Меню Рубрики

Лечение рака молочной железы 2 стадии герцептином

Рак груди // Герцептин — таргет терапия рака груди

Термин «таргет-терапия» происходит от английского target – цель, мишень. Таргет-терапия не оказывает воздействия на нормальные здоровые клетки. Таким образом, таргет-терапия – это лечение раковых опухолей, направленное на определенные параметры раковых клеток: белки и ферменты, которые продуцирует опухоль или новообразовавшиеся кровеносные сосуды опухоли. Большинство препаратов таргет-терапии обладают эффектом наподобие антител, которые производятся иммунной системой. Поэтому иногда таргет-терапия называется иммунной таргет-терапией. Это отличает механизм ee действия от механизма действия многих других противораковых препаратов.

Герцептин – очень эффективный препарат в лечении HER2-позитивного рака молочной железы у женщин на II, III и IV стадиях рака. Герцептин назначается обычно внутривенно один раз в 1 – 3 недели. Герцептин относится к так называемой таргет-терапии, так как он действует непосредственно на клетки опухоли, которые продуцируют избыточное количество HER2-протеина (белка). Такие опухоли называются HER2-позитивными. Герцептин так же называют таргетной иммунной терапией, так как его эффект подобен антителам, которые блокируют HER2-протеин в раковых клетках. Примерно каждый четвертый рак молочной железы — HER2-позитивный. Кроме того, HER2-позитивный рак молочной железы отличается более тяжелым течением.

Герцептин назначается только пациенткам с HER2-позитивным раком молочной железы. Он эффективен при лечении как метастатических форм рака, так и ранних форм рака молочной железы. Его действие заключается в следующем:

  • Уменьшение размеров и уничтожение опухолевых клеток, распространившихся за пределы молочной железы.
  • Уменьшение размеров опухоли в молочной железе до операции.
  • Снижение риска рецидива рака после операции у пациенток со средними размерами опухоли (два или более см) либо при поражении лимфоузлов.

В США герцептин разрешен к применению в следующих случаях: метастатический HER2-позитивный рак молочной железы, у пациенток с ранними формами HER2-позитивного рака молочной железы в качестве адъювантной терапии в сочетании с химиотерапией.

Исследования показали, что герцептин был весьма эффективен в плане замедления и остановки метастатических опухолей, которые продуцировали избыточные количества HER2-протеина. Эти исследования позволили в США в 1998 году применять данный препарат у пациенток с раком молочной железы.

Специфичность действия Герцептина

Герцептин останавливает или замедляет рост некоторых клеток опухоли, блокирую получения ими химического сигнала, который необходим для их роста.

Одной из важнейших характеристик раковых клеток является их неконтролируемый безудержный рост. Хромосомы внутри каждой клетки содержат гены, которые регулируют рост и восстановление клеток. Как гены делают это? Они заставляют клетку продуцировать особые белки, которые и «указывают» ей, как себя вести. Таких белков клетка производит много, в результате чего достигается нужный эффект.

Но иногда в генах может возникнуть некоторое нарушение порядка. Например, в раковых клетках в результате мутаций происходит такое изменение в генах, в результате которого клетка начинает в избытке продуцировать белок HER2. Этот белок оказывает на клетку такое воздействие, эффект которого заключается в усилении роста и размножении клеток. Это приводит к развитию раковых клеток, из которых формируется опухоль. Поэтому одним из способов остановить или замедлить такой рост клеток опухоли – это блокировать рецепторы, на которые воздействует белок HER2. Это то, что и делает герцептин.

Герцептин представляет собой особые антитела, которые прикрепляются к HER2-рецепторам раковых клеток, в результате чего они не могут получать необходимый для их роста сигнал. Кроме того, герцептин помогает иммунной системе пациентки распознавать раковые клетки и уничтожать их. Ввиду своей специфичности, герцептин крайне редко оказывает влияние на другие белки в организме. Это означает, что он обладает небольшим числом побочных эффектов.

Препарат герцептин назначается только внутривенно. При этом он вводится капельно. Первая доза герцептина вводится в течение 90 минут. Остальные дозы герцептина вводятся уже в течение 30 минут. Обычно этот препарат вводится один раз в неделю. И в настоящее время проводятся исследования, позволяющие сделать частоту введения герцептина еще реже – один раз в три недели. В отличие от стандартной химиотерапии, которая проводится в течение определенного времени, герцептин применяется в течение неопределенного времени с целью контролировать течение метастатического рака.

Применение герцептина может быть прекращено в двух случаях:

  1. Когда врач считает, что герцептин уже не оказывает нужного эффекта,
  2. Когда врач считает, что его применение связано с выраженными побочными эффектами.

Однако, если герцептин у Вас применяется как часть комбинированного лечения в виде адриамицина, циклофосфамида и таксола, то его применение будет ограничено определенным периодом времени.

Сочетанное применение Герцептина и химиотерапии

Препарат герцептин относится, как уже было сказано, к препаратам таргетной терапии, что означает его целенаправленное действие на особые гены, или белки — HER2-гены. Рак молочной железы, который характеризуется повышенным продуцированием таких белков называется HER2-позитивным. Таким образом, герцептин оказывает воздействие в основном на раковые клетки с HER2-генами, и практически не затрагивает нормальные клетки.

Герцептин и химиотерапия – два весьма эффективных метода лечения HER2-позитивного рака молочной железы на стадиях II, III и IV. Оба этих метода лечения имеют различный механизм действия, и они прекрасно могут сочетаться либо применяться последовательно. Вместе с герцептином можно сочетать следующие химиопрепараты: таксотер, таксол, 5-фтроурацил, кселода, навелбин, гемзар, цитоксан (циколфлосфамид). Такие препараты, как адриамицин (доксорубицин) и эпирубицин не сочетаются с герцептином и обычно назначаются до или после него.

Все эти химиопрепараты воздействуют на способность раковых клеток расти и развиваться. Но, к сожалению, у химиопрепаратов есть недостаток – они так же воздействуют и на нормальные клетки организма, тем самым для них характерны выраженные побочные эффекты, в отличие от герцептина. Герцептин и химиотерапия очень эффективны в лечении женщин как с метастатическим раком молочной железы, так и ранних стадий HER2-позитивного рака.

Их сочетание позволяет: уничтожить раковые клетки за пределами молочной железы, уменьшить размер опухоли перед операцие, уменьшить риск развития рецидива рака после операции у женщин со средними размерами опухоли (два и более см) либо при поражении лимфоузлов.

Герцептин может сочетаться с химиотерапией разными способами, в зависимости от стадии заболевания, какое лечение Вы уже получили, каков эффект проводимого лечения и общего состояния Вашего здоровья.

Тесты для определения эффективности герцептина

Сначала необходимо выяснить — эффективен ли герцептин в отношение той или иной опухоли молочной железы. Для этого используются два теста. Первый заключается в вычислении количества HER2-рецепторов в опухоли (IHC), а второй – в изучении числа HER2-генов в раковой клетке (FISH).

IHC – иммуногистохимический анализ

IHC представляет собой наиболее часто используемый тест, позволяющий выявить количество HER2-рецепторов на поверхности раковых клеток. Результаты данного теста обозначаются от 0 до 3+, которые соответствуют определенным количествам HER2-рецепторов. Результаты «0» или «1+» означают, что опухоль HER2-негативная. Таким образом, если тест IHC положителен, то вполне можно ожидать, что применение герцептина будет в этом случае эффективным. В случае, если тест отрицателен, то препарат не будет эффективен.

