Лечение рака молочной железы первичные

Рак молочной железы – наиболее частое онкологическое заболевание у женщин в Российской Федерации. На его долю приходится более 20% всех злокачественных опухолей.

Заболевание почти всегда выявляется после 55-60 лет, хотя в последнее время рак молочной железы «молодеет», встречаясь у женщин 30-45 лет. Опухоли груди потенциально излечимы и имеют хорошие прогнозы, поэтому важно выявлять их на самых ранних стадиях (см. самодиагностика рака груди).

Причины рака груди до сих пор не установлены. Есть лишь особые обстоятельства, увеличивающие риск появления опухоли.

Многолетние исследования доказали взаимосвязь детородной функции женщины и частотой злокачественных опухолей в груди. Так как гормонозависимый рак возникает и прогрессирует на фоне высокого уровня эстрогенов, то риски значительно возрастают при следующих состояниях:

• раннее начало менструаций (ранее 12 лет)
• поздняя менопауза (позже 55 лет)
• отсутствие или всего одна беременность
• поздняя первая беременность (после 30 лет)
• отсутствие или короткий срок лактации
• длительная заместительная гормональная терапия

После первой менструации и до их прекращения в менопаузу здоровая женщина каждый месяц испытывает эстрогенные пики (во время овуляции). Исключение составляет период беременности и лактации, когда овуляции отсутствуют. Поэтому чем длиннее этот эстрогеновый период, тем выше риски заболеть раком молочной железы.

Вопрос о влиянии заместительной гормональной терапии и комбинированных оральных контрацептивов до сих пор открыт. Считается, что длительная заместительная терапия после менопаузы может несколько увеличивать риск рака молочной железы. Поэтому оптимально назначать ее на короткий срок, для поддержания баланса костной ткани. Также есть данные, что раннее начало приема ОК (до 20 лет) может приводить к возрастанию риска рака груди. Эти сведения очень противоречивы. Так как профилактическое значение оральной контрацепции в отношении рака яичников доказана, то польза от них превышает риск.

В 90-е годы прошлого столетия ученые сделали революционное открытие в онкомаммологии. Были идентифицированы гены, отвечающие за «семейный» рак груди: BRCA1 и BRCA2. Опухоли такого происхождения составляют 5-10% от общего числа злокачественных процессов молочной железы.

Отличительные признаки наследственного рака молочных желез:

• Выявление в молодом возрасте (обычно в 40-45 лет)
• Высокая частота рака в обеих железах
• Частое сочетание с опухолями других локализаций
• Первично-множественный рак (много очагов в груди)

Женщины с мутацией в BRCA1 имеют 65% риск заболеть раком молочных желез до 70 лет. До 60% доходит и вероятность рака яичников. Более того, при опухоли в груди в сочетании с этой мутацией у каждой второй женщины возникает рак и в другой молочной железе.

Мутация BRCA2 приводит к раку груди в 45% случаев, а к раку яичников в 15-30%. Мужчины с этим мутантным геном также подвергаются риску рака молочной железы, простаты и прямой кишки.

Помимо этих двух мутаций есть генетические синдромы, проявляющиеся раком груди и других органов. Они довольно редкие, поэтому специальные тесты на них делают по показаниям.

Профилактика при мутациях BRCA1 и 2

• Удаление обеих молочных желез (снижает риск на 95%)
• Удаление яичников
• Антиэстрогеновые препараты (тамоксифен, ралоксифен)

Именно профилактическое удаление молочных желез и яичников перенесла известная актриса Анджелина Джоли. Ее мать страдала раком молочных желез, дефектный ген был выделен и у голливудской звезды. С целью снижения риска болезни она пошла на радикальные меры. Нашей стране случаи профилактических операций пока довольно редки. Чаще женщины предпочитают прием антиэстрогенов для выключения менструальной функции.

Диета, богатая жирами , очень часто ассоциируется у ученых с риском развития опухолей, в том числе и рака молочной железы. Это связано как с прямым воздействием жиров на клетки, так и с развитием ожирения. Тучные женщины имеют не просто жировую прослойку, а целую станцию по производству эстрогенов. Их избыток, как уже было сказано ранее, увеличивает риск развития опухоли в разы (см. риск рака груди повышается и по этой причине).

Ионизирующее излучение – еще один фактор, влияние которого доказано давно. В Японии после взрыва атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки число случаев рака молочной железы увеличилось многократно. Чаще всего заболевали женщины, которым на момент взрыва было до 20 лет, причем болезнь начиналась через 15-25 лет после катастрофы.

Еще одним доказанным провоцирующим фактором является облучение грудной клетки с целью лечения другой онкопатологии. Так, у молодых женщин, облучавшихся для терапии лимфогранулематоза, риск рака груди несколько повышен.

На 1 и 2 стадии заболевание ничем не проявляется. Обнаружить опухоль можно только с помощью инструментальных методов обследования: до 45-летнего возраста – УЗИ молочных желез, после 45-летнего возраста – рентгенологической маммографии. Особенно скрупулезно эти исследования должны проходить женщины, у которых есть симптомы повышенного количества эстрогенов в крови (увеличение количества этих гормонов считается одной из основных причин заболевания). Это болезненные, и/или обильные, и/или длительные (свыше 7 суток) месячные, появление болезненности в груди перед менструацией, изменение настроения перед менструальным кровотечением.

Если лечение не начато, и опухоль продолжает расти, определяется один или несколько следующих симптомов:

• Узловое образование в груди (плотное, подвижное или спаянное с окружающей тканью)
• Уплотнение и утолщение соска
• Втяжение соска
• Втяжение кожи над опухолью
• Симптом «лимонной корки» над опухолью
• В одном или нескольких местах кожа принимает вид «лимонной корки»: это значит, что она находится над опухолью;
• Покраснение участка кожи молочной железы
• Язвочки и корочки в коже над опухолью, в том числе, если она расположена в районе соска или околососкового кружка;
• Деформированная молочная железа (изменение размера, фиксация к грудной стенке)
• Прощупываемые плотные лимфоузлы в подмышечных и надключичной областях (часто неподвижные)
• Несимметричное увеличение одной груди;
• Боли в молочной железе (особенно должно насторожить, если они не имеют с менструальным циклом)
• корочки или чешуйки на соске;
• отек и боли в руке с одной стороны. Первым заметным симптомом может быть затруднение и/или боль при движениях в плечевом суставе;
• при близком расположении к коже, опухоль может быть видна невооруженным глазом. Такая «шишка» (обычно ее так описывают) может быть различной степени болезненности. Особенно часто тупая боль отмечается при смещении опухоли или сильном на нее надавливании;
• выделения из соска у женщины, у которой с окончания кормления ребенка грудью прошло более 3 лет;
• водянистые, кровянистые или даже гнойные выделения из соска;
• при маститоподобном раке железы повышается температура тела, участок железы краснеет, становится более плотным и теплым на ощупь, из соска может выделяться гной. В этом случае отмечается также нарушение общего самочувствия: появляется слабость, тошнота, головокружение.

Наличие хотя бы одного симптома из перечисленных требует срочного похода к маммологу или онкологу: вопреки распространенному мнению, что рак развивается медленно, в молодом возрасте от 1 до 4 стадии может пройти всего несколько месяцев.

На 4 стадии рака появляются симптомы отдаленных метастазов: боли в костях – при метастазах в кости, боли в животе и желтуха – при поражении печени.

Все вышеперечисленные признаки могут указывать как на грозное заболевание, так и на доброкачественные опухоли или воспаление в груди. Поэтому очень важно своевременно посетить специалиста и уточнить диагноз.

Классификация рака молочной железы – это те слова и отдельные буквы, которые указываются в диагнозе. Они описывают и то, насколько опухоль злокачественна (гистологические формы), и ее размер (буква T), и распространенность (макроскопические формы), и поражение лимфоузлов (буква N), и отдаленные метастазы (буква M).

В диагнозе прописываются также дифференцированность (то, насколько раковые клетки похожи на нормальные клетки железы) опухолевых клеток (буква G) и их гормоночувствительность.

Все эти показатели нужны, чтобы определить лечение; чтобы один врач (например, маммолог) мог сообщить другому (онкохирургу, лучевому терапевту) о том, что за опухоль имеется у этой женщины. Чтобы следующему специалисту, проводящему преемственное лечение, не нужно было терять время на пересмотр всех анализов, чтобы выяснить, какой это рак и какой стадии.

