Меню Рубрики

Метастазы в костный мозг при раке молочной железы

Ещё не успев как следует обосноваться в тканях молочной железы, раковая опухоль уже отправляет свои клетки странствовать по организму в поисках мест для метастазов.

Рак начинается с того, что в каком-то органе некоторые из клеток «сходят с ума» и начинают постоянно делиться; постепенно здесь формируется опухоль, которая растёт, и при неблагоприятном развитии событий начинает в конце концов выпускать из себя странствующие клетки, которые блуждают по организму в поисках места для метастазов. Найдя, где им осесть, такие клетки образуют новые опухоли, которые называют вторичными. (В данном случае мы говорим только о тех злокачественных заболеваниях, для которых свойственны оформленные сóлидные, т.е. «твёрдые» опухоли; к этой группе не относятся, например, разнообразные лейкозы.)

Здесь важно, что первичная опухоль, которая возникла «с нуля», должна пройти какое-то развитие, прежде чем начать метастазировать. Однако какое-то время назад исследователи из Регенсбургского университета выяснили, что рак молочной железы способен создавать метастазы на самых ранних этапах своего существования, когда самой первичной опухоли, по сути, ещё нет, а есть небольшой раковый «зародыш». По статистике такое происходит у 5% больных, что не так уж мало, если учесть сравнительно широкую распространённость злокачественной опухоли груди. Каким же образом незрелому раку удаётся создавать вполне готовые метастазные клетки?

На этот вопрос отвечают две статьи в Nature (1 и 2), опубликованные сотрудниками Медицинского центра Маунт Синай совместно с коллегами из Университета Регенсбурга. Эксперименты ставили на мышах с инвазивной протоковой карциномой человека – это наиболее распространённая форма рака молочной железы. В целом удалось показать, что раннее метастазирование связано с ветвлением железистых протоков, что само по себе вполне нормальный процесс. Чтобы протоки железы развивались и разветвлялись, её клетки претерпевают сложное превращение, называемое эпителиально-мезенхимальным переходом, суть которого в том, что эпителиальная клетка приобретает некоторые несвойственные ей черты – например, после такого перехода она может куда-нибудь поползти. В норме она подчиняется молекулярным инструкциям, которые указывают ей направление движения; в результате ткани вокруг соска становятся пронизаны множеством молочных канальцев-протоков.

Весь процесс контролируется множеством сигнальных белков, среди которых выделяются два, называемые р38 и HER2. Когда нужно, чтобы клетка эпителия молочной железы приобрела подвижность, р38 отключается и вместо него включается HER2 – именно он запускает вышеупомянутый эпителиально-мезенхимальным переход. Когда нужда в ползающих клетках исчезает, р38 включается, а HER2 засыпает. Нормальный процесс формирования железистых протоков опирается на попеременное включение и выключение этих двух белков. Но если в железе появляются злокачественные клетки, то р38 отключается уже, а HER2 начинает работать сверхурочно, так что клетки в итоге ползут и ползут – и оказываются в кровотоке, который приносит их в лёгкие (наиболее частое место для «грудных» метастазов), костный мозг и пр.

Внешним толчком служит гормон прогестерон: он понуждает молочную железу к перестройке, включая HER2, но, как мы только что сказали, если в железе уже есть раковые клетки, прогестерон заодно поможет им отправиться в путь. Причём происходит всё это именно на совсем ранних стадиях болезни, когда опухоль пока ещё только в зачатке и плотность клеток в ней очень невелика.

Разросшаяся и достаточно плотная опухоль ведёт себя иначе – теперь её клетки вместо того, чтобы отправляться в путь, начинают усиленно делиться, хотя HER2 в них по-прежнему работает, и даже сильнее, чем раньше. Авторы работы подчёркивают, что клетки из «раннего рака» более склонны к миграциям и основывают больше вторичных очагов болезни, чем клетки из плотных, сформировавшихся опухолей, и что, по меньшей мере, 80% метастазов можно отнести именно на счёт таких ранних странствующих клеток.

Исследователи утверждают, что, хотя эксперименты ставили на мышах, результаты вполне можно распространить и на клинику: рак животным прививали с помощью человеческих злокачественных клеток, и формировавшиеся впоследствии первичные опухоли и странствующие клетки были похожи на те, которые появляются у людей.