Очень важно знать, что результаты этого теста в разных лабораториях могут быть разными. Поэтому в таких случаях применяется следующий тест — FISH. Особенно он рекомендован при результатах IHC-теста как «1+» или «2+». Следует отметить, что наиболее достоверные результаты IHC-теста можно получить, если образец тканей свежий или заморожен. В случае же, если для теста использовались ткани, обработанные химическими веществами, результаты будут менее надежными. В этом случае применяется обычно FISH-тест.

FISH — флюоресцентная гибридизация in situ

Данный метод исследования основан на вычислении количества аномальных генов HER2 в клетках рака. Это наиболее точный тест, позволяющий определить, будет ли эффективно применение в этой ситуации герцептина. HER2-гены отвечают за повышенную продукцию белка HER2, и чем больше таких генов, тем больше образуется клеткой белка. Результаты FISH-теста могут быть «HER2-позитивная опухоль» или «HER2-негативная опухоль». Если у Вас HER2-позитивный рак молочной железы с метастазами, то герцептин может замедлить или остановить рост опухоли.

В отличие от обычных химиопрепаратов Герцептин обладает менее выраженными побочными эффектами. Он не вызывает потери волос, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и не подавляет иммунную систему.

В редких случаях (у 1-5 % женщин) Герцептин может вызвать: нарушения со стороны сердечной функции (что больше характерно при сочетании его с адриамицином либо если он применялся раньше), аллергические реакции, скопление жидкости в легких.

Очень редко герцептин может вызывать симптомы, характерные при простуде, которые с каждым разом выражены все меньше и меньше. У некоторых пациенток при приеме герцептина может отмечаться боль в области метастаза. Она обычно описывается как жжение и возникает во время введения препарата либо через несколько часов после него.

(495) 51-722-51 — лечение рака груди в Москве и за рубежом

источник

Применение Герцептина в течение одного года дает шанс на излечение пациенткам с HER2-положительным раком молочной железы на ранних стадиях

Преимущества Герцептина, связанные с увеличением выживаемости и благоприятным профилем безопасности, подтверждены результатами двух базовых исследований.

На ежегодном Симпозиуме по проблемам рака молочной железы (SABCS) в Сан-Антонио компания Рош (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) представила отдаленные результаты двух крупномасштабных базовых исследований Герцептина в адъювантном режиме у пациенток с HER2-положительным раком молочной железы на ранних стадиях. Оба исследования — N9831 под руководством Североамериканской центральной группы по лечению рака (NCCTG) и BCIRG006, проведенное Международной исследовательской группой по изучению рака молочной железы (BCIRG) – одинаково показали, что Герцептин снижает риск рецидива заболевания примерно у трети женщин с HER2-положительным раком молочной железы (РМЖ) на ранних стадиях по сравнению с пациентками, получавшими только химиотерапию. В обоих исследованиях не менее 80% больных, получавших Герцептин в течение одного года, жили без рецидива заболевания в течение пяти лет последующего наблюдения.

«Течение этого агрессивного заболевания изменилось к лучшему, Герцептин дает возможность женщинам с HER2-положительным раком молочной железы получить более эффективное лечение», — заявил Уильям М. Бернс (William M. Burns), главный исполнительный директор подразделения Фарма компании Рош. «Длительное изучение отдаленных результатов базовых исследований доказывает, что применение Герцептина в течение 1 года – основа терапии», — добавил он.

Герцептин обладает благоприятным профилем кардиологической безопасности, что было подтверждено в ходе длительного наблюдения в рамках проводимых исследований. Кроме того, целью этих исследований было найти ответ на вопрос медицинского сообщества в отношении наилучшего способа применения Герцептина.

N9831 – единственное исследование, изучавшее применение Герцептина как одновременно с химиотерапией, так и после нее. Хотя исследование в обоих случаях четко выявило продолжительный лечебный эффект Герцептина при применении в течение одного года, все же режим одновременного назначение Герцептина и химиопрепаратов представляется более удобным и эффективным.

Исследование BCIRG006 оценивало Герцептин в сочетании с химиотерапией антрациклинами в сравнении с режимом химиотерапии без антрациклинов. Исследование показало, что оба режима с Герцептином увеличивают показатель безрецидивной выживаемости и общую выживаемость в сравнении с использованием только химиотерапии.

Доктор Деннис Слэмон (Dennis Slamon), руководитель клинического исследования в Онкологическом Центре Джонссона при Калифорнийском Университете в Лос-Анджелесе, подчеркнул: «Это действительно впечатляет, как Герцептин в сочетании с безантрациклиновой химиотерапией помогает людям выжить, проявляя при этом отличные показатели кардиологической безопасности, в сравнении с комбинированным химиотерапевтическим лечением антрациклинами».

N9831 – это североамериканское рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы Герцептина в адъювантном режиме, назначаемого в течение 1 года. Пациентки с HER2-положительным раком молочной железы на ранних стадиях получали как режим химиотерапии с последующим использованием Герцептина (последовательное назначение), так и Герцептин одновременно с химиотерапией (одновременное назначение). Исследование проводилось Североамериканской центральной группой по лечению рака (NCCTG) в лечебных учреждениях по всем Соединенным Штатам, в том числе в Клинике Мейо (Mayo Clinic) в Джексонвиле (штат Флорида). Финансирование поступало от Национального онкологического института (NCI), компании Genentech и Фонда по исследованию рака молочной железы (BCRF). Главным исследователем был назначен доктор Перес.

Основной целью исследования было продемонстрировать преимущество в безрецидивной выживаемости группы пациентов, получавших лечение с включением Герцептина, по сравнению с группой, получавшей только химиотерапию. Дополнительной целью являлась общая выживаемость.

Результаты исследования показывают, что показатели безрецидивной выживаемости значительно увеличились при применении Герцептина в течение 1 года (с последовательным или одновременным назначением) в сравнении с использованием только химиотерапии. У пациенток, лечившихся Герцептином, на 30% снизился риск рецидива заболевания в сравнении с пациентками, получавшими только химиотерапию. Более 80% больных, принимавших Герцептин в течение одного года, жили без рецидива заболевания в течение пяти лет последующего наблюдения. При длительном наблюдении исследование подтвердило благоприятные показатели кардиологической безопасности.

Исследование N9831 изучало эффективность применения Герцептина как при одновременном с химиотерапией, так и при последовательном назначении. Оба режима продемонстрировали долгосрочный благоприятный эффект после одного года лечения Герцептином. Результаты группы одновременного применения показали, что такой режим представляется наиболее эффективным.

Об исследовании BCIRG 006

BCIRG 006 – это независимое рандомизированное исследование III фазы эффективности применения двух режимов химиотерапии (доцетаксел и карбоплатин) в комбинации с Герцептином после первичного адъювантного лечения доксорубицином и циклофосфамидом пациенток с HER2-положительным раком молочной железы на ранних стадиях. Исследование проводилось Международной исследовательской группой по изучению рака молочной железы (BCIRG).

Читайте также:  Народные средства у кого рак груди

Основной целью исследования была оценка безрецидивной выживаемости, а дополнительной – общая выживаемость, а также токсичность, патологические и молекулярные маркёры эффективности.

