Алла Александровна

доктор медицинских наук, профессор Спесивцев Юрий Александрович -профессор кафедры общей хирургии с курсом эндоскопии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

доктор медицинских наук Зикиряходжаев Азиз Дилыиодович — руководитель отделения онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена — филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт — Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России).

Зашита состоится лк^ул 2(Иб» г. в /3 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.086.07 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (195067, Санкт — Петербург, Пискаревекий пр., д. 47) и на сайте www.szgmu.ru

Автореферат разослан » 15 г.

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ СОВЕТА /У /

доктор медицинских наук, доцент /гг[1 Г-Н. Горбунов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой полиморфное заболевание и является одной из главных проблем клинической онкологии. Заболеваемость РМЖ остается самой высокой среди злокачественных опухолей у женщин. Несмотря на успехи в ранней диагностике, у 30 — 40% больных с впервые выявленным РМЖ уже имеется местное распространение опухоли или отдаленные метастазы [Семиглазов В.В., Топу-зов Э.Э., 2009]. С этим связана важность разработки тактики лечения метастатического РМЖ. Больных, выявленных на IV стадии заболевания, становится все больше — около 6% от общего количества больных с впервые диагностированным РМЖ [Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2014; Imai H., Kuroi К., Ohsumi S. et al. 2007; Ries L.A.G., Eisner M P, 1975-2012]. При ретроспективном анализе показателей выживаемости больных с IV стадией РМЖ установлено, что с 1975 по 1990 гг. средняя продолжительность жизни составила 15 месяцев; 3 года прожили 15% больных, 5 лет — 10% больных. С 1990 по 2002 год средняя продолжительность жизни возросла до 51 месяца, трехлетняя выживаемость составила 61%, а пятилетняя — 40% [Giordano S.H., Buzdar A.U., 2002]. Очевиден рост показателей общей выживаемости больных РМЖ, произошедший в результате увеличения диагностических возможностей (МСКТ, МРТ, сцинтиграфия, ПЭТ и др.), совершенствования системной противоопухолевой терапии и расширения показаний к операциям как при первичной опухоли (например, биопсия сторожевых лимфоузлов), так и при отдаленных метастазах (например, костнопластические операции, РЧА метастазов).

С сожалением необходимо констатировать, что РМЖ на стадии клинической диссеминации остается неизлечимым. Приоритетным направлением в лечении больных с данной стадией РМЖ, в настоящее время, является системная противоопухолевая терапия. Однако, имеется группа больных, около 5% от числа всех больных метастатическим РМЖ [ViadanaE. et al.,

1973], у которых выявляются одиночные отдаленные метастазы в пределах одного органа или зоны. Это пациенты с так называемым олигометастатиче-ским РМЖ (термин используется с 1995 года). Под этим термином подразумевается РМЖ с отдаленными метастазами, локализованными в одной анатомической области или в одном органе. В последнее время эта группа пациентов стала привлекать пристальное внимание онкологов [Weichselbaum R.R., Hellman S., 2011]. Таким больным стали избирательно предлагать комплексное лечение, включающее хирургический, радиологический и лекарственный компоненты, как в отношении первичной опухоли, так и метастазов. Целью подобного лечения является не только купирование местных симптомов роста метастатических очагов РМЖ, но и уменьшение общей биологической массы опухоли. Удаление первичного очага при диссеминированном РМЖ также является и профилактикой распада растущей опухоли, приводит к снижению риска кровотечения, уменьшению анемии и интоксикации. Кроме того, обеспечивается гигиенический эффект, улучшается качество жизни, отмечено повышение эффективности системной терапии. Более 25% больных оли-гометастатическим РМЖ, в лечении которых использовалась подобная тактика, жили 15 лет и более [Holmes F.A., Buzdar A.U., 1994; Borner M. et al., 1994; Nieto Y., Nawaz S., 2002].

