Метахронный билатеральный рак молочных желез

Одним из проявлений первично-множественного рака молочной железы (РМЖ) является двустороннее поражение, частота которого составляет от 0,1 до 20,0%.У больных РМЖ кумулятивный риск развития двустороннего процесса составляет приблизительно 0,7—1% в год. К случаям «семейного» рака относится 5 — 10% двустороннего РМЖ. L.Dawson установил, что вероятность возникновения рака в контралатеральной молочной железе в пременопаузе у женщин с отягощенным семейным анамнезом составляет 35—38% (при неотягощенном семейном анамнезе — 13%). А. Prasad сообщает, что риск развития рака в контралатеральной молочной железе достигает 28,8% даже при отсутствии клинических и маммографических данных. S.Tella также считает, что риск развития метахронной опухоли в контралатеральной молочной железе у больных РМЖ в 2— 6 раз выше, чем в контрольной группе.

Диагностика двустороннего рака представляет собой значительные сложности, особенно учитывая доклинические формы болезни. Т. Murphy сообщает, что двусторонние синхронные опухоли очень часто характеризуются одинаковыми внешними проявлениями, а их расположение в молочных железах представляет собой как бы зеркальное отображение. Метахронные опухоли — это очаги меньшего размера, с более редким вовлечением подмышечных лимфатических узлов. Стадия рака, выявленного при скрининговой маммографии, всегда ниже.

Лечение двустороннего РМЖ — сложная проблема. Самым спорным остается вопрос о необходимости биопсии контралатеральной молочной железы и контралатеральной мастэктомии. Н. Cody III считает безусловно необходимым выполнение этих операций, так как, по его мнению, синхронный рак контралатеральной железы может быть выявлен у преобладающего большинства больных, особенно в случае отягощенного семейного анамнеза. J. Lee — категорический противник рутинной контралатеральной биопсии или мастэктомии; по его данным, не обнаружено различий в выживаемости больных, у которых вторичная опухоль выявлена неинвазивными методами, и тех, у кого она была установлена хирургическим путем. Особенно много противоречий в вопросе о возможности выполнения органосохраняющих операций при двустороннем РМЖ.

Т. Arimura считает показанием к таким операциям опухоли диаметром менее 3 см, отсутствие мультицентрического роста, а также значительной инвазии протоков. Им были выполнены органосохраняющие операции при двустороннем синхронном РМЖ у 44% больных с одной стороны и у 38% больных — с обеих. Показатели выживаемости в этих группах и у больных с мастэктомией практически не различались. Схожие данные получены и другими авторами, однако некоторые остаются приверженцами выполнения при двустороннем РМЖ операций большего объема.

L. Mariani считает, что возраст больных моложе 45 лет, наличие долькового рака, локализация первичной опухоли в центральных и внутренних квадрантах являются неблагоприятными прогностическими факторами развития контралатерального рака. Он также отметил существенное влияние на прогноз рецепторного статуса опухоли. Высокий уровень рецепторов эстрогенов свидетельствовал о более благоприятном прогнозе у молодых женщин, а рецепторов прогестерона — у пожилых. Высокий уровень рецепторов прогестерона у больных с инфильтративным протоковым раком и инфильтративным раком с преобладающим интрадуктальным компонентом был неблагоприятным прогностическим фактором развития контралатерального рака, и, напротив, свидетельствовал о меньшем риске последнего при инфильтративном дольковом раке и других гистологических типах опухоли.

К. Еngin показал, что интервал между первичным и контралатеральным раком коррелировал с возрастом, овариально-менструальным статусом и размерами первичной опухоли, а общая выживаемость больных зависела от возраста, размеров опухоли, статуса регионарных лимфатических узлов и интервала между первичной и вторичной опухолью молочных желез.

Е. Неаlеу также отнес молодой возраст к факторам, повышающим риск развития контралатерального рака. При метахронном раке контралатеральной молочной железы больные подвержены гораздо большему риску последующего развития местных рецидивов и отдаленных метастазов. Для снижения этого риска авторы рекомендуют обязательное двустороннее облучение, а В. Хing считает необходимым проведение адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2—5 лет.

В ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1960 по 1995 г. находились на лечении 295 больных двусторонним РМЖ (86 больных — синхронным, 171 — метахронным и 38 — метастатическим). Частота двустороннего поражения молочных желез не превышала 1,44%.

Средний возраст больных составил при синхронном РМЖ — 49,98+2,9 года, в случае метахронного рака: при первичной опухоли — 43,1 ±2,1 года, при метахронной — 51,7±1,9 года; при метастатическом РМЖ — 47,4+6,1 года. При двустороннем синхронном РМЖ овариально-менструальная функция была сохранена у 54 (62,8%) пациентов, в менопаузе находились 36 (37,2%) обследованных. При метахронном раке на момент выявления первичной опухоли яичники функционировали у 102 (59,6%) больных и в менопаузе были 69 (40,4%) пациенток, при выявлении метахроннои опухоли эти показатели составили соответственно 54 (31,6%) и 117 (68,4%). При метастатическом РМЖ овариально-менструальная функция была сохранена у 25 (65,8%) больных, в менопаузе находились 13 (34,2%). Среди родственников обследованных женщин РМЖ был выявлен у 86 (29,2%), в том числе: при синхронном раке — у 32 (37,2%), при метахронном — у 45 (26,3%), при метастатическом — у 9 (23,6%); злокачественные опухоли других локализаций были у 56 (18,9%) родственников, причем при синхронном раке — у 15 (17,4%), при метахронном — у 32 (18,7%), при метастатическом — у 9 (23,6%). Эти показатели были достоверно выше, чем при одностороннем РМЖ.

Распределение больных двусторонним синхронным РМЖ по стадиям с каждой стороны оказалось следующим:

Т1-2N0М0 и Т1-2N0M0 у 16 (18,6%) больных;
Т1-2N1М0 и Т1-2N1М0 у 8 (9,3%);
Т3-4N0-2М0и Т3-4N0-2М0 — у 21 (24,4%);
Т1-2N0М0 и Т1-2N0М0 — у 16 (18,6%);
Т1-2N0М0 и Т3-4N0-2М0 — у 8 (9,3%);
Т1-2N1М0 и Т3-4N0-2М0 — y 17 (19,8%).

Локализованные формы рака отмечены более чем в половине случаев — у 51 из 86 (59,3%) пациентов.

Среди больных двусторонним метахронным РМЖ при первичной опухоли:

Т1-2N0М0 — у 59 (34,5%);
Т1-2N1М0 — у 31 (18,1%);
Т1-2N2М0 — у 22 (12,9%);
Т3-4N0М0 — у 5 (2,9%);
Т3-4N1М0 — у 26 (15,2%);
Т3-4N2М0 -у 28 (16,4%).