Исследование показало, что при назначении Герцептина в сочетании с антрациклинсодержащим режимом химиотерапии риск рецидива снизился на 36% у женщин, лечившихся Герцептином на протяжении одного года, в сравнении с применением только химиотерапии, а риск летального исхода сократился на 37%. Кроме того, когда Герцептин назначали в сочетании с безантрациклиновым режимом, риск рецидива снизился на 25% у женщин после одного года лечения Герцептином в сравнении с применением только химиотерапии, а риск смерти на 23%. В обоих случаях это статистически значимые результаты. Вне зависимости от применявшегося режима не менее 80% пациенток, получавших Герцептин в течение одного года, жили без рецидива заболевания на протяжении пяти лет последующего наблюдения. При длительном наблюдении исследование подтвердило благоприятные показатели кардиологической безопасности.

источник

Таргет-терапия (от англ. target – цель, мишень) – это лечение раковых опухолей, направленное на определенные параметры раковых клеток: белки и ферменты, которые продуцирует опухоль или новообразовавшиеся кровеносные сосуды опухоли.

Таргет-терапия не оказывает воздействия на нормальные здоровые клетки. Большинство препаратов таргет-терапии обладают эффектом наподобие антител, которые производятся иммунной системой. Поэтому иногда таргет-терапия называется иммунной таргет-терапией. Это отличает механизм действия таргет-терапии от механизма действия многих других противораковых препаратов.

Герцептин (Herceptin) — представляет собой очень эффективный препарат в лечении HER2-позитивного рака груди у женщин на II, III и IV стадиях рака.

Герцептин назначается обычно внутривенно один раз в 1 – 3 недели.

Герцептин относится к так называемой таргет-терапии, так как он действует непосредственно на клетки опухоли, которые продуцируют избыточное количество HER2-протеина (белка). Такие опухоли называются HER2-позитивными.

Герцептин (химическое название трастузумаб) появился в 1970 году, когда исследователи начали использовать новые способы в молекулярной биологии, позволявшие выявить гены, ответственные за опухоли.

Один из исследователей обнаружил ген HER2/neu (или HER2), ответственный за продукцию особого белка HER2, который, по всей видимости, был причиной рака у подопытных мышей. Далее, в конце 80-х годов ученый Дэннис Сламон выявил, что агрессивность некоторых видов рака молочной железы было связано с количеством данных HER2-генов. Чем больше в раковых клетках содержится этих генов, тем быстрее распространяется рак. Эти опухоли продуцируют большое количество HER2-протеина, которые также называются HER2-рецепторами.

Сламон доказал, что если агрессивность опухоли связана с HER2-протеином, то медикамент, который будет блокировать действие этого белка, сможет остановить рост рака. Под его руководством в одной из фармацевтических компаний с помощью биотехнологий был создан препарат, который блокировал бы HER2-рецепторы. Этот препарат блокировал HER2-рецепторы на поверхности раковых клеток, и таким образом они не получали «сигнал», который побуждал клетки к росту. Кроме того, этот препарат помогает иммунной системе распознавать раковые клетки и уничтожать их.

Исследования показали, что герцептин был весьма эффективен в плане замедления и остановки метастатических опухолей, которые продуцировали избыточные количества HER2-протеина.

Эти исследования позволили в США в 1998 году применять данный препарат у пациенток с раком молочной железы.

Герцептин так же называют таргетной иммунной терапией, так как его эффект подобен антителам, которые блокируют HER2-протеин в раковых клетках. Примерно каждый четвертый рак молочной железы — HER2-позитивный. Кроме того, HER2-позитивный рак молочной железы отличается более тяжелым течением.

Герцептин назначается только пациенткам с HER2-позитивным раком молочной железы. Он эффективен при лечении, как метастатических форм рака, так и ранних форм рака молочной железы.

Его действие заключается в следующем:

Уменьшение размеров и уничтожение опухолевых клеток, распространившихся за пределы молочной железы.

Уменьшение размеров опухоли в молочной железе до операции.

Снижение риска рецидива рака после операции у пациенток со средними размерами опухоли (два или более см) либо при поражении лимфоузлов.

В США герцептин разрешен к применению в следующих случаях:

Метастатический HER2-позитивный рак молочной железы.

У пациенток с ранними формами HER2-позитивного рака молочной железы в качестве адъювантной терапии в сочетании с химиотерапией.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЕРЦЕПТИНА:

Побочные эффекты со стороны сердца

Одним и редких побочных эффектов герцептина, который можно отнести к серьезным, относится воздействие на сердечную мышцу. При этом возникает такое состояние, как сердечная недостаточность.

Очень редко (менеe 5% случаев) поражение сердечной мышцы может быть настолько серьезным, что возникает инсульт либо застойная сердечная недостаточность. Чаще (7%) при применении герцептина может возникать умеренная сердечная недостаточность.

Побочные эффекты со стороны легких

Компания, которая производит герцептин, указала на тот факт, что у 62 из почти 25000 пациенток, получавших этот препарат, отмечалась серьезная реакция на герцептин.

Таких реакций наблюдалось 2 типа:

реакции наподобие аллергии

реакции со стороны легких.

Аллергические реакции сопровождались крапивницей (особой кожной сыпью с зудом), кашлем с хрипом, одышкой вследствие спазма дыхательной мускулатуры и отека слизистой дыхательных путей.

Реакция со стороны легких заключается в их отеке, пониженном кровяном давлении, а также образовании плеврального выпота.

СОЧЕТАНИЕ ГЕРЦЕПТИНА И ХИМИОТЕРАПИИ

Герцептин и химиотерапия – два весьма эффективных метода лечения HER2-позитивного рака молочной железы на стадиях II, III и IV. Оба этих метода лечения имеют различный механизм действия, и они прекрасно могут сочетаться либо применяться последовательно.

Герцептин относится, к препаратам таргетной терапии, что означает его целенаправленное действие на особые гены, или белки — HER2-гены.

Рак молочной железы, который характеризуется повышенным продуцированием таких белков называется HER2-позитивным. Таким образом, герцептин оказывает воздействие в основном на раковые клетки с HER2-генами, и практически не затрагивает нормальные клетки.

Вместе с герцептином можно сочетать следующие химиопрепараты:

Такие препараты, как адриамицин (доксорубицин) и эпирубицин не сочетаются с генцептином и обычно назначаются до или после него.

Все эти химиопрепараты воздействуют на способность раковых клеток расти и развиваться. Но, к сожалению, у химиопрепаратов есть недостаток – они так, же воздействуют и на нормальные клетки организма, тем самым для них характерны выраженные побочные эффекты, в отличие от герцептина.

Герцептин и химиотерапия очень эффективны в лечении женщин как с метастатическим раком молочной железы, так и ранних стадий HER2-позитивного рака.

Уничтожить раковые клетки за пределами молочной железы,

Уменьшить размер опухоли перед операцией.

Уменьшить риск развития рецидива рака после операции у женщин со средними размерами опухоли (два и более см) либо при поражении лимфоузлов.

Герцептин может сочетаться с химиотерапией разными способами, в зависимости от стадии заболевания, какое лечение Вы уже получили, каков эффект проводимого лечения и общего состояния Вашего здоровья.

источник

Герцептин – препарат для таргетной, или точно направленной терапии злокачественных новообразований молочной железы. Высокая токсичность химио- и лучевой терапии привела к необходимости разработки лекарственных средств, оказывающих точечное воздействие на опухолевые клетки. Данные виды препаратов и назвали таргетными.