Стоит также отметить, что клетки, которые расползались по организму и оседали в разных других местах, не сразу начинали разрастаться в новую опухоль – какое-то время они пребывали в спящем состоянии. Это важно, потому что обычно противораковая терапия не видит такие покоящиеся клетки, так что в результате даже после уничтожения первичной опухоли у человека могут неожиданно появиться вторичные очаги из «проснувшихся» клеток, которые расселились по новым местам ещё в самом начале болезни. В перспективе исследователи собираются узнать, что именно «будит» спящие клетки и можно ли сделать как-то так, чтобы их сон стал вечным.

источник

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ В КОСТНЫЙ МОЗГ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

По данным Diel and Solomayer (1996) костные метастазы наиболее часто проявляются следующими симптомами: боль (50-90%), патологические переломы (10-40%), компрессия спинного мозга ( Проблему метастазов в костный мозг необходимо рассматривать в плане микрометастазов, которые протекают бессимптомно и диагностируются с помощью методов иммуногисто — или цитохимии; а также в плане макрометастазов, которые имеют манифистирующую клинику и выявляются с помощью обычной микроскопии.

В последнее время, в медицинской периодической литературе, всё чаще можно встретить статьи, посвященные микрометастазам в костный мозг. Основным и наиболее широко распространенным методом обнаружения метастатического поражения костного мозга является цитологический. Исследование мазков костного мозга на светооптическом уровне позволяет обнаружить раковые клетки лишь при их достаточно большом количестве. Единичные же метастатические клетки методом световой микроскопии обнаружить сложно или невозможно. Повышение чувствительности выявления микрометастазов в костный мозг достигается при использовании прежде всего иммуноцитологического метода с использованием моноклональных антител. Частота выявления злокачественных клеток в костном мозге онкологических больных, по данным разных авторов, варьирует. На основании мета-анализа 20 исследований, включающих в себя 2494 больных с метастатическим поражением костного мозга, частота выявления микрометастазов в костный мозг у больных раком молочной железы колеблется от 2% до 48% и в среднем составляет 35% ( Funke and Schraut , 1998). Процент микрометастазов, выявленных иммуноцитологически, возрастает при IV клинической стадии. В работах Reichman и Osborne (1998) микрометастазы в костный мозг обнаруживались у 38% пациенток с IV стадией рака молочной железы при наличии метастазов в кости, у 20% больных с некостными отдаленными метастазами и у 10% больных с первично операбельным раком молочной железы.

До сих пор исследователи не пришли к единому мнению по вопросу о том, насколько факт обнаружения микрометастазов рака молочной железы в костный мозг взаимосвязан с прогнозом заболевания и, следовательно, может учитываться при выборе тактики ведения больного. По данным Kirk et al . (1990) наличие микрометастазов в костный мозг не влияет на результаты лечения больных раком молочной железы: у 4 из 25 больных с микрометастазами в костный мозг и у 9 из 13 при отсутствии таковых в последующем развились отдаленные метастазы. Исследования Coombs и соавт. (1983) продемонстрировали, что выявление микрометастазов в костный мозг при I , II , III стадии рака молочной железы коррелирует с развитием отдаленных метастазов и снижением выживаемости. В своих работах Braun et al . (2000) и Wiedswang et al. (2001) указали на то, что наличие микрометастазов в костный мозг является самостоятельным прогностическим фактором, который ассоциируется с высокой вероятностью развития отдаленных метастазов ( P Berger et al . (1988), Dearnaley et al. (1991), Mansi et al. (1991), Diel et al. (1996) выявили положительную корреляцию ( P , Berger et al. (1988) и Mansi et al. (1991) обратили внимание на взаимосвязь между микрометастазами в костный мозг и другими характеристиками опухоли, такими как размер первичного очага, инвазия сосудов, рецепторный статус опухоли. Однако в других работах такой корреляции получено не было ( Kirk et al ., 1990; Salvadori et al., 1990; Cote et al ., 1991; Dearnaley et al ., 1991; Singletary et al ., 1991; Diel et al ., 1996; Molino et al ., 1997). Большинство авторов указывают на прямую взаимосвязь между метастатическим поражением костного мозга и показателями общей и безрецидивной выживаемости. Но только в работах Harbeck et al . (1994), Diel et al. (1996), Braun et al. (2000) и Wiedswang et al. (2003) обнаружение микрометастазов в костном мозге расценивалось, как независимый предсказывающий фактор низкой общей и безрецидивной выживаемости.

К сожалению, в доступной нам литературе, используя для этого, в том числе, онкоресурсы Интернета ( MEDLINE , CANCERLIT ), мы не смогли найти информацию, посвященную макрометастазам в костный мозг. Данный факт побудил нас попытаться собрать и проанализировать собственный материал, посвященный проблемам канцеромиеломатоза у больных раком молочной железы.

