Меню Рубрики

Летрозол при раке молочной железы

В последние годы целый ряд новых гормональных агентов для лечения рака молочной железы (чистые антиэстрогены, ингибиторы ароматазы и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов) интенсивно изучаются у женщин с гормонозависимыми опухолями. Эти препараты сравниваются с «золотым» стандартом тамоксифеном, а также друг с другом в больших клинических исследованиях.

Тамоксифен vs Анастрозол при диссеминированном раке молочной железы.

Сравнение эффективности ингибитора ароматазы анастрозола с тамоксифеном в качестве гормонотерапии первой линии проведено в двух больших мультицентровых исследованиях, имевших сходный дизайн: Европейском и Северо-Американском. [1,2]. Эти исследования продемонстрировали небольшое повышение эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном, а также увеличение времени до прогрессирования, особенно у больных с положительными рецепторами к эстрогену.

Аналогичные результаты получены также в исследовании испанских авторов, в котором анастрозол сравнивался с тамоксифеном при проведении гормонотерапии первой линии у больных с положительными рецепторами к эстрогену [3] (табл.4).

Таблица 4.
Анастрозол vs Тамоксифен: Барселонское исследование.

9 мес.

Тамоксифен Анастрозол р
Кол-во больных 117 121
Суточная доза 40 мг 1 мг
Эффективность 23% 34% Нет данных
Среднее время до прогр. Там > анастрозол Анастрозол > Там
Кол-во больных 74 85
Эффективность 8% 9%
Стабилизация >24 нед. 52% 41%

Полученные данные свидетельствуют о существенной активности анастрозола у больных с прогрессированием на фоне приема тамоксифена и наоборот. Это несомненно является обнадеживающим для больных с гормоночувствительными опухолями молочной железы. Однако, проведение перекреста не позволяет сделать вывод о том, какой же из двух препаратов обеспечил улучшение выживаемости в этих исследованиях.

При среднем сроке наблюдения 2 года никаких существенных изменений содержания холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, а также триглицеридов не было отмечено ни среди больных, принимавших тамоксифен, ни в группе пациенток, принимавших анастрозол [5].

Летрозол в сравнении с Тамоксифеном при лечении распространенного и раннего рака молочной железы.

Второй ингибитор ароматазы летрозол также является объектом пристального внимания исследователей. Результаты двух больших исследований представлены компанией Новартис. В первом (двойном слепом, перекрестном) сравнивалась эффективность летрозола и тамоксифена при проведении гормонотерапии первой линии у больных в менопаузе с положительными или неизвестными рецепторами [6]. Полученные результаты представлены в табл. 6.

Таблица 6.
Летрозол в сравнении с тамоксифеном при распространенном раке молочной железы.

Летрозол Тамоксифен Р
Суточная доза 2,5 мг 20 мг
Кол-во больных 453 454
Средний возраст 65 лет 64 года
РЭ+ и/или РП+ 66% 67%
РЭ/РП неизвестны 34% 33%
Предшествующая терапия тамоксифеном 20% 18%
Ср. время до прогрессирования 9,4 мес. 6,0 мес. 0,0001
Эффективность 30% 20% 0,0006
Длительность эффектов 23 мес. 23 мес. >0,05
Ощущение приливов 18% 15%

В этом исследовании летрозол обеспечивал лучшую непосредственную эффективность и более продолжительное время до прогрессирования по сравнению с тамоксифеном. Данные относительно выживаемости отсутствуют. Оба вида лечения переносились больными сравнительно хорошо. Летрозол оценен в сравнении с тамоксифеном также у больных в менопаузе с ранним раком молочной железы [7]. В исследование включались больные, которым планировалось органосохраняющее лечение, с гормонозависимыми опухолями. Продолжительность неоадъювантной гормонотерапии составляла 4 мес., после чего больные подвергались хирургическому лечению. Полученные результаты представлены в табл. 7.

Таблица 7.
Летрозол в сравнении с тамоксифеном в качестве предоперационной гормонотерапии рака молочной железы.

Летрозол Тамоксифен Р
Суточная доза 2,5 мг 20 мг
Кол-во больных 154 170
РЭ+ 88% 87%
РП+ 66% 60%
HER2+ 12% 16%
Эффективность 55% 36% Европейское исследование 0020 Северо-Американское исследование 0021
Ре жим Фулвестрант Анастрозол р Фулвестрант Анастрозол р
Доза 250 мг 1 мг 250 мг 1 мг
Кол-во б-ных 222 229 206 194
РЭ+ 73% 80% 87% 87%
Предш. адъюв. гормонотерапия 55% 52% 59% 60%
Предшеств. гормонотерапия 1 линии 57% 56% 53% 50%
Время до прогр. 5,5 мес. 5,1 мес. 0,84 5,4 мес. 3,6 мес. 0,43
Эффективность 21% 16% 0,20 17% 17% NS
Стаб.>24 нед. 24% 29% 25% 19%
Длит. эффекта 14,3 мес. 14,0 мес. 19,3 мес. 10,5 мес.
Приливы 18% 17% 24% 24%

В целом не было выявлено каких-либо существенных различий в частоте объективных эффектов или времени до прогрессирования между фулвестрантом и анастрозолом. Небольшое различие в длительности эффекта было отмечено в Северо-Американском исследовании.

Экземестан в сравнении с Тамоксифеном в качестве первой линии терапии диссеминированного рака молочной железы.

Экземестан в отличие от анастрозола и летрозола имеет стероидную структуру и необратимо блокирует ароматазу. Сравнение эффективности экземестана и тамоксифена проведено в рамках рандомизированного исследования, в котором приняли участие больные диссеминированным раком молочной железы в менопаузе с положительными РЭ и/или РП [10]. Основные результаты исследования приведены в табл. 9.

Таблица 9.
Экземестан vs Тамоксифен при диссеминированном раке молочной железы.

Суточная доза 25 мг 20 мг Кол-во больных 56 56 Эффективность 44% 14% Стаб. >24 недель 11% 25%

В этом исследовании экземестан продемонстрировал лучшие непосредственные результаты лечения по сравнению с тамоксифеном.

Экземестан в неоадъювантной терапии местно-распространенного рака молочной железы. Роль экземестана в предоперационной терапии рака молочной железы оценена в небольшом исследовании II фазы [11], в которое включены 13 больных постменопаузального возраста с РЭ+. Участницы исследования получали экземестан в суточной дозе 25 мг в течение 3 месяцев перед хирургическим лечением. В среднем отмечено уменьшение опухолевой массы на 85%, и 83% больных ответили на лечение. В результате изучения биоптатов молочных желез было показано, что экземестан снижает циркуляцию периферических и синтез внутриопухолевых эстрогенов.