В основном, все таргетные препараты, в том числе и Герцептин, являются антителами, подобными антителам собственной иммунной системы организма, что позволяет им связываться с антигенами, присутствующими только на поверхности раковых клеток. Это отличает данные препараты от химиотерапевтических средств. Помимо этого, Герцептин значительно улучшает выживаемость при раке молочной железы.

Опухолевые клетки обладают одной общей характерной чертой – имеют хаотичный и безграничный рост, что и отличает их от здоровых клеток. Подобные изменения связаны с постоянным получением извне активирующих воздействий, провоцирующих деление клеток.

В случае рака молочной железы, подобные сигналы могут поступать через рецептор HER2, располагающийся на поверхности опухолевых клеток. Активация этого рецептора приводит к ускорению роста и размножения клетки, что и обуславливает безграничный рост опухоли в целом.

Одна из возможностей остановить рост раковых клеток – заблокировать ответственные за это рецепторы. Именно этим и занимаются молекулы Герцептина, который наиболее часто выбирается специалистами для лечения рака молочной железы.

Они связываются с рецепторами на опухолевых клетках, но не активируют их, а блокируют, предупреждая поступление внутрь клетки стимулирующих сигналов.

В итоге клетка теряет способность размножаться и вскоре погибает, что, в результате приводит к уменьшению массы всей опухоли, а потом и полному ее уничтожению. При этом побочные эффекты от применения препарата при раке молочной железы не развиваются, так как он действует только на клетки опухоли, что часто является важнейшим критерием выбора лечения.

Курс Герцептина показан определенным категориям больных, к которым относят:

  • случаи рака молочной железы с метастазами и повышенным количеством рецепторов HER В этом случае Герцептин могут назначать как монотерапию или же как составную часть комплексного лечения;
  • при впервые выявленном раке молочной железы с большим количеством рецепторов HER2, используют совместно с препаратами платины (Паклитаксел, Доцетаксел);
  • при раке молочной железы в постменопаузе. Одновременно назначают ингибиторы ароматазы для снижения количества эстрогенов в крови больной;
  • на ранних стадиях рака молочной железы с повышенным количеством рецепторов HER2 и адъювантного применения в послеоперационный период, или на завершающем этапе химио- и лучевой терапии.

Среди противопоказаний выделяют следующие:

  • поражение легких метастазами с развитием дыхательной недостаточности, требующее кислородной поддержки;
  • возраст больной до 18 лет, так как эффективность препарата в этом возрасте не установлена;
  • наличие существующей беременности или грудное вскармливание;
  • повышенная чувствительность к действующему веществу (Трастузумаб) или к компонентам препарата.

В каждом конкретном случае решение о назначении или неназначении Герцептина женщине с раком молочной железы должен принимать лечащий врач-онколог после тщательного изучения течения заболевания и всестороннего обследования больной. Однако всегда стоит помнить, что выживаемость пациентов с HER2-положительным раком действительно увеличивается. Поэтому именно Герцептин часто является препаратом выбора для лечения опухолей молочной железы.

Форма выпуска Герцептина – ампулы с сухим порошком, требующим растворения. Единственный путь введения – внутривенно капельно. Внутримышечное или струйное введение в вену не допускается, в связи с риском развития тяжелых осложнений как местного, так и системного характера. Ни в коем случае не разрешается соединять Герцептин с другими медикаментозными средствами. Помимо этого, каждый пациент должен полностью пройти индивидуальный курс лечения.

Перед применением препарат необходимо развести в специальной воде для инъекций, идущей в комплекте с Герцептином. Вода содержит небольшое количество бензилового спирта для предотвращения роста бактерий.

После добавления растворителя ампулу нельзя встряхивать. Необходимо аккуратно растворить действующее вещество покачивающими движениями – это позволит избежать повышенного пенообразования. Приготовленный раствор можно хранить в холодильнике немного меньше месяца за счет наличия в составе фенилкарбинола. Замораживать Герцептин не допустимо. Форма применения Герцептина не должна меняться.

Дозировка препарата рассчитывается индивидуально лечащим врачом. Первая нагружающая доза вводится в течение 1,5 часа. Далее вводятся поддерживающие дозы на протяжении тридцати минут. Кратность введения – не более одного раза в неделю. В случае положительной динамики возможно снижение кратности введения до одной процедуры в две-три недели. Применение герцептина проходит как медикаментозный курс, ориентированный, в первую очередь, на объективные данные исследования опухоли и ее изменений на фоне лечения.

При использовании Герцептина женщины детородного возраста должны использовать меры контрацепции как минимум в течение полугода после окончания лечения.

Возникновение беременности на фоне получаемого лечения может привести к воздействию препарата на плод, что случается очень часто. Однако в случае внезапной беременности курс лечения необходимо продолжать, при этом за здоровьем женщины и плода устанавливается постоянный врачебный контроль.

Побочные эффекты на плод не до конца исследованы, поэтому препарат относят к потенциально опасным. Сейчас продолжают проводиться исследования нежелательных эффектов для плода на животных. Часто во время лечения Герцептином женщинам предлагают начать использовать комбинированные средства контрацепции.

Кормление грудного ребенка материнским молоком на фоне лечения нужно исключить, так как препарат содержит достаточно большое количество бензилового спирта – токсичного для ребенка и оказывающего побочные эффекты.

Герцептин сегодня считается одним из наиболее щадящих препаратов для лечения рака. Однако существуют некоторые побочные эффекты, возникающие у пациентов в результате его приема. Во избежание их возникновения нужно учитывать некоторые особенности применения.

Несмотря на высокую эффективность препарата и его избирательное действие, иногда у пациентов возникают определенные токсические воздействия на организм:

  • повреждение сердечной мышцы;
  • местные реакции в месте, куда вводят препарат;
  • снижение количества лейкоцитов (в первую очередь, нейтрофилов) и других клеток крови;
  • поражения легочной ткани с развитием дыхательных расстройств.

В связи с указанными нарушениями у больных часто возникают инфекционные осложнения (вирусные и бактериальные инфекции), дыхательные нарушения, вплоть до дыхательной недостаточности. Очень часто отмечается поражение конъюнктивы, усиленное слезоотделение.

У ряда больных с аллергической предрасположенностью часто возникают местные и системные аллергические реакции – от обычного покраснения кожи до анафилактического шока.

Все указанные реакции усиливаются при комбинировании лечения с другими химиотерапевтическими средствами. При развитии побочных эффектов курс приема препарата необходимо или прекратить, или снизить дозу для уменьшения их проявления. Подобные действия врача положительно сказываются на выживаемости больных.

Читайте также:  Что нельзя употреблять при раке молочной железы

Герцептин – препарат таргетной терапии, однако очень часто для улучшения его действия на опухолевые клетки к схеме терапии добавляют и классические химиотерапевтические препараты. Благодаря различным механизмам действия на раковые клетки, препараты ускоряют скорость наступления их гибели и выздоровления больного человека.

Чаще всего используются следующие химиотерапевтические агенты: 5-Фторурацил, Гемзар, Таксотер, Таксол и другие. Важно помнить и о том, что ряд подобных средств не рекомендуют к одновременному назначению (Доксорубицин, Эпирубицин).

Форма введения химиотерапевтических средств, как правило, внутривенная, однако имеются препараты и в виде таблеток для приема внутрь. Улучшение действия Герцептина необходимо в случае обширных метастазов опухоли или при ее чрезмерно агрессивном росте.

Важно отметить, что лечение Герцептином нужно проводить только под контролем врача в условиях медицинского учреждения. Сколько длится лечение и какая доза препарата используется, решается тоже им.