Степень разработанности темы исследования. Циторедуктивные операции в настоящее время широко используются в лечении метастатическиX форм рака (колоректальный рак, рак яичника, рак почки, рак простаты и др.). Остается открытым вопрос о необходимости хирургического лечения метастатического РМЖ (МРМЖ). Это связано с тем, что местно-регионарное хирургическое лечение МРМЖ не изменяет течение заболевания у всех больных без исключения. Целью подобного лечения является не радикальное лечение, а увеличение показателей выживаемости (общей выживаемости и времени до прогрессирования) и улучшение качества жизни данной категории больных. Отсутствует строгий и взвешенный подход к подобной тактике с учетом неоднородности этой группы пациентов с точки зрения молекулярно-

биологических маркеров, локализации отдаленных метастазов и их количества, видов проводимой системной терапии и ответа на неё. Несмотря на значительное развитие диагностических и лечебных пособий при МРМЖ, перед клиницистами постоянно встают вопросы о целесообразности циторедуктив-ных операций. Нерешенными остаются следующие вопросы: насколько оправданным является выполнение мастэктомии при одиночном отдаленном метастазе; есть ли целесообразность удаления отдаленного метастаза; эффективно ли удаление очага на фоне прогрессирования заболевания, если ранее выполнялась мастэктомия; в каких случаях хирургические пособия нецелесообразны. В литературе нет четко сформулированных показаний и противопоказаний к циторедуктивным операциям при МРМЖ, известны лишь основные прогнос,- лческие факторы риска. Актуальность и открытость данного вопроса требуют проведения научного исследования. Должна быть четко определена тактика лечения пациентов с МРМЖ, сформулированы показания и противопоказания к циторедуктивным операциям, разработан алгоритм диагностики и лечения с учетом индивидуальных особенностей заболевания.

Цель исследования: Улучшение результатов лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы путем включения хирургического этапа в комплексное лечение.

1. Оценить эффективность паллиативной операции на первичной опухоли с точки зрения показателей выживаемости больных метастатическим раком молочной железы при различном характере метастазов. На основании многофакторного анализа выделить наиболее значимые прогностические факторы у больных, подвергшихся паллиативной операции на первичной опухоли при метастатическом раке молочной железы.

2. Оценить эффективность хирургического лечения отдаленных метастазов рака молочной железы с точки зрения показателей выживаемости.

3. Определить наиболее значимые прогностические факторы при хирургическом лечении метастазов рака молочной железы как этапа комплексного лечения.

4. Разработать алгоритм хирургической тактики при метастатическом раке молочной железы.

5. Обосновать эффективность хирургического пособия как этапа в системном лечении метастатического рака молочной железы.

Научная новизна исследования

Впервые на большом клиническом материале разработан и обоснован хирургический этап при лечении больных с метастатическим раком молочной железы.

Разработаны показания к применению хирургического этапа при различных метастатических поражениях больных раком молочной железы в зависимости от локализации, степени распространенности процесса и биологического типа опухоли.

На основании многофакторной математической модели и использовании современных статистических методов разработаны критерии дифференцированного подхода к добавлению хирургического этапа в комплекс лечебных мероприятий при метастатическом раке молочной железы.

1. На основании анализа результатов проведенных клинических исследований доказана прогностическая значимость удаления первичной опухоли, а также дистанционных одиночных метастазов у больных с метастатическим раком молочной железы. Определены показания и противопоказания к хирургическому этапу.

2. С помощью многофакторного анализа определен комплекс независимых прогностических факторов для отбора больных диссеминирован-

ным раком молочной железы, у которых хирургическое лечение является наиболее эффективным.

3. Сформулированы рекомендации по практическому применению хирургического этапа лечения, как первичной опухоли, так и отдаленных метастазов при метастатическом раке молочной железы.

4. Разработан комплекс прогностических факторов, позволяющих в практических условиях индивидуализировать лечение больных метастатическим раком молочной железы и повысить эффективность системной противоопухолевой терапии.

Методология и методы исследования

В научном исследовании использованы материалы клинических наблюдений 239 больных с впервые выявленным метастатическим раком молочной железы, находившихся на обследовании и лечении в ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» МЗ РФ и ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» МЗ РФ за период с 1990 по 2013 гг. включительно.

Для удобства статистической обработки все данные, сформированные с помощью индивидуальных карт больного, были внесены в электронные таблицы в Excel. Статистическая обработка данных проведена с помощью программного пакета STATISTICA 6.0 (Stat Soft Inc.) Использованы процедуры корреляционного однофакторного и многофакторного анализа. Выживаемость больных вычислялась по методу Каплан—Майера, оценивалась 1-, 3- и 5- летняя выживаемость. Для сравнения выживаемости использовался лог-ранговый критерий. Использована модель пропорциональных рисков по Коксу для вычисления относительного риска летального исхода (ОР и 95%-й доверительный интервал). Данная математическая модель используется для прогнозирования риска наступления события (смерти) за взятый интервал во времени и учитывает независимый вклад хаждого фактора независимо друг от друга, исключая тем самым корреляцию между ними.