При метахронном раке:

Т1-2N0M0 — у 79 (46,2%);
Т1-2N1М0 — у 50 (29,2%);
T1-2N2M0 — у 12 (7,0%);
Т3-4N0М0 — у 6 (3,5%),;
Т3-4N1М0 — у 15 (8,8%);
Т3_4N2М0 -у 9 (5,3%) .

В большинстве случаев метахронный рак был диагностирован в более ранних стадиях, что объяснялось онкологической настороженностью врачей и самих больных, а также мониторингом за пациентками, получившими специальное лечение. Метахронный рак в контралатеральной молочной железе развился в сроки от 1 до 31 года (в среднем через 8,6±0,8 года); чаще он появлялся в первые 5 лет либо более чем через 10 лет после возникновения первой опухоли. Из 38 больных, у которых метастаз в контралатеральную молочную железу был единственным проявлением прогрессирования процесса, у 8 (21,1%) он был обнаружен одновременно с первичной опухолью, а у остальных 30 (78,9%) — в сроки от 1 года до 9 лет (в среднем через 2,7±0,6 года). Узловая форма метастаза установлена у 18 (47,3%), диффузная — у 20 (52,6%) пациенток. При узловой форме метастазирования преобладали больные с солитарным узлом (16, что составило 88,9%) и лишь у 2 (11,1%) женщин было несколько метастатических узлов.

Анализ стадии первичного рака показал, что в преобладающем большинстве случаев метастатическое поражение контралатеральной молочной железы развилось на фоне местно-распространенного процесса — у 34 (89,5%) больных и лишь у 4 (10,5%) — на фоне локализованного первичного рака. В этих случаях преобладала узловая форма метастазирования.

Первичная опухоль в молочной железе локализовалась в наружных квадрантах у 5 (13,2%) больных, во внутренних квадрантах — у 15 (39,5%), центральном отделе молочной железы — у 9 (23,7%), занимала всю молочную железу — у 9 (23,7%) больных. Метастатическая опухоль локализовалась во внутренних квадрантах контралатеральной молочной железы у 10 (26,3%) женщин, в центральном отделе — у 6 (15,8%), занимала более одного квадранта — у 12 (31,6%) и всю молочную железу — у 10 (26,3%). Не было ни одного случая локализации метастатического рака в наружных квадрантах молочной железы.Анализ клинических проявлений при двустороннем РМЖ показал, что у 34 (39,5%) больных синхронным раком стадийность поражения была одинаковой с обеих сторон и у 52 (60,5%) — разной. Более чем в половине случаев (59,3%) отмечены локализованные формы рака. Как правило, размер опухоли не превышал 5 см. Симметричное расположение опухолей выявлено лишь в 19 (22,9%) случаях.

Опухоли локализовались в наружных и верхних квадрантах молочных желез у 74 (86,0%) больных, что впоследствии явилось одним из критериев дифференциальной диагностики первичного и метастатического РМЖ. Метастазы в регионарных лимфатических узлах были обнаружены с обеих сторон у 43 (50%) больных, с одной — у 24 (27,9%). В случае двустороннего регионарного метастазирования уровень поражения лимфатических узлов в большинстве случаев был одинаковым. При метахронном РМЖ ранние стадии выявлены у 59 (34,5%) больных при первичном поражении и у 72 (42,1%) — при раке контралатеральной молочной железы. Что касается локализации опухоли, то преобладающими были наружные и верхние квадранты молочных желез: у 138 (80,7%) больных при первичном и у 131 (76,6%) — при метахронном контралатеральном раке. Симметричным расположение узлов в том и другом случае было у 32 (18,7%) больных.

Поражение метастазами регионарных лимфатических узлов отмечалось у 107 (62,6%) больных при первичном РМЖ и у 93 (54,3%) — при метахронном контралатеральном раке. У 18 больных из 64 (10,5%), у которых отсутствовали регионарные метастазы при первичном поражении, они появились при метахронном раке, а у 28 больных из 98 (16,4%) с регионарным метастазированием при первой опухоли метастазы при раке контралатеральной молочной железы отсутствовали. Обширное регионарное метастазирование (N2) выявлено у 50 (29,2%) больных при первичной опухоли и лишь у 28 (16,3%) — при метахронном раке. Изолированное поражение контралатеральной молочной железы метастазом первичного РМЖ при отсутствии других признаков генерализации встречается весьма редко, а дифференциальная диагностика первичного и метастатического поражения является сложной задачей, особенно при узловом характере метастаза. Из 18 больных с узловой формой метастаза у 8 (44,4%) опухоль клинически была расценена как синхронный рак, у 7 (38,9%) — как метахронный, а метастатическая природа поражения контралатеральной молочной железы была установлена только при морфологическом исследовании.

Форма метастаза в контралатеральной молочной железе зависела от типа роста первичной опухоли. Так, при узловом росте опухоли узловая и диффузная формы метастаза составили соответственно 13,2 и 2,6%, а при местно-распространенном РМЖ — 34,2 и 50,0%. Размеры первичного опухолевого узла не оказывали существенного влияния на форму метастазирования. У 34 (89,5%) больных при первичном раке имелись обширные метастазы в регионарных лимфатических коллекторах (N2). Вероятнее всего, у этих больных метастатическое поражение контралатеральной молочной железы развивалось вследствие блокады отводящих лимфатических путей и заноса раковых эмболов ретроградным током лимфы из пораженных метастазами лимфатических узлов.

Анализ морфологического строения опухолей при двустороннем раке выявил следующие особенности:

При синхронном поражении наиболее часто с обеих сторон отмечался инфильтративный рак: протоковый — у 39 (46,4%) больных, дольковый — у 22 (26,2%). У 10 (11,9%) больных установлено сочетание инфильтративного протокового или долькового рака с одной стороны и редких форм (слизистый, медуллярный рак) — с другой. У 62 (73,8%) пациенток опухоли с обеих сторон были одинакового гистологического строения, у 22 (26,2%) — различного.
При метахронном раке также выявлено преобладание инфильтративных форм опухолей: наиболее часто встречался инфильтративный протоковый рак, но нередко также — инфильтративный дольковый: у 41 (24,4%) больной при первичном РМЖ и у 38 (22,6%) больных — при метахронном. У 76,2% больных первичная и вторичная опухоли были одинаковой гистологической структуры.

Морфологическое исследование первичной опухоли у больных метастатическим РМЖ также выявило преобладание инфильтративного протокового рака (68,4%); случаев развития метастатического рака в контралатеральной молочной железе у больных с первичным прединвазивным раком не было.

При морфологическом исследовании молочной железы, пораженной метастазом, в большинстве случаев выявляли инфильтрацию ткани железы, комплексы раковых клеток, раковые эмболы в просветах лимфатических щелей и сосудов, часто — комплексы раковых клеток в просветах лимфатических и кровеносных сосудов кожи и подкожной клетчатки. У 9 (23,6%) больных с узловой формой метастаза в контралатеральной железе был найден инфильтративный рак.