Итак, несколько рандомизированных исследований были посвящены сравнению тамоксифена и ингибиторов ароматазы в первой линии гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы у больных в менопаузе. В целом, ингибиторы ароматазы отличались более благоприятным спектром токсичности по сравнению с тамоксифеном. В большинстве исследований ингибиторы ароматазы продемонстрировали сравнимую с тамоксифеном, а иногда и превосходящую его эффективность. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ингибиторы ароматазы могут рассматриваться, наряду с тамоксифеном, как препараты выбора для лечения больных постменопаузального возраста с РЭ+, правда пока нет четких данных об улучшении выживаемости при использовании ингибиторов ароматазы. Нерешенным остается и вопрос об оптимальной последовательности назначения ингибиторов ароматазы и тамоксифена.

Выключение функции яичников или химиотерапия в качестве адъювантного лечения.

Возрождается интерес к проблеме аменореи/овариоэктомии у женщин пременопаузального возраста с гормонозависимой болезнью. Полагают, что эффект адъювантной химиотерапии частично реализуется через индуцируемую аменорею; исследования по изучению этой проблемы признаны сегодня приоритетными [12]. В частности, в исследовании ZEBRA с участием пациенток пременопаузального ( Время наблюдения

Гозерелин CMF 1 год 8,2% 4,5% 2 года 10,5% 6,5% 3 года 6,2% 7,2%

Из представленных данных видно, что выключение функции яичников с помощью гозерелина приводит к более выраженному по сравнению с CMF снижению костной плотности. Однако, ожидается, что в случае восстановления функции яичников по окончании приема гозерелина деминерализация будет менее выраженной.

К сожалению в исследовании ZEBRA не был использован тамоксифен, являющийся стандартом адъювантной терапии раннего гормонозависимого рака молочной железы. По этой причине представляется чрезвычайно сложным использовать полученные результаты в повседневной практике. Тем не менее, в этой работе был наглядно продемонстрирован тот факт, что выключение функции яичников у женщин в пременопаузе с гормонозависимыми опухолями может быть равноэффектиным назначению адъювантной химиотерапии CMF. В дальнейшем предстоит оценить, имеет ли преимущества сочетание кастрации с химиотерапией и назначением тамоксифена по сравнению с каждым из этих методов в отдельности.

1. Bonneterre J. Thurlimann B, Robertson JFR, et al. Anastrozole versus tamxoifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the tamoxifen or arimidex randomized group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol. 2000;18:3748-3757.

2. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. J Clin Oncol. 2000;18:3758-3767.

3. Milla-Santos A, Milla L, Rallo L, Solana V. Anastrozole vs. tamoxifen in hormone dependent advanced breast cancer: a phase II randomized trial. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 173. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:54.

4. Thurlimann B, Roberston JFR, Bonneterre J, et al. Efficacy of tamoxifen following anastrozole (Arimidex) as first-line treatment for advanced breast cancer in postmenopausal women. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 162. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:51.

5. Dewar J, Nabholtz JM, Bonneterre J, et al. The effect of anastrozole (Armidex) on plasma lipids — data from a randomized comparison of anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 164. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:51.

6. Smith R, Sun Y, Garin A, et al. Femara (letrozole) showed significant improvement in efficacy over tamoxifen as first-line treatment in postmenopausal women with advanced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 7. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:27.

7. Ellis MJ, Jaenicke F, Llombart-Cussac A, et al. A randomized double-blind multicenter study of pre-operative tamoxifen versus femara (letrozole) for postmenopausal women with ER and/or PgR positive breast cancer ineligible for breast conserving surgery. Correlation of clinical response with tumor gene expression and proliferation. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 14. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:29.

8. Osborne CK, Pipper J, Jones SE, et al. Faslodex (ICI 182,780) shows longer duration of response compared with Arimidex (anastrozole) in post-menopausal (PM) women with advanced breast cancer (ABC). Preliminary results of a phase III North American Trial. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 7. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:27.

9. Howell A, Roberston JFR, Quaresma Albano J, et al. Comparison of efficacy and tolerability of fulvestrant (Faslodex) with anastrozole (Arimidex) in post-menopausal women with advanced breast cancer (ABC) — preliminary results. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 6. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:27.

10. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, et al. Activity and safety of exemestane (E) as first-line hormonal therapy (HT) in metastatic breast cancer (MBC) patients (PTS): final results of an EORTC randomized phase II trial. Program and abstracts of The 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 167. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:52.

11. Dixon JM, Grattage L, Renshaw L, et al. Exemestane as neoadjuvant treatment for locally advanced breast cancer: endocrinologic and clinical endpoints. Program and abstracts of The 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 170. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:53.

12. Jonat W, on behalf of the ZEBRA (Zoladex Early Breast Cancer Research Association) Trialist’s Group. Zoladex (goserelin) vs. CMF as adjuvant therapy in pre/perimenopausal early (node positive) breast cancer: preliminary efficacy, QOL, and BMD results from the ZEBRA study. Program and abstracts of The 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 13. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:29.

источник

Летрозол незначительно лучше тамоксифена в адъювантной терапии гормонозависимого РМЖ у пациенток в постменопаузе.
Долгосрочные результаты исследования BIG 1-98

Опубликованы обновленные результаты исследования 3 фазы Breast International Group (BIG) 1-98, которые отражают период наблюдения в 12,5 лет (оригинальное исследование – 8 лет). По-прежнему сохраняется тенденция к тому, что адъювантная терапия летрозолом лучше тамоксифена по показателям общей и безрецидивной выживаемости, хотя эти различия не достигают статистической значимости. В первые 10 лет летрозол лучше тамоксифена в отношении профилактики контралатерального рака молочной железы (РМЖ), хотя в последующие 10 лет преимущество переходит к тамоксифену.

BIG 1-98 – двойное слепое исследование 3 фазы с 4 рукавами, в котором сравнивали адъювантную гормональную терапию тамоксифеном и летрозолом в течение 5 лет и их последовательное назначение (2 года один препарат, 3 года другой) у больных ранним гормонозависимым РМЖ в постменопаузе. Авторы исследования продолжили долгосрочное наблюдение, собирая данные по выживаемости, статусу заболевания и нежелательным явлениям.

Медиана наблюдения составила 12,6 лет. Всего в исследовании приняли участие 8010 пациенток, из них 4433 были живы и продолжили наблюдаться. Для группы, которая получала летрозол или тамоксифен в монотерапии, было обнаружено, что летрозол незначительно снижает риск рецидива на 9% (отношение рисков 0,91; р=0,08). Этот эффект летрозола сохранялся на протяжении всего времени, хотя магнитуда в пользу летрозола несколько снизилась по сравнению с показателями после 8 лет наблюдения. Отношения рисков для других конечных точек эффективности (общая выживаемость, время до появления отдаленных метастазов, время до развития РМЖ) были примерно такими же, как и в предыдущем исследовании. Летрозол незначительно снижал риск смерти от РМЖ на 11% (ОР 0,89; р=0,20).