В зависимости от этой классификации, рак молочной железы может быть одним из двух видов:

1. Неинвазивный – такой, который находится в пределах одной структуры. Это протоковый (опухолевые клетки не выходят за пределы молочного протока) и дольковый (лобулярный) виды рака. В последнем случае мутировавшие клетки расположены в пределах одной дольки, но пораженная лобула имеется в каждой молочной железе.
2. Инвазивный (инфильтративный, инфильтрирующий) рак. Это такой, который начинается в одной структуре, но потом проникает в другую. Он также делится на внутрипротоковый и дольковый типы.

Неинвазивный рак имеет лучший прогноз. Кроме того, в этом случае при операции можно сохранить большую часть молочной железы.

В зависимости от того, как выглядят злокачественные элементы под микроскопом, выделяют такие типы рака молочной железы:

• тубулярный: клетки опухоли группируются в трубчатые структуры;
• муцинозный: клетки вырабатывают слизистый секрет;
• метапластический, который может быть плоскоклеточным, аденокистозным, железисто-плоскоклеточным и микоэпидермоидным;
• медуллярный тип, который обусловливает быстрый рост опухоли, но она не имеет склонности к инвазии (проникновении в другую структуру);
• рак соска;
• перстневидно-клеточный рак;
• кистозная гиперсекреторная аденокарцинома;
• апокринный рак;
• ювенильный рак;
• криброзный рак.

Изучая под микроскопом опухоль и участок здоровой ткани, врач-гистолог оценивает, насколько сильно опухолевые клетки отличаются от здоровых. Это называется дифференциацией опухоли. Анализ различия раковых и нормальных описывается буквой G (от grade – степень). Чем выше дифференцировка, тем медленнее опухоль развивается, тем с меньшей скоростью она метастазирует:

• G_x – дифференцировку оценить невозможно;
• G₁ – высокодифференцированная опухоль;
• G₂ – рак умеренной дифференцировки;
• G₃ – низкодифференцированная опухоль;
• G₄ – недифференцированная (крайне злокачественная) опухоль.

В зависимости от распространенности ракового поражения рак молочной железы разделяется на 3 вида: 1) узловой; 2) диффузный, 3) рак соска и соскового поля.

Статистика частоты злокачественных заболеваний у женщин

Узловой рак – самая распространенная форма опухоли молочной железы. Обычно раковый узел располагается в верхненаружных квадрантах груди. Он разрастается, захватывая окружающие здоровые ткани, проникая в мышцы, жировую ткань и кожу. Скорость роста у опухолей узлового строения может быть различной. Быстрее растет и метастазирует рак у женщин до 40 лет, во время и сразу после беременности.

Диффузный рак выявляется намного реже узлового, быстрее растет и имеет более неблагоприятный прогноз. Он характеризуется поражением всей молочной железы, увеличением ее в размере, отечностью, изъязвлениями и поражением лимфоузлов.

Отечная форма рака встречается в 2-5% всех злокачественных опухолей груди. Она развивается при различных гистотипах опухолей:

• дольковом;
• протоковом инфильтрирующем;
• медуллярном;
• муцинозном.

Инфильтративная форма – это синоним инвазивного рака. Эта форма может наблюдаться при протоковом или дольковом раке. В рамках этого типа выделяют также прединфильтративную форму – переходную между неинвазивным и инвазивным раком.

Отечно-инфильтративный рак – это появление в железе уплотнения, границ которого при прощупывании определить нельзя. Над опухолью на значительном расстоянии заметен отек тканей, вызванный сдавливанием лимфатических и кровеносных сосудов.

Рожистоподобный рак характеризуется внезапным появлением на груди покраснения с четкими и «рваными» краями (как при заболевании рожа); одновременно может повышаться температура. Данный тип опухоли быстро растет, с высокой скоростью распространяет метастазы и в лимфоузлы, и в отдаленные органы. Рожистоподобный рак отличает непредсказуемость: неизвестно, в какой момент может произойти отсеивание в лимфатическую систему или кровь опухолевых клеток.

Рак панцирной формы характеризуется длительным течением и инвазивными характеристиками. Опухолевые клетки прорастают как в лежащие рядом, так и в отдаленные структуры, в том числе ребра и другую железу. Инфильтрация рака в кожу и вызывает характерный вид молочной железы: появление на ней плотной пигментированной «корки», которая плохо смещается.

Болезнь Педжета – это рак соска. Болезнь начинается с уплотнения и увеличения соска, появления на его поверхности язв и корочек. Прогрессирует медленно, но диагноз ставят довольно поздно (из-за сходства с экземой соска). В запущенных случаях рак поражает ареолу, ткань железы и дает метастазы.

Редкие формы – злокачественные опухоли нераковой природы. К ним относят саркомы, лимфомы и метастазы других опухолей в молочную железу. Уточнение диагноза возможно после проведения цитологического и гистологического исследования.

Нормальные клетки молочной железы чувствительны к гормонам, иначе орган бы не знал, как вести себя в зависимости от периода цикла. Так, эстроген обусловливает деление клеток, которые должны вырабатывать грудное молоко. Прогестерон командует их делением. Если клетки опухоли имеют рецепторы или к прогестерону (PgR+), эстрогену (ER+) или эпидермальному фактору роста (HER+), значит, на них можно воздействовать особыми видами препаратов, которые не вызовут таких побочных эффектов, как препараты химиотерапии. Проводясь до операции, такая гормональная терапия уменьшает размеры опухоли. Если же выполнить введение специфических препаратов после операции, это повысит шанс того, что рак не возникнет вновь.

Выделяют опухоли, чувствительные только к прогестерону или только к эстрогену, или HER+. Бывают также двойной положительный и тройной положительный рак, и это повышает шанс вылечиться. Но существует также и тройной негативный вид заболевания (ER-, PgR-, HER-). В этом случае лечение может проводиться только «обычными» химиотерапевтическими препаратами.

При определении стадии заболевания учитывают размер опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов и отдаленные метастазы. Каждый из этих пунктов обозначается латинской буквой (TNM).
Т (опухоль):

• Т0 – неопределяемая опухоль
• Т1 – опухоль менее 2 см в диаметре
• Т2 – опухоль от 2 до 5 см в диаметре
• Т3 – опухоль более 5 см в диаметре
• Т4 – любая опухоль с распространением на грудную и стенку и кожу

• N0 – подмышечные узлы не прощупываются
• N1 – на стороне опухоли пальпируются подвижные подмышечные узлы (как неметастатической, так и явно метастатической природы)
• N2 – на стороне опухоли определяются лимфоузлы, спаянные с окружающими тканями
• N3 – определяются над- или подключичные лимфоузлы (или отёк руки)

• М0 – отдаленные метастазы не выявлены
• М1 – обнаружены отдаленные метастазы

Исходя из вышеперечисленной классификации определяют стадию болезни.

• 1 стадия. Диаметр опухоли – не более 20 мм, лимфоузлы «чистые», отдаленных метастазов нет.
• 2 стадия. Размеры опухоли – 20-50 мм. На A-стадии лимфоузлы еще не поражены метастазами; опухоль может прорастать в соседние ткани. На стадии 2B поражены подмышечные лимфоузлы. В жировую клетчатку груди или кожу опухоль не прорастает.
• 3 стадия. Опухоль более 5 мм. Стадия 3A: опухоль или прорастает в жировую клетчатку и мышцы, лежащие под молочной железой, или в кожу, окутывающую грудь. Метастазов в лимфоузлы нет. 3B-стадия ставится, когда опухолевые клетки обнаруживаются или в большом количестве подмышечных лимфоузлов, или в единичных надключичных, окологрудинных или подключичных узлах.
• 4 стадия – это когда опухоль имеет метастазы или в другую грудь, или в лимфоузлы с другой стороны, или во внутренние органы. Размер опухоли значения не имеет.

Для рака груди типично ранее появление метастазов. Первыми поражаются лимфоузлы подмышечной, под- и надключичной, подлопаточной областей. Больше половины больных получают свой диагноз, уже имея такие регионарные метастазы.

Отдаленные очаги болезни возникают из первичной опухоли и пораженных лимфоузлов. Чаще всего они локализуются в костях, яичниках, легких и печени, а также в любых других органах и тканях. Если метастазы единичные, то их можно убрать хирургическим путем. Операция рак молочной железы не вылечит, но увеличит продолжительность и качество жизни.

При обращении к терапевту, гинекологу или маммологу необходимо будет пройти некоторые обследования и сдать анализы. Количество этих методов будет зависеть от предполагаемого диагноза.