Лечение Герцептином должно использоваться только в случае опухолей с подтвержденным наличием повышенного количества рецепторов HER2 на опухолевых клетках. Только данная разновидность рака отвечает положительно на терапию. Данный факт увеличивает выживаемость больных. Часто врачи совершают ошибку – назначают препарат больным с неподтвержденным рецепторным статусом, что снижает выживаемость.

Побочные действия, возникшие в результате лечения, очень легко проходят при снижении дозировки, что в ряде случаев позволяет восстановить ее через короткий промежуток времени. Важно запомнить, что форма введения Герцептина – капельно внутривенно. В этом вопросе не должно быть расхождений. Все другие формы введения связаны с высоким риском возникновения повреждений местных тканей.

источник

Лиганды к HER2 пока еще не идентифицированы. Предполагается, что он участвует в процессе димеризации в качестве корецептора, образуя гетеродимеры с другими представителями семейства EGFR. Помимо этого HER2, обладая конститутивной активностью, может принимать участие в лиганд-независимой гомо- или гетеродимеризации. Полагают, что HER2 является наиболее частым партнером для димеризации со всеми другими рецепторами, включая HER3. В отличие от других EGFR, HER3-рецептор не обладает собственной тирозинкиназной активностью, и для генерации сигнала ему необходима гетеродимеризация.

Кроме того, он содержит по крайней мере 6 доменов для связывания с регуляторной субъединицей PI3K: p85 и является наиболее мощным из всех EGFR активатором PI3K-пути. HER3 играет важную роль в реализации биологической активности HER2. Появились экспериментальные данные о том, что клеточные линии РМЖ, экспрессирующие как HER2-, так и HER3-рецепторы, обладают более высокой степенью фосфорилирования Akt. По данным некоторых исследований, гиперэкспрессия HER3 ассоциирована с плохим прогнозом и снижением выживаемости больных [1].

Основным механизмом гиперэкспрессии белка HER2 считается амплификация гена. Известно, что экспрессия HER2 способствует канцерогенезу. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что трансфекция HER2 в эпителиальные клетки молочной железы индуцирует опухолевую трансформацию. Однако для стимуляции клеточной пролиферации РМЖ рецептору HER2 необходим HER3, что подчеркивает значимость гетеродимерного комплекса HER2/HER3 [2].

С развитием и прогрессированием РМЖ связана также активация рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). IGF-1R также относится к числу тирозинкиназных рецепторов, связываясь с IGF-1 и IGF-2, он регулирует клеточную пролиферацию и выживание. Существуют доказательства перекрестного взаимодействия между путями проведения сигнала, активированными семейством EGFR и IGF-1R. Так, в клетках РМЖ, резистентных к трастузумабу, выявлена гетеродимеризация между IGF-1R и HER2, что может являться одной из причин резистентности [1].

Внедрение в клиническую практику трастузумаба (Герцептин) – гуманизированного моноклонального антитела к экстрацеллюлярному домену белка HER2 – кардинально повлияло на выживаемость пациенток с HER2-положительным РМЖ, существенно улучшив как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения.

Трастузумаб. Механизм противоопухолевого действия

Трастузумаб обладает комплексным механизмом противоопухолевого действия, который обусловлен блокадой внутриклеточных путей передачи сигнала, которые запускает HER2, а также стимуляцией противоопухолевого иммунного ответа (рис. 1) [3]. В результате клинических исследований доказаны следующие эффекты трастузумаба:

  • промотирует интернализацию и деградацию HER2;
  • подавляет пролиферацию и восстанавливает способность опухолевых клеток к апоптозу за счет блокады PI3K/Akt сигнального пути, которая также обусловливает синергизм трастузумаба с химиотерапией;
  • ингибирует HER2-регулируемый ангиогенез;
  • предотвращает формирование HER2p95 – транкированной активной формы HER2-рецептора, которая характеризуется отсутствием экстрацеллюлярного домена при наличии тирозинкиназной активности, ингибируя таким образом развитие опухоли;
  • индуцирует противоопухолевый иммунный ответ за счет активации антителозависимой клеточной цитотоксичности. В структуре трастузумаба, который представляет собой иммуноглобулин подкласса G1, присутствует домен Fc. Именно его распознают эффекторные клетки иммунной системы, экспрессирующие рецептор Fcγ. Вследствие связывания естественных киллеров с доменом Fc трастузумаба происходит лизис опухолевой клетки.

Эффективность лечения трастузумабом при диссеминированном HER2-позитивном раке молочной железы

Клинические исследования показали, что при диссеминированном HER2-позитивном РМЖ монотерапия трастузумабом эффективна как в первой, так и в последующих линиях лечения (табл. 2). В таблице 3 представлены результаты рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность таксанов и их комбинации с трастузумабом в первой линии лечения HER2-положительного рака молочной железы. По сравнению со стандартной химиотерапией (ХТ) (табл. 3) и монотерапией трастузумабом (табл. 2) использование комбинации трастузумаба с цитостатиками достоверно повышает эффективность первой линии лечения HER2-положительного рака молочной железы.

В последующих клинических исследованиях было показано, что трастузумаб хорошо переносим и эффективен в комбинации с винорельбином, платиновыми производными, капецитабином, гемцитабином, ингибиторами ароматазы [9]. Добавление карбоплатина [10] или капецитабина [11] к комбинации трастузумаба с доцетакселом не привело к повышению эффективности лечения, за исключением достоверного увеличения медианы времени до прогрессирования болезни с 12,8 до 17,9 мес. при использовании трехкомпонентного режима с капецитабином. Добавление паклитаксела к комбинации Герцептина с карбоплатином позволило повысить частоту достижения объективного эффекта с 36 до 52% (p = 0,04), медианы времени до прогрессирования болезни с 7,1 до 10,7 мес. (p = 0,03) без увеличения медианы продолжительности жизни (32,2 и 35,7 мес., p = 0,73) больных [12].

В настоящее время Герцептин является стандартом как адъювантной терапии, так и терапии первой линии HER2-позитивного РМЖ. Трастузумаб обычно назначают до прогрессирования болезни, которое неизбежно наступает вследствие развития резистентности опухоли к лекарственным препаратам. Механизмы развития резистентности представлены в таблице 4. Вопрос о дальнейшей терапевтической тактике HER2-позитивного РМЖ весьма актуален, особенно в лечении метастатических форм.

Имеет ли смысл продолжать введение Герцептина после регистрации прогрессирования болезни? Этот вопрос был исследован в эксперименте на перевиваемых опухолях HER2-позитивного РМЖ (рис. 2). После развития резистентности опухоли к Герцептину максимальное подавление опухолевого роста вызывала комбинация Герцептина с паклитакселом, паклитаксел в монорежиме был достоверно менее эффективен [13]. Экспериментальные данные были подтверждены в небольшом клиническом исследовании GBG-26/BIG03-06, посвященном сравнительному изучению эффективности капецитабина в монорежиме или в комбинации с Герцептином при диссеминированном HER2-позитивном РМЖ, резистентном к терапии первой линии Герцептином в комбинации с ХТ [14].