Исследование окружающей ткани молочной железы при синхронном (52 больных) и метахронном (110 больных) первичном раке выявило разной степени выраженности фиброзно-кистозную болезнь.

При синхронном раке она была обнаружена у 43 (82,7%) пациенток, в том числе у 35 (67,3%) — пролиферативная ее форма, проявлявшаяся развитием внутрипротоковых и внутридольковых пролифератов, внутрипротоковых папиллом, участков атипии эпителия. У 9 (17,3%) больных выявлены очаги неинвазивного рака;
При метахронном раке фиброзно-кистозная болезнь установлена у 101 (91,8%) больной: пролиферативная форма — у 72 (71,3%), пролиферация с элементами атипии — у 17 (15,8%) и пролиферация с участками малигнизации — у 12 (11,9%) пациенток. При метастатическом РМЖ фиброзно-кистозная болезнь в окружающей ткани выявлена лишь в 8 (26,6%) случаях, причем ни в одном из них не было пролиферативной формы и(или) атипии эпителия.

Для первичного метахронного рака характерны: наличие «звездчатого» узла с размытыми контурами, расположенного преимущественно в наружных и верхних квадрантах молочной железы, малоподвижного или неподвижного, при отсутствии внутрикожных или подкожных метастазов и распространения через срединную линию тела. Опухоль в большинстве случаев имеет строение инфильтративного рака. Раковые эмболы в просветах лимфатических сосудов и щелей молочной железы отсутствуют или единичны, отсутствует также поражение лимфатических и кровеносных сосудов кожи и подкожной клетчатки. В окружающей ткани, как правило, имеется пролиферативная форма фиброзно-кистозной болезни, часто с атипией эпителия и формированием очагов неинвазивного рака.

Для метастатического РМЖ характерно отсутствие опухолевого узла либо он расположен более поверхностно, округлой формы, четко очерчен, локализуется преимущественно в центральных и внутренних отделах железы. Преобладают диффузная инфильтрация и отек кожи и ткани молочной железы, которые могут распространяться через срединную линию тела. Часто встречаются внутрикожные и подкожные диссеминаты опухоли. При микроскопическом исследовании выявляются многочисленные раковые эмболы в просветах лимфатических сосудов и щелей, комплексы раковых клеток в просветах лимфатических и кровеносных сосудов кожи и подкожной клетчатки. В окружающей ткани молочной железы фиброзно-кистозная болезнь встречается крайне редко, а пролиферативные изменения отсутствуют.

В зависимости от проведенного лечения больные распределились следующим образом:

при двустороннем синхронном раке консервативное лечение получили 2 (2,3%) больные, только хирургическое — 17 (19,8%), комбинированное — 27 (31,4%) и комплексное — 40 (46,5%);
в случае метахронного двустороннего РМЖ при первичном раке только хирургическое лечение получили 60 (35,1 %) больных, комбинированное — 36 (21,1%) и комплексное — 75 (43,9%);
при метахронном раке контралатеральнои молочной железы консервативное лечение получили 3 (1,8%) пациентки, только хирургическое — 32 (18,7%), комбинированное — 50 (29,2%) и комплексное — 86 (50,3%) больных.

Хотя у большинства больных при метахронном раке распространенность процесса была меньшей, лечение их отличалось большим радикализмом. У 56 (32,7%) больных при формальном отсутствии показаний к назначению адъювантной системной терапии (отсутствие регионарных метастазов, отрицательные значения рецепторов стероидных гормонов) она тем не менее проводилась.

Радикальная мастэктомия по Холстеду при первичном раке выполнена у 70 (41,7%) больных, при метахронном раке — 23 (13,7%); по Пейти — соответственно у 58 (34,5%) и 48 (28,6%) больных; по Маддену — у 36 (21,4%) и 86 (51,2%) больных.

Органосохраняющие операции — у 7 (4,2%) и 11 (6,5%) пациенток.

Неоадъювантная химиотерапия при первичном раке проведена 45 (26,3%), лучевая терапия — 22 (12,9%), химиолучевое лечение — 17 (9,9%) больным; при контралатеральном раке молочной железы — соответственно 24 (14,0%); 11 (6,4%) и 14 (8,2%) больным.

Адъювантная химиотерапия при первичном раке проведена 89 (52,0%), лучевая — 4 (2,3%) и химиолучевая терапия — 18 (10,5%) больным; при метахронном — соответственно 101 (59,1%); 9 (5,3%) и 27 (15,8%) больным.

Выключение функции яичников (хирургическим путем или с помощью лучевой терапии) при первичном раке выполнено 62 (60,8%) пациенткам из 102 с сохранной овариально-менструальной функцией; при метахронном — 49 (90,7%) из 54 менструирующих больных.

Гормональное лечение проведено 98 (57,3%) больным при первичном раке и 122 (71,3%) — при метахронном.

В группе больных метастатическим РМЖ выбор метода лечения основывался на оценке степени распространенности первичного процесса в молочной железе, характера предшествующего лечения, наличия сопутствующих заболеваний.

Только хирургическое лечение не получила ни одна больная, 26 (68,4%) пациенткам была проведена комплексная терапия, 4 (10,5%) больные получили комбинированную терапию и 8 (21,1%) — консервативное лечение.

Большое влияние на прогноз при двустороннем синхронном РМЖ оказывает стадия процесса с каждой стороны:

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему: Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы

Щедрин Дмитрий Евгениевич

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БИЛАТЕРАЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (директор института — д.м.н., профессор A.M. Беляев)

Научный руководитель: Семиглазов Владимир Федорович

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий научным отделом опухолей репродуктивной системы и отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

— Доктор медицинских наук, профессор Рашида Вахидовна Орлова, заведующая кафедрой онкологии медицинского факультета ФГБУ ВПО «Санкт-Петербургского Государственного Университета» Правительства Российской Федерации, г. Санкт-Петербург

— Доктор медицинских наук Вячеслав Григорьевич Черенков, профессор кафедры госпитальной хирургии по курсу онкологии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, г. Великий Новгород

Ведущее научное учреждение:

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится Л» ^2015 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России и на сайте: (http://www.niioncologii.ru/ru/node/284).

Автореферат разослан « /1» 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н. Бахидзе Елена Вилльевна

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди всех онкологических заболеваний у женщин, особенно в возрасте старше 50 лет. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. 300 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от всех злокачественных новообразований у женщин (Мерабишвили В.М., 2003; Семиглазов В.Ф., 2008; Семиглазов В.В., 2009; Гарин А.М., 2010).

В Российской Федерации ежегодно выявляется около 60000 новых случаев РМЖ (Аксель Е.М., 2010; Давыдов М.И., 2012; Чиссов В.И., 2010; Мерабишвили В.М., 2012).

По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) колеблется от 1 до 3% (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 — 10% больных, перенесших лечение по поводу первичного РМЖ, возникает контралатеральное метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011 и др.). Несмотря на то, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих пациентов — чуть менее 1% в год, все же он в 2 — 6 раз выше заболеваемости первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 2011, Gao с соавт., 2003).

