Меню Рубрики

Лечение рака молочной железы таксанами

Всем известны лучевая терапия и хирургическое вмешательство как действенные средства противостояния раковым болезням. Но знаете ли вы о препаратах растительного происхождения, которые эффективно справляются с онкопатологиями? Это так называемые таксаны. В химиотерапии сегодня они занимают не последнее место. В статье вы можете познакомиться с открытием препаратов, принципами их действия, показаниями, противопоказаниями, побочными эффектами и прочей полезной информацией об этих средствах.

История таксанов в химиотерапии началась в 1958 году, когда Национальный институт онкологии США начал масштабную программу по поиску эффективных противораковых средств. Огромное число неравнодушных американских граждан и людей со всего мира присылали в лаборатории организации тысячи образцов самых разнообразных растений для проверки их воздействия на экспериментальные клетки злокачественных опухолей.

Спустя 8 лет подобных исследований был доставлен в лабораторию и образец коры тихоокеанского тиса — кустарника североамериканских лесов. Поскольку каждый год поступало до 30 тысяч единиц растений, то очередь до его изучения дошла лишь в 1971 году. И результаты поразили исследователей — из коры тиса был выделен активный противоопухолевый препарат паклитаксел. Это ли начало эпохи таксанов в химиотерапии?

Однако радость исследователей была преждевременной — препарат показывал пугающе высокое токсичное воздействие на организм. Более того, только в 2 из 15 уже клинических испытаний его воздействие имело ярко выраженный положительный эффект. Омрачалось все и тем, что для производства 1 кг препарата требовалась переработка почти 7,5 тонны коры североамериканского кустарника.

В итоге Институт онкологии выставил патент на продажу. Выигравшая тендер компания прежде всего нашла подходящий растворитель для вещества — им стала смесь кремофора (касторового масла со спиртом). Однако подобное средство вызывало сильнейшие аллергические эффекты — их приходилось подавлять введением больших доз гормональных препаратов. Но, кроме кремофора, существовать в других растворах паклитаксел отказывался.

Настоящая история таксанов в химиотерапии началась в 1992 году — тогда паклитаксел утвердили в качестве лечебного препарата при терапии рака яичников. В 1994 году средство применяли для лечения рака молочных желез. Компании-производителю удалось также найти новый источник сырья, что позволило сохранить редкий тихоокеанский тис.

В то же время у паклитаксела появился конкурент. Фармацевтическая компания из Франции представила средство подобного принципа действия, но уже из иголок европейского тиса. Новый препарат, доцетаксел, отличался более высокой концентрацией в клетке, более поражающим воздействием на раковую опухоль.

С этого этапа между двумя таксанами началась конкурентная борьба. К слову, прием доцетаксела тоже был сопряжен с трудностями — элемент был высокотребователен к растворителю. Им выступали ПАВ — поверхностно-активные вещества. Эта аббревиатура более знакома читателю по косметической, парфюмерной продукции. Под ней скрывается раствор полисорбата и спирта.

Пациенту также требовалось в огромных количествах принимать противоаллергические гормональные препараты — в ином случае ему грозил бы летальный исход. Однако тут прослеживались преимущества доцетаксела перед паклитакселом — введение происходило за час вместо 4-х часов для последнего.

В клиниках, таким образом, предпочтение отдавалось французскому препарату, нежели американскому. К тому же, практика показывала его большую эффективность при терапии онкологических поражений молочной железы.

Какой же дальнейший путь видов таксанов в химиотерапии? Производители паклитаксела понимали, что вернуть первое место их средству поможет лишь следующее:

  • Избавление от касторового растворителя. Он не только добавлял новые побочные эффекты, но и мешал введению активного вещества в клетку. Поэтому паклитаксел циркулировал по кровотоку только в «объятьях» кремофора.
  • Производители задумывались и над уменьшением молекулы самого активного вещества. Ведь чем она миниатюрнее, тем легче ей проникнуть в клетку.
  • Для молекулы паклитаксела требовался скорый «транспорт». Им мог быть только белок человека.

Два десятилетия потребовалось исследователям для воплощения обозначенных задач в жизнь. В результате был создан так называемый нанопаклитаксел — наномолекула, прикрепленная к человеческому альбумину. По сравнению с прежним средством, новое в несколько раз быстрее проникало в пораженную клетку, надежнее там закреплялось в приличной концентрации.

Пациенту уже не были нужны большие дозы гормональных препаратов. Само же введение нанопаклитаксела не требовало специального оборудования. На процесс уходило при этом уже менее получаса.

Новый препарат был назван «Абраксаном». Вот некоторые клинические показатели его эффективности:

  • Уменьшение размеров ракового очага — 1/3 часть пациентов.
  • Прекращение прогрессии опухоли — 23-я неделя введения средства.
  • Общая выживаемость — 65 недель.

Еще одно достоинство «Абраксана» — это отсутствие такого опасного последствия приема доцетаксела, как нейтропения четвертой степени. Так называется отсутствие в иммунной системе необходимого количества нейтрофилов — лейкоцитов, призванных защищать организм от инфекций. Без них легко может развиться сепсис, оттого лечение с помощью доцетаксела всегда совмещается со приемом средства-стимулятора выработки нейтрофилов. А это дополнительно ухудшает переносимость таксанов в химиотерапии, а также увеличивает затраты пациента на лечение.

Давайте теперь в отдельности разберем современные нам препараты на основе паклитаксела и доцетаксела.

Инструкция к таксану в химиотерапии определяет его как цитостатический препарат, что отпускается строго по рецепту врача.

Торговые названия средства следующие:

  • «Абитаксел».
  • «Ютаксан».
  • «Паклитаксел-Тева».
  • «Митотакс».
  • «Паксен».
  • «Таксакад».
  • «Синдаксел».
  • «Таксол».
  • «Интаксел».
  • «Паклитаксел-ЛЭНС».
  • «Паклитаксел-Эбеве» и проч.

Принцип таксана в химиотерапии — влияние на процесс деления раковой клетки. Паклитаксел подавляет нормальный процесс реорганизации динамической сети микротрубочек — специальных внутриклеточных белковых структур, которые входят в состав цитоскелета. А он весьма важен на этапе митоза (непрямого клеточного деления) и интерфазы цитоцикла.

Еще одно свойство элемента: паклитаксел индуцирует образование «связок» (аномальных скоплений данных микротрубочек) на продолжении всего клеточного цикла. Это вызывает образование их множественных «звезд» во время митоза.

По отзывам о препарате можно судить о его высокой эффективности при излечении данных заболеваний:

  • Саркома Капоши (злокачественные опухоли дермы, кожи; патология открыта венгерским дерматологом Морицем Капоши, впоследствии названа в честь исследователя). Терапия 2-й линии опухоли, развивающейся у больных СПИД.
  • Рак молочной железы. Химиотерапия таксанами при данном заболевании – это адъювантное лечение больных с метастазами в лимфоузлах, развившихся после комплексной стандартной терапии. Сюда же относится лечение 1-й линии рака метастатического, что развивается после адъювантной терапии с препаратами антрациклиновой группы. Третье показание — это терапия 2 линии, что показана после комбинированного химиолечения с применением противоопухолевых лекарств, относящихся к антрациклиновому ряду.
  • Немелкоклеточная опухоль легких. Это терапия первой линии двух видов — комбинированная с цисплатином и монолечение больных, в отношении которых не требуется лучевая терапия, хирургическое вмешательство.
  • Рак яичников. Первый вид лечения — терапия 1-й линии в совокупности с цисплатином в отношении больных с остаточной опухолью, распространенными метастазами после исходной лапаротомии. Второй вид лечения — терапия 2-й линии у пациентов с распространенной метастазирующей опухолью яичников после проведения стандартных процедур, которые не привели к положительному исходу.

Далее мы поговорим о переносимости таксанов в химиотерапии, побочных эффектах. Сейчас важно перечислить противопоказания к введению паклитаксела:

  • Беременность.
  • Период лактации — грудного вскармливания.
  • Выраженная нейтропения у пациента с диагностируемой солидной опухолью (менее 1500/мкл).
  • Исходное или подтвержденное во время проведения лечения содержание в крови нейтрофилов менее 1000/мкл у больных СПИД с саркомой Капоши.
  • Повышенная индивидуальная чувствительность к паклитакселу, прочим компонентам лекарства (в особенности, к касторовому маслу).

Насколько благоприятно переносимы современные препараты с содержанием паклитаксела? По отзывам о химиотерапии таксанами можно судить о следующих побочных проявлениях:

  • Дерматические реакции. Практически все пациенты отмечают алопецию. Возможен зуд, макуло-папулезная сыпь, эритема, болезненные ощущения, отек тканей, целлюлиты.
  • Реакции со стороны дыхательной системы весьма редки. К ним относится легочный фиброз, пневмония интерстициальная, лучевой пневмонит, эмболия артерии легочной.
  • Со стороны мочевыделительного тракта у больных саркомой Капоши может диагностироваться нефротоксичность третьей или четвертой степени тяжести.
  • Костно-мышечная система может отреагировать миалгией и артралгией. Как правило, подобные симптомы проходят самостоятельно через несколько дней введения препарата.
  • Пищеварительная система чаще всего реагирует рвотой, тошнотой, мукозитом, диареей. Возможны также перфорация и тромбоз брыжеечной артерии, кишечная острая непроходимость, повышение ЩФ и АСТ.
  • ЦНС и периферическая нервная система может отреагировать парестезией. Единичные случаи — тяжелая невропатия, нарушение зрения, энцефалопатия, атаксия.
  • Сосудистая, сердечная система реагирует артериальной гипотензией/гипертензией, изменениями на ЭКГ, баррикардией, тромбофлебитом, тромбозом сосудов рук.
  • Кроветворная система отвечает на воздействие препарата нейтропенией, анемией, инфекционными осложнениями.
  • Аллергия — побочное явление при химиотерапии таксанами. Это одышка, сыпь, тахикардия, артериальная гипотензия или гипертензия, гиперемия. Отдельные случаи — отек Квинке, боли в спине, озноб, генерализованный вид крапивницы.

