Лечение рака молочной железы заключается в удалении массива злокачественных клеток, которая могла быть до этого уменьшена в размерах с помощью лучевой терапии или специальных препаратов (химиотерапия и гормонотерапия), с последующей профилактикой рассевания злокачественных клеток по кровеносному или лимфатическому руслу.
К сожалению, как химиотерапия, так и облучение различными изотопами, необходимые для профилактики рецидивирования и метастазирования карциномы, являются токсичными для организма методами. Улучшить их переносимость можно, если дополнять лечение препаратами, не действующими на здоровые клетки. На это рассчитана появившаяся не так давно методика – таргетная терапия рака молочной железы.
К 90-м годам двадцатого века ученые открыли и изучили большинство ключевых механизмов, регулирующих деление и выживаемость раковых клеток. Стало известно, что на их поверхности имеются особые рецепторы, сигнал от которых «включает» специфические ферменты и химические вещества, и таким образом карцинома постоянно растет, обходит иммунную защиту и может метастазировать.
Структур подобного строения в здоровых клетках нет. То есть, если организовать «адресную доставку» конкретно к опухолевым составляющим, можно остановить прогрессирование карциномы. Именно в этом и состоит суть таргетной терапии («таргет» в переводе с английского означает «мишень»).
Подобный вид лечения рака молочной железы является особым подвидом медикаментозной терапии, и может применяться как вместе с препаратами для «классической» химиотерапии, так и без них. Таргетная терапия не предполагает отказ от лучевой терапии или операции.
Большинство препаратов, применяемых для таргет-лечения, не уничтожают клетки карциномы молочной железы. Они подавляют механизмы, благодаря которым:
p, blockquote 9,0,0,0,0 —>
- или отдается команда к их делению;
- или ранее блокировалась их дифференцировка, из-за чего опухоль была менее дифференцированной, то есть – более быстро делящейся и злокачественной.
Препараты для таргетной терапии при раке молочной железы позволяют длительно сдерживать рост опухоли или уменьшить массу находящихся в ней клеток. Такой перевод рака из крайне агрессивного и непредсказуемого состояния в хоть и злокачественное, но вялотекущее заболевание, является целью не худшей, чем полное излечение.
Агенты таргет-терапии, одобренные для лечения маммарной карциномы, разделяют на три больших группы:
p, blockquote 12,0,0,0,0 —>
- Средства, направленные на определенные «таргеты»-мишени. Это, например, антиэстрогены или анти-HER2-средства: Герцептин, Лапатиниб.
- Препараты, которые должны ухудшить условия существования опухоли. Это, к примеру, антиангиогенные средства (ангиогенез – это развитие новых сосудов, в частности, внутри опухоли).
- Лекарства, подавляющие передачу сигнала внутри массы раковых клеток. Большинство таргет-агентов еще проходят фазы клинических исследований.
Большинство данных препаратов относятся к классу моноклональных антител. Это молекулы, идентичные тем, которые образуются при вторжении в организм чужеродного агента.
Применение подобного лечения:
p, blockquote 16,0,0,0,0 —>
- оптимально на ранних стадиях патологии, но также приносит хорошие результаты таргетная терапия, проводимая при раке молочной железы с метастазами;
- возможно, когда противопоказана химиотерапия;
- позволяет избежать коррекции уровня гемоглобина;
- обладает минимальными побочными действиями;
- в сочетании со стандартными видами терапии санкционирует значительное снижение риска появления подобной же опухоли после ее удаления и облучения ложа;
- увеличивает процент выживаемости.
HER2 расшифровывается как рецептор 2 типа к молекуле под названием «человеческий ростовой эпидермальный фактор». Особенностью такого рецептора (вещество белковой структуры, расположенное на опухолевых клетках) является способность распознавать большинство сигналов от молекул-активаторов роста. Когда подобных рецепторов появляется много (это наблюдается в около 30% случаев рака молочной железы), это значительно ухудшает выживаемость и чаще вызывает рецидивы, если применять только стандартные терапевтические методы.
Выходом является применение блокаторов HER2- фактора. Основным из них является трастузумаб (Герцептин). Такие лекарственные средства, заблокировав сигналы рака к делению, останавливают его прогрессию.
Механизмы, по которым работает этот препарат, остаются неизвестными. Можно только предположить, что опухолевые клетки гибнут из-за того, что средство действует подобно антителу.
Таргетная терапия рака молочной железы Герцептином эффективна и при метастатическом раке, и при большом количестве HER2- рецепторов. Препарат дает лучшие результаты при использовании у ранее нелеченных больных – 35%, тогда как эффективность его применения у женщин, получавших до этого химиотерапию – 15% (данные приведены для монотерапии). Он может быть использован как самостоятельно, так и в комбинации с другими препаратами.
Для терапии рака груди Герцептин используется уже много лет. Полученные за это время данные свидетельствуют, что он требует длительного применения: до достижения ремиссии онкопатологии его применяют в комбинации с 1-2 цитостатиками (препаратами для химиотерапии), позже женщины должны получать трастузумаб в виде монотерапии. Даже если на фоне применения Герцептина неоперированный рак прогрессирует, отменять препарат не стоит, так как он повышает выживаемость: получавшие его женщины при прогрессировании прожили (в среднем) еще 20,1 месяцев, тогда как те, кому его отменили – всего 13,4 месяца.
Герцептин эффективен для лечения HER2-позитивного рака на любых его стадиях. Он увеличивает выживаемость при этом крайне агрессивном опухолевом процессе на 40%.
Применение трастузумаба после радикальной операции, когда признаков метастазов нет, но возможные микрометастазы уничтожить нужно, одобрено FDA с 2006 года. Наилучший эффект его достигается, если он применяется совместно с таксан-содержащей терапией. Сейчас ведутся исследования, какая продолжительность применения данного препарата для таргетной терапии оптимальнее: 9 недель, 6 месяцев или год.
Герцептин эффективен и перед проведением радикального вмешательства и радиотерапии для сокращения объема операции. До его введения в неоадъювантную терапию ремиссия достигала 23-34%, а в случае HER2-позитивного рака – 10-15%. С применением трастузумаба частота достижения лечебной морфологической ремиссии составила 43-54%.
p, blockquote 27,0,0,0,0 —>
- уменьшает размеры метастазов;
- позволяет сохранять достаточное качество жизни при неоперабельной опухоли;
- уничтожает те единичные опухолевые клетки, которые успели распространиться за пределы груди;
- не ингибирует иммунные силы организма;
- вдвое снижает вероятность развития рецидива после удаления опухоли;
- интактен для желудочно-кишечного тракта;
- только изредка может гриппоподобные симптомы;
- с большой осторожностью применяется у женщин с заболеваниями сердца.
К сожалению, некоторые типы маммарных карцином могут быть резистентны к Герцептину изначально, или эта нечувствительность может выработаться в процессе лечения. Это объясняется или появлением других путей, по которым опухоль начинает обмениваться сигналами, или изменением HER2-рецепторов, на которые действует препарат. В случае резистентности эффективным является дополнение таргетной терапии Лапатинибом. Это молекула, которая блокирует сразу несколько путей стимуляции клетки рака, помогает преодолеть резистентность к трастузумабу (это было доказано).
Это новый блокатор HER2-рецепторов, блокирующий несколько путей передачи сигналов роста, проходящих через эти рецепторы. Доказано, что пертузумаб может быть применен в случае неэффективности приема Герцептина, но оптимальный результат достигается при одновременном применении этих двух средств. К тому же, такая терапия хорошо переносится, не производит токсичного действия на сердце.