• Осмотр врачом
• Рентгенография органов грудной клетки
• КТ органов грудной клетки, брюшной полости и головного мозга
• Маммография
• УЗИ молочных желез и регионарных лимфоузлов
• Цитологическое исследование
• Иммуногистохимическое исследование опухоли
• Генетическая консультация (поиск мутаций BRCA1 и 2)
• Радиоизотопное исследование костей
• УЗИ печени, органов малого таза и других мест, подозрительных на метастазы
• ЭКГ
• Консилиум специалистов: онколога, химиотерапевта, радиолога

Рентгеновское исследование молочных желез – единственный метод, используемый в качестве скрининга. Доказано, что ежегодное обследование женщин после 45 лет снижает смертность от рака молочных желез на 15-20%. Для получения всей необходимой информации используют снимки в двух проекциях, с применением защитных экранов и придавливания груди.

Ультразвуковое исследование применяется при появлении симптомов опухоли у молодых женщин, грудь которых состоит из железистого компонента. Женщинам после 40 этот метод скрининга не подходит. Но иногда УЗИ применяют у женщин в менопаузе, если опухоль имеет мягкотканый компонент, а также для обследования регионарных лимфоузлов.

Цитологический метод основан на взятии определенного количества клеток из опухоли/лимфоузла для оценки их структуры. Раковые клетки имеют некоторые отличительные особенности. Для лучшей сохранности материала в последнее время используют жидкостную цитологию (помещение образца в жидкостную среду).

Большое значение при выборе тактики терапии имеет биологическая природа раковой опухоли. После удаление новообразования необходимо выяснить, есть ли в не рецепторы к гормонам. Если опухоль гормонозависима (то есть чувствительна к эстрогену или прогестерону), то лечение должно включать в себя блокаторы соответствующего гормона.

Не менее важно определить онкоген HER-2/neu, который присутствует в 15-30% опухолей груди. Он имеет прогностическое значение. Присутствие этого онкогена уменьшает безрецидивную выживаемость и ухудшает прогноз при метастазах в лимфоузлах. Кроме того, существует специальное лекарство (Герцептин), которое подавляет этот онкоген. В связи с высокой токсичностью препарата его назначают не всем подряд, а только больным с положительной реакцией на HER-2/neu.

КТ, рентген грудной клетки, радиоизотопное исследование костей, УЗИ печени и других органов направлено на поиск отдаленных метастазов. Это очень важные процедуры, от результата которых зависит способ лечения болезни.

Большинство новообразований, найденных женщинами при самостоятельном осмотре и прощупывании груди, являются доброкачественными или вообще не считаются патологией. Поэтому врач проводит дифференциальную диагностику между всеми возможными образованиями в молочных железах:

• Узловые формы мастопатии
• Фиброаденомы
• Лимфогранулемы
• Галактоцеле
• Острый мастит

После осмотра, маммографии, цитологического и гистологического исследования можно ставить окончательный диагноз.

В зависимости от размера опухоли и поражения лимфатических узлов могут проводиться 2 вида операции:

1. Органосохраняющие: эмболизация сосудов, питающих опухоль; лампэктомия, квадрантэктомия.
2. Мастэктомия.

• Эмболизация опухоли – это введение в относительно крупный сосуд, от которого идут более мелкие сосуды, непосредственно питающие опухоль, вещества, которое его перекроет. В результате раковая опухоль не будет получать питания и погибнет без произведения каких-либо разрезов. Во время процедуры также в само новообразование вводятся препараты, уничтожающие раковые клетки.
• Квадрантэктомия. Здесь удаляется четвертая часть железы вместе с опухолью, а также лимфоузлы из подмышечной ямки.
• Радикальная резекция — щадящая операция, при которой удаляется сектор молочной железы, фасция большой грудной мышцы, лимфоузлы. Она проводится на ранней стадии рака, если опухоль диаметром до 3 см и локализована в верхне-наружной четверти железы, при этом в местных лимфоузлах метастазов нет.

Противопоказания к радикальной резекции:

• расположение опухоли в центре молочной железы
• рак молочной железы у мужчины
• рост опухоли сразу в нескольких местах
• диффузная форма рака

После операции из оставшейся ткани формируют молочную железу. Дополнительно к щадящему методу применяют облучение оставшейся части груди.

Факторы неблагоприятного прогноза:

• Возраст моложе 35 лет
• Высокая злокачественная степень рака (определяется при гистологическом исследовании удаленного новообразования)
• Прорастание опухолью капсулы регионарного лимфоузла
• Отсутствие рецепторов к эстрогену и прогестерону
• Высокая активность онкогена HER-2/neu

При обнаружении этих факторов обычно используют расширенные операции и дополнительные препараты.

Так называют полное удаление молочной железы и подмышечных лимфатических коллекторов. Выделяют 4 типа мастэктомии:

1. Простая мастэктомия: удаляется только железа, а подмышечные лимфоузлы и грудные мышцы остаются на месте. Показания: протоковый рак, профилактика развития карциномы груди (при высоком риске этого события).
2. Радикальная модифицированная мастэктомия. Полное удаление молочной железы и нижележащих тканей, практикуемое до 90-х годов прошлого века, было калечащим и тяжелым способом лечения. В настоящее время при распространенных формах болезни используют модифицированную версию операции, которая переносится лучше. При этом удаляется молочная железа, фасция (оболочка) большой грудной мышцы, регионарные лимфоузлы. После завершения операции проводят пластику груди, которая позволяет решить психологические проблемы пациентки.
3. Радикальная мастэктомия по Холстеду. Она оправдана только при прорастании опухоли на мышцы грудной клетки. Предполагает удаление самой железы и соска, малой и большой грудных мышц, жировой клетчатки и лимфоузлов в подмышечной, подлопаточной и подключичной областях. Имеются также модификации этой операции, при одной из которой (по Пейти-Дайсону) кроме груди, клетчатки и лимфоузлов удаляется только малая грудная мышца, на которой лежит железа; большая грудная мышца остается нетронутой. При модификации Madden оставляют обе грудные мышцы, а также глубокую подмышечную клетчатку и лимфоузлы.
4. Билатеральная (двусторонняя) мастэктомия. Обе груди удаляются, если в них обеих найден рак, а также, когда опухоли находятся в одной железе, но их много. Данное вмешательство выполняется по желанию женщины, если она боится рецидива рака и развития метастазов.

Любой вид оперативного вмешательства по поводу рака проводится под общим наркозом. Все они требуют госпитализации.

Облучение молочной железы рекомендовано всем женщинам после органосохраняющей операции. Это значительно снижает риск рецидива в оставшейся части груди. При распространенных опухолях третьей и четвертой стадии облучение проводят даже после операции с полным удалением молочной железы.

Химиотерапия (доксорубицин, циклофосфамид, доцетаксел, паклитаксел)

Химиотерапия может применяться сразу после операции (на ранних стадиях болезни), а также до хирургического вмешательства с целью уменьшения опухоли в объеме. При отдаленных метастазах такое лечение направлено на улучшение качества жизни, а не на полное выздоровление.

Если при исследовании удаленной опухоли обнаружена чувствительность к эстрогену, то лечение включает в себя блокировку этого гормона. Среди способов такой блокировки выделяют:

• удаление яичников (чаще у пожилых женщин)
• антиэстрогеновые препараты (тамоксифен)
• ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан)

При повышенной активности HER-2/neu применяют его ингибитор – герцептин или аналоги.

При далеко зашедшей болезни с отдаленными метастазами речь об излечении, увы, не идет. Но современная медицина способна увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество. При паллиативном лечении используют все вышеперечисленные методы. Они помогают устранить непосредственную угрозу жизни (кровотечение, инфекцию при распаде опухоли), снизить интенсивность болей. Часто в совокупности с химиотерапией применяют обезболивающие препараты (ненаркотические и наркотические средства).

1. стадии болезни;
2. размера и локализации опухоли;
3. размера груди;
4. наличия у опухоли рецепторов к гормонам;
5. состояния здоровья женщины;
6. возраста женщины.

Так, в зависимости от стадии заболевания применяется такая тактика, в которую, при необходимости, вносятся коррективы:

• На 1 стадии, когда опухоль маленькая и метастазов в лимфоузлы нет, выполняется оперативное вмешательство. Если в роду у женщины уже были случаи рака груди, или у нее обнаружен ген, способствующий развитию этого заболевания, после операции выполняется лучевая терапия.
• На 2 стадии, когда отдаленных метастазов нет, но в подмышечном лимфоузле с той же стороны обнаружены раковые клетки, проводится и оперативное вмешательство, и последующая лучевая терапия, зачастую в сочетании с гормоно- и химиотерапией.
• На 3 стадии начинают с проведения химиотерапии. Если на ее фоне отмечается уменьшение опухоли в размерах, проводят операцию, после которой выполняется сочетанная – лучевая и химиотерапия. Если после предоперационной химиотерапии ожидаемого эффекта не было, проводится лучевая терапия; после этого выполняется операция, потом – химиотерапия, гормонотерапия или их сочетание.