Мы разобрали переносимость, побочные эффекты таксанов в химиотерапии — паклитакселов. Перейдем теперь к следующему виду препарата.

Доцетаксел определяется как полусинтетический цитостатический лекарственный препарат растительного происхождения, относящийся к группе таксанов. Получен методом химического синтеза из натурального сырья — иголок европейского тиса.

Дозировку, периодичность приема препарата, образ жизни, питание при химиотерапии с таксанами назначает только лечащий врач. Лекарство отпускается из аптек только по его рецепту.

Торговые названия доцетаксела следующие:

Доцетаксел будет способствовать накоплению тубулина в микротрубочках пораженной клетки, препятствовать их распаду. Это мешает прохождению фазы митоза клетки, межфазных процессах ее развития.

Доцетаксел в высоких концентрациях долго сохраняется в клетках. Кроме того, он достаточно активен в отношении живых частиц, продуцирующих р-гликопротеин. У препарата широкий спектр активности в отношении перевиваемых раковых человеческих клеток.

Показания к использованию данного таксана в лечении онкобольного следующие:

  • Раковая опухоль предстательной железы — гормонорезистентная, метастатическая.
  • Опухоли головы, шеи (плоскоклеточные, злокачественные, метастазирующие) — при неэффективности предшествующей терапии.
  • Терапия 2-й линии при раке яичников — при безрезультатности лечения 1-й линии.
  • Рак легких — немелкоклеточный метастатический или распространенный местно, неоперабельный. Доцетаксел назначается при комбинированной терапии 1-й
  • Рак с метастазами молочной железы — с трастузумабом, экспрессией опухолевой, при отсутствии этапа предшествующего химиолечения.
  • Рак молочной железы — метастатический и распространенный местно.
  • Адъювантное лечение при операбельном раке молочной железы — при поражении лимфатических регионарных узлов.

Противопоказания к лечению с помощью доцетаксела следующие:

  • Беременность.
  • Этап лактации.
  • Нарушение функций печени. Индивидуальная непереносимость пациентом доцетаксела или иных компонентов лекарства.
  • Число нейтрофилов в крови менее 1500/мкл.

Теперь перейдем к переносимости таксана в химиотерапии, побочным явлениям введения.

Отзывы пациентов, клинические исследования показывают следующий негативный эффект от введения доцетаксела:

  • Система кроветворения реагирует обратимой нейтропенией, которая может сопровождаться анемией, лихорадкой.
  • Говоря о побочных эффектах, переносимости таксанов в химиотерапии, нельзя не отметить обширный ряд аллергических реакций на доцетаксел: одышка, зуд, чувство стеснения в груди, озноб, лекарственная лихорадка. Как правило, это ощущается в первые минуты введения лекарства. Реже — эритема, генерализованная сыпь, бронхоспазм, гипотония артериальная.
  • Самая распространенная дерматологическая реакция — выпадение волос (алопеция). Реже — сыпь с отеком, зудом, эритема кожи, нарушение нормальной пигментации.
  • Пищеварительная система может отреагировать поносом, анорексией, рвотой, тошнотой, стоматитом, запорами, нарушением вкусовых ощущений, эзофагитом, болями в области эпигастрия.
  • Печень в некоторых случаях отвечает на введение препарата повышением активности АСТ, ЩФ, АЛТ, повышением уровня билирубина в крови пациента.
  • Сердечная, сосудистая система может быть поражена в форме сердечной недостаточности, стенокардии, тахикардии, артериальной гипертензии или гипотензии.
  • Нервная система реагирует гиперестезиями, дизестезиями, болевыми ощущениями, чувством жжения, общей слабостью.
  • Прочие реакции — воспаление, отек век, местные кровоизлияния, флебиты, асциты, увеличение массы тела, перикардиальный или плевральный выпад, слезотечения, конъюнктивит, одышка, астения, мышечная слабость, сепсис, локальные или генерализованные боли.

Лечение с помощью таксанов, полученных из растительного сырья – один из методов химиотерапии при борьбе с раковой опухолью. Однако и сегодня он чреват разнообразными побочными эффектами.

источник

Химиотерапия рака молочной железы самая разветвлённая, нет ни одной злокачественной опухоли, где использовалось бы такое множество противоопухолевых препаратов. Выбор впечатляет: можно лечить гормонами, можно цитостатиками, а ещё и таргетными препаратами, или всем вместе. Много лекарств и стройная система противоопухолевой терапии, зависимая от индивидуальных характеристик рака, распространённости и даже локализации метастазов. Для каждого варианта и каждой стадии в рекомендациях писано «что, когда и сколько», но выбор конкретной схемы лечения — задача непростая.

Клинические рекомендации, призванные максимально стандартизировать подход к терапии рака молочной железы, не важно, предоперационной — неоадъювантной, послеоперационной — адъювантной или паллиативной при метастазах, обескураживают сакраментальной фразой: «Стандарта химиотерапии нет». Нет стандарта профилактики, нет образца лечения распространённого рака, вообще не названо лучшего лекарственного средства и оптимальной комбинации препаратов. Получается, что на эффекте терапии не скажется выбор препарата, если бы эффект был вовсе не ожидаем, то такого разнообразия следовало бы пугаться.

Национальные рекомендации учитывают социальные обязательства государства, позволяя провести лечение при различных финансовых возможностях учреждения. Только это очень неполезно, когда есть административный соблазн использовать самое дешёвое.

При наличии всего спектра разрешённых препаратов осознанный выбор схемы химиотерапии ложится на пациентку. Но вот пример, таксаны — одни из самых эффективных препаратов представлены сегодня тремя МНН:

  1. Паклитаксел,
  2. Доцетаксел,
  3. И паклитаксел с альбумином — Абраксан.

В 1958 году американский Национальный институт рака начал программу активного поиска противораковых лекарств. Неимоверное количество граждан всех сельскохозяйственных и лесных специальностей из всех регионов земного шара посылали растения в специальную лабораторию, где проверяли их действие на клетки экспериментальных опухолей. На восьмом году программы в институт пришла посылка с корой тихоокеанского тиса, этот невзрачный кустарник произрастает в североамериканских лесах. Поскольку в год поступало до 30 тысяч образцов растений, до изучения коры тиса очередь дошла через несколько лет, и только в 1971 году из коры было выделено активное противоопухолевое вещество паклитаксел.

Ограниченность древесного ресурса, а на производство килограмма паклитаксела требовалось почти 7,5 тонн коры, не вызывала особого рвения учёных, и исследования продолжались медленно. Ещё через 8 лет разобрались с механизмом действия, но начатые в 1981 году клинические исследования нового препарата выявили необычно высокую и пугающую токсичность паклитаксела, как ни странно, программу не закрыли, но и не форсировали изучение. Ещё через 8 лет фиксировали клинический крах: из 15 проводящих клинические испытания центров только 2 обнаружили выраженный эффект.

Не обещающий прорыва препарат паклитаксел Институт рака выставил на продажу, чтобы уже бизнес довёл его до ума. Из двадцати компаний, решившихся на тендер, после изучения отчётной документации остались только 4. Выигравшая конкурс компания руки не опустила, для начала подобрала растворитель для паклитаксела – смесь касторового масла (кремафор) со спиртом. Растворитель вызывал очень сильную аллергическую реакцию, но ни в чём другом паклитаксел существовать не соглашался. Разработали целую программу подготовки пациента к введению лекарства, подавляя возможную аллергию значительными дозами гормонов, чтобы препарат не растворял обычные шприцы и капельницы, что он легко делал, придумали специальные системы для его введения.

В клинических испытаниях паклитаксел показал, что ставка на него не была напрасной, и в 1992 году его утвердили для использования при раке яичников, а через два года и при раке молочной железы. Компания-производитель нашла новый источник сырья, дабы не губить редкий кустарник. А в это время одна французская компания уже изучала свой оригинальный препарат, тоже полученный из иголок европейского тиса. Активное вещество – доцетаксел имело такой же механизм действия, но вызывало более стойкие повреждения клеток рака и накапливалось в клетке в большей концентрации.

Похожие, но не аналогичные препараты паклитаксел и доцетаксел вступили в противоборство. Доцетаксел тоже был крупной молекулой, взыскательной к растворителю, в качестве которого использовался спирт и полисорбат, который под аббревиатурой ПАВ – поверхностно-активные вещества – добавляют в косметическую и парфюмерную продукцию. Доцетаксел тоже требовал от пациента горстями принимать гормоны, чтобы не было фатальной аллергии после введения. Но введение обставлялось попроще – всего час вместо 4-х часов паклитаксела.