В исследование было включено 156 пациенток, 78 из которых после рандомизации была назначена терапия Кселодой в стандартном режиме (Х), другим 78 – Кселодой на фоне продолжения введения Герцептина (Х + Н). Основной целью исследования было сравнение времени до прогрессирования болезни. Комбинация Кселоды с Герцептином по сравнению с монотерапией Кселодой привела к увеличению медианы времени до прогрессирования болезни с 5,6 до 8,2 мес. (HR = 0,69; 95% ДИ 0,48–0,97; двухсторонний log-rank p = 0,0338), повышению частоты достижения объективного эффекта с 27,0 до 48,1% (OR = 2,50; p = 0,0115) и контроля роста опухоли, включающего частоту объективного эффекта и стабилизации болезни длительностью более 24 недель, с 54,1 до 75,3% (p = 0,0068). Медиана общей выживаемости больных на фоне лечения капецитабином и Герцептином составила 25,5 мес., на фоне капецитабина в монорежиме – 20,4 мес. (p = 0,257).

Другое рандомизированное исследование III фазы EGF 104-900, в которое было включено 296 пациенток с HER2-позитивным РМЖ, резистентным к Герцептину, было посвящено изучению эффективности «максимальной» HER2-блокады [15, 16]. Выбор лечения осуществлялся путем рандомизации, после которой больные получали либо тирозинкиназный ингибитор HER1- и HER2-рецепторов лапатиниб в стандартной дозе 1500 мг/день, либо лапатиниб по 1000 мг/день на фоне продолжения еженедельного введения трастузумаба. Главной целью исследования было сравнение выживаемости больных без прогрессирования болезни. Согласно результатам исследования, комбинация двух таргетных препаратов является достоверно более эффективной, чем монотерапия лапатинибом. Медиана выживаемости больных без прогрессирования болезни, получавших лапатиниб на фоне продолжения введения трастузумаба, составила 12,0 недель, у больных на монотерапии лапатинибом – 8,1 недели (HR = 0,73; 95% ДИ 0,57–0,93; p = 0,008), объективный эффект – 10 и 7%, медиана общей выживаемости – 52 и 39 недель соответственно, хотя разница была статистически недостоверной.

Таким образом, результаты обоих клинических исследований свидетельствуют о том, что после наступления прогрессирования на фоне лечения трастузумабом в комбинации с химиотерапией Герцептин целесообразно оставлять в качестве одного из компонентов последующей лекарственной терапии. В этом случае в комбинации с Герцептином может применяться цитостатик, который ранее не получала пациентка, либо один из таргетных препаратов.

До настоящего времени для лечения HER2-позитивного РМЖ, резистентного к трастузумабу, чаще всего назначалась комбинация лапатиниба с Кселодой. Основанием для подобного выбора послужили данные рандомизированного исследования EGF100151, главной целью которого являлось сравнение времени до прогрессирования болезни при лечении капецитабином в монорежиме или в комбинации с лапатинибом [17]. Медиана времени до прогрессирования болезни была достоверно (p

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

В последнее время в онкологическую практику вошли несколько высокоэффективных препаратов для направленной терапии. Одним из таких препаратов является Герцептин. Он, как и другие представители группы, блокирует определенные белки внутри опухолевых клеток, связанные с ростом опухоли, ее прогрессией и метастазированием.

Трастузумаб (Герцептин) – рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором HER2/neu на поверхности опухолевых клеток многих солидных опухолей.

Высокая эффективность Герцептина связана с механизмами действия антител к HER2/neu. Они не только вызывают иммуноопосредованную (антитело– и комплимент–зависимую) цитотоксичность, но непосредственно блокируют пролиферацию и вызывают апоптоз в HER2/neu положительных клетках. Для Герцептина показана также антиангиогенная активность [14]. Он ингибирует синтез TGF- b , ангиопоэтина–1, ингибитора активатора плазминогена–1 (PAI–1) и, возможно, VEGF. Кроме того, он индуцирует синтез тромбоспондина–1 (ингибитор ангиогенеза).

Значение гиперэкспрессии HER2/neu для больных раком молочной железы

Белок HER–2/neu является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER–2/neu в ткани рака молочной железы обнаружена у 20–30% больных.

Гиперэкспрессия HER–2/neu в опухоли (HER–2/neu + опухоль) сопровождается резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, уменьшением рецепторов эстрогенов в опухоли, снижением эффективности химио– и эндокринотерапии, и т.д. В результате – опухоли с HER–2/neu + статусом имеют более агрессивное течение и более высокую резистентность к проводимой терапии. Показано потенцирование HER2/neu активности других рецепторов семейства: HER1 (EGFR), HER3 и HER4.

На сегодняшний день накоплено достаточное количество клинических доказательств, что гиперэкспрессия HER2/neu связана с резистентностью к гормонотерапии тамоксифеном эстрадиол– и прогестерон положительных больных. Однако современные антиароматазные препараты одинаково эффективны как при ЭР + HER2/neu – опухолях, так и ЭР + HER2/neu + опухолях. Проведено исследование, сравнивающее эффективность ингибиторов ароматазы и тамоксифена в неодъювантном режиме у пациенток с гиперэкспрессией HER2/neu + ER + . Частота ремиссий составила 88% для ингибиторов ароматазы и 21% для больных, леченных тамоксифеном. Это означает, что ингибиторы ароматазы способны преодолеть лекарственную резистентность у больных с HER–2/neu положительным статусом.

Клиническое использование Герцептина для лечения рака молочной железы

В настоящее время Герцептин занял прочную позицию в лечении рака молочной железы. Герцептин разрешен к клиническому использованию в монотерапии у больных с HER–2/neu + метастатическим раком молочной железы в II–III линии самостоятельно, а также в комбинации с цитостатическими агентами у больных, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического рака.

Герцептин эффективен при самостоятельном применении в I линии метастатического рака молочной железы. Среди 114 больных HER2 +++ или HER2 ++ , (FISH– или FISH + ) значительная регрессия опухоли достигнута при HER2 +++ – у 35% больных, при HER2 ++ FISH + – у 34% больных. В то же время у HER2 ++ FISH – лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. 57% больных с полной или частичной ремиссией и 51% больных с длительной стабилизацией (более 6 месяцев) не имели прогрессирования более 12 месяцев при лечении Герцептином. При лечении 336 больных полная или частичная ремиссия получена в I–II линии терапии рака молочной железы у 26% и 22% больных, соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER2 3+ или FISH + частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER2 3+ или HER2 2+ ) только 26%.

Разработаны два режима применения Герцептина [21]:

1. Еженедельное внутривенное введение в дозе 2 мг/кг, 30–минутная инфузия (первая доза 4 мг/кг, 90–минутная инфузия).

2. Введение один раз в 3 недели внутривенно в дозе 6 мг/кг, 90–минутная инфузия (первая доза 8 мг/кг, 90–минутная инфузия).

Важно: Герцептин должен быть введен только в физиологическом растворе хлорида натрия!

Герцептин обычно хорошо переносится больными. Озноб, повышение температуры тела, астения наблюдаются обычно после первого введения, в дальнейшем их частота снижается и не превышает 5%. После первого введения могут возникнуть также острые инфузные реакции (одышка, анафилаксия) с частотой 3:1000, крайне редко они могут представлять опасность для жизни. Лечебные мероприятия дают быстрый эффект. В дальнейшем лечение Герцептином может быть продолжено с примедикацией, что обеспечивает безопасность лечения.