Отношения рисков для летрозола и тамоксифена были примерно одинаковыми для всех пациентов вне зависимости от первичного статуса лимфоузлов. Однако, как и ожидалось, абсолютные показатели свидетельствовали в пользу летрозола, особенно в когорте пациентов с пораженными лимфоузлами. Эффективность летрозола и тамоксифена в отношении частоты развития контралатерального РМЖ в значительной степени зависела от времени: в первые пять лет ОР 0,62; с 5 до 10 лет – ОР 0,47; более 10 лет – ОР 1,35 (р=0,005).

За время наблюдения в группе тамоксифена отмечен рост заболеваемости вторыми видами рака (не РМЖ) на 18%, в большей степени за счет большего количества случаев рака эндометрия еще по данным оригинального исследования (138 пациентов в группе летрозола, 163 в группе тамоксифена в оригинальном исследовании; 38 пациентов в группе летрозола и 37 в группе тамоксифена в обновленном исследовании).

При анализе нежелательных явлений не выявлено значительной разницы в количестве случаев остеопороза/остеопении в группах летрозола и тамоксифена, равно как и инфарктов миокарда и цереброваскулярных событий. В группе летрозола, однако, чаще встречались другие сердечно-сосудистые осложнения: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, наджелудочковая аритмия, недостаточность клапанов и тромбоэмболии.

Читайте также:  Метастазы рака молочной железы подмышкой

Что касается групп, когда режимы адъювантной гормональной терапии последовательно сменялись, то результаты, полученные в группе летрозол 2 года, далее тамоксифен 3 года, очень похожи на данные группы монотерапии летрозолом в течение 5 лет. Например, кумулятивная встречаемость рецидивов колебалась в рамках 1% на протяжении всего времени наблюдения: 12,3% против 12,6% через 5 лет, 26,0% против 26,8% через 10 лет, 35,5% против 36,2% через 14 лет. Это, пожалуй, значит, пишут авторы исследования, что тамоксифен может быть хорошим партнером для летрозола в случаях, когда пациенты не хотят продолжать гормональную терапию ингибиторами ароматазы из-за нежелательных явлений.

Авторы исследования не делают однозначных выводов. Поскольку различия в эффективности летрозола и тамоксифена не достигли статистической значимости, речь идет только о тенденции. Кроме того, авторы отмечают, что на отдаленные результаты мог оказать влияние и тот факт, что многие пациентки на момент анализа довольно сильно постарели и достигли 70-80 лет (средний возраст на момент включения – 61 год). Многие из этих женщин имеют повышенный риск смерти вне зависимости от предшествующего РМЖ. Таким образом, на преимущество летрозола могли оказать влияние именно сокращение популяции исследования за счет интеркуррентных смертей.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

источник

Здравствуйте, Елена. Если речь шла о 1 -2 стадии рака молочной железы, то лечение можно и завершить. Если речь шла о 3 стадии рака молочной железы и переносите вы лечение хорошо, остеопороза нет (хотя бы рассмотрел вопрос о назначении деносумаба с целью профилактики остеопороза), то можно и продолжить лечение. Наблюдение можно проводить в стандартном режиме (см. ответы на вопросы о наблюдении), денситометрию можно проводить 1 раз в год. Не стоит забывать о приеме Кальция Д3. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Если вам понравился ответ на ваш вопрос, вы можете отблагодарить меня написав отзыв на сайте ProDoctorov (https://prodoctorov.ru/spb/vrach/163922-krasnozhon/). Мне будет очень приятно.

Здравствуйте, Светлана. Головные боли могут быть побочным эффектом анастразола. По поводу назначения анастразола при 2 стадии — да, такое назначение целесообразно, если вы находитесь в менопаузе. Вам надо обратить внимание еще на профилактику остеопороза. Я нередко рекомендую назначение Пролиа (деносумаб) при применении ингибиторов ароматазы. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Елена. Аримидекс — это фирменное название анастразола. Разницы в качестве Анастразол-Тева и Аримидекса я не вижу. Мне нравится анастразол испанского производства — по соотношению цены и качества. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Галина. Речь идет о 1 стадии рака молочной железы. К сожалению, вы не привели данные иммуногистохимического исследования, но судя по назначению ингибиторов ароматазы (анастразол) речь идет о гормонозависимой опухоли молочной железы. Анастразол назначается в дозе 1 мг в сутки. Снижение дозы может привести к снижению эффективности лечения, поэтому дозу обычно не снижают. Если возникают побочные эффекты, которые значительно снижают качество жизни, то анастразол отменяют и назначают тамоксифен. Учитывая ваш возраст, я бы также рекомендовал провести денситометрию — исследование плотности костной ткани, так как у женщин в менопаузе и получающих ингибиторы ароматазы достаточно часто возникает остеопороз — разрежение костной ткани. Обычно в таких ситуациях назначают Пролиа (деносумаб) с целью снижения риска развития остеопороза или его лечения. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Марина. Скорее всего прием ингибиторов ароматазы (летрозол) и тот факт, что вы находитесь в менопаузе (я полагаю так, потому что ингибиторы назначаются женщинам в менопаузе). Метастатического поражения коленных суставов не бывает, во всяком случае в моей практике таких случае не было. Метастазы в бедренную кость, конечно, бывают. Если по данным рентгенографии данных за метастазы нет, то надо лечить артрит или атроз. Компрессы на суставы делать можно, они не провоцируют прогрессирование рака молочной железы. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Ирина. Летрозол и анастразол хоть и разные препараты, но имеют один и тот же механизм действия. В принципе можно заменить аримидекс на летрозол. В плане качества — я бы рекомендовал препараты испанского производства (цены приемлемые, качество высокое). В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Надежда. Если по данным УЗИ подмышечные лимфоузлы не изменены, точнее имеют сохраненную эхоструктуру, то, на мой взгляд, проблемы быть не должно. Учитывая тот факт, что речь изначально шла о 1 стадии рака молочной железы, опухоль гормонозависимая, имеет низкое значение индекса пролиферативной активности вероятность прогрессирования не велика. Я бы остановился на стандартном графике обследования и придерживался бы его. Не думаю, что сейчас надо выполнять ПЭТ КТ.

Что касается вопроса удалили или нет все подмышечные лимфоузлы, то при стандартной мастэктомии удаляются все подмышечные лимфоузлы. Иногда узлы остаются, но если они не поражены, то проблем не должно быть. Если будет подтверждено метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов, в чем я очень сомневаюсь, то надо будет проводить лучевую терапию на надподключично-подмышечное поле. 4. Что касается эффективности анастразола, то если данных за прогрессирование нет, то значит препарат работает. Если будет выявлено прогрессирование, значит препарат не работает.