После периода резкого возрастания частоты СБРМЖ в 1970 и 1980 годах, который совпал с внедрением в рутинную практику выполнения билатеральной маммографии при обследовании женщин, уровень СБРМЖ остается неизменным в последующие годы (Olsson с соавт., 2000).

До сих пор остается открытым вопрос о выделении по определенным признакам групп больных первичным РМЖ с высоким риском возникновения контралатеральной опухоли и профилактических мероприятиях, которые необходимо проводить с целью предотвратить или своевременно выявить опухоль во второй молочной железе.

Целью настоящего исследования является улучшение лечения билатерального рака молочной железы.

1. Изучить влияние наследственных факторов (наличие и количество кровных родственников больных РМЖ, наличие носительства мутаций генов BRCA1, BRCA2) на риск развития метахронного РМЖ.

2. Оценить влияние клинико-патоморфологических факторов (лобулярный в сравнении с протоковым РМЖ, мультицентрический тип роста в сравнении с моноцентрическим, отрицательный статус гормональных [ER-/PR-] рецепторов в сравнении с положительным, гиперэкспрессия HER2 [3+] в сравнении с HER2 [-]) на риск возникновения контралатерального РМЖ.

3. Опираясь на современные представления о биологических подтипах РМЖ изучить влияние различных биологических подтипов первичной опухоли (люминальный-А, люминальный-В [HER2-neraTHBiibiii], люминальный-В [ШЖ2-позитивный], НЕЯ2-позитивный, трижды-негативный) на частоту и сроки возникновения метахронного РМЖ.

4. Определить группы пациентов, подлежащие более тщательному обследованию контралатеральной молочной железы и профилактическим мероприятиям, определить возможные пути медикаментозной профилактики возникновения метахронного РМЖ.

С помощью современных методов иммуногистохимического исследования и определения гистологической степени злокачественности по методике Scarff-Bloom-Richardson в модификации Elston-EIlis, а также с применением FISH-теста была определена степень экспрессии гормональных рецепторов (ER/PR), наличие, или отсутствие гиперэкспрессии рецепторов HER2, а также гистологическая степень злокачественности, что позволило установить биологические подтипы билатерального РМЖ (люминальный-А, люминальный-В [НЕК2-негативный], люминальный-В [HER2-позитивный], НЕЯ2-позитивный, трижды-негативный) и оценить прогностическое и клиническое значение этих признаков среди малоизученной популяции больных с билатеральным РМЖ.

Информация получена из базы данных канцер-регистра отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ за период с 2000 по 2013 год.

В работе представлены данные о 935 больных РМЖ, прослеженных в течение 10-ти лет, из них 85 больных имели билатеральный синхронный РМЖ (БСРМЖ), а 850 больных

имели первичный РМЖ, с последующим развитием метахронного контралатерального поражения у 115 больных.

Данная работа позволила выявить факторы риска билатерального рака молочной железы и подходы к профилактике возникновения метахронного РМЖ.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ, Городского Клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга.

Положения, выносимые на защиту

1. Важнейшими факторами риска возникновения метахронного РМЖ являются наличие 3-х и более кровных родственников, страдающих РМЖ, носительство мутаций генов BRCA1, BRCA2, молодой возраст при диагностике первичного РМЖ ( 5 лет) сроки возникновения метахронной опухоли в

противоположной молочной железе по сравнению с НЕ112-позитивным и трижды-негативным РМЖ.

Апробация работы и публикации

По теме диссертации опубликовано 13 статей в научных журналах, из которых 7 статей входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, проанализированы данные первичной медицинской документации, составлена база данных и проведена статистическая обработка материала. Приведенные клинические данные получены и анализированы диссертантом самостоятельно. Анализ, обобщение полученных результатов, формулирование выводов, практических рекомендаций, написание и оформление диссертации автореферата, подготовка основных публикаций по теме диссертации выполнены автором лично.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 161 страницах машинописного текста, включает 20 таблиц и 52 рисунка. Список литературы состоит из 155 источников, в том числе 30 отечественных и 125 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

В работе использованы материалы базы данных Ракового регистра отделения опухолей молочной железы НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, включающая данные о 5594 больных, получавших лечение в период с 2000 по 2013 год.

В работу вошли 935 больных, прослеженные в течение 10 лет и более, на которых имеется вся информация для определения биологического подтипа РМЖ. Из них билатеральный синхронный рак молочной железы (БСРМЖ) выявлен у 85 пациентов. С односторонним поражением было 850 пациентов, из них в течение 10-ти летнего периода наблюдения у 115 выявлен метахронный РМЖ. С односторонним поражением в течение всего периода наблюдения оставались 735 больных. Среднее время до выявления второй опухоли составило — 104.4 месяца.

Критерием, определяющим метахроииое заболевание, взят стандартный временной интервал от даты диагностики первичной опухоли до даты выявления рака в противоположной молочной железе, равный 6-ти месяцам. Все больные, у которых поражение контралатеральной молочной железы возникло раньше этого срока, считались страдающими синхронным РМЖ. Для определения различий между истинным контралатеральным поражением и метастатическим были приняты клинико-патоморфологические критерии. Достоверными признаками БМРМЖ считались выявление на маммограммах микрокальцинатов в опухолевом очаге и вокруг его, локализация опухоли в паренхиме ткани молочной железы, развитие опухоли на фоне фиброаденоматоза, выраженная пролиферация эпителия в дольках или протоках, сочетание инвазивной опухоли с компонентом рака in situ, мультицентричный рост опухоли, локализация опухоли во внутренних квадрантах (Попова Р.Т. 1981).

Первичная диагностика рака молочной железы производилась методами физикального обследования (осмотр, пальпация), маммографии, УЗИ молочных желез, у некоторых пациентов выполнялась МРТ молочных желез с контрастированием. При минимальных и непальпируемых опухолях выполнялась стереотаксическая биопсия.

Операцинный препарат, полученный в результате проведения хирургических операций, оценивался по 3 параметрам.

1. Гистологическое исследование. Оно включало 2 основных этапа: приготовление препарата и собственно микроскопическое исследование, результатом которого является установление гистологического типа опухоли.

2. Иммуногистохимическое исследование. Оценка экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER и PR) была выполнена полу-количественным методом Allred scoring system. Определение гиперэкспрессии HER2 производилось так же иммуногистохимическим методом (Polysine, Histobond, Sialinised Slaid DAKO), набора «HercepTest» и раствора Epitope Retrieval Solution (DAKO). В спорной ситуации, при статусе опухоли 2+ проводился FISH-тест с использованием флуоресцентной метки — FISH (флуоресцентная in situ гибридизация).

3. Определение степени гистологической злокачественности проводилось по методике ScarfF-Bloom-Richardson в модификации Elston-Ellis.