Главная битва развернулась в клиниках, где доцетаксел, хоть и вызывал большую токсичность, но демонстрировал и чуть больший эффект при раке молочной железы. Пациенты вынуждены были глушить возможную аллергию упаковками гормонов, но врачам импонировала скорость введения доцетаксела, поэтому при раке молочной железы он всё-таки обошёл паклитаксел, заняв первое место во всех видах химиотерапии рака молочной железы.

Проигрыш паклитаксела не давал покоя исследователям.

  • Во-первых, надо было избавиться от касторового растворителя, не только усугубляющего побочные реакции, но и мешающего внедрению активного вещества в клетки – паклитаксел в крови циркулировал в объятиях кремафора, который обволакивал его со всех сторон.
  • Во-вторых, надо было уменьшить молекулу, потому что маленькой внутрь клетки проникнуть проще.
  • В-третьих, для молекулы паклитаксела нужен был особый транспорт, помогающий проникновению, а таким мог стать только человеческий белок.
Читайте также:  Иммуноцитохимическое исследование при раке молочной железы

И через два десятилетия был-таки найден паклитаксел, имеющий реальную наномолекулу, прицепленный к человеческому альбумину. Новый нанопаклитаксел в несколько раз быстрее проникал в опухолевую клетку, в большей концентрации и надёжнее там закреплялся, не требовал гормональной подготовки пациента перед введением, а ещё и вводился всего за полчаса и без специального оборудования. Что касается эффективности нового паклитаксела в смеси с человеческим альбумином — Абраксана™, то уменьшение размеров опухоли отмечается у трети пациентов, на 23 неделt прекращается рост опухоли при общей выживаемости 65 недель.

Нанодисперсный паклитаксел Абраксан™ свободен от «бича» доцетаксела – опасной для жизни нейтропении 4 степени. Нейтропения – отсутствие достаточного для защиты от инфекций количества специальных лейкоцитов – нейтрофилов. Без нейтрофилов очень легко развивается сепсис, поэтому доцетаксел при проведении химиотерапии рака молочной железы рекомендуют вводить со стимулятором выработки нейтрофилов. Это дополнительно ухудшает переносимость химиотерапии и значимо увеличивает затраты на лечение. А с прямым родственником паклитакселом в кремафоре и вообще не надо сравнивать, слишком разные это братья.

источник

Регистрация: 14.10.2007 Сообщений: 16 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Эффективность таксанов при РМЖ

Уважаемые форумчане
Мне 40 лет. В сентябре 2007 была сделана мастэктомия с диагнозомT1cN1M0. Умеренно дифференцированный инфильтративный протоковый рак стадия 2а. Отрицательная реакция опухоли на эстроген. Положительная реакция на прогестерон в 50% клеток,из них в 0% резко, 20% умеренно,30% слабовыраженная (70 баллов hs).HER2 ++. Fish тест отрицательный. Затем проведен курс ЛТ на зоны регионарного лимфотока 15 сеансов -40 Гр. Сейчас пройдено 4 курса АС. Рекомендовано 6 курсов. На вопрос врачу о последующем лечении таксанами , получен ответ, что эффективность их не доказана. Читала на форуме , что это часть стандартной процедуры лечения в Израиле. Вопрос такой — на самом деле эффективность таксанов спорна или такой курс мне просто не показан? Спасибо.

Регистрация: 26.12.2007 Сообщений: 402 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

И меня этот вопрос очень волнует. У мамы стадия 2b. Опухоль 25 мм, неоадъювантка АС 2 курса. По протоколу операции — опухоль до 2 см, поражены 2 подмышечных лимфоузла. РЭ — 95%, прогестерона — 30%, her2, p53 — отрицательны. Химиотерапевт с хирургом решили, что учитывая возраст (56 лет), глубокую менопаузу, высокую гормонзависимость, отрицательный her, хороший ответ на ХТ, остановимся на 6 АС + ЛТ, а таксаны не так уж важны в данном случае.
Очень хочется услышать мнение А.А. Берзоя и Л.М. Ушакова.

Регистрация: 18.01.2007 Сообщений: 285 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Регистрация: 11.09.2004 Сообщений: 765 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

molniq, я получила в 2003 году свою порцию таксанов — ни от чего это, увы не уберегло, просто «в запасе» стало одним лекарством меньше.
Данные по пятилетней безрецидивной выживаемости — одратите внимание на слово «безрецидивной»,- насколько мне известно, ещё не проанализированы и не озвучены. Поправьте меня кто-нибудь, если я ошибаюсь.

В принципе, если финансы позволяют, железного занавеса нет, можно поехать куда сердце лежит. Гарантий просто никто дать не сможет.

Регистрация: 18.01.2007 Сообщений: 285 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

В том то и дело что при адьювантном лечении 5-и летние результаты посчитаны. Да, неплохо. Но никто не описал общую выживаемость. И выживаемость более 5 лет, выживаемость в группах с рецидивами. Фармакологические фирмы просто прессуют своей эффективностью в адъювантном лечении. Каждому важнее продвинуть препарат для лечения уже практически здоровых людей. Это немаловажный минус!
Согласен с «та самая Наташа»- занавес не железный. Занавес нынче «зеленый» (ну или любой другой валюты)

Регистрация: 26.04.2005 Сообщений: 803 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Ну вот и я протаксаненная после красной химии, 4 моно-курса таксотером. Рецидив-с. Вроде как сейчас они считаются «перегретыми» в смысле возлагавшихся на них надежд.
Но не факт, что в вашем случае оно не подействует. Кому-то их оказывается достаточно, чтобы больше не возвращаться к лечению никогда и прекрасно себя чувствовать. Процентики процентиками, а жизнь — это жизнь.

Регистрация: 20.12.2007 Сообщений: 90 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Я не врач, могу подилиться только личным опытом. Местно распространенный рак (T до 2, N до 3, гармонозависимый) в Германии стандартно химичат 4AC +4таксотер через 21 день.

Регистрация: 11.09.2004 Сообщений: 765 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

KVO, уже стандартно? Моя схема

Регистрация: 11.09.2004 Сообщений: 765 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

Коллеги LiMa и КVO. Спасибо за аши мнения и советы.

Поскольку я, как видите, живу там где живу, то говорить достоверные вещи могу только про родные края. Наши форумчане из Израиля вполне могут и сами подтвердить, что там сейчас является стандартом, оплачиваемым Больничной кассой.

KVO, я говорила не про сферического коня в вакууме, а про вполне вполне конкретную ситуацию на конец декабря 2002 года. Поэтому лдя начала несколько вопросов .

1. Была ли в тот момент схема АС+Т стандартной и оплачиваемой Больничной кассой в Германии? В Эстонии, Финляндии и Швеции — однозначно не была. В Эстонии на тот момент таксотер был доступен только в рамках КИ.

2. Имеет ли пациент, участвующий в КИ с утверждённым дизайном, вносить изменения в дозы, количество курсов и т.д.? Думаю, ответ вполне очевиден, он как правило рад-радёшенек, что вообще получает новое лекарство бесплатно. Так что про «надо 6АС+6Т вместе» оставим без комментариев. Если Вы имеете в виду схему ТАС 6 курсов, сравнение шло именно с ней, статистически значимых преимуществ она перед 4АС+4Т она не показала.
3. KVO — я своё прошла в первой половине 2003 года. На дворе у нас слава богу 2008. Заводите свою машину времени — покатаемся вместе Заодно узнаем у немецких врачей много нового

Регистрация: 20.12.2007 Сообщений: 90 Поблагодарил(а): 0 раз Поблагодарили: 0 раз —>

источник

Целью адъювантной лекарственной терапии больных ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ) является снижение риска возникновения рецидивов болезни (как локальных, так и отдаленных), а также уменьшения риска смерти от ее прогрессирования.

Для оценки риска возникновения рецидива болезни и выбора оптимального адъюватного режима (химио-, эндокринотерапия) необходимо учитывать возраст больных и наличие таких прогностических факторов, как размер опухоли, наличие перитуморальной инвазии, поражения лимфатических узлов, степень злокачественности опухоли, наличие экспрессии рецепторов эстрогена (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) и гиперэкспрессии HER-2 в опухоли.

В настоящее время адъювантная эндокринотерапия рекомендована всем больным с гормоночувствительными опухолями, причем к этой категории относятся опухоли с любым содержанием РЭ.

Терапия трастузумабом показана больным с гиперэкспресиией или амплификацией HER-2, выявленной при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) или FISH-реакции при размерах опухоли более 1 см и наличии поражения аксиллярных лимфатических узлов.

Наиболее сложным вопросом является целесообразность назначения химиотерапии в каждой конкретной клинической ситуации. Для оценки риска рецидива болезни и выделения группы больных, у которых проведение адъювантной химиотерапии будет наиболее эффективным, используют принцип деления пациенток на группы риска (низкий, высокий и промежуточный) в зависимости от наличия или отсутствия прогностически неблагоприятных факторов (табл. 3).

Таблица 3. Распределение групп риска возникновения рецидива в зависимости от наличия (или отсутствия) прогностических факторов

Таблица 5. Результаты исследования CALGB: показатели 2-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) при использовании режимов химиотерапии в подгруппах


Примечание: А — доксорубицин, С — циклофосфан, Т — паклитаксел.