По поводу болей в суставах — надо лечить их, есть противоспалительные средства, есть препараты для местного применения. В принципе, если анастразол вызывает побочные эффекты, которые серьезно нарушают качество жизни, то можно перейти на тамоксифен или фарестон. У этих препаратов также есть побочные эффекты, но на суставы они не влияют. В депрессию впадать не надо (я понимаю, что это легко говорить), надо бороться и жизнь. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Инна. Речь идет о 1 стадии рака молочной железы, по данным иммуногистохимического исследования опухоль чувствительна к гормонотерапии, нечувствительна к таргетной терапии, имеет низкое значение индекса пролиферативной активности. В принципе после выполнения радикальной операции я бы назначил только тамоксифен. Если назначено выключение функции яичников и к тому же назначены ингибиторы ароматазы, то полностью соглашусь с лечащим врачом по поводу назначения только тамоксифена. При назначении тамоксифена надо регулярно выполнять УЗИ малого таза с оценкой толщины эндометрия, так как тамоксифен достаточно часто вызывает гиперплазию и повышает риск развития рака матки. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Елена. Использование данных препаратов после радикального лечения рака молочной железы не противопоказано. В них не содержится женских половых гормонов.

Здравствуйте, Людмила. Чтобы оценивать риски, надо знать стадию рака молочной железы.

источник

Рак молочной железы при лечении с помощью гормональной терапии может вторично не появиться. Десять лет исследований гормональной терапии. Достаточно большой срок. Обобщения дала Сью Рочмен в своей статье, опубликованной в декабрьском (2016 года) номере журнала “Рак сегодня”.

Для многих женщин, у которых в постменопаузе диагностирован рак молочной железы на ранней стадии, лечение включает в себя ингибитор ароматазы для снижения концетрации эстрогена в крови. Современные руководства рекомендуют женщинам принимать ингибитор ароматазы в течение пяти лет. А можно ли его принимать для лечения в течение 10 лет и обеспечит ли такое длительное применение дополнительные преимущества? Недавнее исследование предполагает, что ответ да, для некоторых женщин.

Около 70 процентов женщин с раком молочной железы имеют опухоли, которые подпитываются эстрогеном (женский гормон). После операции по удалению этих опухолей, как правило, применяются анти-эстрогенные препараты для уменьшения риска развития вторичного рака.

Многие женщины в постменопаузе принимают один из трех одинаково эффективных ингибиторов ароматазы:

  • аримидекс (анастрозол),
  • aromasin (экземестан)
  • femara (летрозол).

Принимают ежедневно в течение пяти лет.

Современные руководства рекомендуют женщинам в постменопаузе при наличии ранней стадии рака груди использовать один из следующих вариантов:

  • тамоксифен в течение 10 лет;
  • ингибитор ароматазы в течение пяти лет;

или
тамоксифен в течение пяти лет, а затем ингибитор ароматазы на срок до пяти лет, в общей сложности на 10 лет гормональной терапии;
или
тамоксифен течение двух-трех лет, а затем до пяти лет ингибитор ароматазы, в общей сложности на семь-восемь лет гормональной терапии.

В журнале New England Journal of Medicine 21 июля 2016 года были представлены результаты исследования, которые представляют интерес по обсуждаемому вопросу. В ходе исследования были выбраны женщины, которые уже пользовались ингибитором ароматазы в течение пяти лет. Им было предложено получить пять дополнительных лет бесплатного лечения либо с помощью Femara (летрозола), либо получать плацебо (участницы исследования не знали, что они получают). Выяснилось, что женщины, получавшие ингибитор Femara (летрозол) имели значительно меньший риск вторичного рака груди, чем на плацебо.

Следует отметить, что ингибиторы ароматазы, имеют побочные эффекты, такие как сухость влагалища, приливы и боли в суставах и мышцах. В результатах исследования, представленных на симпозиуме по проблемам онкологии в Сан-Антонио в 2011 году было отмечено, что примерно одна треть женщин не применяют ингибитор ароматазы в течение полных пяти лет, в основном из-за этих побочных эффектов. В результате риск получения вторичного рака груди повышен.

В новом исследовании также было выяснено, что качество жизни у пациенток, принимающих препарат Femara (летрозол) или использующих плацебо, было одинаковым. Хотя Пол Госс, медицинский онколог из Massachusetts General Hospital онкологического центра и Гарвардской медицинской школы в Бостоне, который возглавлял исследование, приписывает этот эффект к типу женщин, которые были включены в исследование. “Просто группа женщин была так подобрана”, говорит он. “По определению, все из этих пациенток хорошо переносили побочные эффекты и могли продолжить прием ингибитора.”

Некоторые онкологи уже прокомментировали результаты исследования. “Мы и раньше пытались предлагать женщинам с высоким риском рецидива прием ингибитора ароматазы в течение большего срока, если они могут переносить побочные эффекты. Однако у нас не было подтвержденных данных по результатам”, говорит Уильям J. Gradishar, медицинский онколог онкологического центра Северо-западного университета в Чикаго.

Важно! Новое исследование показало, что “прием ингибитора ароматазы является основным препятствием для вторичного рака молочной железы, но не профилактикой метастазирования,” говорит Gradishar. “И, чтобы воспользоваться преимуществами, вы должны переносить лечение и воздействие побочных эффектов. При этом достаточно много пациенток, которые не в состоянии перенести пятилетнее воздействие препаратов, которые создают проблемы для опорно-двигательного аппарата”.

Пол Госс говорит, что он считает, что результаты исследования постепенно изменят стандарт медицинской помощи. “Если ингибитор ароматазы не влияет на качество жизни женщины в течение первых пяти лет, имеет смысл продолжать,” говорит он. “Именно так я это вижу – вопрос в том, почему вы не должны продолжать?”

источник

Адъювантная терапия рака молочной железы: оценка экономической эффективности применения летрозола (Фемара) в ранней адъювантной терапии в Российской Федерации

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Введение Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения во всем мире. По данным IARC, в мире ежегодно регистрируют более 1 млн женщин с впервые выявленным РМЖ и каждый год более 600 тыс. больных погибают от РМЖ [15]. Аналогичная тенденция наблюдается в Европе: ежегодно регистрируется около 250 тыс. новых случаев РМЖ, от которого умирают около 60 тыс. больных [11].