После того, как закончится действие препаратов для наркоза, и женщина сможет самостоятельно дышать, ее на каталке перевозят в палату (при тяжелой операции или возникших во время операции сложностях ее везут в отделение интенсивной терапии). Там ее перекладывают на кровать и просят родственников не давать ей спать и разговаривать с ней. Вставать и медленно ходить разрешают уже в этот день. Эластичный бинт с грудной клетки снимать не нужно ни в этот день, ни в течение двух последующих недель.

В ране находится полихлорвиниловая трубка – дренаж. Она нужна для того, чтобы сукровица оттекала наружу, а не скапливалась в богатом жировыми клетками органе. Дренаж удаляют после того, как по нему уменьшается отток жидкости. Обычно это 7-10 послеоперационные сутки. До 7 суток в мышцу вводятся антибиотики и обезболивающие препараты.

Если нужно проведение химиотерапии или облучения, женщину не выписывают. Если их не планируется выполнять, женщину выписывают. Для обезболивания ей назначают препараты в виде таблеток.

Ей нельзя купаться в течение 3 недель; поднимать тяжести и выполнять физические упражнения – в течение месяца. Швы снимают на 7-14 день.

Осложнения после операции разделяют на ранние и поздние, исходя из времени, когда они развились. К ранним осложнениям относят:

• кровотечение из раны: возникает, в основном, при исходном (до операции) нарушении свертываемости крови;
• нагноение раны: оно обусловлено или нарушением стерильности во время операции или сразу после операции, или несоблюдении женщиной правил гигиены после выписки. Нагноиться может рана, если в ней скапливалась кровь (была гематома) или серозная жидкость (серома);
• истечение лимфы;
• лимфостаз.

Истечение лимфы в раневую полость после удаления участка или целой молочной железы – обязательное явление, осложнением не считается. Чем больший объем железы был удален, и чем больше объем жировой ткани в области груди, тем интенсивнее и дольше наблюдается истечение лимфы. В зависимости от объема отделяемой жидкости хирург решает: стоит увеличить время стояния дренажей, или нужно сделать в коже отверстие, через которое будет вытекать лимфа, или женщине в течение первых 1-1,5 месяцев после операции придется приходить для выполнения пункций и удаления скопившейся лимфы.

Следующим осложнением является лимфостаз – нарушение оттока лимфы из области верхней конечности. Он возникает при удалении или облучении подмышечных лимфоузлов после операции, и наблюдается у всех женщин. Проявляется лимфостаз отеком руки на стороне оперированной железы, нарушением подвижности в этой руке, болями при попытке двигать рукой. Отек держится минимум 1-2 месяца, он должен разрешиться по мере появления новых лимфатических сосудов. Если после операции рука не отекала, или отек быстро прошел, но через год или больше появился вновь, нужен срочный осмотр онколога на предмет рецидивирования или метастазирования рака.

Зачастую встречаются ситуации, когда лимфостаз остается на очень длительное время. Поэтому его профилактику стараются начать как можно раньше. Для этого со второго же дня после операции рекомендуют:

• бинтовать руку эластичным бинтом, а лучше – носить компрессионный рукав или перчатку;
• поднимать руку над головой;
• перейти на низкосолевую и богатую клетчаткой диету;
• отводить руку в сторону;
• делать рукой круговые движения в медленном темпе;
• беречь от инъекций, измерений давления, порезов и ссадин, удаления кутикулы, поднятия более 6 кг;
• смазывать увлажняющими кремами с натуральными компонентами;
• выполнять массаж от кончиков пальцев к подмышечной области.

При перелетах надевать на больную руку компрессионную манжету/рукав или эластичный бинт обязательно.

Разработан также комплекс упражнений, обладающих лимфодренажным эффектом. Повтор каждого упражнения – не более 10 раз:

1. И.п. стоя, руки согнуты в локтях, подняты выше уровня сердца. Теперь нужно сжимать и распрямлять кисти рук.
2. И.п. то же. Теперь сгибать-разгибать нужно только фаланги пальцев.
3. И.п. то же. Растопыривание пальцев – приведение их вместе.
4. И.п. то же. Нужно приводить каждый палец к большому, а потом возвращать их в исходное положение.
5. И.п. то же. Растирание ладоней и фаланг пальцев.
6. И.п. то же. Движения ладонями, как будто дирижирование.
7. И.п. стоя, кисти ставятся на плечи. Плечи поднимаются вверх и опускаются вниз.
8. И.п. – как в предыдущем упражнении. Не отрывая кистей от области плечевого сустава, поднимайте локти вверх, а потом опускайте вниз.
9. И.п. стоя, руки «по швам». Нужно поднять руки вверх до своего максимума и опустить их вниз.
10. Упражнение – как №9, только руки нужно поднимать и опускать через стороны.
11. И.п. как в №7. Руками, находящимися на плечах, выполняют круговые движения назад и вперед.
12. И.п. стоя, руки в «замке» за туловищем. Теперь нужно, не сгибая рук, их поднять максимально вверх, а потом опустить.
13. И.п. – как в №12. Не расцепляя «замок», нужно согнуть руки в локтях и достать ими до лопаток, имитируя застегивание бюстгальтера.
14. И.п. лицом к стене или гимнастической стенке. Больную руку не нужно стараться поднять на максимальную высоту. Само упражнение – «шагание» руками по стенке вверх до легкой боли от натяжения, потом руки снимаются и встряхиваются.
15. И.п. как в №14. Больную руку ставят на стенку на максимально возможную высоту, здоровая рука – внизу. Держат больную руку на стене в течение минуты, потом снимают, встряхивают.
16. И.п. больным боком к стене. Больную руку поднимают вверх, держат в течение минуты, снимают ее и стряхивают. По мере выполнения комплекса упражнений должен произойти такой эффект, когда больная рука оказывается максимально высоко, позволяя телу прижаться ребрами к стене.

После выписки домой руку нужно продолжать беречь: не поднимать ею тяжести, не измерять артериальное давление, не сдавать отсюда кровь, не мыть горячей водой, не носить часы, браслеты и кольца, которые будут сдавливать руку. Расширяется и комплекс упражнений. Его врач-реабилитолог должен подбирать индивидуально.

Если наблюдается выраженный отек руки, который не уменьшается, нужно обратиться к врачу. Он должен назначить комплекс из:

• ношения специальных эластичных бандажей, для которых нужно подобрать степень компрессии;
• физиотерапевтических процедур;
• фотодинамической терапии;
• занятий в воде;
• витаминотерапии: полезны витамин A, E, кофермент Q10;
• массажа;
• гирудотерапии;
• иглорефлексотерапии;
• магнитной терапии.

При лимфатическом отеке назначаются также препараты, улучшающие венозный отток, разжижающие кровь, а в некоторых случаях – мочегонные. Если это не приводит к улучшению, может выполняться операция по удалению измененных тканей с последующей пересадкой кожи в эту область.

Если в результате удаления большого объема железы, а также вследствие лимфатического отека руки наблюдается нарушение осанки, это тоже требует коррекции. Она заключается в следующем:

1. Выполнение упражнений ЛФК, подобранных согласно индивидуальных нарушений осанки;
2. Гидрокинезотерапия;
3. Гребля;
4. Применение велотренажера для рук;
5. Использование вспомогательных приспособлений: корректора осанки или эластичных бандажей.

Для решения проблемы внешнего вида, «испорченного» операцией, существует 2 вида решений:

1. эндопротезирование: операция по установке импланта вместо отсутствующей молочной железы;
2. экзопротезирование: ношение съемных протезов;
3. другие виды операций.

Специальные протезы, которые вкладываются в бюстгальтер, выпускаются как отечественной, так и зарубежной промышленностью. Это дает возможность подобрать такой, который будет доступен по цене.

Экзопротезы не только устраняют внешний вид женщины и улучшают ее самочувствие, но и, компенсируя дисбаланс веса (когда полностью удалена одна молочная железа), профилактируют нарушение осанки и стойкое искривление позвоночника.

Экзопротезы могут быть различными: симметричными (выглядят одинаково для любой груди) и асимметричными, треугольными, овальными или каплевидными. Есть специальные послеоперационные протезы: их можно надеть сразу после снятия повязки, но носить не более 2 месяцев, есть и такие, которые можно носить все время, только изредка снимая. Выпускаются также экзоротезы облегченного типа, которые нужны женщинам с лимфатическим отеком руки, с сердечно-сосудистыми заболеваниями и тем, кто ведет активный образ жизни или, ввиду климакса, постоянно потеет. Есть протезы, которые будут «прилипать» к грудной стенке, и их можно применять при занятиях плаванием, бегом, гимнастикой. Имеются и такие, которые можно «вложить» в область удаленного сектора железы, и он закроет этот дефект.