Отсутствие возможности диагностировать микрометастазы в костный мозг в нашей клинике заставило нас сконцентрировать внимание на проблеме макрометастазов. В исследование было включено 14 больных раком молочной железы, которым в период с 1999 по 2003 г. г. была выполнена трепан-биопсия костей таза с морфологическим подтверждением макрометастазов в костный мозг. Всем больным в комплекс диагностических мероприятий включалась рентгенография нижне-грудного, пояснично-крестцового отделов позвоночника, костей таза. Если имелось одностороннее метастатическое поражение подвздошной кости, то трепан-биопсия костного мозга проводилась с противоположной стороны.

Из числа исследуемых больных подавляющее большинство пациенток находилось в возрастных группах 40-49 лет ( n =5) и 50-59 лет ( n =8). В зависимости от распространенности первичного процесса больные распределись следующим образом: IIa стадию имели 4 пациентки, IIb — 8, IV – 2 больных. От общего числа больных у одной пациентки метастазы в костный мозг выявлены на момент диагностирования первичного процесса, у 4 – в сроки до 1 года, у 2 – в сроки от 1 до 3 лет, и у 7 пациенток – более, чем через 3 года от момента выявления рака молочной железы.

Результаты и их обсуждение.

При попытке определить взаимосвязь между метастазами в костный мозг и процессами костного метастазирования мы получили следующие результаты. У 2 больных диагностирование метастазов в костный мозг предшествовало выявлению костных метастазов, у 4 пациенток метастазирование в данные органы было определено одновременно, у 6 – первоначально диагностированы костные метастазы, а у 2 больных костные метастазы в процессе наблюдения вообще не были выявлены. Таким образом, необходимо констатировать, что метастазы в костный мозг и костную систему часто сопровождают друг друга. Вместе с тем можно предположить, что мы имеем дело с двумя самостоятельными, независимыми друг от друга процесса, имеющими прежде всего свои клинические особенности. У большинства больных с метастазами в костный мозг ( n =9) присутствовал характерный симптомокомплекс: немотивированная резкая слабость, мигрирующие боли по костям скелета, повышение температуры тела до 37,5-38 ° С. Практически у всех больных имелись те или иные изменения со стороны общего анализа крови: у 7 пациенток зарегистрирована анемия II — III степени, у 11 больных – ускоренная СОЭ (более 50 мм/час); реже наблюдались тромбоцитопения (4 больных) и панцитопения (2 больных). Причем отмечалась прямая корреляция между выраженностью клинических проявлений и степенью изменений в общем анализе крови.

Двум пациенткам, в виду тяжести состояния, специфическая противоопухолевая терапия не проводилась, в то время как все остальные больные получили химиотерапию. Большинству больных были назначены антрациклинсодержащие схемы (СА, CAF , FAC , DA ), одной — проведена монотерапия кселодой. При этом у 5 пациенток первые курсы химиотерапии сопровождались редукцией дозы препаратов. Трем больным дополнительно проведено лечение хлоридом стронция-89. От общего числа больных, получивших лекарственную терапию, временное ухудшение состояния, в виду развившейся фебрильной нейтропении IV ст., наступило у 1 пациентки. В то время как у 7 больных зарегистрировано улучшение общего состояния, исчезновение имеющихся жалоб и улучшение показателей картины крови. Четырем больным, после 2-4 курсов химиотерапии, была выполнена повторная трепан-биопсия с контрольным морфологическим исследованием костного мозга. При этом у трех больных зарегистрирован полный лечебный эффект – метастазы в костный мозг обнаружены не были. У одной из этих пациенток, получившей дополнительно к четырем курсам ПХТ ещё три введения хлорида стронция-89, развилась в последующем картина миелофиброза костного мозга с угнетением всех ростков кроветворения.

От общего числа больных к настоящему времени живы десять, при среднем сроке наблюдения 5,5 мес. Среди умерших средняя продолжительность жизни составила 16,6 мес.

На основании нашего небольшого материала мы берем на себя смелость констатировать, что метастазы в костный мозг не являются редкой патологией у больных раком молочной железы. Имея характерный симптомокомплекс, они могут быть сначала клинически заподозрены, а затем морфологически подтверждены путем трепан-биопсии костного мозга. Данная категория пациентов в большинстве случаев не является безнадежной и требует проведения специфической противоопухолевой терапии (химиотерапия, системная лучевая терапия).