На основании данных вышеуказанных исследований, все больные были разделены на группы по биологическому подтипу опухоли (люминальный-А, люминальный-В [НЕК2-негативный], люминальный-В [НЕК2-позитивный], НЕК2-позитивный, трижды-негативный) подтипы РМЖ (St. Gallen, 2011 и 2013).

Математическая обработка произведена с использованием статистической программы STATISTICA, версия 8.0 (StatSoft, Inc. 2008). Различия в клинических и патоморфологических характеристиках между молекулярными подтипами были оценены с помощью критерия Pearson хи-квадрат, Фишера (Двойрин В.В., 1985, Иванов O.A., 1997; Петрова Г.В., 2005) и дисперсионного анализа ANOVA. Для сравнения величин объективных ответов так же применялся критерий хи-квадрат.

Кривые общей и безрецидивной выживаемости были построены с помощью метода множительных оценок Kaplan-Meier. Существенность различий между сравниваемыми группами определялась с помощью критериев Wilkokson, Колмогорова-Смирнова и logrank test.

Для однофакторного и многофакторного анализа факторов прогноза были использованы полупараметрические модели Сох для расчёта пропорционального риска. Программно были рассчитаны величины пропорционального риска и 95% доверительные интервалы. Корреляционный анализ проведен по Kendall Tau.

При первичном и последующих обследованиях, всем пациентам включенным в диссертационную работу, были произведены осмотр и пальпация молочных желез, а так же билатеральная маммография и билатеральное УЗИ молочных желез. В случае затруднений в постановке диагноза данными методами выполнялись МРТ молочных желез с внутривенным контрастированием и стереотаксическая биопсия. Так же МРТ выполнялась всем больным, являющимся носителями мутаций генов BRCA1 и BRCA2.

Из 935 больных РМЖ, прослеженных до 10 лет и более, только 477 пациентов (51%) подвергались регулярному ежегодному обследованию, включая осмотр и пальпацию, УЗИ и маммографию. Остальные 458 пациентов, несмотря на приглашения районных онкологов, проходили то или иное обследование, только в первые 3-5 лет после окончания лечения. По истечению 5-ти летнего срока у 49% пациентов наблюдались значительные интервалы между инструментальными обследованиями (УЗИ и маммография) как правило превышающие 1 год, а иногда (у 92 [9.8%] пациентов) 2 года.

Поэтому несмотря на вполне удовлетворительные показатели чувствительности и специфичности применявшихся диагностических методов (табл. 1) удельный вес распространенных стадий метахронного РМЖ неоправданно велик именно из-за нерегулярной явки пациентов на периодические инструментальные обследования.

Отмечается значительное преобладание I стадиии метахронного РМЖ у пациентов, регулярно (не реже 1 раза в год) проходивших профилактическое обследование второй

молочной железы после завершения лечения по поводу первичного РМЖ, по сравнению с больными, не подвергавшимися регулярному маммографическому и УЗИ обследованию (87% против 13%, соответственно).

Таблица 1. Оценка эффективности диагностических тестов.

Метод Маммография УЗИ молочных желез МРТ молочных желез Пункционная биопсия Трепан-биопсия

Чувствительность, % 86.1 81.3 93.8 65.2 95

Положительное предсказательное значение, % 89.5 86.7 94.5 97.9 98.9

Факторы относительного риска метахронного РМЖ.

Наследственные факторы. Из 115 больных БМРМЖ наличие РМЖ у 1-2 кровных родственников выявлено у 18 (16%) больных, а относительный риск (ЯК) развития БМРМЖ у данной категории равнялся 4. Наличие РМЖ у 3 и более кровных родственников отмечалось у 50 (43%) больных, а относительный риск развития БМРМЖ равнялся 10.75. Мутации генов ВИСА выявлены у 26 (23%) больных, относительный риск развития БМРМЖ (ЛЯ) равнялся 5.75. Важным фактором возникновения БМРМЖ является молодой возраст выявления первичной опухоли. Так БМРМЖ выявлен у 10 (9%) больных старше 50 лет и у 39 (34%) больных моложе 35 лет, а относительные риски (Ш1) равнялись 2.25 и 8.5 соответственно.

Клнннко-патоморфологические Факторы. У больных дольковым РМЖ относительный риск (ИЛ) развития контралатерального поражения (по сравнению с больными протоковым РМЖ) равнялся 3.5. Мультицентричный тип роста первичной опухоли выявлен у 30 (26.3%) больных, относительный риск (КК) (по сравнению с моноцентричным РМЖ) равнялся 6.6. Отрицательный статус гормональных рецепторов (ЕК-/РЯ-) наблюдался у 28 (24.3%) больных, относительный риск (в сравнении с ЕЯ+ РМЖ) равнялся 6.

В группе больных с билатеральным синхронным РМЖ (БСРМЖ) произведено определение удельного веса биологических подтипов левостороннего РМЖ относительно каждого из молекулярных подтипов правостороннего РМЖ. Кроме того произведено изучение 5-ти и 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости по каждой категории пациентов.

На рисунке 1 представлены кривые, отражающие 10-ти летнюю безрецидивную выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. Наилучший показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости (87.5%) наблюдался у больных, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли, одновременно с которой развился также люмилальный-А подтип левосторонней опухоли. У больных с люминальным-В (НЕ112-негативным) подтипом он равнялся 80%. У больных с люминальным-В (НЕЯ2-позитивным) подтипом — 50% (р=0.0275).

Рисунок 1. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ. имеющих люм-А подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

На рисунке 2 представлены кривые, отражающие 10-ти летнюю безрецидивную выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-В (НЕ112-негативный) подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. Наилучший показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости (62.5%) демонстрируют больные, имеющие также люминальный-В (НЕЯ2-негативный) подтип левосторонней опухоли (р=0.0238).

Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2-) подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люм В (HER2-) подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) Complete — Censored

В группе больных с билатеральным метахронным РМЖ (БМРМЖ) произведено определение удельного веса биологических подтипов контралатерального РМЖ относительно каждого из молекулярных подтипов первичного РМЖ. Выполнена оценка 5-ти и 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости по каждой категории пациентов.

На рисунке 3 представлены кривые, отражающие безрецидивную выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. Наилучшие отдаленные результаты наблюдаются у больных, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, у которых позже развился так же люмилальный-А подтип опухоли противоположной молочной железы. В этой группе показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости достиг 92%, а общей 96%. Дальнейшее изучение данной группы пациентов показало достоверное снижение данного показателя от люминального-В (НЕН2-негативного) [83.3%] до трижды-негативнго подтипа контралатеральной опухоли [44.4%; р=0.05]. У всех пациентов, имеющих люминальный-В (НЕК2-положительный) и НЕ112-положительный подтипы контралатеральных опухолей прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти летнего срока наблюдения, а показатель 5-ти летней безрецидивной выживаемости составил 50% для больных с люминальным-В (НЕК2-положительным).