В работе учитывали только летальные исходы, напрямую связанные с раком молочной железы

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хирургическое лечение больных с олигометастатическим раком молочной железы увеличивает общую выживаемость и время до прогресси-рования у данной категории больных.

2. Принципиальное изменение тактического подхода в лечении оли-гометастатического рака молочной железы с подключением хирургического этапа к системной противоопухолевой терапии снижает относительный риск смерти от рака молочной железы на 34%.

3. Хирургическое удаление отдаленных метастазов эффективно только у больных с одиночными метастазами, положительным рецепторным статусом, отрицательным статусом Нег2/пеи, хорошим ответом (частичный либо полный регресс опухоли) на системную предоперационную противоопухолевую терапию и отсутствием опухолевых клеток в краях резекции при мастэк-томии.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Достоверность полученных результатов определяется большим количеством больных, включенных в исследование (239 человек), наличием групп сравнения, использованием современных методов диагностики и обработки полученных результатов современными методами статистического анализа.

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на научно-практических регионарных и международных конференциях:

— Общество онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2011 г.);

— Российско-Германский медицинский форум «Женское здоровье» (Санкт-Петербург, 2012 г.);

— IX Международная ежегодная конференция «Стандарты диагностики

и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2012 г.);

— Российское общество онкомаммологов «Мультидисциплинарный форум по лечению рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2012 г.).

Основные результаты диссертационного исследования отражены в 6 научных работах, из них 4 статьи в рецензированных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры госпитальной хирургии им. В.А. Оппеля ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения РФ, в практической деятельности СПб ГБУЗ городского клинического онкологического диспансера.

Личное участие автора в получении результатов

Автор лично осуществлял курацию большинства пациенток с метастатическим раком молочной железы, включенных в исследование, принимал участие в операциях. Автором проведена работа в архиве и подбор больных по выбранным критериям с последующей оценкой эффективности тактики их ведения. Выполнена статистическая обработка цифровых данных, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Струюура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 машинописных страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций В работе использовано 34 отечественных и 134 иностранных источников литературы. Диссертация содержит 29 таблиц и 21 рисунок.

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии им В. А. Оппеля государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицин-

ский университет им. И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (заведующий кафедрой — доктор медицинских наук, профессор Э. Э. Топузов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Проанализированы данные 239 пациентов с впервые выявленным метастатическим раком молочной железы, находившихся на обследовании и лечении в федеральном государственном бюджетном учреждение «Научно-исследовательском институте онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западном государственном медицинском университете имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, за период с 1990 по 2013 гг. включительно.

Критерии включения больных в исследование были следующие:

— морфологически доказанный рак молочной железы;

— наличие отдаленных метастазов при клиническом обследовании, подтвержденное рентгенологически/остеосцинтиграфией, рентгенографией органов грудной полости/КТ грудной полости, ультразвуковым исследованием печени/КТ/МРТ органов брюшной полости, МРТ головного мозга;

— отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний, способных препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению.

Вся выборка разделена на 3 группы, в зависимости от выполняемого лечебного пособия. В первую группу вошли больные с впервые выявленным МРМЖ, которым выполнена операция на первичной опухоли и проводилась системная противоопухолевая терапия (п = 95). Во вторую группу включены

больные, которым выполнены операции по поводу отдаленных метастазов и проведена системная противоопухолевая терапия (с операцией или без операции на первичной опухоли), (п = 48). Третья группа — контрольная группа, где больным проводилась только системная противоопухолевая терапия (п = 96). Особенность третьей группы в том, что в неё отобраны больные с операбельными метастазами.

Для проведения сравнительной оценки отдаленных результатов лечения в группах больные равнозначно распределены по общесоматическому состоянию. Пациенты стратифицировались по ряду признаков: возраст; менструальная функция; локализация отдаленных метастазов и их количество; размеры первичной опухоли по системе TNM и количество регионарных метастазов TNM; вид системной противоопухолевой предоперационной терапии; ответ на системную терапию по шкале RECIST 1.1; отсутствие опухолевых клеток в краях резекции при мастэктомии; биологические характеристики опухоли (ER/PgR статус, экспрессия Her2/neu, степень злокачественности по Eiston и Ellis).