Экзопротез не должен быть больше по размерам и весу, чем здоровая железа. Его нужно выбирать вместе со специалистом. Носится такая «вкладка» не более 12 часов в сутки, после чего ее нужно аккуратно вымыть в теплой воде с мылом, вытереть и хранить в специальной упаковке.

Экзопротез нуждается в специализированном белье – таком, откуда он не будет выпадать. Чашка бюстгальтера должна быть не больше и не меньше, чем корректирующая «вкладка» (то есть белье с пуш-ап эффектом носить уже не получится). Функция бретелек в таком белье – распределять давление на экзопротез равномерно.

Его можно выполнять уже через месяц после операции. В этом случае подбирается протез, подходящий по объему и форме (анатомический или каплевидный) ко второй молочной железе. Такое вмешательство является довольно дорогостоящим; оно проводится в клиниках пластической хирургии под общим наркозом.

При удалении комплекса соска и ареолы выполнение эндопротезирования молочной железы затрудняется.

Иногда операция может быть проведена только после баллонной дермотензии, когда специальный эспандер, вводимый под кожу и периодически увеличиваемый в объеме, создает пространство, куда потом вводится эндопротез.

При невозможности проведения эндопротезирования или противопоказаниях к нему может выполняться перенос кожно-подкожного лоскута с живота или со спины, подтяжка груди, введение в нее рассасывающихся филлеров или нитей.

Сосок и ареолу «выполняют» или из малых половых губ, или из ареолы с другой стороны. Возможно «нарисовать» сосок и ареолу с помощью татуажа.

В результате дефекта внешнего вида переживают все женщины. Они становятся эмоционально лабильными, у них сильно снижается самооценка. Операция будто стирает желание находить радости в жизни и кладет «камень на сердце»: женщина начинает постоянно бояться метастазов и рецидива. Значительно страдает сексуальная сфера. Все это может привести к увольнению и распаду брака, поэтому нужно обязательно прибегнуть к помощи психотерапевта. Этот специалист назначит сеансы индивидуальной и/или групповой психотерапии, в результате женщина почувствует, что она не одна такая, что жизнь продолжается и нельзя ее растрачивать на хандру и уныние.

Очень важно также как можно раньше провести протезирование (в том числе и экзопротезирование) молочной железы, чтобы устранить имеющуюся эстетическую проблему.

Так называется сдавливание сосудисто-нервного пучка шеи между лестничными мышцами, которые крепятся к первым ребрам. Скаленус-синдром приводит к нарушению кровообращения головного мозга и руки. Это появляется болями в шее, которая распространяется по руке – с той стороны, где мизинец. Рука мерзнет, теряет чувствительность. Боль усиливается, если голову немного наклонить вперед и на больную сторону.

Лечение заключается в массажах, сеансах мануальной терапии, новокаиновых блокадах спазмированных мышц, иглоукалывании. Назначаются также препараты: обезболивающие, витамины группы B, центральные миорелаксанты. Важно также совмещать это лечение с методами физиотерапии: электрофорезом, магнитотерапии, ультразвуком, синусоидальными токами.

После удаления опухоли, даже если она была совсем небольшой и не метастазировала, описанное выше наблюдение у онколога обязательно. Но к этому врачу нужно прийти сразу же, если появился хотя бы один из этих симптомов:

• рука на стороне удаленной железы стала холодной и/или бледной;
• нарос отек на руке со стороны удаленной железы;
• в подмышечной области появилось уплотнение и болезненность;
• стало труднее двигать рукой с той стороны, где была опухоль;
• повысилась температура тела;
• потемнела моча;
• появилась боль в области таза или грудины.

После окончания лечения женщина становится на диспансеризацию с целью дальнейшего наблюдения.

• Регулярное самообследование груди
• Осмотр у врача (в 1-й год раз в три месяца, во 2-й и 3-й годы – раз в шесть месяцев, затем – один раз в год)
• Ежегодная маммография обеих желез или противоположной (после мастэктомии)
• При подозрении на рецидив или метастазы – тщательное обследование (КТ, онкомаркеры и другие методы). Доказано, что рутинное углубленное обследование без симптомов не увеличивает продолжительность жизни.

Молочная железа у представителей сильного пола – это рудимент. В нем в крайне малом объеме сохранились остатки железистой, жировой и соединительной ткани. В случаях ожирения размер молочных желез могут быть увеличены. Но истинная гипертрофия (разрастание железистой ткани) носит название гинекомастия. Мужчины с этой патологией довольно часто обращаются к терапевтам и эндокринологам.

Рак груди возникает у мужчин не только при гинекомастии, но и в совершенно здоровых органах. Причиной этого крайне редкого состояния является избыток женских и недостаток мужских гормонов. Такая опухоль едет себя агрессивнее, чем у женщин, хуже поддается лечению. Признаками рака является болезненность, выделения из соска и постороннее образование.

• Средняя 5-летняя выживаемость при раке молочной железы составляет 50-60%
• Так, при I стадии болезни пятилетний рубеж без рецидивов перешагивают более 90% женщин
• а при III и IV стадиях рака молочной железы это процент снижается до 35%

Нет способов, дающих 100% защиту от злокачественных опухолей груди. Но у каждой женщины есть возможность снизить риски этого недуга, а также пресечь распространение болезни на ранних стадиях.

• Женщины старше 40 лет – маммография один раз в 2 года, после 50 – каждый год, при раке груди у родственниц – каждый год с 35 лет.
• Регулярное самообследование груди
• Обращение к врачу при появлении возможных симптомов рака
• Планирование беременности, полноценное кормление ребенка грудью
• Контроль за весом, коррекция сахарного диабета и других эндокринных болезней
• Особый контроль у женщин, имеющих родственников с опухолями груди и яичников
• Прием оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии только после консультации врача и обследования (см. небезопасный противозачаточные таблетки).
• Прием тамоксифена, профилактическая мастэктомия и удаление яичников при подтвержденном наследственном раке.

Основная задача онкологов – предупредить дальнейшее распространение опухоли, ее метастазирование и ее рецидив после проведенного лечения. Сохранение органа – задача второстепенная, ведь в сохраненном участке могут остаться раковые клетки, из которых вновь разрастется рак. Поэтому, современная тактика такова, что если:

• размер опухоли не превышает 4 см,
• она растет не внутри млечного протока,
• она – единственная,
• нет метастазов в подмышечные лимфоузлы с той же стороны,
• нет прорастания в кожу, жировую ткань или мышцы,
• опухоль не расположена возле соска,
• нет противопоказаний к выполнению лучевой терапии,

будет проводиться удаление как минимум четверти железы, а после этого будет проводиться лучевая терапия.

Если опухоль менее 4 см, но есть что-то из вышеперечисленного, удаляется вся железа. Бывают ситуации, когда опухоль не имеет инвазивного роста и еще очень мала. Тогда возможно проведение операции – эмболизации (искусственной закупорки) сосуда, питающего опухоль. В этом случае объем железы вообще не страдает.

Для проведения такого вида терапии нужны показания. Это:

• при 1 стадии – когда имеется высокий риск развития рецидивов;
• если размер опухоли – более 5 см;
• если более, чем в 4 лимфоузлах были найдены раковые клетки;
• при нескольких раковых опухолях;
• если имеются отдаленные метастазы.

Эта мера необходима, чтобы в случае, если в отдельном лимфатическом узле оказалась хотя бы одна раковая клетка, она не попала в другие органы, и не явилась причиной развития там метастатической опухоли. Для профилактики рецидивирования и метастазирования рака молочной железы нужно удалить 10-40 подмышечных узлов со стороны той груди, где обнаружена опухоль. Это делается при условии, что раковые клетки обнаружены в сигнальном (сторожевом) лимфоузле.

Это первый узел, к которому направляется лимфа из опухоли. Его удаляют и отправляют на гистологическое исследование, и если последнее показывает отсутствие в нем раковых клеток, значит, раковые клетки еще не распространились по лимфатической системе, значит, их нет и в других лимфоузлах.

То, какой лимфоузел может считаться сигнальным, зависит от расположения опухоли, его нужно определять у каждой больной индивидуально. Для этого в область раковой области вводится особый краситель, после чего смотрят, к какому лимфоузлу он направился. Необходимость удаления только сторожевого лимфоузла (на первом этапе) диктуется осложнением, возникающим при удалении группы лимфоузлов. Это – лимфатический отек руки и плеча, с которым очень сложно бороться.