На основании представленных убедительных данных исследования CALGB о снижении риска рецидива болезни и смерти с 1999 г. таксол рекомендован для включения в адъювантную терапию больных операбельным РМЖ с метастазами в аксиллярных лимфатических узлах.

Появление доцетаксела (таксотера) открыло новые перспективы лечения РМЖ. Доцетаксел был получен синтетическим путем из экстракта европейского тиса (Taxus Baccata); препарат имеет схожую с паклитакселом химическую структуру и аналогичный механизм реализации противоопухолевого эффекта.

Однако при дальнейшем изучении доцетаксела были выявлены различия между препаратами из группы таксанов. Так, в исследовании in vitro таксотер оказался в 100 раз активнее паклитаксела в усилении фосфорилирования Bcl-2, ведущего к апоптотической гибели опухолевых клеток.

Доцетаксел активен в отношении некоторых клеток, продуцирующих р-гликопротеин, который кодируется геном множественной лекарственной устойчивости, что способствует высокой противоопухолевой активности, в том числе и при резистентных формах рака молочной железы.

Кроме того, доцетаксел не обладает перекрестной рез истентностью к большинству противоопухолевых цитостатиков, в том числе и к паклитакселу, что делает использование препарата для лечения РМЖ наиболее перспективным как в монотерапии, так и в комбинациях с другими противоопухолевыми агентами.

Высокая эффективность таксотера при метастатическом раке (в монотерапии составляет 26-86%, в комбинированной терапии 20-73%) привела к поиску оптимальных режимов использования препарата в адъювантном режиме.

В конце 90-х годов прошлого столетия проведено крупное рандомизированное исследование BCIRG 001 с участием 1491 больной операбельным РМЖ с наличием метастазов в аксиллярных лимфатических узлах. После рандомизации часть больных получали в адъювантном режиме 6 курсов полихимиотерапии по схеме FAC, часть больных — 6 курсов ПХТ по схеме ТАС (таксотер 75 мг/м2; доксорубицин 50 мг/м2; циклофосфан 500 мг/м2).

Медиана наблюдения составила 55 мес. В результате исследования доказано, что риск рецидива заболевания достоверно снижается в группе ТАС (в относительном выражении на 28%, в абсолютном — на 7%); наибольший выигрыш в снижении риска рецидива имеют больные с 1-3 метастазами в регионарных лимфоузлах.

Снижение риска рецидива болезни сопровождалось достоверным увеличением показателей общей выживаемости (снижение относительного риска смерти на 30% и абсолютного риска на 6%). При этом преимущества при использовании схемы ТАС имеют больные вне зависимости от рецепторного статуса опухоли и экспрессии HER-2. При использовании режимов, включающих таксотер, наблюдалась большая частота фебрильной нейтропении, однако смертельных исходов этого осложнения не отмечено.

При сравнении режимов FAC и ТАС у больных операбельным раком молочной железы без поражения аксиллярных лимфатических узлов также показано улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости: 91% среди больных в группе ТАС по сравнению с 86% в группе FAC.

В дальнейших рандомизированных исследованиях изучили возможность и целесообразность применения последовательных режимов применения антрациклинов, а затем таксанов: в исследование PACS 01 включено 1999 больных операбельным РМЖ с метастазами в подмышечных лимфатических узлах.

Исследование доказало, что добавление 3 курсов монотерапии таксотером к 6 курсам химиотерапии по схеме FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфан) достоверно снижает риск рецидива болезни на 17%, а риск смерти — на 23%; показатели 5-летней безрецидивной выживаемости выше при последовательном режиме с использованием таксотера (78,4% по сравнению с 73,2% при использовании только 6 курсов химиотерапии по схеме FEC).

Таким образом, в нескольких крупных рандомизированных международных исследованиях (BCIRG 001; GEICAM 9805; US Oncology; PACS 01) доказано преимущество использования таксотера в адъювантном режиме у больных операбельным РМЖ в снижении риска возникновения рецидива болезни и смерти от дальнейшего прогрессирования заболевания (табл. 6).

Таблица 6. Эффективность таксотера в адъювантных режимах у больных РМЖ с наличием поражения лимфатических узлов или высоким риском рецидива

Исследование
Адъювантный режим Показатели 5-летней выживаемости, %
БРВ ОВ
BCIRG 001 ТАСх6 или 75 87
FACx6 68 81
GEICAM 9805 ТАСх6+Г-КСФ или 91 97
FACx6 86 95
US Oncology ТСх4 или 81 87
АСх4 74 82
PACS 01 FECx6 или 78,4 90,7
FECx3+Tx3 73,2 86,7

Примечание: А — доксорубицин; Т — таксотер; С — циклофосфан; F — фторурацил; Е — эпирубицин; Г-КСШ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

В 2008 г. на ежегодном конгрессе по раку молочной железы в Сан-Антонио были представлены отдаленные результаты исследования BCIRG 005, в котором оценивался режим ТАС (таксотер/доксорубицин/циклофосфан), 6 курсов, по сравнению с последовательным режимом АСх4 (доксорубицин/циклофосфан) — Тх4 (таксотер) у больных с метастазами в аксиллярных лимфоузлах HER-негативного РМЖ.

Оба режима оказались равноэффективными: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 78,9% в группе одновременного режима и 78,6% — в группе последовательного, а 5-летняя общая выживаемость равна 88,9 и 88,1% соответственно.

Однако в результате последовательного использования таксотера отмечено снижение частоты фебрильной нейтропении (8,5% против 17,9%), что делает последовательный режим более предпочтительным ввиду лучшей переносимости и уменьшения стоимости лечения (за счет снижения необходимости применения колониестимулирующих факторов).

В исследовании S. Jones и соавт. было осуществлено сравнение эффективности и токсичности комбинаций AC (доксорубицин/циклофосфан, каждые 3 нед, 4 курса) и TC (доцетаксел 75 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2, каждые 3 нед, 4 курса) при проведении адъювантной химиотерапии 1016 больным РМЖ стадий.

При среднем сроке наблюдения 7 лет у больных, получавших режим ТС, демонстрируется достоверно лучшая безрецидивная выживаемость (81% против 75%) и общая выживаемость (87% против 82%). Это улучшение достигнуто без существенного усиления гематологической токсичности и независимо от наличия поражения лимфатических узлов.

Эти данные позволяют считать, что режим TC является эффективным и безопасным для проведения адъювантного лечения у больных РМЖ вне зависимости от наличия поражения аксиллярных лимфатических узлов, что особенно актуально в старших возрастных группах и у больных с наличием противопоказаний к назначению антрациклинов.

Таким образом, в настоящее время таксаны (паклитаксел и доцетаксел) являются базовыми препаратами в лечении всех стадий рака молочной железы. В адъювантном режиме таксаны позволяют гибко подходить к выбору схем лечения с сохранением высокой эффективности с целью снижения риска рецидива и смерти от ее прогрессирования.

И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина

источник

Мы рассмотрели доказательства о влиянии таксан-содержащих режимов химиотерапии у женщин с метастатическим раком молочной железы. Это обновление Кокрейновского обзора, впервые опубликованного в 2003 году.

Лечение женщин с метастатическим раком молочной железы (то есть, рак, который распространился за пределы молочной железы), как правило, включает в себя химиотерапию, назначаемую в попытке уменьшить или замедлить рост рака. Химиотерапия может включать один препарат или комбинацию препаратов. Паклитаксел и доцетаксел являются химиотерапевтическими препаратами, известными как таксаны. Таксаны могут ингибировать раковые клетки, предотвращая их деление и размножение. Их побочные эффекты включают тошноту, рвоту, потерю волос, а также аллергические реакции, которые можно уменьшить с помощью премедикации. Мы планировали изучить, улучшает или нет таксан- содержащая химиотерапия выживаемость и увеличивает ли время до прогрессирования заболевания у женщин с метастатическим раком молочной железы.

Доказательства актуальны по февраль 2013 года. Мы включили 28 исследований, которые в целом рандомизировали 6871 женщин. Женщины были распределены в группы так, чтобы получить либо таксан-содержащий режим химиотерапии (либо только таксан, либо в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами), либо режим химиотерапии без таксана. Режимы как таксан-содержащей химиотерапии, так и терапии без таксанов варьировали в исследованиях. Примерно в половине из этих исследований использовали паклитаксел, а в другой половине использовали доцетаксел, и в большинстве случаев, таксаны вводили каждые три недели. Из 28 исследований, 20 исследований включали женщин, которые получили таксаны в качестве первого лечения после постановки диагноза метастатического рака молочной железы, а в 21 исследование были включены женщины, которых ранее не лечили антрациклинами по поводу метастатического процесса. В этих исследованиях, сообщивших о медиане длительности наблюдения, медиана колебалось от 9 до 69 месяцев.