Рисунок 3. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа метахронной опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ. имеюних люминальньй-А подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored

На рисунке 4 представлены кривые, отражающие безрецидивную выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-В (НЕЯ2-негативный) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. Показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости у больных, имеющих люминальный-А подтип контралатеральной опухоли равнялся 75%, люминальный-В (НЕЯ2-негативный) подтип — 66.7%, трижды-негативный подтип — лишь 25% (р=0.0635).

Рисунок 4. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2-) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа метахронной опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ. имеющих люминальный-В (HER2-) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

2500 3000 3500 4000 4500 нег

На рисунке 5 представлены кривые, отражающие безрецидивную выживаемость больных БМРМЖ, имеющих НЕЯ2-положительный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. В данной категории в качестве контралатеральных развились опухоли люминального-А и одноименного, НЕЯ2-положительного подтипов. Как при люминальном-А, так и при HER2-положительном подтипах контралатеральных метахронных опухолей в 100% случаев прогрессирование заболевания возникло ранее 5-ти лет наблюдения.

Рисунок 5. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих HER2+ подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа метахронной опухоли (Kaplan-Meier).

Беэрецидивная выживаемость больных БМРМЖ. имеющих HER2+ подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (KaplanMeier)

600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 2400 2600.. Время (дни)

На рисунке 6 представлены кривые безрецидивной выживаемости больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли. В данной категории в качестве контралатеральных развились опухоли люминального-А, люминального-В (НЕ112-негативного) и одноименного — трижды-негативного подтипов. Во всех случаях прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти летнего срока наблюдения, а 5-ти летняя безрецидивная выживаемость равнялась 20% у больных с люминальным-А и 22% у больных с трижды-негативным подтипами метахронного РМЖ (р—0.26).

Рисунок 6. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа метахронной опухоли (Kaplan-Meier).

Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатерапьной опухоли (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

В зависимости от сроков возникновения контралатеральной опухоли группа больных с БМРМЖ была разделена на три временных интервала: 1-ранние сроки (до 3 лет), 2-промежуточные (от 3 до 5 лет) и 3-поздние (больше 5 лет).

Из 115 больных БМРМЖ у 45 (39.1%) контрлатеральная опухоль выявлена в срок

до 3 лет, у 30 (26%) в промежутке от 3 до 5 лет, у 40 (34.7%) пациентов контралатеральное

поражение возникло позднее 5 лет от момента постановки первичного диагноза. При

люминальном-А подтипе первичной опухоли (55 больных) в срок до 3 лет развитие

опухоли в противоположной молочной железе идентифицировано у 10.9% больных, в

период от 3 до 5 лет у 20% больных, а позднее (более 5 лет) развитие метахронной

опухоли зарегистрировано у большинства пациентов (69.1%). При люминальном-В

(НЕ112-негативном) подтипе первичной опухоли (29 больных) в срок до 3 лет развитие

опухоли в контралатеральной молочной железе зарегистрировано у 10.9% больных, в

промежуточный период от 3 до 5 лет у большинства больных (62.1%), позднее развитие

метахронного заболевания идентифицировано лишь у 6.9% пациентов. При

люминальном-В (НЕЯ2-позитивном) подтипе первичной опухоли (3 больных) в ранние

сроки (до 3 лет) поражение контралатеральной молочной железы наступило у

подавляющего числа больных (66.7%). При НЕЯ2-позитивном и трижды-негативном

подтипах развитие метахронной опухоли происходило в ранние сроки (до 3 лет, от

установления первичного диагноза) [табл. 2]. Таким образом, для наиболее

прогностически благоприятного люминального-А РМЖ характерны поздние (>5 лет)

сроки возникновения метахронного рака противоположной молочной железы. Наоборот, для «агрессивных» биологических подтипов (трижды-негативного и НЕ112-позитивного РМЖ) характерно раннее развитие метахронного рака.

Таблица 2. Распределение больных по срокам возникновения контралатерального рака в зависимости от биологического подтипа первичной опухоли.

Биологический подтип первичной опухоли Сроки возникновения метахронного РМЖ

Люминальный-А 55 (47.9%) 6(10.9%) 11 (20%) 38(69.1%)

Люминальный-В (НЕЯ2 -) 29 (25.2%) 9(31%) 18(62.1%) 2 (6.9%)

Трижды негативный 21 (18.3%) 21 (100%) — —

Чрезвычайно важным представляется вопрос, что в большей степени определяет прогноз у больных с билатеральным РМЖ: биологический подтип, или стадия? Проведена оценка показателя 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости больных с БРМЖ в рамках ранних (1-На) и распространенных (ПЬ-ШЬ) стадий при люминалыюм-А подтипе РМЖ в обеих молочных железах, в сравнении с больными, имеющими НЕК2-позитивный и трижды-негативный подтип заболевания хотя бы одной из молочных желез.

В рамках ранних (I, Па) стадий у больных билатеральным синхронным РМЖ, отличающихся биологическим подтипом опухолей отмечается достоверное отличие показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель равнялся 88.9%, а у больных с НЕК2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ одной из молочных желез -лишь 19% (р=0.0213) [рис. 7].

Рисунок 7. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ при ранних (I, На) стадиях с люминальным-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными, имеющими аналогичную степень распространения процесса, с НЕЯ2+ и/или трижды-негативным подтипом в одной из молочных желез.

Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ при ранних стадиях (I, На) слюм-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными при I и На стадиях с HER2+ и трижды негативным подтипом РМЖ (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Время (дни)

мопочных железах ■ НЕЯ2+ и триэеды-негативный подтип в одной, или обеих молочных железах

В рамках распространенных (НЬ-ШЬ) стадий у больных БСРМЖ, как и у больных с ранними (I, На) стадиями, отмечается достоверное отличие показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, для больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся 16.7%. У всех больных с НЕЯ2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ, прогрессирование заболевания возникло ранее 5-ти летнего сроки наблюдения (р=0.0368).

В рамках ранних (I, Па) стадий у больных билатеральным метахронным РМЖ с различными биологическими подтипами опухолей так же отмечаются достоверные отличия показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель достиг 95.24%, в то же время как у больных с НЕЯ2-позитивным или трижды-негативным подтипами РМЖ, данный показатель равнялся 42.9% (р=0.0131).

При распространенных (ПЬ-ШЬ) стадиях у больных БМРМЖ, с различными биологическими подтипами опухолей, как и у больных с ранними (I, Па) стадиями, так же наблюдается достоверное отличие показателя 10-ти летней безрецидивной выживаемости в пользу больных с люминальным-А подтипом РМЖ. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез этот показатель равнялся 50%. У больных же с НЕК2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ — лишь 20.6% (р=0.056).

Изучение факторов риска возникновения РМЖ, его клинических особенностей, биологических характеристик, результатов лечения может рассматриваться в качестве важной модели в программах химиопрофилактики опухолей репродуктивной системы. Из таблицы 3 видно, что адъювантная эндокринотерапия антиэстрогенами (до 5 лет) у пациентов с положительными гормональными рецепторами (ЕШУРШ-) снижает риск развития метахронного рака в противоположной молочной железе на половину по сравнению с получавшими химиотерапию.