1. , , и др. Рак молочной железы. Микрометастазы в костный мозг // Вестник РОНЦ РАМН.-2002.-№3.-С.15-20.

2. , , Родионов метастазы рака молочной железы.- М.: 2001.-256 с.

3. Berger U., Bettelheim R., Mansi J. L. et al. The relationship between micrometastases in bone marrow, histopathologic features of the primary tumor in breast cancer and prognosis // Am. J. Clin. Pathol.-1988.-Vol. 90.-P.1-6.

4. Braun S., Kentenich C., Janni W. et parative Analysis of Micrometastasis to the Bone Marrow and Lymph Nodes of Node-Negative Breast Cancer Patients Receiving No Adjuvant Therapy // J. Clin. Oncol.-2000.-Vol. 18.-P.80-86

Читайте также:  Перегородки грецкого ореха при раке молочной железы

5. Coombs R. S., Redding W. H., Sloane J. P. et al. Detection of micrometastases in breast cancer // Proc. Asco.-1984.-Vol. 3.-P.116

6. Cote R. J., Rosen P. P., Lesser M. et al. Prediction of early relapse in patients with operable breast cancer by detection of occult bone marrow micrometastases // J. Clin. Oncol.-1991.-Vol. 9.-P..

7. Dearnaley D. P., Sloane J. P., Omerod M. G. et al. Increased detection of mammary carcinoma cells in marrow smears // J. Roy Soc. Med.-1983.-Vol. 76.-P.359-364.

8. Dearnaley D. P., Omerod M. G., Sloane J. P. et al. Micrometastases in breast cancer: Long-term follow-up of the first patient cohort // Eur. J. Cancer.-1991.-Vol. 27.-P236-239.

9. Diel I. J., Solomayer E. F. Bisphosphonates in the antiosteolytic therapy of metastatic breast cancer // Zentralbl. Gynakol.-1996.-Vol. 118.-P.1-5.

10. Diel I. J., Kaufman M., Costa S. D. et al. Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery: Prognostic value in comparison with nodal status // J. Natl. Cancer Inst.-1996.-Vol. 88.-P..

11. Funke I. , Schraut W. Meta-Analyses of Studies on Bone Marrow Micrometastases: An Independent Prognostic Impact Remains to Be Substantiated // J. Clin. Oncol.-1998.-Vol. 16.- P.557-566.

12. Harbeck N., Untch M., Pache L. Tumor cell detection in bone marrow of breast cancer patients at primary therapy: Results of a 3-year median follow-up // Br. J. Cancer.-1994.-Vol.69.-P.566-571.

13. Kirk S. J., Cooper G. G., Hoper M. et al. The prognostic significance of marrow micrometastases in women with early breast cancer // Eur. J. Surg. Oncol.-1990.-Vol. 16.-P.481-485.

14. Mansi J. L., Easton D., Berger U. et al. Bone marrow micrometastases in primary breast cancer: Prognostic significance after 6 years follow-up // Eur. J. Cancer.-1991.-Vol. 27.-P.236-239.

15. Molino A., Pelosi G., Turazza M. et al. Bone marrow micrometastases in 109 breast cancer patients: Correlations with clinical and pathological features and prognosis // Breast Cancer Res. Treat.-1997.-Vol. 42.-P.23-30.

16. Reichman B. S., Osborne M. P. // The Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases.-Philadelphia, 1998.-Section XXI, ch. 70.-P..

17. Salvadori B., Squicciarini P., Rovini D. et al. Use of monoclonal antibody MBr1 to detect micrometastases in bone marrow specimens of breast cancer patients // Eur. J. Cancer.-1990.-Vol. 26.-P.865-867.

18. Singletary S. E., Larry L., Tucker S. et al. Detection of micrometastatic tumor cells in bone marrow of breast carcinoma patients // J. Surg. Oncol.-1991.-Vol. 47.-P.32-36.