Этот обзор показал, что режимы химиотерапии, включающие таксаны, улучшали выживаемость и снижали прогрессирование метастатического рака молочной железы. Если ограничить эти анализы теми исследованиями, в которых женщины получали таксаны в качестве первого лечения после постановки диагноза метастатического рака молочной железы, польза в отношении выживаемости сохранялась. Также оказалось, что таксаны способствовали сокращению размеров опухоли больше, чем режимы химиотерапии без таксанов. Однако, были различия в побочных эффектах. Риск развития нейротоксичности (покалывание в кистях рук и стопах) увеличился при использовании таксанов по сравнению с режимами химиотерапии без таксанов. Выпадение волос, также, как оказалось, было более вероятным при использовании режимов, содержащих таксаны, чем без них. Однако, при использовании таксанов было меньше тошноты / рвоты. Не было разницы в темпах развития лейкопении (низкий уровень белых кровяных клеток) или частоте смертей, связанных с лечением, между режимами химиотерапии с таксанами и без них. Из исследований, которые сообщили о качестве жизни, не наблюдалось каких-либо различий (в целом или по шкалам) в качестве жизни между двумя группами.

Мы расценили, что 19 из 28 исследований имели в целом низкий риск смещения. Однако, в некоторых исследованиях не сообщили подробности о сокрытии вида лекарственного лечения и о методах оценки исходов для тех из них, которые с наибольшей вероятностью были подвержены риску смещения (например, скорость/частота ответа опухоли). Степень различий, наблюдаемая во включенных исследованиях, вероятно, отражает различную эффективность без-таксановых режимов химиотерапии, использованных в этих исследованиях, и указывает на то, что таксан-содержащие режимы химиотерапии являются более эффективными, чем некоторые, но не все, без-таксановые режимы.

источник

Опубликовано в журнале:
Современная онкология »» 2010, № 3, Т.12

Н.С.Бесова, В.А. Горбунова
ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Несмотря на постоянное расширение спектра эффективных цитостатиков, проблема лечения резистентного к химиотерапии (XT) метастатического рака молочной железы (мРМЖ) остается по-прежнему актуальной.

Выявление метастазов на различных этапах развития злокачественного процесса наблюдается у 30-80% больных раком молочной железы (РМЖ) [1]. Внедрение в клиническую практику последнего десятилетия новых противоопухолевых препаратов привело к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения, однако медиана продолжительности жизни больных мРМЖ пока еще колеблется в пределах 2-3 лет, а 5-летняя выживаемость составляет 26,7% [2].

Основные достижения таргетной терапии связаны с трастузумабом, кардинально изменившим прогноз больных HER2-позитивным РМЖ. Амплификация гена HER2/neu при РМЖ встречается приблизительно в 25% случаев и требует отдельного рассмотрения. Вопросов лечения данной подгруппы пациенток мы не будем касаться.

Наиболее активными при РМЖ препаратами, обладающими различным механизмом противоопухолевого действия, являются антрациклины и таксаны. Антрациклины связывают ДНК топоизомеразу II, включая и аденозинтрифосфатзависимый способ расхождения нитей ДНК, в результате чего происходит формирование реактивных кислородных соединений. Таксаны обратимо связывают (β-тубулин, стабилизируя таким образом гуанозиндифосфат — связанную форму (β-тубулина, что приводит к блоку деполимеризации и стимуляции полимеризации тубулина из-за отсутствия гуанозинтрифосфата. Результатом действия препаратов является остановка клеточного роста и индукция апоптоза [1].

Комбинации, включающие антрациклины и таксаны, широко применяются в 1 -й линии терапии мРМЖ и при операбельных формах в качестве адъювантной и неоадъювантной XT. Повторное или длительное назначение этих препаратов зачастую приводит к формированию опухолевой резистентности к ним.

Клинически резистентность к антрациклинам и таксанам определяется как прогрессирование болезни (ПБ) в течение 6-12 мес после окончания нео- или адъювантной XT, а также как ПБ, зарегистрированное на фоне XT или в течение 3 мес после введения последней дозы цитостатиков по поводу мРМЖ [3,4].

Механизмы развития резистентности опухоли к антрациклинам и таксанам включают гиперэкспрессию транспортных белков, удаляющих цитостатик из опухолевой клетки, мутации генов, гиперэкспрессию β-III-тубулина или изменения, связанные с сигнальными белками [5, 6]. В основе механизма развития резистентности к антрациклинам лежит повышенная экспрессия транспортных белков, осуществляющих выведение препарата из опухолевой клетки, таких как Р-170 гликопротеин (P-gp) и белок множественной лекарственной резистентности 1 (MRP1). Следствием гиперэкспрессии этих белков является усиленный выброс цитостатиков из клетки. Этот же механизм вовлекается и в процесс формирования резистентности к таксанам. Другим механизмом развития резистентности к таксанам является повышение экспрессии белка β-III -тубулина (изотипа β -тубулина III класса), аффинитет к которому у ингибиторов микротубулина значительно снижен [7].

В случаях приобретенной резистентности опухоль может стать резистентной не только к использованным препаратам, но и к широкому спектру цитостатиков с различным механизмом действия. Вероятность достижения значительного эффекта от дальнейшей XT в подобных случаях прогрессивно снижается, а вероятность развития тяжелых, вплоть до жизнеугрожающих, побочных эффектов возрастает [8].

Целью лекарственной терапии мРМЖ является максимальный контроль опухолевых симптомов и предупреждение осложнений, связанных с опухолью, а также максимально возможное увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных путем оптимальной XT и минимальной ее токсичности [9]. При выборе оптимального режима лекарственной терапии учитываются как характеристики пациентки: возраст, сопутствующие заболевания, менопаузальный статус, общий функциональный статус, персональные предпочтения, так и характеристики заболевания: локализация и распространенность метастатического процесса; гормональный (и HER2/neu) статус опухоли; характер предшествующей терапии, ее эффективность и переносимость; длительность безрецидивного/беспрогрессивного периода [10].

Нерешенной проблемой XT резистентного мРМЖ является вопрос о целесообразности использования комбинаций противоопухолевых агентов по сравнению с их последовательным назначением в монорежиме.

В настоящее время I.Park опубликовал результаты исследования, в котором проведено сравнение эффективности комбинации гемцитабина с винорельбином (n=42) и их последовательного назначения (n=40) во 2-3-й линии лечения мРМЖ [11]. Достоверных различий в терапевтической эффективности и токсичности не получено.

При развитии резистентности к антрациклинам, как правило, назначаются таксаны, если они не использовались ранее: доцетаксел, паклитаксел, абраксан. При назначении паклитаксела предпочтение отдается еженедельному режиму введения как более эффективному и менее токсичному по сравнению со стандартным введением 1 раз в 3 нед.

При дальнейшем прогрессировании процесса после таксанов возможно применение капецитабина, гемцитабина, пегилированного липосомального доксорубицина, винорельбина, хотя их эффективность в данном случае крайне низка (табл. 1).
Оптимизм в этой ситуации вселяют результаты исследования нового класса противоопухолевых препаратов — эпотилонов, наиболее ярким представителем которого является иксабепилон.

Эпотилоны получены путем естественной ферментации миксобактерии Sorangiumcellulosum. Основными компонентами являются эпотилоны А и В. Механизм противоопухолевого действия эпотилонов аналогичен такса-новому: связывание с β -тубулином микротрубочек, блокада их деполимеризации и стимуляция полимеризации, что приводит к стабилизации микротубулярного аппарата, остановке митоза в фазе G2/M с последующим апоптозом опухолевых клеток.

Иксабепилон (BMS-247550, aza-epothilone В) является первым полусинтетическим аналогом эпотилона В. Несмотря на сходный механизм действия, иксабепилон обладает рядом преимуществ перед таксанами вследствие отличия в химической и пространственной структуре молекулы. Благодаря структурным особенностям иксабепилон сохраняет активность при мутациях β -тубулина в местах его связывания с паклитакселом, подавляет динамическую нестабильность β -III-тубулина, сохраняя активность при его экспрессии, не индуцирует гиперэкспрессию P-gp и MRP1, практически не вступает во взаимодействие с ними. Как показано на экспериментальных моделях РМЖ, иксабипелон сохраняет противоопухолевую активность в отношении клеточных линий и перевиваемых опухолей, резистентных к XT антрациклинами, таксанами, капецитабином [18, 19].

Таблица 1. Рандомизированные контролируемые исследования III фазы по изучению эффективности XT мРМЖ после лечения антрациклинами и/илитаксанами

Примечание. N — число предшествующих режимов XT по поводу мРМЖ; n — число больных; МВДП — медиана времени до прогрессирования болезни (ВДП — временной интервал от момента рандомизации пациентки до момента объективной констатации ПБ, но не смерти больной). МВБП — медиана выживаемости без ПБ (ВВП — временной интервал от момента рандомизации пациентки до момента объективной констатации прогрессирования болезни или смерти больной); MOB — медиана общей выживаемости; ПЛД — пегилированный липосомальный доксорубицин; АХТ — адъювантная XT; НеоАХТ — неоадъювантная XT; р/д — раз в день; д — дней; 95% ДИ — 95% доверительный интервал.

Резистентность к

Режим, дозы в мг/м2

HR[95% ДИ]

Доцетаксел 100/21 д
Паклитаксел 175/21 д

По результатам клинических исследований I фазы, для дальнейшего изучения были рекомендованы 2 режима введения иксабепилона: 3-часовая инфузия в дозе 40 мг/м2 каждые 3 нед и 1-часовая инфузия в дозе 6 мг/м2 1 раз в день на протяжении пяти последовательных дней каждые 3 нед.