Оценка показателен выживаемости у больных метастатическим раком молочной железы после паллиативного удаления первичной опухоли

В исследуемую группу (хирургическое лечение первичной опухоли и системная терапия) вошло 95 больных, в контрольную группу (только системная противоопухолевая терапия) включено 96 больных. Изучена 1-, 3-, 5-и 10- летняя общая и безрецидивная выживаемость. Наибольшие потери, связанные с гибелью больных от прогрессирования МРМЖ, наблюдались в течение первых трех лет наблюдения в обеих группах. В группе, где выполнялась мастэктомия, 3-летний период пережили 71% больных, а в группе контроля -лишь 47%. При этом, 5-летняя выживаемость составила соответственно 49% и 18% (р 0,05).

В группе больных, которым выполнена мастэктомия, важным фактором оказалась «чистота» краев резекции. При «чистых» краях резекции (отсутствие опухолевых клеток в краях резекции при мастэктомии) медиана выживаемости составила 43 месяца, при наличии опухолевых клеток в краях резекции и у неоперированных больных медиана составила 26 месяцев (р = 0,0001).

Второй задачей исследования в данной выборке являлось установление основных прогностических факторов как в общей группе больных (п= 191), так и отдельно в группе, где применялось хирургическое лечение (п = 95).

В группе больных после мастэктомии в результате многофакторного анализа выделены важнейшие независимые факторы (категориальные переменные) прогноза, которые в дальнейшем использовались при отборе кандидатов для хирургического лечения.

При раздельном многофакторном анализе категориальных переменных во всей выборке и в исследуемой группе на исходы заболевания не оказывали влияния такие факторы, как менструальная функция, количество регионарных метастазов, степень злокачественности (р> 0,05). Необходимо отме-

тить, что выделение показаний к выполнению мастэктомии при МРМЖ на основании полученных прогностических факторов требует взвешенного подхода. Немаловажным является общесоматическое и психоэмоциональное состояние пациентки. На основании наших данных, при многофакторном анализе категориальных переменных, наиболее неблагоприятными факторами, при которых риск смерти «максимальный», являются: множественный характер поражения (более 3 очагов) (ОР = 1,9, 95% ДИ [1,6-2,4], р 0,05). Получены данные подтвердились анализом выживаемости: установлено отсутствие значимого эффекта хирургического пособия на метастазах в кости (Log-rang test, р=0,6). Не получено значимых различий и во времени до прогрессирования. В среднем прогрессирование в исследуемой группе наступало через 24,5 месяца, в контрольной — 16,6 месяцев (р>0,05). Полученные результаты связаны с преимущественным влиянием множественного поражения в кости и отсутствием радикальной хирургической тактики. Тем не менее, у 6 больных была выполнена радикальная метастазэктомия в костях. Из контрольной группы попарно было отобрано 6 больных с одиночным поражением и схожим биологическим типом опухоли, данные пациенты могли бы быть кандидатами для хирургического лечения, но им проводилась только системная терапия. В отличие от общей выборки, в данном случае получены досто-

верные различия в оценке общей выживаемости и времени до прогрессирования. Так, медиана выживаемости при радикальном хирургическом лечении одиночных метастазов составила 59 месяцев против 36 месяцев в группе больных, получавших системную терапию (р=0,01). Прогрессирование в испытуемой выборке наступало через 3 года у 64% пациентов, в то время как в контрольной у 100 % появлялись новые очаги в кости, через 5 лет после радикального хирургического лечения новые очаги возникали у 84%. Среднее время до прогрессирования составило 31 месяц против 20 месяцев (р=0,02).

Для определения независимых факторов риска смерти мы использовали модель пропорциональных рисков по Коксу, оценив сначала все факторы в общей группе с метастазами в кости (п = 62). Из 11 факторов выделено 9 факторов, которые значимы и независимо друг от друга оказывают влияние на выживаемость данных больных, они были включены в многофакторную модель, которая оценена на высоком статистическом уровне.

Такие факторы, как менструальная функция, размеры первичной опухоли, количество регионарных метастазов в многофакторную модель не включены (ОР р>0,05). Наиболее значимым фактором при хирургическом лечении метастазов является выполнение операции на отдаленных метастазах в кости. В случае радикального удаления одиночного костного очага ОР=0,9; у пациенток без оперативного пособия ОР=3,6 (р=0,01). Следующим по значимости является рецепторный статус. При положительном рецепторном статусе показатель отрицательного риска снижается с 3,4 до 1,0 (р=0,01). Немаловажным является назначение новых схем системной терапии (новые поколения бифосфанатов) (ОР=0,6). Оценка биологического типа опухоли показала, что наиболее благоприятным типом оставался люминальный А в сравнении с другими. Так, при люминальном типе А (п =37) ОР=0,6 (95%ДИ [0,2— 0,9], р=0,001); при люминальном типе В (п=3) ОР=1,0 (95% ДИ [0,8-1,7], р=0,05). К неблагоприятным типам с высоким риском относятся Her 2 позитивный (п =6) ОР=3,4 (95% ДИ [3,1-3,9], р=0,03) и трижды негативный (п =16) ОР=2,9 (95% ДИ [2,3-3,4], р=0,005).