Это средство представляет собой смесь Герцептина с производным другого препарата – Мэйтензина. Оно совмещает анти-HER2-воздействие и одновременную доставку токсичного для раковой клетки вещества непосредственно к ней.
Плюсом таргетной терапии Trastuzumab-DM1 является его эффективность в монотерапии, без препаратов для классической химиотерапии, что улучшает переносимость.
В настоящее время сравнивается эффективность этого средства с комбинациями других таргетных препаратов, применяемых в случае, когда при мспользовании Герцептина наблюдается прогрессирование рака.
Еще в 1971 году было доказано, что сосуды, образующиеся внутри опухоли и обеспечивающие ее питание, стимулируют ее рост и обеспечивают метастазирование, прорастание в соседние ткани. Получается, что образуется «порочный круг»: новые сосуды вызывают опухолевый рост, а это, в свою очередь, приводит к появлению новых сосудов.
Во время изучения этого феномена найдена молекула, выделяемая внутренней оболочкой этих «новых сосудов». Она названа VEGF – эндотелиальный ростовой фактор. После данного открытия учеными было начато изобретение препаратов, блокирующих VEGF, тем более, что этот фактор, в отличие от HER2, имеется практически в любом типе маммарного рака.
Анти-VEGF-терапия на сегодняшний день доказала свою эффективность, но она меньше, чем у Герцептина и подобных лекарств. Используется, в основном, препарат Бевацизумаб, являющийся моноклональным антителом. Уже через полгода применения Бевацизумаба плотность сосудов в опухоли значительно уменьшается, но после его отмены уже с третьей недели отмечается повторное усиление неоангиогенеза. В результате, сделаны выводы о необходимости более длительного применения подобной терапии.
Исследования анти-VEGF-препаратов продолжаются.
Не каждый рак груди имеет HER- и VEGF-рецепторы. Выделяют также крайне агрессивные типы карциномы. Это:
p, blockquote 41,0,0,0,0 —>
- трижды негативный рак – нечувствительный к Герцептину, эстрогенам и прогестеронам, встречающийся в 10-20% случаев;
- BRCA1-ассоцированный тип, отличающийся высокой степенью злокачественности при отсутствии рецепторов к эстрогенам, прогестерону.
Пока на эти виды карцином действуют только препараты для классической химиотерапии, но ведутся разработки ингибиторов PARP (полиАТФ-рибозно-полимеразные). Сама PARP восстанавливает разрывы цепочек ДНК в опухолевых клетках, что позволяет раку развиваться дальше. Если ее заблокировать, разрывы генома не восстанавливаются, возникает генетическая нестабильность карциномы, и она гибнет.
На данный момент анти-PARP-препарат Инипариб проходит клинические испытания, но первые их результаты обнадеживают: уменьшилась скорость прогрессирования высокозлокачественных карином, увеличилась выживаемость.
Таким образом, таргетная терапии в лечении рака молочной железы – это та «соломинка», которая позволяет поддерживать лучшее качество жизни как женщин с метастатическими опухолями, так и излечить неинвазивный рак железы, обнаруженный на ранних стадиях.
p, blockquote 44,0,0,0,0 —> p, blockquote 45,0,0,0,1 —>
Исследования, проводимые в этой области, позволяют рассчитывать, что вскоре женщины с высокозлокачественными типами данной опухоли также смогут надеяться на увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества. На сегодняшний день трудность заключается в недостаточности достоверных онкобиомаркеров, которые бы позволили изобрести новые виды агентов для таргетной терапии.
источник
У больных HER2-положительным ранним раком молочной железы (РМЖ) низкого и среднего риска 5-летняя безрецидивная выживаемость (БВ) при применении трастузумаба в течение 9 недель равна 88% – примерно столько же, сколько при адъювантной терапии в течение одного года. Количество сердечно-сосудистых осложнений при этом в 3 раза ниже.
В этом исследовании 3 фазы 1254 пациентки с ранним HER2-положительным РМЖ были рандомизированы в 2 группы. Все пациентки получали адъювантную химиотерапию. Средний возраст составил 55 лет, у 37,3% была стадия I, у 40% – стадия IIA, у 20,6% – IIB, у 2,1% – III. Треть пациенток имели от 1 до 3 положительных лимфоузлов, 16% – более четырех. Гормонозависимые опухоли были у 68% больных. Все характеристики были сбалансированы между двумя группами. Первая группа получала трастузумаб в течение 9 недель, вторая – в течение одного года. Те пациентки, которым была показана лучевая терапия или гормонотерапия, получали лечение после химиотерапии. Дизайн исследования был запланирован как non-inferiority. Первичной конечной точкой исследования была БВ.
Медиана наблюдения составила 6 лет. Отношение рисков для того, чтобы экспериментальная схема лечения была признана не хуже стандартной, должно было составить 1,29. При многофакторном анализе были выделены три подгруппы пациентов: низкого риска (опухоль менее 2 см и нет метастазов в лимфатические узлы), среднего риска (Т менее 2 см и любые N или Т более двух и N 0-3) и высокого риска (Т более 2 см и N 4+). Они составили 37,5%, 51,9% и 10,5% популяции соответственно. Медиана 5-летней БВ значительно не различалась между двумя группами у пациенток низкого и среднего риска (89% всех пациенток в исследовании). Она составила 89% в стандартной группе, 88% – в экспериментальной (ОР 1,02). При этом риск кардиологических нежелательных явлений был значительно выше в стандартной группе: 12,8% против 4,5% (ОР 2,88).
Автор исследования Pierfranco Conte из Instituto Oncologico Veneto (Италия) признает, что у исследования есть свои ограничения, поэтому нельзя с полной уверенностью полагаться на его результаты. Тем не менее, считает он, эти данные предполагают, что лечащий врач может прекратить лечение трастузумабом до завершения полного объема у тех пациенток, у кого есть существенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений или уже они развились, а также тех, кто не может себе позволить пройти весь объем лечения по финансовым причинам. При условии, конечно, что у них низкий или средний риск развития рецидива РМЖ.
Ранее в этом году на ASCO 2018 доложили результаты исследования 3 фазы PERSEPHONE, которое показало, что у больных HER2-позитивным РМЖ адъювантная терапия трастузумабом в течение 6 месяцев не только обладает сопоставимой эффективностью по сравнению с 12 месяцами, но и в два раза снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений.
На ESMO авторы исследования PERSEPHONE, как и планировали, доложили о результатах подсчета финансовых затрат. Они выяснили, что средние расходы на одну пациентку при лечении трастузумабом в течение полугода составили 2 538,64 евро. При лечении пациентки в течение 12 месяцев эти затраты вырастают до 12 333,83 евро. Разница, таким образом, составляет почти 10 тысяч евро.
Claire Hulme, профессор экономики в Academic Unit of Health Economics, University of Leeds (Великобритания) выражает надежду, что сокращение финансовых затрат на лечение позволит повысить его доступность. Тем не менее, авторы исследования также не готовы утверждать, что короткий курс адъювантной терапии трастузумабом должен вытеснить стандартный. Возможно, считают они, сначала нужно выделить для этого клинические группы пациентов, которые больше выиграют от того или иного варианта лечения.
Способность терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты снижать риск развития рака толстого кишечника является доказанным фактом. А ученые из США впервые обнаружили аналогичные свойства аспирина и в отношении наиболее распространенной формы рака печени.