Данные клинических исследований II фазы по оценке эффективности иксабепилона при резистентном мРМЖ представлены в табл. 2. Применение иксабепилона после антрациклинов позволило получить объективный эффект (ОЭ) у 42-58% больных при MOB и МВБП 22 и 4,8-5,5 мес соответственно. При резистентности к таксанам ОЭ составил 12-22%, МВБП — 2,2-2,6 мес, MOB — 7,9 мес. Большинство больных получали иксабепилон в режиме 40 мг/м2 каждые 3 нед.

Таблица 2. Эффективность иксабепилона во 2-й и 3-й линиях XT мРМЖ во II фазе исследования

Антрациклины, таксаны, капецитабин

6 мг/м21 ч в дни 1, 2, 3, 4. 5 каждые 3 нед

Нет-7 больных
Любая XT -16 больных
Антрациклины (А) -12 больных

6 мг/м21 ч в дни 1, 2, 3, 4, 5 каждые 3 нед

Примечание. СБ — стабилизация болезни; НД – нет данных; МДлРем — медиана длительности ремиссии.
Сводные данные по профилю токсичности обоих режимов введения иксабепилона суммированы в табл. 3 [2, 5]. Нейтропения 3-4-й степени являлась преобладающим видом гематологической токсичности, чаще наблюдалась у больных, получавших иксабепилон в дозе 40 мг/м2 1 раз в 3 нед (54-58%), однако достаточно редко была фебрильной или сопровождалась инфекционными осложнениями.

Таблица 3. Побочные эффекты 3-4-й степени тяжести (%) иксабепилона во 2-й и 3-й линиях XT мРМЖ во II фазе исследования

Иксабепилон 40 мг/м2/3 нед
240 больных

Иксабепилон 6 мг/м2 5 дней/3 нед
60 больных

Анемия
Нейтропения
Фебрильная нейтропения
Тромбоцитопения
Периферическая сенсорная нейропатия

Утомляемость/астения
Миалгии/артралгии
Стоматит/мукозит
Тошнота/рвота
Изменения ногтей
Диарея
Ладонно-подошвенный синдром
Реакции гиперчувствительности

Cреди негематологических побочных эффектов наиболее важной является периферическая нейропатия, которая, как и при таксанах, является зависимой от разовой дозы и режима введения (чаще встречается при введении иксабепилона 40 мг/м2 1 раз в 3 нед), кумулятивной и относится к дозолимитирующему виду токсичности. При введении иксабепилона в дозе 40 мг/м2 1 раз в 3 нед периферическая нейропатия развивалась в основном после проведения 4 курсов лечения, была обратимой и разрешалась в среднем через 5,4 нед. Начальные ее проявления описываются как типично сенсорные нарушения: парестезии, дизестезии в области конечностей. Однако у 3% из 240 пациенток описаны нейропатические боли 3-4-й степени, фиксированные в последующем в исследованиях III фазы. Данный вид нейропатии отличается от нейропатии, вызванной таксанами, и не связан с их предшествующим использованием.

Реакции гиперчувствительности, связанные с растворителем (Кремофором), зафиксированы менее чем у 1% больных благодаря обязательной премедикации блокато-рами H1- и Н2-рецепторов гистамина.

Данные об эффективности иксабепилона в монотерапии при мРМЖ, резистентном к антрациклинам и/или таксанам, а также экспериментальные данные о синергизме его противоопухолевой активности с капецитабином послужили основанием для проведения двух крупных клинических исследований III фазы: СА163-046 [26] и СА163-048 [27].

Оба исследования посвящены сравнению эффективности и токсичности комбинации иксабепилона с капецитабином и монотерапии капецитабином у больных мРМЖ, резистентном к антрациклинам и таксанам. После рандомизации пациенткам группы исследования назначали иксабепилон 40 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии в первый день 21-дневного цикла в комбинации с приемом капецитабина в суточной дозе 2000 мг/м2, разделенной на 2 приема, с 1 по 14-й дни 21 -дневного цикла. Пациентки контрольной группы получали капецитабин в суточной дозе 2500 мг/м2, разделенной на 2 приема, с 1 по 14-й дни 21-дневного цикла. Лечение продолжали до регистрации ПБ или признаков непереносимой токсичности. Для профилактики реакций непереносимости перед введением иксабепилона назначали премедикацию антагонистами H1- и Н2-рецепторов гистамина. Оценка эффективности лечения осуществлялась каждые 6 нед. вплоть до ПБ. Назначение комбинации после регистрации ПБ на фоне монотерапии не разрешалось.
Резистентность к антрациклинам определялась как ПБ на фоне лечения или в первые 3 мес после введения последней дозы по поводу мРМЖ, или рецидив болезни в первые 6 мес после окончания адъювантной или неоадъювантной XT.

Критерием резистентности к таксанам являлось ПБ на фоне XT или в первые 4 мес. после введения последней дозы по поводу мРМЖ, или рецидив заболевания в первые 12 мес после окончания адъювантной или неоадъювантной XT.

Основным являлось исследование СА163-046, главной целью которого была сравнительная оценка выживаемости без ПБ, определяемая как время от момента рандомизациибольной до регистрации ПБ или смерти от любой причины. Дополнительными параметрами изучения являлись частота достижения объективного эффекта, выживаемость больных, переносимость лечения. В исследование включали только пациенток с измеряемыми проявлениями заболевания. Динамику болезни на фоне лечения оценивали как сами исследователи, так и независимые эксперты.

Исследование СА163-048 было организовано с целью подтверждения результатов СА163-046. Главной его целью была сравнительная оценка общей выживаемости больных, дополнительно оценивались также частота достижения объективного эффекта, выживаемость без прогрессирования болезни, переносимость лечения. В исследование включали пациенток, получивших ранее антрациклины и таксаны, имевших как измеряемые, так и неизмеряемые проявления болезни. Оценку эффективности XT проводили сами исследователи.

Характеристика больных, включенных в исследования, и предшествующей XT представлена в табл. 4.

Таблица 4. Характеристика больных, включенных в два исследования III фазы по сравнительному изучению комбинации иксабепилона с капецитабином и капецитабина в монорежиме

Основное исследование (СА163-046)

Подтверждающее исследование (СА163-048)

иксабепилон + капецитабин (n=375)

капецитабин (n=377)

иксабепилон + капецитабин (n=609)

rапецитабин (n=612)

Медиана возраста, лет (диапазон)

Индекс Карновского, %
70-80
90-100

Число предшествующих режимов XT, %
0
1
2
>3

источник

Рассматриваются современные подходы к применению таксанов (паклитаксел и доцетаксел) в терапии рака молочной железы (РМЖ). Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что таксан-содержащая химиотерапия способствует улучшению ближайших и отдаленных результатов лечения всех стадий РМЖ и всех его биологических подтипов, за исключением ранних (операбельных) стадий люминального А РМЖ. Рассматриваются перспективы применения представителя нового поколения таксанов – препарата наб-паклитаксел (Абраксан®), более эффективного по сравнению со стандартным паклитакселом.

Успех адъювантной терапии в снижении риска рецидива и смертности от рака молочной железы (РМЖ) установлен для гормонотерапии, химиотерапии (ХТ) и в последнее время – для трастузумаба [8]. В самом деле D.A. Berry и соавт. (2005) установили, что по крайней мере половина значительного сокращения смертности от РМЖ, наблюдавшегося за последние 30 лет в США и некоторых странах Западной Европы, определяется широким применением адъювантной системной терапии [3]. Оксфордский общий обзор (overview) практически всех клинических исследований при раннем (операбельном) РМЖ, проведенный группой EBCTCG, определенно демонстрирует эффективность ХТ в плане сокращения рецидивирования на 30% и смертности от РМЖ на 20%.

В недавно опубликованном обзоре EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) указывается, что относительная польза от применения ХТ идентична во всех подгрупах вне зависимости от возраста, стадии заболевания, гистологической степени злокачественности и статуса рецепторов эстрогенов (ER) [9]. Это заключение противоречит результатам отдельных исследований как в адъювантном, так и в неоадъювантном режиме, а также представлениям о биологии РМЖ. Также необходимо принять во внимание, что многие исследования, включенные в обзор EBCTCG, не содержат полных данных по экспрессии ER, в частности по количественной оценке методом иммуногистохимии (ИГХ). Более того, в эти исследования включены пациенты более высокого риска, нежели сегодняшние больные, а проводимая им гормонотерапия по сегодняшним стандартам может считаться субоптимальной. Однако все эти противоречия могут быть отброшены при принятии во внимание того факта, что при равной относительной пользе абсолютная польза, получаемая от применения адъювантной ХТ, существенно варьируется. Индивидуальный риск определяется принадлежностью РМЖ к определенному биологическому подтипу и степенью распространенности заболевания. Например, абсолютная польза от применения адъювантной ХТ при раннем РМЖ люминального А-типа очень мала и должна быть сбалансированной с потенциальными краткосрочными и долгосрочными нежелательными эффектами ХТ.

В соответствии с рекомендациями Сан-Галлена 2015 г. указывается, что для случаев ER-позитивного РМЖ с неоднозначными показаниями к проведению химиотерапевтического лечения решение о системной адъювантной терапии должно основываться на определении подтипа (ИГХ-фенотипа) РМЖ [1, 5]. В основе классификации лежит определение статуса ER/PR, HER2 и Ki-67 с селективным применением геномных тестов (при их доступности), в частности OncotypeDX, MammaPrint, Prosigna ROR и Endopredict [5, 7].