Хирургическое лечение метастазов РМЖ в печень.

В исследование включили 26 пациенток с метастатическим поражением печени (п =9 в исследуемой группе и п =17 в контрольной). 9 пациенткам выполнялись различного рода хирургические пособия на метастазах в печени. У 7 больных выполнялась открытая радиочастотная абляция очагов в печени и у 2 больных — атипичная резекция печени. Предварительно у данных больных была выполнена МЭ на фоне имеющегося метастатического поражения печени. У 3 из 9 пациенток операции выполнялись одномоментно. Средний возраст в выборке 51,7±2,3 лет. Попарно, учитывая основные прогностические факторы, для сравнительного анализа подобраны пациентки из контрольной группы (п =17). Данные пациентки с одиночными, небольшими очагами, в среднем до 3,5 см, имели хороший ответ на предоперационную системную терапию и получали новые схемы системной терапии, включая тар-гетные препараты. В 1 группе таргетную терапию получали 5 пациенток, в контрольной группе — 4. Средний возраст в контрольной группе 52,5±2,8 лет. Мы оценили общую выживаемость и время до прогрессирования между этими выборками получены достоверные данные. 1-летняя общая выживаемость в исследуемой группе составила 91% против 81% в контрольной группе; 3-летняя ОВ 66% против 16%; 5-летняя наблюдалась только в исследуемой группе 32% (Log-rang test, р=0,02). Медиана выживаемости в исследуемой группе составила 46 месяцев против 19 месяцев в контрольной (р=0,02). Такой расширенный хирургический подход также значительно увеличил время до прогрессирования — 40 месяцев против 7 месяцев (р=0,01) соответственно.

При проведении многофакторного анализа выделено 6 статистически достоверных факторов. Среди них наиболее значимыми оказались: рецептор-ный статус (ОР=4,5, р=0,03), экспрессия Her2/neu (ОР=3,2, р=0,02), выполнение хирургического пособия на первичной опухоли (ОР=3,8, р=0,01), количество метастазов в печени (ОР=1,9, р=0,001) и в отличие от предыдущих выбо-

рок значимым показателем оказалась менструальная функция (ОР=1,6, р=0,04).

Хирургическое лечение метастазов РМЖ в легкие.

Так же как при метастазах в печень нами наблюдались пациентки с метастатическим поражением в легкие. В исследование включена 21 пациентка, у 9 была выполнена МЭ на фоне имеющихся отдаленных метастазов и дополнена выполнением хирургического пособия на метастазах в легких. Всем больным проводилась системная терапия. Лобэктомия выполнялась у 5 пациенток и у 4 — краевые резекции легкого. Из контрольной группы попарно было отобрано и включено 12 человек, у которых проводилась только системная терапия. Группы скорректированы по ряду признаков. Средний возраст в испытуемой группе 52,6±3,9 лет, в контрольной 53,4±2,9 лет. Проведен анализ выживаемости и получены данные о достоверном увеличении как общей выживаемости, так и времени до прогрессирования при дополнении лечения операцией на метастазах. 1-летняя общая выживаемость в обеих группах составила 100%; 3-летняя ОВ 77% против 23%; 5-летняя наблюдалась только в исследуемой группе, составив 31% (Log-rang test р=0,03). В среднем медиана выживаемости во 2 группе составила 40 месяцев против 17 месяцев в контрольной (р=0,02). Такой расширенный хирургический подход также значительно увеличил время до прогрессирования — 40 месяцев против 7 месяцев (р=0,01). При многофакторном анализе выделено 6 достоверных прогностических факторов риска, которые в последствии могут быть использованы для выделения показаний и противопоказаний к хирургической тактике при операциях на метастазах в легкие. Значимым фактором, в отличие от метастазов в печени, оказались схемы предоперационной терапии. Дополнение к традиционным схемам — таргетные препараты и препараты платины.

источник