Каждая шестая пациентка с ранним раком молочной железы нарушает режим применения гормональной терапии
Практически каждая шестая пациентка, которая получает тамоксифен в качестве адъювантной терапии по поводу раннего рака молочной железы (РМЖ), не соблюдает режим лечения, а каждая десятая – самовольно его прерывает.
Компания Roche объявила о предварительных положительных результатах III фазы клинических испытаний APHINITY (NCT01358877), которые показали, что адъювантная терапия с использованием пертузумаба (Перьета, Perjeta) в комбинации с химиотерапией статистически значимо увеличивает…
Mylan и Biocon направили в FDA заявку на регистрацию аналога препарата Трастузумаб Голландская фармацевтическая Mylan N.V. и индийская биотехнологическая компания Biocon Ltd.
29 августа 2017 г. Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) присвоило статус «прорывной терапии» препарату DS-8201 .
Национальный институт здравоохранения и усовершенствования медицинской помощи (NICE) Великобритании объявил о том, что пертузумаб (Perjeta, Roche) может быть доступен для пациентов Национальной службы здравоохранения (NHS).
Согласно первым результатам III фазы международного многоцентрового исследования MARIANNE выживаемость без прогрессирования у пациенток с распространенным HER2-положительным раком молочной железы , получавших Трастузумаб эмтанзин (в сочетании или без пертузумаба) , была не хуже…
источник
Лиганды к HER2 пока еще не идентифицированы. Предполагается, что он участвует в процессе димеризации в качестве корецептора, образуя гетеродимеры с другими представителями семейства EGFR. Помимо этого HER2, обладая конститутивной активностью, может принимать участие в лиганд-независимой гомо- или гетеродимеризации. Полагают, что HER2 является наиболее частым партнером для димеризации со всеми другими рецепторами, включая HER3. В отличие от других EGFR, HER3-рецептор не обладает собственной тирозинкиназной активностью, и для генерации сигнала ему необходима гетеродимеризация.
Кроме того, он содержит по крайней мере 6 доменов для связывания с регуляторной субъединицей PI3K: p85 и является наиболее мощным из всех EGFR активатором PI3K-пути. HER3 играет важную роль в реализации биологической активности HER2. Появились экспериментальные данные о том, что клеточные линии РМЖ, экспрессирующие как HER2-, так и HER3-рецепторы, обладают более высокой степенью фосфорилирования Akt. По данным некоторых исследований, гиперэкспрессия HER3 ассоциирована с плохим прогнозом и снижением выживаемости больных [1].
Основным механизмом гиперэкспрессии белка HER2 считается амплификация гена. Известно, что экспрессия HER2 способствует канцерогенезу. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что трансфекция HER2 в эпителиальные клетки молочной железы индуцирует опухолевую трансформацию. Однако для стимуляции клеточной пролиферации РМЖ рецептору HER2 необходим HER3, что подчеркивает значимость гетеродимерного комплекса HER2/HER3 [2].
С развитием и прогрессированием РМЖ связана также активация рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). IGF-1R также относится к числу тирозинкиназных рецепторов, связываясь с IGF-1 и IGF-2, он регулирует клеточную пролиферацию и выживание. Существуют доказательства перекрестного взаимодействия между путями проведения сигнала, активированными семейством EGFR и IGF-1R. Так, в клетках РМЖ, резистентных к трастузумабу, выявлена гетеродимеризация между IGF-1R и HER2, что может являться одной из причин резистентности [1].
Внедрение в клиническую практику трастузумаба (Герцептин) – гуманизированного моноклонального антитела к экстрацеллюлярному домену белка HER2 – кардинально повлияло на выживаемость пациенток с HER2-положительным РМЖ, существенно улучшив как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения.
Трастузумаб. Механизм противоопухолевого действия
Трастузумаб обладает комплексным механизмом противоопухолевого действия, который обусловлен блокадой внутриклеточных путей передачи сигнала, которые запускает HER2, а также стимуляцией противоопухолевого иммунного ответа (рис. 1) [3]. В результате клинических исследований доказаны следующие эффекты трастузумаба:
- промотирует интернализацию и деградацию HER2;
- подавляет пролиферацию и восстанавливает способность опухолевых клеток к апоптозу за счет блокады PI3K/Akt сигнального пути, которая также обусловливает синергизм трастузумаба с химиотерапией;
- ингибирует HER2-регулируемый ангиогенез;
- предотвращает формирование HER2p95 – транкированной активной формы HER2-рецептора, которая характеризуется отсутствием экстрацеллюлярного домена при наличии тирозинкиназной активности, ингибируя таким образом развитие опухоли;
- индуцирует противоопухолевый иммунный ответ за счет активации антителозависимой клеточной цитотоксичности. В структуре трастузумаба, который представляет собой иммуноглобулин подкласса G1, присутствует домен Fc. Именно его распознают эффекторные клетки иммунной системы, экспрессирующие рецептор Fcγ. Вследствие связывания естественных киллеров с доменом Fc трастузумаба происходит лизис опухолевой клетки.
Эффективность лечения трастузумабом при диссеминированном HER2-позитивном раке молочной железы
Клинические исследования показали, что при диссеминированном HER2-позитивном РМЖ монотерапия трастузумабом эффективна как в первой, так и в последующих линиях лечения (табл. 2). В таблице 3 представлены результаты рандомизированных исследований, в которых сравнивалась эффективность таксанов и их комбинации с трастузумабом в первой линии лечения HER2-положительного рака молочной железы. По сравнению со стандартной химиотерапией (ХТ) (табл. 3) и монотерапией трастузумабом (табл. 2) использование комбинации трастузумаба с цитостатиками достоверно повышает эффективность первой линии лечения HER2-положительного рака молочной железы.
В последующих клинических исследованиях было показано, что трастузумаб хорошо переносим и эффективен в комбинации с винорельбином, платиновыми производными, капецитабином, гемцитабином, ингибиторами ароматазы [9]. Добавление карбоплатина [10] или капецитабина [11] к комбинации трастузумаба с доцетакселом не привело к повышению эффективности лечения, за исключением достоверного увеличения медианы времени до прогрессирования болезни с 12,8 до 17,9 мес. при использовании трехкомпонентного режима с капецитабином. Добавление паклитаксела к комбинации Герцептина с карбоплатином позволило повысить частоту достижения объективного эффекта с 36 до 52% (p = 0,04), медианы времени до прогрессирования болезни с 7,1 до 10,7 мес. (p = 0,03) без увеличения медианы продолжительности жизни (32,2 и 35,7 мес., p = 0,73) больных [12].
В настоящее время Герцептин является стандартом как адъювантной терапии, так и терапии первой линии HER2-позитивного РМЖ. Трастузумаб обычно назначают до прогрессирования болезни, которое неизбежно наступает вследствие развития резистентности опухоли к лекарственным препаратам. Механизмы развития резистентности представлены в таблице 4. Вопрос о дальнейшей терапевтической тактике HER2-позитивного РМЖ весьма актуален, особенно в лечении метастатических форм.
Имеет ли смысл продолжать введение Герцептина после регистрации прогрессирования болезни? Этот вопрос был исследован в эксперименте на перевиваемых опухолях HER2-позитивного РМЖ (рис. 2). После развития резистентности опухоли к Герцептину максимальное подавление опухолевого роста вызывала комбинация Герцептина с паклитакселом, паклитаксел в монорежиме был достоверно менее эффективен [13]. Экспериментальные данные были подтверждены в небольшом клиническом исследовании GBG-26/BIG03-06, посвященном сравнительному изучению эффективности капецитабина в монорежиме или в комбинации с Герцептином при диссеминированном HER2-позитивном РМЖ, резистентном к терапии первой линии Герцептином в комбинации с ХТ [14].