Ожидая результатов проводившихся клинических исследований и несмотря на результаты Оксфордского обзора [8], панель экспертов Сан-Галлена почти единодушно высказали мнение, согласно которому относительными показаниями к включению адъювантной цитотоксической ХТ в лечение пациентов с «люминальными» типами заболевания являются 3-я степень гистологической злокачественности (G3), метастазы в ≥4 лимфоузлах, низкое окрашивание гормональных рецепторов ( 65 лет) отличий от общей группы не наблюдалось. Благодаря уникальному строению молекулы препарат не обладает перекрестной резистентностью к стандартным таксанам, что позволяет его применять при реиндукции таксанами и при ранних рецидивах после проведения адъювантной терапии (в течение 6 месяцев) [33, 34]. Отмечалось увеличение общей выживаемости в группе больных, получавших 2 и более линии химиотерапии наб-паклитакселом по сравнению с группой пациентов, получавших стандартный паклитаксел (13,0 месяца против 10,7 месяца, р=0,024, ОР=0,73), и снижение риска смерти на 27%. Эффективность наб-паклитаксела при прогресировании во время или в течении 6 месяцев после завершения адъювантной терапии по частоте общего ответа была практически в 2 раза выше при сравнении со стандартным паклитакселом (15,5 против 8,4%; p=0,003) [33].

В Российской Федерации Абраксан® зарегистрирован 31.08.2010 [35]. Определены следующие показания к его применению: терапия второй и последующих линий больных метастатическим РМЖ, рефрактерным к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной ХТ (или при наличии противопоказаний к ней), а также при рецидиве заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной ХТ. В Европе проведено два рандомизированных клинических испытания III фазы наб-паклитаксела (нанопаклитаксела) в неоадъювантном лечении как местнораспространенного (сT4a-d), так и относительно раннего (cT2N0-1) РМЖ: Gepar Septo-GBG 69 (2013–2016 гг.) и ETNA (NCT 01822314). Результаты неоадъювантного проекта ETNA с участием НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ РФ представлены на конференции ASCO в июне 2016 г.

В рандомизированное исследование Gepar Septo-GBG 69 были включены пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу моно- или билатерального первичного инвазивного РМЖ, которые рандомизировались в соотношении 1:1 с использованием динамического распределения и минимизации Pocock в зависимости от подтипа рака молочной железы, экспрессии Ki-67 и SPARC [32]. Пациенты получали в течение 12 недель внутривенно либо наб-паклитаксел в дозировке 150 мг/м2 (затем доза была снижена до 125 мг/м2) в дни 1, 8 и 15 в течение 4 циклов каждые 3 недели, либо растворимый паклитаксел в дозировке 80 мг/м2 в 1-й, 8 и 15-й дни в течение 4 циклов каждые 3 недели. После таксанов обе группы больных получали внутривенно эпирубицин 90 мг/м2 в комбинации с внутривенным циклофосфамидом в дозе 600 мг/м2 в 1-й день в течение 4 циклов каждые 3 недели. Больные с HER2-позитивными опухолями получали одновременно трастузумаб в дозе 6 мг/кг (нагрузочная доза – 8 мг/кг) и пертузумаб в дозе 420 мг (нагрузочная доза – 840 мг) в 1-й день цикла каждые 3 недели. Трастузумаб и пертузумаб вводились каждые 3 недели одновременно с ХТ в течение всех циклов.

В исследование Gepar Septo были рандомизированы 1229 женщин, из которых 1206 начали лечение (606 получали наб-паклитаксел и 600 – растворимый паклитаксел). Доза наб-паклитаксела была уменьшена после включения 464 больных до 125 мг/м2 из-за повышения частоты развития сенсорной нейропатии в данной группе. Полный патоморфологический ответ чаще наблюдался в группе больных, получавших наб-паклитаксел (233 пациента [38%]), по сравнению с больными, получавшими растворимый паклитаксел (174 пациента [29%]; ОР – 1,53, 95% ДИ – 1,20–1,95; нескорректированная р=0,00065). Частота анемии 3–4-й степеней составила 13 (2%) случаев из 605 пациентов в группе наб-паклитаксела против 4 (1%) среди больных, получавших растворимый паклитаксел (р=0,048), а периферической сенсорной нейропатии 3–4-й степеней –10% при применении любой формы паклитаксела.

По результатам мультивариантного логистического регрессионного анализа, наб-паклитаксел оставался независимым предсказывающим фактором для достижения ППО/pCR (ОР=1,66; 95% ДИ – 1,20–1,95; p=0,00043) по сравнению со стандартным паклитакселом. После проведения неоадъювантной терапии 99% больных было выполнено оперативное вмешательство: 38% больных в группе получавших наб-паклитаксел и 29% больных в группе получавших стандартный паклитаксел (ОР=1,53; 95% ДИ – 1,20–1,95; p=0,00054). У пациентов с высокой экспрессией Ki 67 (>20%), ППО/pCR наблюдался у 44% получавших наб-паклитаксел против 33% получавших стандартный паклитаксел (p=0,0018). При тройном негативном раке ППО/pCR наблюдался у 48% (наб-паклитаксел) против 26% (паклитаксел) (ОР=2,61; 95% ДИ 1,57–4,33; p=0,00027).

В обзоре А. Gonzales и соавт. [10] разобраны и проанализированы данные по профилям пациентов, для которых назначение наб-паклитаксела может быть особенно эффективным: 1) первая линия лечения метастатического РМЖ; 2) вторая линия лечения метастатического РМЖ после ХТ per os; 3) после стандартной схемы лечения таксанами; 4) третья линия лечения после стандартных схем таксанами и ХТ per os; 5) для пациентов с HER2-позитивным метастатическим РМЖ и 6) для пациентов с непереносимостью стандартных схем лечения таксанами.

Мета-анализ многочисленных клинических исследований различных химиотерапевтических режимов, включающих таксаны, свидетельствует о несомненном улучшении ближайших и отдаленных результатов лечения всех стадий РМЖ и всех его биологических подтипов, за исключением ранних (операбельных) стадий люминального А-типа РМЖ. Разработка нового поколения таксанов – препарата наб-паклитаксел (Абраксан®), более эффективного по сравнению со стандартным паклитакселом, несомненно усилит потенциал цитотоксической терапии не только при метастатическом РМЖ, но и при более ранних стадиях заболевания, когда существует реальная возможность не только облегчить состояние больного и улучшить его качество жизни, но и спасти заболевшую женщину.

1. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Палтуев Р.М., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Николаев К.С. Руководство: Общие рекомендации St. Gallen 2015 по лечению раннего рака молочной железы (адаптированные экспертами Российского Общества Онкомаммологов

2. Albain K.S., Barlow W.E., Ravdin P.M., Farrar W.B., Burton G.V., Ketchel S.J., Cobau C.D., Levine E.G., Ingle J.N., Pritchard K.I., Lichter A.S., Schneider D.J., Abeloff M.D., Henderson I.C., Muss H.B., Green S.J., Lew D., Livingston R.B., Martino S., Osborne C.K. Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2009;374(9707):2055–63.

3. Berry D.A., Cirrincione C., Henderson I.C., Citron M.L., Budman D.R., Goldstein L.J., Martino S., Perez E.A., Muss H.B., Norton L., Hudis C., Winer E.P. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA. 2006;295:1658–67.

4. Citron M.L., Berry D.A., Cirrincione C., Hudis C., Winer E.P., Gradishar W.J., Davidson N.E., Martino S., Livingston R., Ingle J.N., Perez E.A., Carpenter J., Hurd D., Holland J.F., Smith B.L., Sartor C.I., Leung E.H., Abrams J., Schilsky R.L., Muss H.B., Norton L. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: First report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J. Clin. Oncol. 2003;21:1431–39.

5. Coates A.S., Winer E.P., Goldhirsch A., Gelber R.D., Gnant M., Piccart-Gebhart M., Thürlimann B., Senn H.J.; Panel Members. Tailoring therapies – improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann. Oncol. 2015;26:1533–46.

6. Dent R., Trudeau M., Pritchard K.I., Hanna W.M., Kahn H.K., Sawka C.A., Lickley L.A., Rawlinson E., Sun P., Narod S.A. Triple negative breast cancer: Clinical features and patterns of recurrence. Clin. Cancer Res. 2007;13:4429–34.

7. Drukker C.A., Bueno-de-Mesquita J.M., Retèl V.P., van Harten W.H., van Tinteren H., Wesseling J., Roumen R.M., Knauer M., van ‘t Veer L.J., Sonke G.S., Rutgers E.J., van de Vijver M.J., Linn S.C. A prospective evaluation of a breast cancer prognosis signature in the observational RASTER study. Int. J. Cancer. 2013;133:929–26.

8. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365:1687–717.

9. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), Peto R., Davies C., Godwin J., Gray R., Pan H.C., Clarke M., Cutter D., Darby S., McGale P., Taylor C., Wang Y.C., Bergh J., Di Leo A., Albain K., Swain S., Piccart M., Pritchard K. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome in 100,000 randomised women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379:432–44.