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения во всем мире. По данным IARC, в мире ежегодно регистрируют более 1 млн женщин с впервые выявленным РМЖ и каждый год более 600 тыс. больных погибают от РМЖ [15]. Аналогичная тенденция наблюдается в Европе: ежегодно регистрируется около 250 тыс. новых случаев РМЖ, от которого умирают около 60 тыс. больных [11].
В Российской Федерации, по данным Госкомстата, за последние годы также наблюдается рост заболеваемости РМЖ. Так, в 2005 году число женщин с впервые установленным диагнозом РМЖ составило 49500 (61,1 на 100 тыс. женского населения), причем пик заболеваемости приходится на наиболее социально активный возраст (40–60 лет) [21].
Среди женщин с впервые выявленным РМЖ более чем в 60% диагносцируют I–II стадии заболевания [22]. Преобладающее большинство этих больных после завершения хирургического этапа лечения нуждается в проведении адъювантной лекарственной терапии. Одними из основных критериев выбора метода лекарственной терапии (использование цитостатиков, средств гормонотерапии и трастузумаба) служит наличие или отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и Her2–new в ткани опухоли, а также состояние менструальной функции у женщины. Пере­численные факторы являются не только прогностическими, но и предсказательными в отношении чувствительности опухолевых клеток к тому или иному виду лечения (и, в частности, гормонотерапии).
До настоящего времени ингибиторы ароматазы третьего поколения служат краеугольным камнем гормонотерапии метастатического рака молочной железы, а сегодня все шире используются для проведения адъю­вантной терапии у больных операбельным раком молочной железы в менопаузе. Последнее стало возможным после анализа результатов трех крупных рандомизированных исследований, показавших, что ис­пользование ингибиторов/инактиваторов ароматазы третьего поколения (анастрозола, летрозола, экзаместана в монорежиме или последовательно) после завершения 2–5 лет терапии тамоксифеном увеличивает длительность безрецидивного периода в сравнении с использованием тамоксифена [1,4,16].
Полученные данные кардинально изменили подходы к адъювантной гормонотерапии больных раком молочной железы в менопаузе.
Современные принципы адъювантной гормонотерапии больных РМЖ были сформулированы на совещании экспертов, состоявшемся в марте 2007 года в St. Gallen. А именно:
• адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет в настоящее время не является «золотым стандартом»;
• альтернатива тамоксифену – использование ингибиторов ароматазы;
• оптимальная длительность адъювантной терапии составляет 5–10 лет;
• назначение цитостатиков и гормонотерапии должно осуществляться последовательно [9].
Тем не менее в различных странах мира, в том числе Российской Федерации, в рекомендациях по проведению адъювантной гормонотерапии больным гормоночувствительным РМЖ в менопаузе по–прежнему присутствует тамоксифен [25].
Изменение ранее существовавшей клинической практики проведения адъювантной терапии у больных РМЖ в менопаузе вызвало целый ряд вопросов у клиницистов:
• Какому из препаратов отдать предпочтение?
• В каком режиме рекомендовать проведение адъю­вантной терапии:
– монотерапия ингибиторами ароматазы?
– последовательное назначение ингибиторов ароматазы после завершения 2–3 лет терапии тамоксифеном?
– или же назначение ингибиторов ароматазы последовательно после завершения 5 лет терапии тамоксифеном?
• И, наконец, отличаются ли различные ингибиторы ароматазы по показателям эффективности и безопасности? Имеется ли между ними сходство и различие?
Очевидно, что для окончательного суждения о преимуществах или недостатках того или иного препарата и режиме его назначения, эффективности и безопасности терапии, сходстве и различиях между ингибито­ра­ми/ин­активаторами ароматазы необходимы дальнейшие, многолетние исследования. На основании информации, доступной сегодня, ответа на большинство из этих вопросов пока нет.
В сложившейся ситуации любое различие, в том числе по показателю «стоимость/эффективность», мо­жет оказаться существенным аргументом в пользу вы-бора того или иного лекарственного препарата и режима его назначения. Поскольку даже при условии сходной розничной цены ингибиторов/инактиваторов ароматазы и равной противоопухолевой эффективности, различные режимы терапии могут отличаться между собой по показателю «стоимость/эффективность».
Теоретически можно предположить, что любой из препаратов равно эффективен в режиме адъювантной терапии при гормоночувствительном РМЖ, любой режим терапии (моно или последовательно) в равной мере снижает абсолютный риск рецидива и риск смерти, и нет различий в побочных эффектах между лекарственными препаратами.
Если обратиться к результатам ранее завершенных исследований, нестероидные ингибиторы ароматазы третьего поколения (анастрозол и летрозол) и стероидный инактиватор (экзаместан) снижают уровень эстрогенов в сыворотке крови более чем на 98%, причем наибольшей активностью из них обладает летрозол [8,26].
Наиболее крупное клиническое исследование, в котором предпринята попытка ответить на вопрос, является ли использование летрозола (Фемара) в ранней адъювантной терапии у женщин с гормоночувствительным РМЖ в менопаузе эффективной альтернативой тамоксифену – исследование BIG 1–98 [16]. Это клиническое исследование проведено в соответствии с принципами доказательной медицины (рандомизированное, многоцентровое, с использованием двойного слепого метода и значительным числом клинических наблюдений). Характеристики пациенток, принявших участие в этом исследовании, репрезентативны примерно для 2/3 больных РМЖ, что позволяет рассматривать его результаты как доказательные.
Основной целью исследования BIG 1–98 являлась оценка безрецидивной выживаемости, определенной как время от момента рандомизации до возникновения любого из следующих событий: рецидив в той же молочной железе; рецидив в области послеоперационного рубца на грудной стенке; метастазы в региональные лимфатические узлы (внутримаммарные, аксилярные); отдаленные метастазы (включая ипсилатеральные надключичные); выявление инвазивного рака в другой молочной железе; развитие других злокачественных опухолей; смерти, без предшествующего события, обусловленного злокачественной опухолью.
Вторичными целями исследования являлись оценка: общей выживаемости; выживаемости без симптомов проявления болезни; выживаемости в группе больных с отдаленными метастазами (исключены больные с локальными и регионарными рецидивами, контрлатеральным РМЖ); времени до развития отдаленных метастазов (исключены больные с локальным рецидивом и другими злокачественными опухолями); безопасности терапии; выживаемости без отдаленных метастазов.