Таблица 3. Частота возникновения билатеральных метахронных (ЕЯ+) РМЖ в зависимости от вида адьювантной терапии.

Подтип РМЖ Число больных п Виды адьювантной терапии Число больных п Метахронн ый РМЖ п(%) Значение Р

Люминальный-А 325 Эндокринотерапия 285 39(13.6%) 0.042

Люминальный-В (НЕ112-)* 204 Эндокринотерапия 162 18(11.1%) 0.048

Вся группа ЕИ+ РМЖ 529 Эндокринотерапия 447 57 (12.7%) 0.04

* Больные люминальным-В (НЕЫ2-позитивным) РМЖ не включены в таблицу из-за малого числа МРМЖ (3).

При люминальном-А подтипе РМЖ проведение адьювантной терапии антиэстрогенами (тамоксифен) до 5 лет снижает риск возникновения метахронного рака противоположной молочной железы на 45.6% (с 25.0% до 13.6%, р=0.042) в сравнении с пациентами получавшими химиотерапию.

При люминальном-В (НЕЯ2-негативном) подтипе РМЖ проведение адьювантной эндокринотерапии снижает риск развития рака противоположной молочной железы на 48.1% (с 21.4% до 11.1%, р=0.048). При оценке всех пациентов с ЕЯ+ РМЖ (т.е. люминальный-А и В РМЖ) риск развития метахронного РМЖ снижается на 45.0% (с 23.1% до 12.7%, р=0.04).

В таблице 4 представлено распределение больных метахронным РМЖ с ЕЯ+ опухолями в зависимости от продолжительности адьювантной терапии.

Таблица 4. Частота возникновения метахронного РМЖ в зависимости от продолжительности адъювантной гормонотерапии.

Гормонотерапия продолжительность Число больных Метахронный РМЖ п/(%) Значение Р

Без гормонотерапии 82 19(23.1%) 0.012

Как видно из таблицы 4 применение адъювантной гормонотерапии значительно снижает вероятность развития метахронного РМЖ. Разница нарастает при увеличении продолжительности адъювантной гормонотерапии (25% при применении гормонотерапии в течение 1 года, против 21% при применении гормонотерапии в течение 2-х лет) и становится максимальной при продолжительности лечения в течение 5-ти лет (5.8%, р=0.021). Значительное снижение частоты возникновения метахронного РМЖ при применении адъювантной гормонотерапии в течение 5-ти лет подтверждается при сравнении с группой пациентов, не получавших гормонотерапию (23.1% без гормонотерапии, против 5.8% с гормонотерапией в течение 5-ти лет) (р=0.012).

Еще более выраженный защитный эффект наблюдается при использовании ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан).

В исследовании 86 постменопаузальных больных получали один из известных ингибиторов ароматазы: 67 из них были отнесены к люминальному-А и 19 пациентов к люминальному-В (НЕ112-негативному) подтипам РМЖ. Из-за малочисленности группы люминального-В (ЩЖ2-негативного) подтипа приводятся общие сведения на всех 86 пациентов. При длительном (до 10 лет) наблюдении рак в противоположной молочной железе возник у (10.4%) пациентов. В контрольной группе пациентов с ЕЯ+ опухолями тех же стадий метахронный РМЖ возник у (18.1%) пациентов. Абсолютные отличия равняются 8%, пропорциональны (относительные) отличия в пользу защитного эффекта эндокринотерапии — 57.4% (р=0.056).

Таким образом, длительная (до 5 лет) адьювантная эндокринотерапия (антиэстрогенами и/или ингибиторами ароматазы) не только отодвигает еще на 5 лет и более развитие метахронного рака в противоположной молочной железе, но и явно (на 45%-57%) сокращает риск его возникновения.

Приведенные результаты подтверждают правомерность использования БМРМЖ в качестве естественной модели в разработке программ химиопрофилактики рака молочной железы.

источник

Каждый человек знает о том, что рак представляет собой весьма опасное заболевание, особенно если оно диагностируются на поздней стадии. Одной из разновидностей данного недуга является метахронный рак. Но что же он собой представляет? Метахронный рак — это одна из трех форм так называемого двустороннего рака желез или органов, которые в человеческом организме располагаются попарно, например с правой и левой стороны одной системы, или же опухоли, которые обладают одинаковой гистологической структурой. Ниже вы более подробно сможете ознакомиться с данным понятием, возможными причинами развития заболевания, а также с симптомами.

Говоря о том, что такое метахронный рак, следует обратить внимание на то, что изначально новообразование появляется на каком-то отдельном органе, а спустя небольшое время оно образуется и на втором органе, если имеется парный. Вторичные узелки заболевания обладают значительно меньшим размером по сравнению с первичным. Весьма часто метахронный рак диагностируют в молочных железах, в легких, а также в желудочно-кишечном тракте. Также на практике встречаются случаи лимфопролиферативных болезней.

Продолжаем рассматривать особенности данного онкологического заболевания. Что это — множественный метахронный рак? Это такая форма онкологии, которая обладает 2-6 первичными узлами опухоли. Первичное новообразование при этом может сформироваться в одном органе, а другая опухоль образуется в другом органе. Третий узел может вновь образоваться на первом органе. Таких комбинаций первично-множественного метахронного рака существует множество.

Вообще под данным понятием понимается процесс, во время которого поражаются обе молочные железы. Однако часто встречаются на практике случаи, когда вторая молочная железа поражается только лишь через год после диагностирования опухоли на первой.

В области медицины встречались различные случаи первично-множественного метахронного рака. Например, у пациентов было 6 разных злокачественных процессов, которые протекали с неодинаковой продолжительностью ремиссии. Среди специалистов имеется предположение, что подобная ситуация начинает развиваться при раннем обнаружении изначального очага и использовании преимущественно паллиативных или щадящих методов терапии, то есть без иссечения самой опухоли.

Кроме того, ученые проводили исследования, благодаря которым удалось выявить, что наличие отдельных показателей активности ферментов предоставляет возможность определения групп риска. Новообразования при первичном метахронном раке появляются с немалым интервалом. Если данное заболевание будет выявлено на ранней стадии развития, а среди методов терапии будет подобран наиболее радикальный, то прогноз выживаемости является весьма благоприятным для человека.

Статистика говорит о том, что при первично-множественном метахронном раке (по МКБ-10 его код — C97) чаще всего вторая опухоль образуется в течение 5-10 лет после первой. Огромную роль также играет длительность интервала между появлением этих новообразований. Ученые полагают, что если через 5 лет наблюдений и при условии нормального самочувствия пациента образовался новый очаг, то имеет место первично-множественный метахронный рак молочной железы или другого органа.