10. González-Martín A., Alba E., Ciruelos E., Cortés J., Llombart A., Lluch A., Andrés R., Álvarez I., Aramendía J.M., de la Peña F.A., Barnadas A., Batista N., Calvo L., Galve E., García-Palomo A., García-Sáenz J.Á., de la Haba J., López R., López-Vivanco G., Martínez-Jáñez N., de Dueñas E.M., Plazaola A., Rodríguez-Lescure Á., Ruiz M., Sánchez-Rovira P., Santaballa A., Seguí M.Á., Tusquets I., Zamora P., Martín M. Nab-Paclitaxel in Metastatic Breast Cancer: Defining the Best Patient Profile. Curr. Cancer Drug Targets. 2015;15:1–16.

11. Gradishar W.J., Tjulandin S., Davidson N., Shaw H., Desai N., Bhar P., Hawkins M., O’Shaughnessy J. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J. Clin. Oncol. 2005;23(31):7794–803.

12. Hart C.D., Sanna G., Siclari O., Biganzoli L., Di Leo A. Defining optimal duration and predicting benefit from chemotherapy in patients with luminal-like subtypes. Breast. 2015;24(Suppl 2):S136–42.

13. Henderson I.C., Berry D.A., Demetri G.D., Cirrincione C.T., Goldstein L.J., Martino S., Ingle J.N., Cooper M.R., Hayes D.F., Tkaczuk K.H., Fleming G., Holland J.F., Duggan D.B., Carpenter J.T., Frei E. 3rd, Schilsky R.L., Wood W.C., Muss H.B., Norton L. Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J. Clin. Oncol. 2003;21(6):976–98.

14. Hudis C., Citron M.L., Berry D., et al. Five year follow-up of INT C9741: Dose-dense (DD) chemo-therapy (CRx) is safe and effective. Breast Cancer Res. Treat. 2005;94(suppl 1):S20, abstr. 41.

15. Jatoi I., Anderson W.F., Jeong J.H., Redmond C.K. Breast cancer adjuvant therapy: Time to consider its time-dependent effects. J. Clin. Oncol. 2011;29:2301–304.

16. Joensuu H., Kellokumpu-Lehtinen P.L., Huovinen R., Jukkola-Vuorinen A., Tanner M., Kokko R., Ahlgren J., Auvinen P., Paija O., Helle L., Villman K., Nyandoto P., Nilsson G., Pajunen M., Asola R., Poikonen P., Leinonen M., Kataja V., Bono P., Lindman H. Adjuvant capecitabine, docetaxel, cyclophosphamide, and epirubicin for early breast cancer: Final analysis of the randomized FinXX trial. J. Clin. Oncol. 2012;30:11–8.

17. Joensuu H., Kellokumpu-Lehtinen P.L., Huovinen R., Jukkola-Vuorinen A., Tanner M., Asola R., Kokko R., Ahlgren J., Auvinen P., Hemminki A., Paija O., Helle L., Nuortio L., Villman K., Nilsson G., Lahtela S.L., Lehtiö K., Pajunen M., Poikonen P., Nyandoto P., Kataja V., Bono P., Leinonen M., Lindman H.; FinXX Study Investigators. Adjuvant capecitabine in combination with docetaxel and cyclophosphamide plus epirubicin for breast cancer: An open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10:1145–51.

18. Jones S., Holmes F.A., O’Shaughnessy J., Blum J.L., Vukelja S.J., McIntyre K.J., Pippen J.E., Bordelon J.H., Kirby R.L., Sandbach J., Hyman W.J., Richards D.A., Mennel R.G., Boehm K.A., Meyer W.G., Asmar L., Mackey D., Riedel S., Muss H., Savin M.A. Docetaxel with cyclo-phosphamide is associated with an overall survival benefit compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7-Year follow-up of US Oncology research trial 9735. J. Clin. Oncol. 2009;27:1177–83.

19. Jones S.E., Savin M.A., Holmes F.A., O’Shaughnessy J.A., Blum J.L., Vukelja S., McIntyre K.J., Pippen J.E., Bordelon J.H., Kirby R., Sandbach J., Hyman W.J., Khandelwal P., Negron A.G., Richards D.A., Anthony S.P., Mennel R.G., Boehm K.A., Meyer W.G., Asmar L. Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J. Clin. Oncol. 2006;24:5381–87.

20. Liedtke C., Mazouni C., Hess K.R., André F., Tordai A., Mejia J.A., Symmans W.F., Gonzalez-Angulo A.M., Hennessy B., Green M., Cristofanilli M., Hortobagyi G.N., Pusztai L. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J. Clin. Oncol. 2008;26:1275–81.

21. Mackey J.R., Martin M., Pienkowski T., Rolski J., Guastalla J.P., Sami A., Glaspy J., Juhos E., Wardley A., Fornander T., Hainsworth J., Coleman R., Modiano M.R., Vinholes J., Pinter T., Rodríguez-Lescure A., Colwell B., Whitlock P., Provencher L, Laing K, Walde D, Price C, Hugh J.C., Childs B.H., Bassi K., Lindsay M.A., Wilson V., Rupin M., Houé V., Vogel C. Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in node-positive breast cancer: 10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial. Lancet Oncol. 2013;14:72–80.

22. Mamounas E.P., Bryant J., Lembersky B., Fehrenbacher L., Sedlacek S.M., Fisher B., Wickerham D.L., Yothers G., Soran A., Wolmark N. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J. Clin. Oncol. 2005;23(16):3686–96.

23. Martin M., López-Tarruella S. Optimizing Adjuvant Taxanes in Early Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2015;33(21):2334–36.

24. Martin M., Pienkowski T., Mackey J., Pawlicki M., Guastalla J.P., Weaver C., Tomiak E., Al-Tweigeri T., Chap L., Juhos E., Guevin R., Howell A., Fornander T., Hainsworth J., Coleman R., Vinholes J., Modiano M., Pinter T., Tang S.C., Colwell B., Prady C., Provencher L., Walde D., Rodriguez-Lescure A., Hugh J., Loret C., Rupin M., Blitz S., Jacobs P., Murawsky M., Riva A., Vogel C. Breast Cancer International Research Group 001 Investigators. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005;352:2302–13.

25. Martín M., Rodríguez-Lescure A., Ruiz A., Alba E., Calvo L., Ruiz-Borrego M., Munárriz B., Rodríguez C.A., Crespo C., de Alava E., López García-Asenjo J.A., Guitián M.D., Almenar S., González-Palacios J.F., Vera F., Palacios J., Ramos M., Gracia Marco J.M., Lluch A., Alvarez I., Seguí M.A., Mayordomo J.I., Antón A., Baena J.M., Plazaola A., Modolell A., Pelegrí A., Mel J.R., Aranda E., Adrover E., Alvarez J.V., García Puche J.L., Sánchez-Rovira P., Gonzalez S., López-Vega J.M.; GEICAM 9906 Study Investigators. Randomized phase 3 trial of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide alone or followed by paclitaxel for early breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2008;100:805–14.

26. Martín M., Seguí M.A., Antón A., Ruiz A., Ramos M., Adrover E., Aranda I., Rodríguez-Lescure A., Grosse R., Calvo L., Barnadas A., Isla D., Martinez del Prado P., Ruiz Borrego M., Zaluski J., Arcusa A., Muñoz M., López Vega J.M., Mel J.R., Munarriz B., Llorca C., Jara C., Alba E., Florián J., Li J., López García-Asenjo J.A., Sáez A., Rios M.J., Almenar S., Peiró G., Lluch A. Adjuvant docetaxel for high-risk, node-negative breast cancer. N. Engl. J. Med. 2010;363:2200–10.

27. Olivotto I.A., Bajdik C.D., Ravdin P.M., Speers C.H., Coldman A.J., Norris B.D., Davis G.J., Chia S.K., Gelmon K.A. Population-based validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast cancer. J. Clin. Oncol. 2005;23(12):2716–25.

28. Paik S., Tang G., Shak S., Kim C., Baker J., Kim W., Cronin M., Baehner F.L., Watson D., Bryant J., Costantino J.P., Geyer C.E. Jr, Wickerham D.L., Wolmark N. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2006;24(23):3726–34.

29. Saphner T., Tormey D.C., Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy. J. Clin. Oncol. 1996;14(10):2738–46.

30. Sparano J. Long-term follow-up of the E1199 phase III trial evaluating the role of the taxane and schedule in operable breast cancer. J. Clin. Oncol. 2015;33:2353–60.

31. Sparano J.A., Wang M., Martino S., Jones V., Perez E.A., Saphner T., Wolff A.C., Sledge G.W. Jr, Wood W.C., Davidson N.E. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N. Engl. J. Med. 2008;358(16):1663–71.

32. Untch M., Jackisch C., Schneeweiss A., Conrad B., Aktas B., Denkert C., Eidtmann H., Wicbringhaus H., Kümmel S., Hilfrich J., Warm M., Paepke S., Just M., Hanusch C., Hackmann J., Blohmer J.U., Clemens M., Darb-Esfahani S., Schmitt W.D., Dan Costa S., Gerber B., Engels K., Nekljudova V., Loibl S., von Minckwitz G. Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(3):345–56.

34. Blum J.L., Savin M.A., Edelman G., Pippen J.E., Robert N.J., Geister B.V., Kirby R.L., Clawson A., O’Shaughnessy J.A. Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clin. Breast Cancer. 2007;7:850–56.

35. Инструкция к медицинскому применению препарата Абраксан: ЛСР-009047/10-120816

источник

Побочный эффект