Сравнительный анализ результатов исследования BIG 1–98 (n=8010; медиана наблюдения – 51 месяц) свидетельствует о высокой эффективности летрозола (Фемара) в ранней адъювантной терапии ЭР–пози­тивного РМЖ у женщин в менопаузе [2]. У больных, получавших в ранней адъювантной терапии летрозол, снижение относительного риска рецидива составило 18% (hazard ratio: 0,82, 95% CI: 0,71–0,95, р=0,007). Безрецидивная (бессобытийная) выживаемость при терапии летрозолом была существенно выше (84,0%), чем при назначении тамоксифена (81,1%) (рис. 1). Отличалась и частота событий, обусловленных заболеванием, в лечебных группах. Так, число неудач терапии (352) при использовании летрозола было на 3,4% меньше, чем в группе тамоксифена (418) (р=0,0002). Лечение летрозолом позволило сохранить жизнь бо?льшему числу больных РМЖ: 194 (7,9%) летальных исхода в группе летрозола и 211 (8,6%) – в группе тамоксифена (различие – 17 ле­таль­ных исходов) [2, 7].
В другом крупном исследовании ATAC в аналогичной группе больных соответствующие показатели были хуже (296 летальных исходов в группе анастрозола, 301 – в группе тамоксифена, различие – 5 летальных исходов) [1].
Если и далее сравнивать результаты исследования BIG 1–98 с результатами исследования ATAC (n=6241; медиана наблюдения 68 месяцев), в котором в ранней адъювантной терапии гормоночувствительного РМЖ у женщин в менопаузе использовали анастрозол, то становится очевидно, что летрозол (Фемара) превосходит анастрозол по нескольким показателям, особенно в отношении снижения риска развития отдаленных метастазов, которые, как известно, являются основной причиной смерти больных РМЖ.
При назначении в ранней адъювантной терапии у больных РМЖ летрозол (Фемара) превосходил тамоксифен по времени до развития отдаленных метастазов (hazard ratio: 0,81, р=0,03) и времени до развития рецидива (hazard ratio: 0,78). У больных, получавших в ранней адъювантной терапии летрозол, риск развития отдаленных метастазов снижался на 27%, по сравнению с тамоксифеном. В исследовании ATAC, при использовании анастрозола риск рецидива был ниже на 17%, а риск развития отдаленных метастазов на 16%. При оценке общей выживаемости в исследовании BIG 1–98 снижение риска смерти достигает 9% (Hazrad ratio = 0,91), что втрое превышает аналогичный показатель в исследовании ATAC (3%) [3,10,17].
Анализ в подгруппах (медиана наблюдения – 51 ме­сяц) позволил также установить преимущество использования в ранней адъювантной терапии летрозола, поскольку его эффективность была выше эффективности тамоксифена (рис. 2).
Важно, что использование летрозола у больных РМЖ с метастазами в лимфатические узлы, относящихся к группе высокого риска развития рецидива заболевания, позволило существенно (на 29%) увеличить безрецидивную выживаемость (hazard ratio: 0,77, 95%CI: 0,64–0,92, р=0,004) в сравнении с группой пациенток, получавших тамоксифен. В то же время летрозол был эффективен и при отсутствии метастазов в лимфатические узлы: достигнуто снижение риска развития рецидива на 12% (hazard ratio: 0,88, 95%CI: 0,70–1,10, р=0,26). Кроме того, летрозол более эффективно предупреждал развитие рецидива у больных, ранее получавших химиотерапию (hazard ratio: 0,74, 95%CI: 0,56–0,97, р=0,03) (табл. 1).
Результаты исследования BIG 1–98 при использовании Фемары и тамоксифена в ранней адъювантной терапии РМЖ представлены в таблице 2 [2,3].
Таким образом, анализ результатов исследования BIG 1–98 свидетельствует о преимуществах назначения в ранней адъювантной терапии у больных РМЖ в менопаузе летрозола (Фемара) по показателям эффективности терапии: безрецидивной (бессобытийной) выживаемости, времени до развития отдаленных метастазов, особенно в группе больных с высоким риском развития рецидива (с метастазами в лимфатические узлы) и/или ранее получавших химиотерапию.
Экономическая целесообразность назначения летрозола у больных РМЖ в менопаузе в ранней адъювантной терапии вместо тамоксифена подтверждена в исследованиях, проведенных в различных странах. Однако исследований по фармакоэкономической целесообразности использования летрозола (Фемара) у больных РМЖ в менопаузе в ранней адъювантной терапии в Российской Федерации не проводилось.
Клинико–экономический анализ
Методика исследования. Настоящее сравнительное исследование предпринято для оценки фармако­экономической целесообразности использования летрозола (Фемара) в ранней адъювантной терапии эстрогенпозитивного РМЖ в Россий­ской Федерации. Для сравнительной оценки экономической целесообразности использования в ранней адъювантной терапии у больных раком молочной железы в менопаузе летрозола (Фемара) в исследовании была предусмотрена оценка коэффициента «стои­мость–эф­фек­тивность» (CER). Полученные данные анализировали в сравнении с аналогичным показателем, рассчитанным для тамоксифена в аналогичной группе больных. В Российской Федерации в качестве сравниваемой конечной оценочной стоимости коэффициента «стоимость–эффек­тивность» используют трехкратную величину валового внутреннего продукта на душу населения Российской Федерации. В настоящей работе использована величина валового внутреннего продукта за предшествовавший исследованию 2006 год. Экономическую оценку затрат выражали в рублях. На момент выполнения расчетов в исследовании курс доллара США составил 25,7 рублей/$.
Для построения фармакоэкономической модели были использованы данные, полученные в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании BIG 1–98, обсуждавшиеся выше. Потребность в хирургическом лечении, лучевой и лекарственной терапии (цитостатики) при развитии рецидива или метастазов рассчитана на основании результатов упомянутого исследования (табл. 2) [2].
В исследовании BIG 1–98, и соответственно фармакологической модели настоящего исследования, медиана длительности адъювантной терапии летрозолом и тамоксифеном у больных РМЖ составила 51 месяц (4,25 года).
Для проведения клинико–экономического анализа разработана модель (алгоритм) принятия возможных решений при развитии рецидива заболевания (рис. 3).
Вероятность развития различных исходов у больных РМЖ во время адъювантной терапии (медиана наблюдения – 51 месяц) была линейно экстраполирована из исследования BIG 1–98 и предусматривала развитие любого из событий, оцениваемых в исследовании BIG 1–98 и обсужденных в настоящей работе выше.
Данные проанализированы для подсчета затрат. Расчет стоимости проводили в два этапа: идентификация ресурсов, используемых в исследовании; соотнесение ресурсов, используемых в исследовании к единице затрат в Российской Федерации.
Источники затрат линейно экстраполированы из исследования BIG 1–98 и, в национальной системе здравоохранения, рассчитаны с учетом «Стандарта медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием молочной железы» [25]. Затраты на лечение РМЖ сгруппированы следующим образом: лечение оцениваемыми препаратами; лечение рецидива – хирургическое лечение; химиотерапия; лучевая терапия; гормонотерапия, летальный исход.
Фармакоэкономический анализ предусматривал учет прямых медицинских затрат на адъювантное лечение больных РМЖ и возможных прямых медицинских расходов на лечение рецидивов РМЖ, а дизайн исследования – использование статистических данных и модельных расчетов.
Результаты
После анализа данных исследования BIG 1–98, на основании усредненных розничных цен на лекарственные средства в аптеках города Москвы (по состоянию на 24.04.2007 г.) и прейскуранта на платные медицинские услуги в учреждениях здравоохранения Москвы и Санкт–Петербурга рассчитана средняя стоимость за­трат на адъювантную терапию Фемарой или тамоксифеном и затрат на лечение РМЖ в случае развития рецидива [20,23,24].