В исследование было включено 156 пациенток, 78 из которых после рандомизации была назначена терапия Кселодой в стандартном режиме (Х), другим 78 – Кселодой на фоне продолжения введения Герцептина (Х + Н). Основной целью исследования было сравнение времени до прогрессирования болезни. Комбинация Кселоды с Герцептином по сравнению с монотерапией Кселодой привела к увеличению медианы времени до прогрессирования болезни с 5,6 до 8,2 мес. (HR = 0,69; 95% ДИ 0,48–0,97; двухсторонний log-rank p = 0,0338), повышению частоты достижения объективного эффекта с 27,0 до 48,1% (OR = 2,50; p = 0,0115) и контроля роста опухоли, включающего частоту объективного эффекта и стабилизации болезни длительностью более 24 недель, с 54,1 до 75,3% (p = 0,0068). Медиана общей выживаемости больных на фоне лечения капецитабином и Герцептином составила 25,5 мес., на фоне капецитабина в монорежиме – 20,4 мес. (p = 0,257).
Другое рандомизированное исследование III фазы EGF 104-900, в которое было включено 296 пациенток с HER2-позитивным РМЖ, резистентным к Герцептину, было посвящено изучению эффективности «максимальной» HER2-блокады [15, 16]. Выбор лечения осуществлялся путем рандомизации, после которой больные получали либо тирозинкиназный ингибитор HER1- и HER2-рецепторов лапатиниб в стандартной дозе 1500 мг/день, либо лапатиниб по 1000 мг/день на фоне продолжения еженедельного введения трастузумаба. Главной целью исследования было сравнение выживаемости больных без прогрессирования болезни. Согласно результатам исследования, комбинация двух таргетных препаратов является достоверно более эффективной, чем монотерапия лапатинибом. Медиана выживаемости больных без прогрессирования болезни, получавших лапатиниб на фоне продолжения введения трастузумаба, составила 12,0 недель, у больных на монотерапии лапатинибом – 8,1 недели (HR = 0,73; 95% ДИ 0,57–0,93; p = 0,008), объективный эффект – 10 и 7%, медиана общей выживаемости – 52 и 39 недель соответственно, хотя разница была статистически недостоверной.
Таким образом, результаты обоих клинических исследований свидетельствуют о том, что после наступления прогрессирования на фоне лечения трастузумабом в комбинации с химиотерапией Герцептин целесообразно оставлять в качестве одного из компонентов последующей лекарственной терапии. В этом случае в комбинации с Герцептином может применяться цитостатик, который ранее не получала пациентка, либо один из таргетных препаратов.
До настоящего времени для лечения HER2-позитивного РМЖ, резистентного к трастузумабу, чаще всего назначалась комбинация лапатиниба с Кселодой. Основанием для подобного выбора послужили данные рандомизированного исследования EGF100151, главной целью которого являлось сравнение времени до прогрессирования болезни при лечении капецитабином в монорежиме или в комбинации с лапатинибом [17]. Медиана времени до прогрессирования болезни была достоверно (p
источник
Подавить рост злокачественной опухоли без нанесения ущерба соседним органам способен препарат «Трастузумаб». Поэтому его активно используют в терапии рака молочной железы.
Основная цель врачей при выявлении опухоли у женщин – не только подавить рост раковых клеток в первичном очаге, но и предупредить рецидив болезни. Для этого и были разработаны медикаменты на основе трастузумаба эмтанзина. Практика доказала их высокую эффективность и безопасность применения.
Медицинские исследования в области онкологических заболеваний позволили специалистам установить, что отдельные антитела при тесном взаимодействии с клетками опухолей способны блокировать механизм их деления. Итогом явилось создание моноклональных антител, которые способны заблокировать HER2-рецепторы роста раковых клеток.
Существующая форма выпуска медикамента – лиофилизат, порошок беловатого либо слегка желтоватого оттенка для последующего изготовления концентрата для инфузий. Его помещают в аптечный флакон из прозрачного стекла. Для сохранения высокой фармакологической активности укупоривают не только пробкой, но и колпачками из алюминия с крышкой.
К каждому флакону с порошком прилагается емкость с растворителем, а также подробная инструкция по применению медикамента. В аптечной упаковке присутствует только 1 шт.
Торговые наименования средства – «Герцептин», «Гертикад».
Иных форм выпуска – таблеток, гелей, аэрозоля – производителем для «Трастузумаба» не предусмотрено. Однако в ряде случаев прибегают к помощи комбинаций из противоопухолевых веществ, к примеру, «Пертузумаба» и «Трастузумаба» – «Пертузумаб».
Доказана высокая эффективность таргетной терапии «Трастузумабом» рака грудной железы с активной клеточной гиперэкспрессией HER2:
- в качестве монотерапии – после первичной либо одной из видов химиотерапии;
- многокомпонентное введение с иными противоопухолевыми медикаментами – «Паклитакселом» либо «Доцетакселом», при условии отсутствия первичного противоракового воздействия;
- при введении с ингибиторами ароматазы – при диагностированных гормонорецепторах с положительным ответом в раковом очаге, особенно в сроки постменопаузы.
На первом этапе формирования при раке молочной железы – с выраженной гиперэкспрессией HER2 в очаге:
- адъювантное лечение – после выполненного хирургического иссечения новообразования, или же окончания стартовой лучевой, а также химиотерапии;
- в инфузиях с «Паклитакселом» либо «Доцетакселом» – после завершения терапии циклофосфамидом или же доксорубицином;
- воздействие с адъювантной целью – введение с медикаментами «Доцетаксела» или же «Карбоплатина».
В ряде ситуаций специалисты рассматривают схему лечения «Трастузумабом» при распространенном поражении аденокарциномой тканей желудка, либо пищеводно-желудочной складки с клеточной мощной гиперэкспрессией HER2.
Важное условие: ранее противораковое воздействие не рекомендовалось в том числе в комбинировании с другими цитостатиками, к примеру, «Капецитабином», лекарствами с платиной.
Принцип противоопухолевого воздействия трастузумаба эмтанзина несколько иной, чем у остальных химиопрепаратов. Если последние токсичны не только для раковых клеток, но и для здоровых тканей, то химическая формула «Герцептина» трастузумаба позволяет ему целенаправленно влиять на раковый очаг.
По сути, химиопрепарат представляет собой рекомбинантные элементы ДНК, производных моноклональных гуманизированных антител. Именно они вступают в избирательные взаимосвязи с доменом фактора роста – HER2 вне клетки, на ее поверхности. Они не что иное, как IgG1 – состоящие из константных звеньев специфических цепей, а также областей антитела p185HER2 к HER2 в определяющих комплементарность клеток мышиных белков.
Попадая на мембрану раковой клетки, протоонкоген HER2 начинает кодировать рецептороподобный трансмембранный ее белок. Он также подобен типичным членам рецепторов ростового фактора. Пролиферация раковых клеток тормозится. Размеры очага постепенно уменьшаются.