Удалить только 1 сигнальный узел, вместо иссечения их группы, можно в случае, если опухоль меньше 5 см, а после органосохраняющей операции будет проведен курс лучевой терапии. Если хотя бы одно из этих условий не соблюдено, шанс рецидивирования и метастазирования повышается.

Так называются занятия с пневмомассажером, задача которого – укрепить лимфатические сосуды и улучшить отток по ним. Такая терапия намного эффективнее лимфодренажного массажа и наложения эластических бинтов. Она заключается в плотном наложении специального сдавливающего изделия на больную конечность, после чего на 2 соседних участка руки действует различное давление: максимальное давление приходится на запястье, минимальное – на плечо. Компрессионная терапия может применяться сеансами, выполняемое специальными манжетами, которые будут создавать «волны» изменяющегося давления. Есть также изделия (рукава, перчатки) для повседневного ношения. В них давление неизменно, но оно рассчитано так, чтобы на периферии оно было большим и уменьшалось к центру руки.

Компрессионная терапия противопоказана при:

• рецидиве опухоли;
• метастазах;
• рожистом воспалении;
• появлении болей в руке.

Это лечение красной частью видимого спектра. Основное его показание – лечение микробного воспаления, зачастую сопровождающего лимфатический отек руки. Такие лучи стимулируют местный иммунитет, улучшают кровообращение и венозный отток от конечности.

Существуют определенные схемы для предоперационного, послеоперационного лечения. При их выборе врач руководствуется состоянием здоровья женщины, ее хроническими заболеваниями, тем, рожала ли она и хочет ли стать матерью впоследствии. Если рак обнаружен на 3 или 4 стадии таких критериев уже меньше, но для этого расписаны другие схемы. Третьи схемы используются, если метастазов пока не находили или они единичные. Также к химиотерапии женщины зачастую относят и гормонотерапию. А такие препараты подбираются в зависимости от того, какие рецепторы к каким гормонам обнаружены на клетках конкретной опухоли.

источник

Под первично операбельным РМЖ понимается такая степень распространенности рака, при которой на момент диагностики возможно выполнение операции, дающей стойкий местно-регионарный контроль болезни [1]. Критерии иноперабельности, предложенные C. Haagensen и A. Stout в 1943 г., относятся к клинической симптоматике местно-распространённого рака IIIb и IIIc стадий [2]. Случаи местно-распространенного РМЖ, относящиеся к IIIa стадии, формально являются первично операбельными, хотя по своим биологическим характеристикам их операбельность условна, для этой категории пациентов тактика с предоперационной терапией обеспечивает лучшие отдаленные результаты [3, 4]. Таким образом, под первично операбельным РМЖ мы понимаем рак I-II стадий.

Обычной тактикой лечения первично операбельного РМЖ является выполнение операции на первом этапе с последующими мерами адъювантной терапии: химиотерапии, лучевой терапии, гормонотерапии. Альтернативной тактикой является проведение системной терапии на первом этапе с выполнением операции на втором этапе. Проведение системной терапии при первично операбельном раке (неоадъювантная терапия) не дает преимуществ в отдаленных результатах, но позволяет выполнить органосохраняющие операции большему количеству больных [5, 6, 7].

Итак, первое преимущество неоадъювантной системной терапии состоит в повышении частоты выполнения органосохраняющих операций у больных с относительно крупными опухолями. Нужно иметь в виду, что это преимущество теряется в случаях, когда у больных, помимо большого размера опухоли имеются другие противопоказания к органосохраняющим операциям (мультицентричность опухоли, внутриорганные метастазы, распространенный внутрипротоковый компонент, противопоказания к лучевой терапии). Второе преимущество состоит в возможности клинически и морфологически оценить чувствительность данной опухоли к конкретному варианту системной терапии и, исходя из этого, модифицировать адъювантную терапию.

Основным показанием к проведению неоадъювантной терапии является большой размер опухоли, не позволяющий выполнить органосохраняющую операцию с приемлемым эстетическим результатом, и желание больной избежать мастэктомии. Вместе с тем следует помнить и о возможных неудачах неоадъювантной терапии (и информировать об этом пациентку), в случае прогрессирования опухоли на фоне неоадъювантной терапии может быть упущена возможность выполнения любой операции.

Конкретные варианты неоадъювантной терапии будут рассмотрены в главе «Лечение местно-распространенного рака молочной железы». Вопросы адъювантной лучевой терапии и техника операций представлены в соответствующих главах.

Адъювантная системная терапия

Адъювантная терапия проводится у больных после радикальных операций, является профилактическим лечением. Показания к ее проведению основываются на историческом опыте, расчетных данных, характеризующих закономерности течения болезни в группах больных со сходными исходными характеристиками. Основные вопросы, подлежащие решению при планировании адъювантной терапии, это оценка риска рецидива болезни и выбор средств, имеющих наибольший профилактический эффект.

Адъювантная гормонотерапия

Удаление яичников или подавление их функции. Из методов адъювантной терапии первым стали изучать удаление яичников или лучевое подавление их функции. Ранние исследования с рандомизацией относительно небольшого количества больных РМЖ различных стадий констатировали отсутствие улучшения отдаленных результатов в опытной группе [8-10]. Эффективность этой процедуры проявилась в значительно более поздние сроки и стала очевидной при мета-анализе объединенных массивов больных, первые группы которых лечились в 1948-1950 гг. [11-13]. Была показана эффективность удаления яичников или подавления их функции у больных в возрасте до 50 лет, как с поражением лимфатических узлов, так и без него. В группе пациенток, не получавших адъювантной химиотерапии, снижение риска рецидива болезни от удаления яичников составило 25-29% (2р = 0,0005), а снижение риска смерти – 29% (2р = 0,0006) по сравнению с группой больных, не получавших никакой адъювантной системной терапии (число больных 1 711 и 1 683 соответственно). У больных с проведением адъювантной химиотерапии достоверных различий БРВ и ОВ в зависимости от удаления яичников или подавления их функции не было обнаружено (в группах сравнения 2 139 и 2 192 больных).

Применение агониста LHRH (гозерелин) позволяет добиться подавления функции яичников на период введения препарата. Затем функция яичников может восстановиться так же, как и фертильность. Как было показано в рандомизированном исследовании C.W. Taylor et al. [14] у больных диссеминированным РМЖ применение гозерелина столь же эффективно, как и овариэктомия.

Итальянская группа по исследованию адъювантной терапии РМЖ [15] представила результаты изучения эффективности сочетания подавления функции яичников (преимущественно с помощью гозерелина) и 5-летнего лечения тамоксифеном. Группу сравнения составили пациентки, получавшие химиотерапию по схеме CMF. Все больные были в пре- или перименопаузе и имели рецептор-позитивные опухоли. Отдаленные результаты лечения были одинаковы. M. Kaufmann et al. [16] сравнивали эффективность адъювантной терапии у больных с поражением лимфатических узлов. Рандомизация проводилась между химиотерапией по схеме CMF и гормонотерапией гозерелином. У пациенток с опухолями РЭ+ получены эквивалентные БРВ и ОВ в сравниваемых группах. В случаях опухолей РЭ- химиотерапия имела статистически значимые преимущества по БРВ и ОВ.

Противопоставление гормонотерапии и химиотерапии, возможно, интересно с теоретической точки зрения, однако более важно уточнить, можно ли получить суммацию эффекта от 2 видов лечения. Такую цель преследовало VIII исследование Международной группы по исследованию РМЖ [17]. Больных репродуктивного периода (n = 1063) с отсутствием метастатического поражения лимфатических узлов разделялись слепым методом на лечение гозерелином в течение 24 мес., либо на химиотерапию по схеме CMF (6 курсов), либо на последовательное применение химиотерапии по схеме CMF и гормонотерапии гозерелином в течение 18 мес. Средняя длительность наблюдений равна 7 годам. У больных с РЭ- опухолями при лечении только гозерелином 5-летняя БРВ была статистически значимо ниже (73%), чем в группах, где применялись CMF (84%) или CMF + гозерелин (88%). Среди пациенток с опухолями РЭ+ как химиотерапия, так и гормонотерапия гозерелином имели равный эффект (5-летняя БРВ в обеих группах по 81%), по отношению к этим результатам последовательная терапия по схеме CMF+гозерелин не давала статистически значимого преимущества (5-летняя БРВ 86%).