19. Wiedswang G., Borgen E., Karesen R. et al. Detection of isolated tumor cells in bone marrow is an independent prognostic factor in breast cancer // J. Clin. Oncol.-2003.-Vol. 15.-P. 3

«Паллиативная медицина и реабилитация. – 2004. – №3. – С. 5-7»

источник

Классификацию tnm 7 издание Классификация рака почки; 7-е издание. TNM Classification of Malignant Tumors, 7 th edition. T – Первичная. Недавно было опубликовано 7-е издание, tnm-классификация. tnm-классификацию. Среда, 22 декабря 2010. В недавно модифицированной TNM классификации почечно-клеточного рака (ПКР) (7-е издание) введено подразделение. figo и tnm классификация рака яичников. Стадирование рака яичников по tnm и …

Рак кожи начальная стадия Рак кожи – довольно часто встречающаяся разновидность опухолей, именно так утверждает медицинская статистика. Человеческая кожа – это орган, служащий естественным барьером, который предохраняет наш организм от вредных внешних воздействий. Именно по этой причине кожа человека весьма подвержена негативному воздействию различных неблагоприятных факторов, например экологических. Кожа человека достаточно сложна по своей структуре, …

Восстановление и защита печени при химиотерапии Печень в период химиотерапии онкологических заболеваний играет важнейшую роль, поскольку именно на этот орган ложится основная нагрузка. Печень выполняет важнейшие функции, которые заключаются в процессах преобразования некоторых лекарственных средств в активную форму, обезвреживании токсинов и выведению их из организма. В результате лечения химиопрепаратами погибают не только раковые клетки, но …

Можно ли вылечить рак печени с метастазами и вторичными осложнениями Не всегда медицинские средства помогают избавиться от рака печени, почек, поджелудочной железы. Запущенные опухоли 4 степени не удаляются хирургически. В таких случаях люди применяют народные средства и альтернативные методы в надежде избавиться от смертельной опасности. Практика показывает положительное действие растительных настоев и отваров при некоторых …

Цитологическое исследование в гинекологии Ученый Георгиос Папаниколау был первым, кто предложил идею диагностики рака с помощью забора клеточного материала с поверхности шейки матки. В 50-е годы прошлого века его идея была одобрена многими. И уже в 80-90-е годы она была развита американскими специалистами в Национальном институте рака. Новую методику назвали цитологическим исследованием шейки матки (от …

Гарик Мартиросян против пересадки волос: как на самом деле шоумен избавился от лысины Для любого мужчины появляющаяся лысина — мощный удар по самолюбию. А для знаменитости — это еще и угроза остановки публичной деятельности. Один из ярких представителей телевизионной деятельности — Гарик Мартиросян — поделился своим действенным методом возвращения волос. Резидент “Comedy Club” рассказал, что …

Как избавиться от папилломы на голове! Образование папилломатозных элементов на коже головы обусловлено заражением организма вирусом папилломы человека. Причины и признаки формирования папиллом на голове Инфицирование происходит в ходе контактов с переносчиком штамма или во время использования зараженных предметов обихода. Новообразования носят доброкачественный характер, а своим появлением на теле они сигнализируют об ухудшении защитных сил …

Тонкоигольная аспирационная биопсия щитовидной железы Биопсия щитовидной железы — значение Среди множества методов диагностики, используемых при обследовании пациентов с узлами щитовидной железы, тонкоигольная биопсия щитовидной железы является одним из наиболее важных, если не самым важным. Биопсия щитовидной железы отвечает на один из наиболее важных вопросов, встающих перед врачом на диагностическом этапе – является узел злокачественным …

Если появились пятна на коже, похожие на лишай Когда появились пятна на коже, похожие на лишай, необходимо выяснить причину и вид заболевания. Существует много инфекционных болезней, когда на коже появляются разнообразные пятна. Они могут быть грибкового, вирусного и неинфекционного характера. Бляшки на теле – это основной симптом лишая. Главное, правильно установить его вид, ведь имеется …

Облучение при раке шейки матки Лучевая терапия при раке шейки матки в онкопрактике считается наиболее эффективным способом лечения. Может использоваться как самостоятельный метод, так и предоперационная подготовка больной. Когда применяется лучевая терапия при раке шейки матки Лечение онкообразования рентгеновскими лучами показано в следующих случаях: • Если заболевание находится в первой-второй стадии. Процедура показана перед операцией …

Диагностика и лечение кожных заболеваний. Сыпь на коже тела Кожа различных участков тела имеет свои анатомические, физиологические и биохимические особенности. Поэтому многим болезням свойственна строго определенное расположение высыпаний. В этом указателе мы сгруппировали заболевания по типичному расположению элементов кожной сыпи, что позволит дерматологам значительно упростить диагностику дерматитов и других кожных болезней. Субъективные признаки кожных сыпей, …

Возможно ли убрать метастазы из печени Опухолевые клетки способны быстро делиться и воздействовать на близлежащие к пораженному органу отделы организма. Появившиеся метастазы в печени очень плохо поддаются лечению, но народные средства, примененные в совокупности с лучевой или химиотерапией помогут прекратить рост новообразований и даже способствовать их полному исчезновению. Вовремя обнаруженные метастазы в печени, при помощи …