При внутривенном инфузионном введении медикамента фармакологическое действие имеет дозозависимый характер – с увеличением объема препарата будут повышаться значения Т ½, а также снижаться параметры Cl. Так, после поступления нагрузочной дозы и поддерживающего объема Т ½ в среднем составляет 5–8 суток, тогда как равновесная концентрация будет достигнута к 16–32 недели терапии. Выведение будет осуществляться как почками, так и печенью, частично в легких, с выдыхаемым воздухом.
Оптимальный способ введения медикамента в организм больного раком человека – внутривенные инфузии:
- по 4 мг/кг веса на протяжении 90 минут – стартовая дозировка;
- по 2 мг/кг веса в течение 30 минут – поддерживающая химиодоза.
Кратность процедур определяется врачом в индивидуальном порядке. Как правило, достаточно одного раза в 7–10 дней.
Каждое введение противоопухолевого медикамента должно происходить в условиях стационара, под контролем и с одобрения лечащего врача. Требуется тщательный контроль деятельности сердечной мышцы, функции почек, а также печени. При раннем выявлении токсичности препарата следует рассмотреть вопрос о смене лечебной схемы либо полной отмены «Трастузумаба».
Особые указания:
- раствор, который применяют в качестве растворителя, содержит одним из компонентов бензиловый спирт, что также требуется учитывать в противораковой терапии – токсическое дополнительное воздействие;
- лекарственный раствор из лиофилизата «Транстузумаба» 440 готовят в асептических условиях – крайне осторожно, не встряхивая;
- клинические испытания у людей старше 65 лет не проводилось;
- при метастатическом поражении паренхимы легких отмечается риск побочных реакций и осложнений выше;
- активные метаболиты сохраняются в организме женщины до 27–30 недель, что требует обязательного соблюдения мер контрацепции.
Малейшие изменения в состоянии сердечно-сосудистой, дыхательной системы и органов должны быть оценены специалистом незамедлительно. Редкое заболевание не требует дополнительных мероприятий симптоматической терапии после введения «Трастузумаба», что вовсе не является основой для его отмены.
Практически единственным абсолютным противопоказанием к назначению противоопухолевого препарата является индивидуальная повышенная чувствительность к «Трастузумабу» у больного. Однако особую осторожность специалисты будут проявлять и в случае выявления при медицинском обследовании лиц из подгрупп риска:
- метастатические поражения дыхательных структур;
- высокий риск формирования кардиотоксичности;
- декомпенсация деятельности почечных клубочков/гепатоцитов.
Достоверной информации о влиянии «Трастузумаба» на плод у беременных женщин, по понятным причинам, не имеется.
Тем не менее клинические испытания на животных убедительно доказывают, что его активные вещества обладают способностью проникать через плацентарный барьер, а также в грудное молоко. Поэтому для женщин, ожидающих появление малыша на свет либо вскармливающих его грудью, подобное противоопухолевое воздействие неприемлемо. По медицинским показаниям – выявление агрессивной формы рака молочной железы – будет рекомендовано прерывание беременности либо отмена лактации.
Особенности взаимодействия с другими медикаментами:
- эффект усиливается при комбинации с «Таксолом», «Карбоплатином», «Навелбином»;
- запрещено разводить порошок в глюкозе – провоцирует агрегацию белка;
- повышается риск кардиотоксического побочного действия при комбинации с «Доксорубицином», а также «Эпирубицином» либо «Циклофосфамидом».
С любыми алкогольными продуктами и лекарственными формами на основе этилового спирта медикамент абсолютно не сочетаем. При передозировке препаратом у человека возникают побочные эффекты:
- головокружение и сонливость;
- бессонница и чрезмерная тревожность;
- депрессивные расстройства и нейропатии;
- парестезии и нарушения слуховой/зрительной деятельности;
- лихорадка и ознобы;
- атаксия и тремор конечностей;
- диспепсические расстройства и кожные высыпания;
- гипотензия и сердечная недостаточность.
Каждое из осложнений требует пересмотра схемы противораковой терапии и оказания симптоматической медицинской помощи.
Мощное онкологическое противодействие медикаментов на основе вещества трастузумаба возможно благодаря его высокой концентрации в каждом аптечном флаконе:
- лиофилизат для инфузионного раствора – 440 мг;
- лиофилизат для изготовления концентрата инфузионного раствора – 150 мг.
Именно в подобной форме химическая структура медикамента способствует максимальному образованию антител к HER2 на поверхности мембраны раковых клеток, что и приводит в последующем к их гибели.
В наборе «Пертузумаб» присутствует сразу два активных химиовещества пертузумаб/трастузумаб, что способствует потенцированию их противоракового эффекта, а также снижению риска появления побочных реакций организма.
Из вспомогательных компонентов производителем в инструкции перечислены гистидина гидрохлорида моногидрат, а также гистидин трегалозы дигидрат и полисорбат.
Их задача сводится к поддержанию и усилению выработки специфических антител к HER2.
В целом препарату присущи следующие свойства:
- подавление деления клеток в очаге опухоли;
- уменьшение размеров злокачественного новообразования;
- предупреждение метастазирования.
При своевременно начатой терапии наблюдалось улучшение состояния пациенток уже после первых нескольких процедур химиотерапии – выздоровление достигалось в 2/3 случаев болезни.
В обычной аптечной сети противоопухолевые медикаменты редко находятся в свободной продаже. Как правило, купить «Трастузумаб» можно в специализированных аптечных отделах, исключительно по предъявлению рецепта от лечащего врача – из-за высокой токсичности и опасности лекарственного средства для жизни людей.
При этом следует учитывать, что, как и все иные противораковые препараты новейшего поколения, лекарство на основе трастузумаба, к примеру, «Гертикад», имеют высокую стоимость. Цена на флакон с лиофилизатом будет от 2 до 6 десятков тысяч рублей. При этом на ценовую политику аптечной сети оказывает огромное влияние отдаленность региона и отсутствие рядом конкурентоспособных фармацевтических компаний.
Поскольку «Трастузумаб» присутствует в перечне жизненно необходимых медикаментов в России, то больные имеют право на его получение бесплатно, в случае инвалидности по профильному заболеванию.
Дополнительно имеется возможность приобретение медикамента онлайн – на специализированных сайтах производителя. Конечно, стоимость препарата будет ниже – на 25–30%. Однако гарантии отсутствия подделки либо низкого качества вещества покупок в интернете не имеется. Онлайн-мошенники практически не несут уголовной ответственности, поскольку их действия трудно доказуемы.
Сама форма медикамента – лиофилизат для приготовления внутривенных инфузий – обусловливает, что хранить флаконы следует при низких температурах – от 2 до 8 градусов. Это может быть нижняя полка холодильника, откуда упаковку достают непосредственно перед введением препарата в организм больного, и лекарство готовят в асептических условиях.
Важно, чтобы на аптечный флакон не попадали прямые солнечные лучи, а место хранения исключало доступность медикамента для детей.
Следует проводить регулярный контроль и ревизию количества лекарства.
Стандартные сроки годности препарата – 3,5–4 года. Они всегда указаны на сертифицированных упаковках медикамента. Использовать их после указанных производителем дат абсолютно недопустимо, поскольку токсичность химического вещества в этом случае резко увеличивается.
Полностью идентичные по составу и фармакологическим действиям препарата «Трастузумаб» – это аналоги «Гертикад» и «Кадсила».
Популярные и не менее эффективные заменители:
Подбирая оптимальную схему химического воздействия на раковые клетки в органе, специалист учитывает не только показания к введению медикамента, но и структуру опухоли, а также возраст больного, его переносимость лекарств от рака в целом. Самостоятельно изменять кратность или наименование средства абсолютно недопустимо.