Что же является причиной развития данного заболевания? Конкретных причин развития метахронного рака до сих пор не выявлено. Медики до сих пор осуществляют исследования о возможности влияния химиотерапии и лучевого облучения. Также имеются доводы о негативном воздействии дооперационного лечения, тогда как послеоперационная химиотерапия, а также облучение не способны оказать такого эффекта.

Метахронный рак молочной железы или других органов может возникнуть по причине курения, так как это является провоцирующим фактором развития любых онкологических процессов. Именно поэтому в целях профилактики онкологи пациентам рекомендуют отказаться от данной пагубной привычки.

Вообще причиной возникновения первично-множественной опухоли принято считать генетическую мутацию, которая возникает из-за некоторых факторов. Всего принято выделять три разновидности неоплазии:

Опухоли, которые возникли по причине внезапной соматической мутации.
Новообразования, сформировавшиеся вследствие индуцированной соматической мутации.
Опухоли, которые являются результатом генетических мутаций, передающихся по наследству.

Весьма часто эти разновидности мутаций между собой могут сочетаться, а также вероятны их различные комбинации. Главными причинами возникновения таких мутаций являются:

Проживание в неблагоприятных экологических условиях, например при сильной задымленности воздуха, при большом количестве химических отходов в водоемах и др.
Вредная работа, например на химическом заводе, на атомном предприятии.
Частые исследования человеческого организма при помощи рентгеновских лучей.
Нарушение в питании, в частности чрезмерное употребление генно-модифицированной продукции, а также полуфабрикатов.
Разные методы терапии, например химиотерапия и лучевая терапия.
Ряд различных иммунодефицитных заболеваний.
Ряд эндемических болезней.
Неправильная работа гормональной системы.

К появлению онкологического заболевания необходимо относиться серьезно. Онкологи никогда не исключают возможности развития первично-множественного вида рака. Именно поэтому они проводят дополнительные диагностические меры. Например, если у представительницы прекрасного пола был диагностирован рак левой или правой молочной железы, то врачи регулярно будут проверять состояние и другой. Кроме того, особое внимание уделяется состоянию органов всей мочеполовой системы.

Те пациенты, которые страдают онкологическими недугами, регулярно должны посещать лечащего специалиста, сдавать требуемые анализы и проходить назначенную специалистом диагностику. Что касается диагностических процедур, то определить онкологическое заболевание можно при помощи следующих методов:

Анализ мочи.
Регулярная сдача крови.
Магнитно-резонансная томография.
Компьютерная томография.
Рентген.

Параллельно с этим немаловажную роль также играет и устный сбор анамнеза. Онколог расспрашивает пациента о длительности симптомов, интенсивной болезненности, возможных причинах развития такой симптоматики, а также о генетической предрасположенности к целому ряду болезней. Специалист должен также узнать информацию о повседневной жизни больного, условиях его трудовой деятельности и об условиях окружающей среды того места, где он проживает. Также следует расспросить больного о наличии иммунодефицитных болезней и состоянии иммунной системы.

К большому сожалению, диагностика злокачественных онкологических заболеваний до сих пор часто производится лишь на поздней стадии болезни. В большинстве случаев это происходит по причине того, что пациенты очень поздно обращаются к специалисту за помощью. Иногда заболевание никак себя не проявляет, поэтому на ранних стадиях человек почти не ощущает никаких сильных изменений в собственном организме.

Лишь на поздней стадии больной начинает ощущать плохое самочувствие, жалуется на болезненность, а также на резкое ухудшение всего состояния. Иногда при наличии определенных симптомов пациенты не обращаются к онкологу, надеясь на то, что эти признаки пройдут самостоятельно в скором времени. Однако таким образом они лишь усложняют и без того плачевную ситуацию, а заболевание начинает прогрессировать дальше.

Если у пациента были обнаружены две или более опухоли или же второе новообразование было диагностировано в течение полугода после первого, то в данном случае речь идет о синхронном раке. Если после диагностики вторая и последующие опухоли появились через 6-12 месяцев после выявления первой, то это говорит о метахронной форме рака. Кроме того, у одного пациента множественные опухоли могут быть диагностированы последовательно неоднократно, иногда после синхронного сочетания. В этом случае говорят о синхронно-метахронном раке или метахронно-синхронном.

Первично-множественные опухоли также подразделяются на следующие разновидности:

Злокачественные множественные новообразования, которые возникли на одном органе.
Злокачественные опухоли, которые появились в симметричных или парных органах, например грудные железы или почки.
Злокачественные опухоли разных органов без конкретной систематизации.
Сочетания системных и солидных злокачественных опухолей.
Сочетание злокачественных новообразований с доброкачественными.

Терапия первично-множественной опухоли всегда должна назначаться индивидуально, учитывать некоторые факторы, например:

Характер опухоли.
Локализация новообразований.
Возраст пациента.
Стадия онкологического заболевания.
Непереносимость определенных лекарственных препаратов.

Следует обратить внимание на то, что к хирургическому вмешательству специалисты прибегают только лишь в тех случаях, если другие консервативные способы терапии не способны принести положительной динамики, а также если стадия болезни настолько запущена, что не удается добиться положительного результата с использованием только консервативных способов терапии.

Под хирургическим вмешательством подразумевается удаление метастаз и опухоли. Оперативное лечение множественных опухолей может осуществляться одновременно, то есть во время операции удаляются сразу все новообразования и метастазы. Такая терапия также может осуществляться поэтапно, в данном случае проводится лишь несколько вмешательств по удалению новообразования.

Что касается стратегии терапевтического курса терапии, то она во многом будет зависеть от состояния пациента, ведь главной целью является сохранение органа. Синхронный и метахронный рак можно вылечить при помощи медикаментозных препаратов, которые направлены на терапию онкологических болезней. Данные медикаменты должны назначаться сугубо индивидуально, в зависимости от локализации опухоли.

Кроме того, специалисты прописывают пациентам иммуностимулирующие препараты, а также витаминные комплексы, чтобы повысить иммунитет. Параллельно также назначаются обезболивающие средства, включая и на наркотической основе.

В большинстве случаев пациентам, которые страдают от онкологических заболеваний, назначается химиотерапия. Данная процедура представляет собой лечение при помощи токсинов или ядов, которые губительно воздействует на имеющиеся злокачественные опухоли.

О данном типе лечения принято говорить лишь в тех случаях, если удаление новообразований не привело к положительному результату. С помощью данного метода можно снизить болевую симптоматику болезни, а также оказать психологическую помощь пациенту и его семье. Основная цель такого вида терапии заключается в улучшении качества жизни больных, которые страдают смертельными, тяжелыми, неизлечимыми болезнями.

На основе всего вышесказанного можно сделать вывод, что пациент должен следовать всем рекомендациям специалистов, принимать назначенные лекарства и витаминные комплексы, укреплять иммунную систему, сбалансированно питаться, больше времени находиться на свежем воздухе. Также следует положительно настроиться на терапию.

источник