Читайте также:  От его бывает рак груди

У 7% пациентов, получающих Герцептин во II линии, после антрациклинсодержащих режимов развивается кардиотоксичность. При комбинации Герцептина с антрациклинами частота случаев кардиотоксичности увеличивалась до 28% случаев. Кардиотоксичность характеризуется развитием симптомов сердечно–сосудистой недостаточности. В большинстве случаев (79%) стандартное лечение сердечно–сосудистой недостаточности приносит эффект. Конечно, введение Герцептина в таких случаях должно быть прекращено. Для раннего выявления кардиотоксичности рекомендуется проведение эхокардиографии каждые 3 месяца. Учитывая отсутствие значительного улучшения лечебного эффекта и повышенный риск кардиотоксичности, комбинация Герцептин + доксорубицин не рекомендуется.

Наиболее впечатляющими являются результаты клинического применения Герцептина в комбинации с различными режимами химиотерапии. Пациенты (HER2 3+ или HER2 2+ ), не получавшие антрациклины в адъювантном режиме, рандомизированы в группу доксорубицин 60 мг/м 2 +циклофосфан 600 мг/м 2 в комбинации с Герцептином или самостоятельно. Пациенты, получавшие антрациклинсодержащие режимы в послеоперационном периоде, рандомизированы в группу паклитаксела в комбинации с Герцептином или самостоятельно [1]. Результаты исследования приведены в таблице 1. Данное исследование показывает, что добавление Герцептина к стандартным режимам химиотерапии сочетается с увеличением частоты общего ответа и удлинением времени до прогрессирования.

Высокоэффективным оказался режим комбинации винорелбина (30 мг/м 2 еженедельно) и Герцептина (4 мг/кг день 1, далее 2 мг/кг еженедельно) в I линии МРМЖ. При лечении больных частота эффекта составила 78%, причем 82% у HER2 3+ , и 58% – HER2 2+ [2].

В предклинических испытаниях было показано синергидное действие платиновых агентов, таксанов и Герцептина. Группа BCIRG проводила рандомизированное многоцентровое исследование в двух группах комбинации цисплатина или карбоплатина с доцетакселом и Герцептином. 1–я группа: доцетаксел 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином 75 мг/м 2 – каждые 3 недели и Герцептин в еженедельном режиме. 2–я группа: доцетаксел 75 мг/м 2 в комбинации с карбоплатином AUC 6 – каждые 3 недели и Герцептин в еженедельном режиме [3]. Результаты исследования приведены в таблице 2.

Следует отметить, что в 1–й группе (подгруппе FISH + ) медиана времени до прогрессирования составила 12,7 мес, а во 2–й группе (подгруппе FISH + ) – 17 мес.

Изучаются комбинации Герцептина с другими цитостатическим агентами.

Высокая активность комбинации паклитаксела и доцетаксела с Герцептином при метастатическом раке молочной железы стала основанием для его изучения при неоадъювантном лечении. Паклитаксел (175 мг/м 2 каждые 3 недели) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы II–III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированнах больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данным морфологического исследования в 25% случаев, полная+частичная клиническая ремиссия – 64% случаев.

Van Pelt A.E. с соавт. опубликовали предварительные результаты комбинации трастузумаба в еженедельном режиме с доцетакселом 100 мг/м 2 , каждые 3 недели у пациенток с местнораспространенным раком молочной железы. Предварительные данные показали, что 81% (из 16 включенных больных) имели клинический эффект (табл. 3).

В случае неэффективного лечения Герцептином в первой линии существует возможность использования комбинация Герцептина с другим типом химиотерапии во второй линии. Было показано, что использование режимов Герцептин±Таксаны/винорелбин во 2 линии терапии после прогрессирования на фоне приема Герцептин±таксаны также высокоэффективно.

В настоящее время ведется серия исследований по адъювантному применению Герцептина после завершения стандартных режимов химиотерапии (NSAPB B–31, BCIRG 006, PACS 004, HERA) [6].

Планируется проведение серии исследований по комбинации Герцептина с другим препаратами направленного действия, а также при возможности комбинация с антрациклинами, отличающимися более низкой кардиотоксичностью (рис. 1).

Рис. 1. Наиболее перспективные комбинации Герцептина (Г) с другими препаратами направленного действия

Возможности использования Герцептина для лечения других злокачественных опухолей

Высокая эффективность Герцептина у больных раком молочной железы открывает перспективы его использования при других новообразованиях. Большой проблемой является отсутствие стандартов для определения гиперэкспрессии HER2/neu у больных другими новообразованиями.

Высокая эффективность Герцептина у больных раком молочной железы открывает перспективы его использования при других новообразованиях. Большой проблемой является отсутствие стандартов для определения гиперэкспрессии HER2/neu у больных другими новообразованиями.

Гиперэкспрессия HER2 обнаружена в различных злокачественных опухолях (немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, рак щитовидной железы и т.д.). Изучается эффективность Герцептина для лечения больных раком простаты, немелкоклеточным раком легкого, раке яичников, мочевого пузыря и других опухолей с гиперэкспрессией HER2/neu.

23 больных метастатическим раком поджелудочной железы c гиперэкспрессией HER–2/neu (2–3+) получали гемцитабин 1000 мг/м 2 /неделю 7–8 циклов, затем каждые 3 недели, Герцептин (4–2 мг/кг/неделю). 24% больных имели частичный эффект по данным компьютерной томографии, 47% больных имели снижение уровня CA19–9 в сыворотке крови более чем в 2 раза [9].

Проведено исследование сравнения эффективности комбинации гемцитабина (1250 мг/м 2 , дни 1,8) и цисплатина (75 мг/м 2 , день 1) – 6 циклов, самостоятельно и в комбинации с Герцептином при НМРЛ с гиперэкспрессией HER–2/neu (2–3+). Из 103 больных частота ремиссий составила 41% и 32% соответственно. Медиана времени до прогрессирования – 7,2 и 6,3 мес. соответственно.

Изучалась комбинация Герцептина в стандартном еженедельном режиме и иринотекана 125 мг/м 2 еженедельно, 4 недели, интервал 2 недели при колоректальном раке во II линии. 5 из 7 пациентов имели частичную ремиссию [12].

При диссеминированном раке мочевого пузыря использовалась комбинация Герцептина в еженедельном режиме, паклитаксела 200 мг/м 2 , карбоплатина AUC 5 и гемцитабин 800 мг/м 2 . Из 13 пациентов 9 имели частичную ремиссию [13].

В большинстве исследований было показано, что Герцептин имеет высокую эффективность у больных разными типами опухолей с гиперэкспрессией HER2/neu и низкую токсичность. Требуются дальнейшие рандомизированные исследования эффективности Герцептина в комбинации с химиотерапией.

Существует острая необходимость более тщательной оценки гиперэкспрессии, и определения показаний к назначению Герцептина. Степень гиперэкспрессии HER2/neu определяет лечебный эффект Герцептина и его комбинаций с химиотерапевтическими препаратами.

Перспективы дальнейшего клинического использования Герцептина связаны с более детальным анализом гиперэкспрессии HER–2/neu (ИГХ или FISH), выяснением корреляций HER–2/neu с клиническим течением болезни и эффективностью лечения при различных типах опухолей.

Методы определения гиперэкспрессии HER–2/neu в опухоли

На сегодняшний день иммуногистохимия является основным методом определения гиперэкспрессии белка HER–2/neu. Для точного определения требуется соблюдение ряда условий при фиксации материала и проведении иммуногистохимической реакции.