Стоимость сравниваемых лекарственных средств. Стоимость летрозола (Фемара) рассчитана на основании данных о розничной цене препарата, полученных при анализе предложений в сети аптек в городе Москве (103 аптеки) по состоянию на 24.04.2007 г. Аналогично рассчитана стоимость тамоксифена (г. Москва, 164 аптеки, также по состоянию на 24.04.2007 г.) [20]. На основании усредненных розничных цен рассчитана средняя стоимость препаратов, стоимость лечения в сутки и стоимость 51 месяца адъювантной терапии (табл. 3).
Стоимость медицинских услуг в случае развития рецидива рассчитана с учетом «Стандартов медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием молочной железы» (табл. 4).
Сравнительный анализ стоимости ранней адъю­вантной терапии тамоксифеном и летрозолом (Фемара) у больных раком молочной железы. Стоимость ранней адъювантной терапии летрозолом (Фемара) и тамоксифеном при медиане наблюдения 51 месяц и затрат на отдельные виды медицинских услуг у больных РМЖ при развитии рецидива представлены в таблице 5.
Из анализа данных таблицы 5 следует, что использование в ранней адъювантной терапии Фемары при медиане наблюдения 51 месяц (4,25 года) позволяет снизить прямые затраты на наиболее ресурсоемкие услуги здравоохранения, а именно: хирургическое лечение рака молочной железы на 34%; лекарственную терапию (цитостатики) на 18%; лучевую терапию на 13%.
Коэффициент
«стоимость–эффективность»
В исследовании BIG 1–98 в группе больных РМЖ в менопаузе, получавших в ранней адъювантной терапии Фемару, неудач терапии было на 3,4% меньше, чем при терапии тамоксифеном [7]. Что, с учетом этого показателя, позволяет рассчитать коэффициент «стоимость–эффективность» достижения клинического эффекта (CER) для Фемары по формуле:
4,25-летняя стоимость лечения Фемарой 1 больной 406 669 руб.
CER = ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– = ––––––––– = 419 246 руб.
Кумулятивная частота неудач 1 – 0,034
Согласно рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) коэффициент «стоимость–эф­фек­тивность» (CER) приемлем, если он не превышает величины валового внутреннего продукта, рассчитанной на душу населения более чем в 3 раза. Такой метод лечения признается затратно–эффективным и его внедрение и финансирование одобряется правительством. Напротив, внедрение нового метода лечения считается неоправданным с экономической точки зрения, даже при наличии убедительных данных о его клинической эффективности и безопасности, если величина CER превышает величину валового внутреннего продукта, рассчитанную на душу населения более чем в 3 раза [19].
По данным Госкомстата Российской Федерации, объем величины валового внутреннего продукта в 2006 году составил 26 781,1 млрд. рублей при численности населения РФ 142,8 млн. человек, в среднем – 187 542 рубля на 1 человека, то есть 187 542 руб. х 3 = 562 628 руб. [21].
Таким образом, на основании данных настоящего фармакоэкономического исследования применение летрозола в ранней адъювантной терапии у больных с эстрогенпозитивным РМЖ в Российской Федерации эффективно и экономически обосновано.
Обсуждение полученных результатов
Анализу фармакоэкономической целесообразности использования в ранней адъювантной терапии РМЖ летрозола (Фемара) посвящено несколько исследований.
Karnon et al. (2005) в сравнительном аспекте оценивали эффективность и экономическую целесообразность использования Фемары (исследование BIG 1–98) или анастрозола (АТАС) в ранней адъювантной терапии РМЖ у женщин в менопаузе в Великобритании [13]. Для оценки использована экономическая модель Маркова, предусматривающая оценку стоимости добавленного года жизни (QALY = quality–adjusted life year) при лечении оцениваемыми препаратами. В исследовании установлено, что стоимость добавленного года жизни для Фемары – ?10,379 (95% CI: ?6,705–?23,574), что ниже стоимости добавленного года жизни для анастрозола – ?11,428 (95% CI: ?6,211–?48,795).
Если сравнивать 5–летнюю эффективность лечения в отношении снижения риска рецидива, обусловленного РМЖ, расчетная стоимость QALY в сравнении с тамоксифеном составила ?6,253 для Фемары и ?7,015 – для анастрозола.
В Великобритании метод лечения признается затратно–эффективным и его внедрение и финансирование одобряется правительством, если стоимость добавленного года жизни составляет ?20,000. Авторы исследования полагают, что в Великобритании использование Фемары в ранней адъювантной терапии у женщин в менопаузе с гормоночувствительным РМЖ не только эффективно, но и экономически более оправдано, чем назначение анастрозола [13].
Delea et al. (2006) также оценивали экономическую эффективность использования тамоксифена, анастрозола и летрозола в ранней адъювантной терапии РМЖ. Для анализа эффективности авторы использовали данные популяционных исследований в США (тамоксифен в сравнении с плацебо) и результаты исследований ATAC (анастрозол в сравнении с тамоксифеном) и BIG 1–98 (летрозол в сравнении с тамоксифеном). Для расчета стоимости добавленного года жизни QALY, с учетом данных о вероятности развития рецидива и побочных эффектов, использована модель Маркова. Стоимость добавленного года жизни (QALY) для Фемары была ниже –$33,536 (95% CI: $20,409 – $70,566), чем для анастрозола – $38,967 (95% CI: $23,826 – $81,904). Авторы полагают, что в США использование Фемары в ранней адъювантной терапии у женщин в менопаузе с гормоночувствительным РМЖ эффективно и экономически более предпочтительно, чем анастрозола ($9647 и $10190 – соответственно 0,29 против 0,26) [6].
По данным канадских исследователей, стоимость QALY при адъювантной терапии Фемарой у больных РМЖ в менопаузе составила $36,807. В Канаде использование метода лечения считается экономически обоснованным, если стоимость QALY составляет $50,000 – $100,000.
Таким образом, по данным всех зарубежных исследователей, стоимость добавленного года жизни (QALY) для Фемары меньше, чем для анастрозола и составляет – $36,807(Канада), ?10,379 и ?11,428 для летрозола и анастрозола, соответственно (UK), в США для летрозола – $33,536 (95% CI: $20,409 – $70,566), для анастрозола – $38,967 (95% CI: $23,826 – $81,904). Причем согласно обзору (Early Adjuvant Breast cancer review, 2006, NICE) эффективность летрозола в сравнении с анастрозолом выше, и его использование экономически более выгодно [5,12].
В настоящем фармакоэкономическом исследовании в Российской Федерации применение летрозола в ранней адъювантной терапии у больных гормоночувствительным РМЖ экономически обосновано, что находится в соответствии с мнением исследователей различных стран, включая США, Вели­ко­британию, Канаду.
Заключение
Развитие отдаленных метастазов – наиболее частая причина смерти больных РМЖ, которая ассоциируется с существенным увеличением стоимости лечения заболевания. Как упоминалось выше, пик прогрессирования у больных раком молочной железы приходится на первые 2–3 года после хирургического лечения, причем относительный риск смерти достоверно возрастает при выявлении рака в другой молочной железе (р=0,01), регионарного рецидива (р