В исследование ZIPP (Zoladex In Premenopausal Patients) было включено 2 706 больных первично операбельным РМЖ. После проведения первичного лечения (операция ± лучевая терапия ± химиотерапия) больным слепым методом выбирали дальнейшее лечение: 1) гозерелин на 2 года; 2) тамоксифен на 2 года; 3) сочетание этих препаратов; 4) отсутствие терапии. Применение гозерелина снижало вероятность рецидива болезни на 13,9 % и смерти от РМЖ на 8,5% по сравнению с больными, не получавшими гормонотерапию. Добавление гозерелина к тамоксифену не сопровождалось статистически значимым снижением вероятности рецидива болезни и вероятности смерти от РМЖ по сравнению с применением только тамоксифена [18, 19].

Объединенной группой по исследованию адъювантной терапии рака молочной железы (The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group [20]) проведено рандомизированное сравнение, позволяющее оценить влияние подавления функции яичников на отдаленные результаты лечения РМЖ. Больные первично операбельным РМЖ (T_1-3N_0-1M) — 2 144 чел. — после операции получали химиотерапию (78% больных) и лучевую терапию по принципам, исповедуемым в каждом из медицинских центров, участвующих в исследовании. Все больные длительно получали тамоксифен, рандомизировалось отсутствие воздействия на яичники или подавление их функции (в 69% — лучевое, в 23 — хирургическое удаление и в 8% — агонистами LH-RH в течение 2 лет). Как при сравнении общих групп, так и при сравнении во всех анализируемых подгруппах, не наблюдалось статистически значимых различий по показателям ОВ и БРВ. Тенденция к улучшению результатов лечения от подавления функции яичников наблюдалась в небольшой подгруппе женщин до 40 лет, не получавших адъювантной химиотерапии.

Итак, в 3 последних исследованиях воспроизведен вывод, известный по мета-анализу Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group [11, 12, 13]: у больных, получающих адъювантную химиотерапию и/или тамоксифен, целесообразность выключения функции яичников является не доказанной. На практике эта процедура оказывается лишней. Поэтому в рекомендациях конференций по адъювантной терапии РМЖ в Сан-Галлене, в рекомендациях различных онкологических обществ и организаций предложение по подавлению функции яичников у больных, получающих химиотерапию или тамоксифен, включено со знаком «±».

Побочные эффекты выключения функции яичников – это все проявления посткастрационного синдрома (из них самый частый симптом – «приливы», наблюдается в 26-44% [18] и остеопороз [21]. У больных в возрасте до 40 лет в большинстве случаев на протяжении полугода после завершения приема агонистов LH-RH восстанавливается овариально-менструальный цикл и уходят побочные эффекты [22].

Таким образом, выключение функции яичников в самостоятельном варианте является эффективным методом адъювантной гормонотерапии. Сочетание адъювантной химиотерапии с выключением функции яичников не превышает эффективности одной химиотерапии, сочетание адъювантной гормонотерапии тамоксифеном с выключением функции яичников не превышает эффективности одной гормонотерапии тамоксифеном. В этих случаях выключение функции яичников является избыточным воздействием, не имеющим клинического смысла. Только в возрасте до 40 лет имеется статистически не значимая, но выраженная тенденция к большей эффективности такого сочетания в сравнении с применением одного тамоксифена, что может быть оправданием подавления функции яичников в этой возрастной группе. Выключение функции яичников является абсолютным условием проведения альтернативного варианта гормонотерапии больных репродуктивного периода, – гормонотерапии ингибиторами ароматазы.

Антиэстрогены. Среди лекарственных средств адъювантной гормонотерапии наиболее популярно применение тамоксифена. Крупным пионерским исследованием по этой проблеме явилось рандомизированное сравнение 2-летнего приема тамоксифена (20 мг/сут) с отсутствием адъювантной системной терапии, проведенное группой NATO (Nolvadex Adjuvant Trial Organisation). С 1977 по 1981 гг. в исследование было включено 1 285 больных. По сравнению с группой контроля лечение тамоксифеном при медиане прослеженности 66 мес. снижало риск рецидива болезни на 36 и смерти на 29% (без учета уровней рецепторов эстрогенов (РЭ), репродуктивного статуса и поражения лимфатических узлов), достоверно повышалась БРВ и ОВ. Авторами было предложено изучение эффективности 5-летнего приема препарата [23]. Другие рандомизированные исследования, выполнявшиеся в те же годы, не смогли продемонстрировать столь очевидного успеха.

Более поздние публикации подтвердили высокую эффективность адъювантного применения тамоксифена. Большое количество рандомизированных исследований вошли в мета-анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. В анализ было включено более 30 тыс. рандомизированных больных, прослеженных не менее 10 лет. В целом применение тамоксифена снижало риск возврата болезни на 25, риск смерти — на 17% (относительные показатели). При сравнении показателей выживаемости суммировались, с одной стороны, все группы больных, получавших тамоксифен и тамоксифен + химиотерапию, с другой стороны — все группы контроля с отсутствием лечения или проведением химиотерапии [11]. Гормонотерапия тамоксифеном проводилась без подавления функции яичников. Относительное снижение риска рецидива болезни при приеме тамоксифена на протяжении 1 года составило 16%, в течение 2 лет — 27 и на протяжении 3-5 лет — 38%. Риск смерти снизился на 11, 18 и 24% соответственно.

При анализе, проведенном Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group в 1998 г., у значительной части больных учитывался уровень РЭ в первичной опухоли. Риск рецидива снижался при приеме тамоксифена в течение 1 года на 20%, 2 лет – на 29, 5 лет – 47; снижение риска смерти составило 11, 17, и 26% соответственно. Детальнее результаты анализа представлены в табл. 1.

У больных с опухолями РЭ- (около 8 тыс.) улучшение от лечения не было очевидным. В целом, вне зависимости от длительности приема тамоксифена снижение риска рецидива составило 10% (2р = 0,007), в том числе при лечении в течение 1, 2 и 5 лет – на 6% (статистически не достоверно), 13% (2р = 0,01), и 6% (статистически не достоверно) соответственно. Достоверного влияния на ОВ не отмечено. Наблюдалось также снижение риска развития рака контралатеральной молочной железы при приеме тамоксифена в течение 1 года – на 13% (статистически не достоверно), 2 лет – на 26 (2p = 0,004), 5 лет – на 47% (2p

При лечении анастрозолом достоверно реже, чем при лечении тамоксифеном, наблюдались рак эндометрия (p = 0,02), кровотечения из половых путей (p

В исследование IES-31 (Intergroup Exemestane Study) было включено 4 724 больные с РЭ(+)-опухолями или с неизвестным уровнем РЭ [47]. Больные, принимавшие тамоксифен и остававшиеся без рецидива болезни, слепым методом разделялись на получение экземестана (n = 2 352) или на продолжение приема тамоксифена (n = 2 372). Общая длительность гормонотерапии — 5 лет. Медиана наблюдений — 55,7 мес. Применение экземестана сопровождалось снижением вероятности возврата болезни на 24% (p = 0,0001) и смерти на 17% (p = 0,05).

Мета-анализ последовательного применения ингибиторов ароматазы после 2-3-летнего приема тамоксифена включал базы данных исследований ABCSG 8, ARNO 95, IES/BIG 2-97, ITA и основывался на сведениях о 9 015 больных, включенных в эти исследования. Через 6 лет после перемены препарата терапия ингибиторами ароматазы в сравнении с монотерапией тамоксифеном сопровождалась снижением вероятности возврата болезни на 29% (p + -опухолями, получавших ранее тамоксифен от 4,5 до 6 лет, были рандомизированы на применение летрозола или плацебо в течение 5 лет. При средней длительности прослеженности после рандомизации 2,4 года зарегистрировано статистически достоверное снижение частоты рецидива болезни (развитие второго рака в контралатеральной молочной железе учитывалось как рецидив). Снижение риска рецидива – 43%, в том числе у больных с N0 – 53%, с N+ — 40%; 4-летняя расчетная БРВ в группе летрозола – 93%, в группе плацебо – 87% (p 2 в неделю для каждого препарата и каждого больного как частное от деления суммарной дозы препарата на площадь поверхности тела больного и на время проведения всех курсов химиотерапии в неделях. Анализ влияния интенсивности дозы химиопрепаратов на отдаленные результаты при проведении адъювантной химиотерапии был проведен нами на материале РОНЦ. Наши данные подтвердили вывод о том, что эффективность лечения ухудшается при снижении интенсивности дозы [80].