Подобрать наилучшую схему терапии ракового очага непросто даже опытному врачу – для этого требуется учесть множество факторов, важнейшим из которых является гиперэкспрессия HER2 клеток новообразования. Отлично зарекомендовало себя современное средство на основе трастузумаба. За счет подавления фактора роста опухолевых элементов оно способствует вначале уменьшению размера очага рака, а затем и полного его удаления из ткани органа. Сроки подобной терапии в каждом случае определяются в индивидуальном порядке.
Екатерина Викторовна, 54 года, химиотерапевт
Недавно мне поставили страшный диагноз – рак в левой молочной железе. Не знала, как пережить этот кошмар. К счастью, в моем городе имеется специализированный центр по лечению подобных болезней, где мне и был рекомендован курс препаратом «Гертикад». Его стоимость, безусловно, меня не обрадовала, но ради здоровья я была готова заплатить гораздо больше. Зато результат превзошел ожидания: последние анализы показали, что опухоль стала намного меньше. Буду следовать рекомендациям врача и дальше, надеюсь победить рак, ведь у меня маленькая дочка растет.
В нашей семье у многих женщин обнаруживали рак груди, но меня подобное не коснулось. Зато у дочери недавно выявили опухоль. К счастью, знакомые порекомендовали обратиться в клинику, врачи которой славятся высокими результатами борьбы с раком. Дочь успешно прошла курс терапии «Трастузумабом» и теперь ждет окончательного заключения специалистов, удалось ли победить злокачественный очаг. Надеемся, что наши усилия приведут к выздоровлению.
Ольга Витальевна, 56 лет, пенсионерка
Мы будем очень благодарны, если вы оцените ее и поделитесь в социальных сетях
источник
Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва
Публикация исследования греческой группы HORG по оценке эффективности адъювантной химиотерапии и трастузумаба в течение 6 или 12 месяцев вновь оживили дискуссию об оптимальной продолжительности назначения трастузумаба [1]. Эта дискуссия остается актуальной для России, где по данным компании Hoffmann-La Roche количества проданного герцептина достаточно для лечения примерно 25% больных с амплификацией HER-2 от числа нуждающихся в препарате. Понятно, что уменьшение продолжительности лечения в два раза ровно на столько же увеличит число больных, получивших лечение. Другой причиной уменьшения продолжительности введения трастузумаба является его кардиотоксичность, частота которой увеличивается с увеличением продолжительности введения.
Исследование FinHER породило надежду, что короткий курс адъювантного назначения трастузумаба (в течение 9 недель) совместно с химиотерапией снижает относительный риск прогрессирования по сравнению с химиотерапией на 58% [2]. Это снижение примерно соответствует тому, что было получено в больших рандомизированных исследованиях по сравнению адъювантной химиотерапии только и в сочетании с трастузумабом в течение 12 месяцев. Например, в исследовании HERA зарегистрировано снижение относительного риска прогрессирования на 34% в группе адъювантной химиотерапии и трастузумаба в течение 12 месяцев по сравнению с химиотерапией только [3].
Первым опубликованным рандомизированным исследованием по сравнению трастузумаба в течение 6 месяцев и 12 месяцев при проведении адъювантной химиотерапии было французское исследование PHARE [4]. В это исследование были включены 3380 больных с амплификацией HER-2, которые получали трастузумаб одновременно с химиотерапией или после ее окончания. Разрешались различные режимы химиотерапии (комбинация антрациклинов и таксанов, только антрациклин-содержащие и только таксан-содержащие, без таксанов и антрациклинов), но при условии не менее 4 курсов. Больные при рандомизации были стратифицированы по времени назначения трастузумаба (одновременно с химиотерапией, последовательно), содержанию рецепторов эстрогенов (положительные, отрицательные) и исследовательскому центру. Статистическая гипотеза основывалась на предположении, что 6 месяцев трастузумаба не хуже (non-inferior) 12 месяцев введения препарата. Для этого считалось приемлемым, если абсолютная разница в 2-летней безрецидивной выживаемости не превысит 2%. При медиане наблюдения 42,5 месяца 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 93,8% и 91,1% в группе 12 месяцев и 6 месяцев трастузумаба соответственно. Разница составила 2,7%, что не позволяет утверждать, что более короткое по срокам введение трастузумаба не хуже 12-месячного. Авторы отметили увеличение частоты кардиотоксичности с 1,9% до 5,9% при увеличении продолжительности введения трастузумаба с 6 до 12 месяцев. Был проведен подгрупповой анализ, который выявил, что наибольший выигрыш от увеличения продолжительности введения получили больные при последовательном назначении химиотерапии и трастузумаба и размере первичной опухоли более 2 см. При одновременном назначении химиотерапии и трастузумаба более длительное его введение было эффективнее у больных с положительными рецепторами эстрогенов, у больных с отрицательными рецепторами разница между 6 и 12-месячным введением трастузумаба была минимальна.
В последующем был проведен дополнительный анализ исследования PHARE с целью сравнения эффективности короткого и стандартного введения трастузумаба в зависимости от прогноза больных [5]. В качестве критерия эффективности была выбрана 3-летняя выживаемость без отдаленных метастазов. Для этого был проведен однофакторный, а затем многофакторный анализ больных, включенных в исследование, и обнаружено, что наличие метастазов в подмышечных лимфоузлах (N0, N1 и N2) и размер первичной опухоли (T1 и T2-3) достоверно влияют на показатели выживаемости без отдаленных метастазов. В зависимости от данных характеристик все больные были разделены на прогностические группы и в рамках каждой группы произведена оценка 3-летней выживаемости без отдаленных метастазов в зависимости от продолжительности введения трастузумаба. Было показано, что больные с I-IIA стадиями имеют хороший прогноз за счет низкой частоты развития отдаленных метастазов и практически одинаковые результаты, независимо от продолжительности введения трастузумаба. У больных с IIB-III стадиями отмечается существенное увеличение частоты отдаленного метастазирования и имеется тенденция лучших результатов при длительном назначении трастузумаба.
В греческое исследование была включена 481 больная, получавшая дозоуплотненную адъювантную химиотерапию (FEC700/75/700 мг/м 2 4 цикла, затем доцетаксел 75 мг/м 2 4 цикла каждые 2 недели с поддержкой Г-КСФ) с назначением трастузумаба одновременно с доцетакселом в течение 6 или 12 месяцев. Статистическая теория базировалась на предположении, что 6 месяцев введения трастузумаба не хуже 12 месяцев. Для подтверждения этого разница в абсолютных цифрах между показателем 3-летней безрецидивной выживаемости не должна превышать 8%, а величина относительного риска не должна превышать 1,53 (HR=1,53). При медиане наблюдения более 47 месяцев 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 95,7% и 93,3% в группах 12 и 6 месяцев трастузумаба соответственно (HR=1,57, p=0,137). В связи с выходом относительного риска развития прогрессирования за установленный показатель 1,53 не подтверждается гипотеза, что 6-месячное введение трастузумаба не хуже 12-месячного. Общая выживаемость и частота кардиотоксичности не отличались в обеих группах. При подгрупповом анализе отмечено отсутствие выигрыша от назначения 12-месячного введения трастузумаба у больных с негативными рецепторами эстрогенов и почти достоверный выигрыш при положительных рецепторах.