Для исследования используются парафиновые блоки больных, фиксированные в нейтральном формалине в течение 18–36 часов. Для исследования гиперэкспрессии HER2/neu используются антитела СВ11 (Novocastra, Ventana), A0485 (Dako) или 4D5. Необходимо проведение тепловой обработки срезов в 0,01 mM цитратном буфере (рН 6,0) на водяной бане при 95–99°С. Существует стандартизованная иммуногистохимическая тест–система для оценки экспрессии белка HER2/neu, подержанная FDA, – ГерцепТест (HercepTest, Dako Corp, Carpinteria, CA) [16]. ГерцепТест рекомендован FDA для отбора пациентов для лечения больных Герцептином.

Принципиальное значение имеет подсчет результатов определения гиперэкспрессии HER2/neu, так как именно степень гиперэкспрессии HER2/neu определяет лечебный эффект Герцептина (табл. 4) [18].

Недавно разработанный метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) является быстрым, чувствительным и очень надежным методом определения амплификации гена HER–2/neu. Он может быть легко выполнен на архивных блоках, сохраняемых долгий период, на материале, полученном при трипанобиопсиях. 2 тест–системы определения амплификации гена HER2/neu FISH методом рекомендованы FDA наряду с ГерцепТестом. Это PathVysion HER–2 [Vysis, Inc, Downers Grove, Ill] и Oncor/Ventana INFORM HER–2/neu Gene Detection System [Ventana Medical Systems].

Для определения «истинной» амплификации гена имеет значение определение соотношения: количество генов HER2/neu / количество 17 хромосом на ядро клеток. В ряде случаев (особенно в других, чем рак молочной железы, новообразованиях) часто имеет место полисомия 17 хромосомы (увеличение числа копий 17 хромосомы) с сохранением нормального соотношения ген/хромосома. Значение полисомии для назначения Герцептина практически не изучено [19].

Эффективность Герцептина среди FISH + опухолей совпадает с эффективностью у HER2/neu +++ больных.

Сегодня следует рекомендовать назначение Герцептина больным раком молочной железы самостоятельно или в комбинации с химиотерапией только при строго положительном тесте (3+) как при использовании HercepTest, так и других иммуногистохимических исследований. При 2+ рекомендуется проведение FISH исследования, и только при положительном результате больным следует назначать Герцептин. Для других злокачественных опухолей рекомендуется использовать те же критерии.

Герцептин является высокоэффективным препаратом направленного действия для лечения больных раком молочной железы с гиперэкспрессиией HER2/neu. В большом количестве клинических исследований идет изучение эффективности Герцептина при других злокачественных опухолях, имеющих гиперэкспрессию HER2/neu по данным ИГХ или FISH.

Успешное клиническое применение блокатора рецептора эпидермального фактора роста II типа – HER2/neu и его низкая токсичность открывает новые возможности для создания препаратов, блокирующих другие рецепторы факторов роста, которые могут реально увеличить эффективность лечения и выживаемость больных без ухудшения качества жизни.

1. Bangemann N., Burstein H., Harvey V., et al Trastuzumab A Review of its Use in the Treatment of Metastatic Breast Cancer Overexpressing HER2. Drugs 2002; 62(1), 209–243.

2. Jahanzeb M., Mortimer J.E., Yunus F., et al. Phase II Trial of Weekly Vinorelbine and Trastuzumab as First–Line Therapy in Patients with HER2+ Metastatic Breast Cancer. The Oncologist, Vol. 7, No. 5, 410–417, October 2002.

3. Slamon DJ 2001 Update on Taxoter/Platinum/Herceptin combinations. Satellite meeting of the 24th San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX,USA.

4. Bangemann N., Kuhle A., Ebert A, et al. Capecitabine combined with Trastuzumab in the therapy of intensively pretreated HER2–overexpressing metastatic breast cancer [abstract]. Ann Oncol 2000; 11 Suppl. 4:143.

5. Miller KD, Sisk J, Ansari R, et al. Gemcitabine, paclitaxel, and trastuzumab in metastatic breast cancer. Oncology 2001 Feb; 15(2) Suppl. 3:38–40.

6. Harries M., Smith I. The development and clinical use of trastuzumab (Herceptin). Endocrine–Related Cancer 2002, 9 75–85.

7. Baselga J. Combined anti – EGF receptor and anti – HER2 receptor therapy in breast cancer: a promising strategy ready for clinical testing. Annals of Oncology 2002, 13:8–9.

8. Crone S.A., Zhao Y.Y., Fan L., et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. J. Nature Medicine, Vol. 8, No 5, May 2002.

9. Safran H., Ramanathan R., Schwartz J., et al. Herceptin and gemcitabine for metastatic pancreatic cancers that overexpress HER–2/neu. [abstract] ECCO 2001/

10. Heinmoeller P., Gross C., Schmidtgen C., et al. HER2 status in non–small cell lung cancer: results from the patient screening for enrolment to a phase 2 study of herceptin. [abstract] European Journal of Cancer, Vol. 37, Suppl. 6, October 2001.

11. Tran H.T., Herbst R.S., Glisson B.S., et al. Herceptin in combination with Cisplatin and Gemcitabine in patients with HER2 overexpressing, untreated, advanced. Non–small–cell Lung Cancer: Final report of a phase II trial. [abstract] Proc ASCO 2002.

12. Hwang J.J., Sinicrope F., Safran H., et al. A phase II Trial of Irinotecan and Trastuzumab in patients overexpressing HER–2/neu in metastatic colorectal cancer. [abstract] Proc ASCO 2001.

13. Hussain M., Smith D.C., Al–Sukhum S., et al. Preliminary results of HER–2/neu screening and treatment with Trastuzumab (Herceptin), Paclitaxel, Carboplatin and Gemcitabine in patients with advanced urothelial cancer. [abstract] Proc ASCO 2002.

14. Izumi, Y., Xu, L., di Tomaso, E., Fukumura, D., Jain, R. K. Tumor biology: Herceptin acts as an anti–angiogenic cocktail. Nature – 2002. – Vol. 416. – P. 279 – 280.

15. Jacobs TW., Gown AM., Yaziji H. et al. Comparison of Fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER–2/neu in breast cancer. J.Clin.Oncol. 1999; 17(7): 1974–1982.

16. Graziano C. HER–2 breast assay, linked to Herceptin, wins FDA’s okay. CAP Tuday 1998; 12: 13–16.

17. Jacobs TW., Gown AM., Yaziji H. et al. Specificity of HercepTest in determining HER–2/neu status of breast cancers using United States food and Drug administration–approved scoring system. J.Clin.Oncol., 1999b; 17(7): 1983–1987.

18. Herceptin (Trastuzumab) full prescribing information. Genentech, Inc. South San Francisco, CA, USA, September 1998.

19. Bose S., Mohammed M., Shintaku P., Rao P.N. Her–2/neu gene amplification in low to moderately expressing breast cancers: possible role of chromosome 17/Her–2/neu polysomy. Breast 2002, 7 (5): 337–44.

20. Yamauchi H., Stearns V., Hayes DF. When is a tumor marker ready for prime time? A case study of c–erbB–2 as a predictive factor in breast cancer. J Clin Oncol 2001, 19(8): 2334–2356.

21. Carbonell Castellon X., et al. Efficacy and safety of 3–weekly Herceptin monotherapy in women with HER–positive metastatic breast cancer. [abstract] Proc ASCO 2002; 19.

22. Normanno N et al. Cooperative inhibitory effect of ZD 1839 (Iressa) in combination with trastuzumab (Herceptin) on human breast cell growth. Annals of Oncology. 2002; 13, 65–72.

источник