Серьезный вклад в оценку влияния адъювантной химиотерапии на течение РМЖ внес вторичный анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. [11]. В анализ было включено 18 тыс. рандомизированных больных, полихимиотерапия в целом снижала риск развития рецидива болезни на 28, а риск смерти — на 16%. В частности, у больных с сохраненным менструальным циклом риск рецидива болезни снижался на 36% (моложе 50 лет) и 25% (старше 50 лет), у пациенток в менопаузе – на 37% (моложе 50 лет), на 29% (50-59 лет) и на 20% (60-69 лет). Риск смерти больных репродуктивного возраста снижался на 25 (моложе 50 лет) и на 23% (старше 50 лет), пациенток в менопаузе – на 13 (50-59 лет) и на 10% (60-69 лет). Интересно, что у больных 70 лет и старше адъювантная химиотерапия не приводит к достоверному улучшению результатов [11, 81]. Проведение химиотерапии по схеме CMF приводило к снижению риска рецидива на 32%, по схеме CMF с добавлением какого-либо препарата (доксорубицин, винкристин или препараты платины) – на 23%. Риск смерти в этом случае снижался на 22 и на 10% соответственно.

Сравнение курсов полихимиотерапии и монохимиотерапии показало преимущество первого вида лечения по показателям уменьшения риска рецидива на 12 и смерти на 17%. При сравнении большего числа курсов полихимиотерапии с меньшим их числом по той же схеме (7 АС против 3-5 АС; 12 CMF против 6 CMF и т.д.) не обнаружено преимуществ первого варианта лечения над вторым [11].

На протяжении 90-х годов и по настоящее время проводятся грандиозные кооперированные исследования по оценке эффективности таксанов при РМЖ, в том числе как средства профилактики рецидива болезни. A.U. Buzdar et al. [82] 524 больных РМЖ T_1–3N_0–1M рандомизировали на проведение 4 курсов химиотерапии паклитакселом с последующей химиотерапией по схеме FAC (4 курса, группа Pac/FAC), либо на проведение 8 курсов химиотерапии по схеме FAC (группа FAC). Паклитаксел вводился в дозе 250 мг/м 2 методом 24-часовой инфузии каждые 3 нед. Циклофосфан вводился по 500 мг/м 2 в 1-й день, доксорубицин по 50 мг/м 2 методом 72-часовой инфузии (1-3-й дни); 5-фторурацил по 500 мг/м 2 в 1-й и 4-й дни; 67% больных химиотерапия проводилась в адъювантном режиме, остальным – как неоадъювантная. Не получено статистически значимых различий БРВ и ОВ; 4-летняя БРВ для группы FAC составила 83, для группы Pac/FAC – 86%.

I.C. Henderson et al. [83, 84] сообщают о рандомизированном сравнении (исследование CALGB – Cancer and Leukemia Group B 9344) вариантов адъювантной химиотерапии у больных (n = 3 121) операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов. Пациенткам проводились 4 курса химиотерапии по схеме АС (с вариациями дозы доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м 2 ), затем половина больных получала 4 курса ХТ паклитакселом (175 мг/м 2 ), другой половине больных химиотерапия больше не проводилась. Больные с рецепторопозитивными опухолями получали тамоксифен. Эскалация дозы доксорубицина не отражалась на отдаленных результатах. В группе пациенток, получавших паклитаксел, отмечено достоверное снижение риска рецидива (на 17%) и риска смерти (на 18%) по сравнению с группой получавших только АС. При стратификации по уровням РЭ, оказалось, что статистически достоверное улучшение результатов наблюдается только у пациенток с РЭ(-)-опухолями.

Исследование Национального проекта дополнения операций на молочной железе и кишечнике (США, NSABBP) B-28 также касалось оперированных больных РМЖ с наличием метастазов в лимфатических узлах (n = 3 060). Сравнивались результаты лечения в 2 рандомизированных группах больных: в 1-й группе проводились 4 курса химиотерапии по схеме АС, во второй — 4 курса химиотерапии по схеме АС плюс 4 курса химиотерапии паклитакселом (225 мг/м 2 ). Все больные с рецепторпозитивными опухолями и больные старше 50 лет вне зависимости от уровней РЭ получали тамоксифен. При длительности прослеженности около 3 лет не было получено статистически значимых различий БРВ и ОВ [85].

J.-M. Nabholtz et al. [86] сообщают о рандомизированном исследовании, проведенном у больных операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов (n = 1 491). Сравнивались схема ТАС (таксотер 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 и циклофосфан 500 мг/м 2 6 курсов с интервалом 3 нед) и схема FAC (5-фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 и циклофосфан 500 мг/м 2 6 курсов с интервалом 3 нед). Больным с РЭ и/или РП позитивными опухолями назначали тамоксифен на 5 лет. При средней длительности прослеженности 33 мес наблюдали статистически значимое снижение риска рецидива болезни на 32% у пациенток, получавших химиотерапию по схеме ТАС, по сравнению с больными контрольной группы; у больных с поражением 1-3 лимфатических узлов улучшение ОВ также было статистически значимым. Снижение риска рецидива наблюдалось как у больных с рецептор-негативными опухолями, так и с рецептор-позитивными.

M.L. Citron et al. [87] представили первые результаты рандомизированного исследования 4 схем адъювантной ХТ у больных РМЖ с метастазами в лимфатических узлах (n = 2 005): 1) последовательное применение 4 курсов химиотерапии доксорубицином, 4 курсов химиотерапии паклитакселом и 4 курсов химиотерапии циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 3 нед; 2) последовательное применение 4 курсов химиотерапии доксорубицином, 4 курсов химиотерапии паклитакселом и 4 курсов химиотерапии циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 2 нед (поддержка Г-КСФ); 3) 4 курса химиотерапии по схеме АС, затем 4 курса химиотерапии паклитакселом с интервалом между курсами лечения 3 нед; 4) 4 курса химиотерапии по схеме АС, затем 4 курса химиотерапии паклитакселом с интервалом между курсами лечения 2 нед (поддержка Г-КСФ). Лечение с большей интенсивностью дозы (группы 2-я плюс 4-я) было более эффективным, снижение риска рецидива составило 26% (р = 0,01) по сравнению с группами 1-й и 3-й. Последовательное применение химиопрепаратов (группы 1-я плюс 2-я) было столь же эффективным, как и сочетанное (группы 3-я плюс 4-я).

Последний мета-анализ рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии рака молочной железы [88] основан на изучении первичных сведений о примерно 100 тыс. больных, вошедших в 93 исследования, начавшиеся в 1973-2003 гг. 12 исследований были посвящены оценке эффективности химиотерапии по схеме CMF в сравнении с отсутствием химиотерапии. Не имели метастазов в регионарных лимфатических узлах 66% больных. При анализе 10-летних результатов показано статистически значимое снижение частоты рецидива болезни, смертности от РМЖ и общей смертности в результате проведения химиотерапии (табл. 4).

Анализ в подгруппах показал обратную зависимость эффективности химиотерапии от возраста больных, т. е. эффективность снижалась с увеличением возраста. Уровень РЭ не влиял на эффективность химиотерапии, снижение риска смерти от РМЖ составило 20% при РЭ(-) и 26% при РЭ(+)-опухолях. Лечение сопровождалось повышением смертности, не связанной с РМЖ, на 24%.

Применение антрациклин-содержащих схем химиотерапии в сравнении с отсутствием таковой, также достоверно снижает вероятность рецидива болезни, смертности от нее и общую смертность (см. табл. 4). Эффект от лечения не зависел от возраста, вовлеченности регионарных лимфатических узлов и от уровней РЭ, снижение риска смерти от рака молочной железы у больных с РЭ(-)-опухолями – 20%; при уровне РЭ = 10-99 фмоль/мг белка – 20%, при уровне РЭ = 100 и более фмоль/мг белка – 19%. Повышение смертности от причин, не связанных с РМЖ, составило 20%. Среди этих причин – острый миелолейкоз и антрациклиновая кардиотоксичность [88].

20 исследований, начавшихся в 1978-1997 гг., были посвящены сравнению эффективности антрациклин-содержащих схем химиотерапии со схемой CMF. Если при суммарной дозе доксорубицина 240 мг/м 2 (чаще всего 4 А₆₀С₆₀₀) все показатели эффективности были равны эффективности 6 CMF (см. табл. 3), то режимы с повышением суммарной дозы антрациклинов по эффективности превышали схему CMF. Так, при суммарной дозе доксорубицина 360 мг/м 2 или эпирубицина 720-800 мг/м 2 (например 6 C_100x14A_30x2F_500x2) риск смерти от РМЖ снижался на 22%, а при промежуточных дозах доксорубицина 300 мг/м 2 или эпирубицина 400-480 мг/м 2 — на 18% (2р = 0,005). Сравнительная эффективность химиотерапии не изменялась в зависимости от сопутствующей гормонотерапии, возраста, наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах, содержания РЭ [88].

Основные результаты мета-анализа рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии (ХТ) РМЖ [88]