Таким образом, уже второе исследование подтвердило, что стандартной продолжительностью трастузумаба при адъювантной терапии является его введение в течение 12 месяцев. Проходящие в настоящее время исследования PERSEPHONE, SHORT-HER, SOLD должны предоставить новые сведения об оптимальной продолжительности адъювантного лечения трастузумабом. Однако в нашей действительности врач часто стоит перед дилеммой – назначить трастузумаб одной больной в течение 12 месяцев или двум больным в течение 6 месяцев. Можно ли это сделать, не ухудшив результаты лечения? Анализ проведенных исследований показывает, что для получения наилучших результатов надо стремиться назначать одновременно химиотерапию и трастузумаб. Для этого подходят схемы с последовательным назначением антрациклин-содержащих комбинаций (например AC 60/600 мг/м 2 каждые 3 недели 3-4 курса) с последующим назначением таксанов (паклитаксел 175 мг/м 2 или доцетаксел 75-80 мг/м 2 каждые 3 недели 3-4 курса). В этом случае трастузумаб назначают одновременно с таксанами с последующим продолжением. Для больных с I стадией уместно в качестве адъювантной терапии назначении паклитаксела еженедельно в дозе 80 мг/м 2 в течение 12 недель с одновременным введением трастузумаба и его продолжением после окончания химиотерапии. При одновременно назначении химиотерапии и трастузумаба у больных с I-II стадиями возможно сокращение сроков введения трастузумаба с 12 до 6 месяцев без потери эффективности терапии по данным исследования PHARE. У больных с отрицательными рецепторами независимо от стадии болезни возможно сокращение продолжительности трастузумаба, в то время как при положительных рецепторах такое сокращение приведет к ощутимому ухудшению результатов по данным исследований PHARE и группы HORG. Это имеет под собой следующее обоснование. Известно, что трастузумаб усиливает эффект как химиотерапии, так и гормонотерапии и обладает скромной противоопухолевой активностью при монотерапии. Поэтому у больных с отрицательными рецепторами наибольший выигрыш будет достигаться на этапе одновременного применения химиотерапии и трастузумаба, который занимает 4-6 месяцев в зависимости от режима химиотерапии, и дальнейшее продолжение монотерапии трастузумабом может обусловить минимальный выигрыш. У больных с положительными рецепторами эффект адъювантного лечения в равной степени зависит как от начальной химиотерапии, так и последующего длительного назначения гормонотерапии. Поскольку трастузумаб способен потенциировать противоопухолевый эффект обоих видов системной терапии, то его отмена на этапе гормонотерапии в интервале 6-12 месяцев может серьезным образом ухудшить результаты лечения. Это и было подтверждено при проведении подгрупповых анализах обоих исследований.
И еще. Сегодняшняя российская клиническая практика показывает, что в условиях ограниченного доступа к трастузумабу его чаще назначают больным с метастатическим процессом и реже в качестве адъювантной терапии. При лечении метастатических больных раком молочной железы добавление трастузумаба улучшает результаты химиотерапии гормонотерапии, увеличивает продолжительность жизни, но лишь единичные больные демонстрируют 3- и 5-летнюю продолжительность жизни. Трастузумаб на этапе адъювантной терапии демонстрирует гораздо большую эффективность, снижая риск развития рецидива на 35-50% по данным многочисленных рандомизированных исследований. Поэтому для улучшения результатов лечения и снижения смертности от рака молочной железы важно обеспечить трастузумабом всех больных операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 при проведении адъювантной терапии. В этом может помочь уменьшение продолжительности введения трастузумаба с 12 до 6 месяцев у пациентов, для которых не было продемонстрировано существенной разницы в результатах при применении короткого и длинного курса лечения трастузумабом.
Какие же выводы можно сделать на основании опубликованных исследований?
- Стандартным остается назначение трастузумаба в течение 12 месяцев.
- Надо стремиться к одновременному назначению трастузумаба с адъювантной химиотерапией.
- При условии одновременного назначения адъювантной химиотерапии и трастузумаба в наименьшей степени от сокращения продолжительности лечения трастузумабом c 12 до 6 месяцев пострадают больные с ранними (I-IIА) стадиями и отрицательными рецепторами в опухоли.
- Сокращение продолжительности трастузумаба показано больным с изначально сниженной сократительной функцией миокарда или ее снижением на этапе совместного применения химиотерапии и трастузумаба.
Ключевые слова: : рак молочной железы, гиперэкспрессия HER-2, трастузумаб.
- Mavroudis D., Saloustros E., Malamos N. et al. Six versus twelve months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Ann. Oncol. 2015; 26: 1333-1340.
- Joensuu H., Kellokumpu-Lehtinen P.L., Bono P. et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 809-820.
- Piccart-Gebhart M.J., Procter M., Leyland-Jones B. et al. Trastuzumab after adjuvantchemotherapy in HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1659-1672.
- Pivot X., Romieu G., Debled M. et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14: 741-748.
- Kramar A., Bachelot T., Madrange N. et al. Trastuzumab duration effect withinpatient prognostic subgroups in the PHARE trial. Ann. Oncol. 2014; 25:1563-1570.
Поделиться |
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
источник
Когда ученым стало больше известно о генных мутациях в клетках, вызывающих рак, они занялись разработкой новых лекарственных средств, направленных на данные изменения. Эти целевые препараты работают иначе, чем стандартная химиотерапия. Для них характерны различные, зачастую менее тяжелые побочные эффекты.
Стоимость таргетной терапии рака молочной железы в Израиле от 1 000$.
Наша организация, медицинский сервис «Tlv.Hospital», предлагает организацию проведения таргетной терапии в Израиле – приемлемая стоимость, лечение у лучших врачей, безупречная организация в кратчайшие сроки, бытовое сопровождение, дополнительные услуги.
Рассмотрим основные препараты таргетной терапии, используемые в Израиле при лечении рака груди.
Примерно у 1 из 5 пациенток, больных раком груди, на поверхности злокачественных клеток слишком много белка — HER2/neu (или просто HER2), способствующего их росту. Такой вид онкологии, как правило, быстро растет и распространяется более агрессивно, если лечение не проводится. Был разработан ряд препаратов, нацеленных против HER2/neu.
Ни одно из данных лекарств не является безопасным во время беременности, поскольку способно причинить вред или даже привести к смерти плода. При проведении таргетной терапии рака молочной железы женщинам, не достигшим периода менопаузы, необходимо использовать эффективные противозачаточные средства.
Трастузумаб (Герцептин) – один из препаратов, известный как моноклональные антитела, техногенная версия специфического белка иммунной системы. Он прикрепляется к белку HER2 и может помочь замедлить рост раковых клеток со слишком большим количеством данного вещества. Более того, герцептин также стимулирует иммунную систему более эффективно бороться с онкологией.
Прием препарата осуществляется внутривенно, как правило, один раз в неделю или в большей дозе — каждые 3 недели.
Трастузумаб часто используется в качестве адъювантной терапии (после операции) HER2-положительного рака груди для снижения риска возврата заболевания. Сначала проводят совместное лечение с химиотерапией, а затем отдельно, в общей сложности в течение года. Герцептин также может назначаться до операции в качестве неоадъювантной терапии.
Кроме того, трастузумаб применяется для лечения рецидива болезни, а также в случае роста опухоли во время терапии. Комбинация химиопрепаратов и герцептина работает лучше, чем отдельно химиотерапевтическое лечение. Если рак прогрессирует, часто продолжают лечение трастузумабом, а химиотерапию меняют.