Читайте также:  Послеоперационная химиотерапия при раке молочной железы

источник

Оральный ингибитор ароматазы для лечения гормонзависимого рака молочной железы после операции.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов.

Адъювантная терапия Летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает безпрогрессивную выживаемость в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Торговое название препарата
Летрозак

Международное непатентованное название
Летрозол (Letrozole)

Лекарственная форма
Таблетка, покрытая пленочной оболочкой.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Летрозол 2,5 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, прежелатинизированный крахмал, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай желтый код 03F2619: Гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), макрогол 8000, тальк.

Желтые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с вытисненной надписью «N» на одной стороне и «L» — на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Гормональные средства. Антагонисты гормонов и родственные соединения. Ингибиторы ароматазы.

Код ATC: L02BG 04.

Фармакодинамика

В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов, устранение опосредованных ими стимулирующих воздействий является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0.1, 0.5 и 2.5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78% и на 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

Читайте также:  Выпивать можно при раке молочной железы

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0.1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного уровня у всех пациенток, которым проводилось лечение. При использовании препарата в дозе 0.5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток. Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0.1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11–деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения летрозолом в суточной дозе 0.1; 0.25; 0.5; 1; 2.5 и 5 мг не выявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0.1, 0.5 и 2.5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0.1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99.9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови /tmax/ составляет 1 час при приеме Летрозака натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови /Cmax/ составляет 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме натощак и 98.7 ± 18.6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время») не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2.5 мг 14C-меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1.87 ± 0.47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2.1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/час). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь небольшую роль в общей элиминации летрозола. В течение 2–х недель, прошедших после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2.5 мг 14C-меченного летрозола, в моче было обнаружено 88.2 ± 7.6% радиоактивности, а в кале — 3.8 ± 0.9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживающейся в моче за период до 216 ч (84.7 ± 7.8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.

Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного применения 2.5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1.5–2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2.5 мг его фармакокинетика имеет слегка нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что продолжающегося накопления летрозола не происходит.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2.5 мг его фармакокинетика не изменяется. В сходном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печении средние величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме у 347 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Показания к применению

Адъювантная терапия гормон-позитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде.

Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальном периоде, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

Терапия у женщин с первой степенью гормонозависимого распространенного рака молочной железы в постменопаузе.

Лечение распространенных форм рака молочной железы после рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), ранее получавших терапию антиэстрогенами.

Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормон-позитивным, HER-2 негативным раком молочной железы в тех случаях, когда химиотерапия не применяется, а срочное хирургическое вмешательство не показано.

Летрозак не показан для применения при гормон-негативном статусе заболевания.

Способ применения и дозы

Взрослые и пациентки пожилого возраста.

Рекомендуемая доза Летрозак составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы Летрозак.

У пациенток с метастазами, терапию Летрозак следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными.

В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение Летрозак должно длиться на протяжении 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания.

В адьювантной терапии, также может рассматриваться последовательная схема терапии (летрозак в течение 2 лет с последующей терапией тамоксифеном в течение 3 лет).

В условиях неоадьювантной (предоперационной) подготовки для достижения оптимального уменьшения размеров опухоли, лечение Летрозак следует продолжать на протяжении 4-8 месяцев для определения. При отсутствии адекватного ответа, лечение препаратом Летрозак необходимо прекратить, спланировать хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой дальнейшие варианты лечения.

Летрозак не рекомендуется к применению у детей и подростков. Безопасность и эффективность препарата Летрозак у детей и подростков в возрасте до 17 лет не установлена. Данные ограничены, и невозможно установить рекомендуемую дозу.

У пациенток с поражением почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Нет данных о применении препарата Летрозак у пациенток с клиренсом креатинина

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому ингредиенту препарата.

Эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода.

Детский и подростковый возраст до 18 лет.

Выраженные нарушения функции почек (Cl креатинина

При одновременном назначении Летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

При одновременном применении Летрозола и тамоксифена в ежедневной дозе 20 мг было отмечено снижение концентрации летрозола в плазме в среднем на 38%, однако клиническое значение этого факта еще не изучено. Летрозол не влияет на концентрацию тамоксифена в плазме.

Анализ данных клинических исследований показал, что клинически значимых взаимодействий Летрозола с другими часто применяемыми препаратами отмечено не было.

Клинического опыта по применению Летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 — 2А6 и 2С19 (причем последнего — умеренно). Изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2С19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеуказанных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

Побочное действие

Нежелательные явления, отмеченные в клинических исследованиях, были в основном слабо или умеренно выраженными. Нежелательные явления значительной степени выраженности, требующие прекращения лечения, были зарегистрированы лишь в редких случаях. Многие нежелательные явления могут быть обусловлены как основным заболеванием, так и естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, истончение волос). Ниже приведены нежелательные явления, зарегистрированные в контролируемом клиническом исследовании препарата Летрозол, который назначали 174 больным в суточной дозе 2.5 мг в течение периода до 33 месяцев. Связь данных нежелательных явлений с применением Летрозола была расценена исследователями как возможная.

Головная боль 6.9%; тошнота 6.3%; периферические отеки 6.3%; общая слабость 5.2%; приливы 5.2%; истончение волос 3.4%; сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную) 3.4%; рвота 2.9%; диспепсия 2.9%; увеличение массы тела 2.3%; мышечноскелетные боли (включая боли в руках, боли в спине, боли в ногах и боли в скелете) 2.3%; анорексия 2.3%; вагинальные кровотечения 1.7%; лейкорея 1.7%; запор 1.7%; головокружение 1.1%; повышение аппетита 1.1%; повышенное потоотделение 1.1%; одышка 0.6%; тромбофлебит 0.6%; кровянистые выделения из влагалища 0.6%.

Передозировка

Сведений о передозировке Летрозак к настоящему времени не имеется.

Лечение: какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованы в контурные ячейковые упаковки №10. Одну или три контурные ячейковые упаковки помещают в картонные пачки.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованы в контейнер из полиэтилена высокой плотности. Один контейнер помещают в картонную пачку.

По 400 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованы в контейнер из полиэтилена высокой плотности. Один контейнер помещают в картонную пачку.

Условия хранения

В защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25˚С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

Условия отпуска из аптек

Производитель

«Государственное предприятие «АКАДЕМФАРМ», Республика Беларусь, ул. Академика Купревича, д.5, к.3, г. Минск, 220141, тел./факс:+ 375 17 268 6364

Произведено по заказу СООО «НАТИВИТА», Республика Беларусь

источник