По сравнению с химиопрепаратами, побочные эффекты герцептина проявляются в относительно легкой форме. Эти нежелательные проявления встречаются редко и могут включать лихорадку и озноб, головную боль, слабость, кашель, тошноту, рвоту и диарею. Обычно они незначительны.
Более серьезным побочным эффектом считается повреждение сердца, которое приводит к возникновению так называемой застойной сердечной недостаточности. Для большинства (но не для всех) женщин, данный симптом носит временный характер и проходит после прекращения приема лекарственного средства. Риск этих побочных эффектов возрастает, когда трастузумаб сочетают с определенными химиопрепаратами, такими как Доксорубицин (Адриамицин) и Эпирубицин (Ellence). По этой причине работу сердца регулярно проверяют во время лечения. Основными симптомами застойной сердечной недостаточности являются одышка, отеки ног и сильная усталость. При возникновении этих признаков пациентка обязательно должна сообщить врачу.
Адо-трастузумаб эмтансин является одним из препаратов категории конъюгатов антитело-лекарств, состоящий из того же моноклонального антитела, найденного в герцептине, и химиопрепарата, известного как DM-1. В этом типе лекарственного средства антитело действует как прибор наведения, доставляя химиотерапевтический препарат непосредственно к злокачественным клеткам.
Kadcyla применяют для лечения распространенного рака груди, в виде инъекций каждые 3 недели. Общие побочные эффекты включают усталость, тошноту, боли в мышцах и в костях, низкое количество тромбоцитов, головную боль и запор. Возможны более серьезные нежелательные явления, такие как тяжелые аллергические реакции, повреждения печени и сердца, проблемы с легкими.
Как трастузумаба, пертузумаб представляет собой моноклональное антитело, которое прикрепляется к HER2 белку. Этот препарат могут назначать вместе с доцетакселом (Таксотер) и трастузумабом для лечения распространенного рака груди, а также на начальных стадиях заболевания в качестве неоадъювантной терапии (до операции).
Пертузумаб вводят внутривенно каждые 3 недели. К общим побочным эффектам относят диарею, выпадение волос, тошноту, усталость, сыпь и низкое число белых клеток крови (иногда с лихорадкой).
При заболеваниях сердца пертузумаб не применяют, поскольку он может ослабить орган. Врачи в Израиле изучают состояние сердца, прежде чем назначить этот препарат, каждые несколько месяцев во время терапии пертузумабом они контролируют и проверяют состояние сердечной мышцы.
Лапатиниб еще один препарат, который нацелен на белок HER2. Показанием является диагноз — распространенный HER2-положительный рак груди, при лечении которого оказались неэффективны химиопрепараты и трастузумаба. Tykerb также комбинируют с кселодой и летрозолом (Femara). Принимается в виде таблеток.
Результаты одного исследования показали большую эффективность применения лапатиниба наряду с трастузумабом при метастатическом раке груди по сравнению с одним приемом лапатиниба.
К наиболее распространенным побочным эффектам этого препарата относят диарею, тошноту, рвоту, сыпь и ладонно-подошвенный синдром. Диарея является распространенным нежелательным явлением лечения и может быть очень серьезным, так что важно сообщать врачу о любых изменения, связанных с работой кишечника.
В редких случаях лапатиниб способен вызвать проблемы с печенью или снижение функции сердца (что может привести к одышке), но симптомы, как правило, уходят, как только лечение заканчивается.
Эверолимус является одним из видов таргетной терапии, который блокирует белок mTOR. Данный белок координирует синтез на рибосомах многих белков, в том числе, связанных с размножением и ростом клетки. Избыточная активация функции mTOR провоцирует бесконтрольное деление клеток – то есть превращение их в злокачественные. Блокируя белок, можно предотвратить рост раковых клеток. Эверолимус способен также остановить развитие новых кровеносных сосудов в опухоли, что ограничит ее рост. В лечение рака груди эверолимус повышает эффективность гормональной терапии.
Эверолимус — это таблетки, которые нужно принимать один раз в день.
Этот препарат одобрен для лечения распространенного гормонально-позитивного, HER2-негативного рака груди у женщин постклимактерического возраста. Его назначают вместе с Экземестаном (Aromasin), если опухоль выросла в то время, когда проводили лечение летрозолом или анастрозолом.
Общие побочные эффекты этого препарата включают язвы в полости рта, диарею, тошноту, усталость, слабость, низкие показатели крови, одышку и кашель. Эверолимус может также увеличить уровень липидов в крови (холестерин и триглицериды) и сахара. Поэтому, пока принимается препарат, врачи делают анализы крови с целью контроля состояния организма. Эверолимус также способен увеличить риск серьезных инфекций.
Afinitor изучают с целью применения на ранней стадии рака молочной железы, с другими препаратами гормональной терапии и в комбинации с разными методами лечения.
Опухоль должна создавать и развивать новые кровеносные сосуды, чтобы расти. Препараты, которые нацелены на эти сосуды, эффективны против различных видов рака и были изучены при лечении онкологии груди.
Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое назначают пациентам при диагнозе метастатический рак груди. Это антитело направлено против фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), белка, который помогает опухолям создавать новые кровеносные сосуды.
Бевацизумаб применяется внутривенно, достаточно часто — в комбинации с химиотерапией.
Редкие, но потенциально серьезные побочные эффекты включают кровотечение, язвы, образующиеся в толстой кишке и требующие хирургического вмешательства, медленное заживление ран.
К более распространенным побочным эффектам относят высокое давление, усталость, тромбы, сниженное количество белых клеток крови, головные боли, язвы в полости рта, потерю аппетита и диарею. Высокое кровяное давление является очень распространенным явлением, поэтому важно, чтобы врач контролировал данный симптом в ходе лечения.
Бевацизумаб был впервые одобрен в США FDA как часть комплексной терапии метастатического рака груди в 2008 году. Данное утверждение основывалось на исследовании, в котором прием бевацизумаба с химиопрепаратом паклитаксел (Taxol) остановил рост опухоли на более длительное время, чем применение одного препарата паклитаксел.
Новые результаты исследования, представленные в июле 2010 FDA, не показали преимущество лечения бевацизумабом. Хотя препарат, казалось, замедлил рост рака в течение короткого времени у некоторых из женщин, это не повысило продолжительность их жизни. Поэтому учитывая гораздо более серьезные побочные эффекты бевацизумаба, FDA пришло к выводу, что риск этого препарата перевешивает преимущества в лечении метастатического рака груди. 18 ноября 2011 года FDA отозвало из показаний препарата диагноз рак груди. Это не означает, что лекарственное средство будет недоступно, так как оно по-прежнему одобрено для лечения некоторых других видов онкологии. Это означает, что компания, производящая бевацизумаб, не можете продать его как препарат для лечения данного вида рака, а также не может рекомендовать его врачам или пациентам как лекарство, используемое при лечении этого заболевания. В тоже время женщины, которые принимают бевацизумаб, могут продолжать прием, но они должны обсудить это лечение со своим врачом.
Координационный центр Tlv.Hospital окажет помощь в организации диагностики и лечения рака груди в Израиле, в том числе таргетной терапии. Современные возможности израильской медицины гарантируют наилучший результат в лечении онкологии.
Значительная доля исследований (более 50%) в Израиле приходится на область медицины, клинических испытаний и биотехнологий.
Смотрите видео об общих принципах таргетной терапии опухолей
Доктор Элла Теппер — главный врач отделения онкологии в МЦ Assuta, ведущий онколог в Израиле, специалист в сфере современных разработок (таргетной терапии) в лечении рака.
источник