Стадии рака пищевода и их симптомы В списке заболеваемости злокачественными новообразованиями рак пищевода занимает 6 место. Стадии рака пищевода определяют по таким клиническим признакам как распространенность опухолевого процесса, тип опухоли, ее форма и клеточное строение. Дифференциация опухоли По степени роста опухоли различают умереннодифференцированные, высокодифференцированные, недифференцированные и низкодифференцированные степени. Высокая возможность дифференцировать клетки опухоли говорит о …

Онкоцитология: что это такое и в каком случае необходимо сдать анализ? Задача каждой современной женщины любого возраста—тщательно следить за своим здоровьем, и за гинекологическим, конечно, тоже. Для этого раз в год требуется проходить полную диспанзеризацию, сдавать все рекомендуемые анализы, в том числе проводить такое исследование, как онкоцитология. Что это такое и почему так важен результат …

Биопсия шейки матки Биопсия шейки матки – частая процедура, которая проводится в гинекологии с диагностической целью. С ее помощью врач определяет наличие предракового состояния или раковых клеток в шейке женского органа, что позволяет своевременно диагностировать и лечить патологию. В отличие от других диагностических методов в гинекологии, таких как цитология или кольпоскопия, биопсия шейки матки является …

Лечение злокачественной шванномы в россии Различают типы дифференцировки При злокачественной шванноме: 1) мезенхимальную (фибросаркоматозную, остео — и хондросаркоматозную, рабдомиосаркоматозную и даже липосаркоматозную); 2) железистую (энтодермальную); 3) эпителиоидную, при которой отдельные веретенообразные и круглые клетки имеют ацидофильную цитоплазму и расположены в гнездах, пучках и пластах; 5) инфильтрующий вариант; 6) пучковый вариант. Гистологически мезенхимальные типы Преобладают среди …

Новообразования подросткового возраста Большинство новообразований подросткового возраста были изучены еще в середине двадцатого века – как отечественными, так и зарубежными психологами (Л. С. Выготский, Д. Б. Эльконин, Л. И. Божович, Ж. Пиаже и др.). Новые интересы Для подавляющего большинства подростков данный период становится периодом разрушения и отмирания старых интересов, периодом созревания новой биологической основы, на …

Основные новообразования в младшем школьном возрасте Основные психологические новообразования младшего школьного возраста составляют: 1. Произвольность и осознанность всех психических процессов и их интеллектуализация, их внутреннее опосредствование, которое происходит благодаря усвоению системы научных понятий. Всех, кроме интеллекта. Интеллект еще не знает самого себя. 2. Осознание своих собственных изменений в результате развития учебной деятельности. Если обучение строится …

Причины появления шишки на веке глаза Шишка на веке глаза является очень распространенным явлением. Такие образования могут иметь различный вид и характер и представляют разную опасность для зрения и здоровья в целом. Шишка на веке глаза может, кроме небольшого неприятного ощущения, ничем себя не проявлять, но есть вздутия, которые растут, гноятся и болят, вызывая массу …

Рак простаты с метастазами в кости: особенности патологического состояния и прогнозы Рак простаты – тяжелое онкологическое заболевание, поражающее железистые структуры предстательной железы, ухудшая функциональные качества органа. Ткани, находящиеся под воздействием негативных факторов, наличие хронических воспалительных реакций, а также отягощенный семейный анамнез – основные причины того, что в структуре простаты начинают развиваться онкологические процессы. Метастазы – …

Что означает повышение онкомаркеров после операции? Здравствуйте! Помогите, пожалуйста, очень переживаю из-за следующей ситуации. До операции (рак яичников) онкомаркер был выше 1000, после 3-х курсов химиотерапии (таксотер + платикат) онкомаркер стал 42,6. В мае 2014 года сделали операцию-онкомаркер повысился до 69. После 3-х последующих за операцией курсов химиотреапии (такой же, т. к. гистохимия показала 3 …

Как определить доброкачественная или злокачественная опухоль мозга Как определить злокачественную опухоль Злокачественная опухоль представляет собой новообразование, клетки которого бесконтрольно делятся и склонны к метастазированию. На начальных стадиях, обнаружить ее по внешним признакам практически невозможно. Для того чтобы выявить заболевание на ранних стадиях, когда оно легче всего поддается лечению, необходимо для профилактики проводить медицинское обследование. Как …

источник

Метастазы в кость ─ это наиболее часто встречаемая локализация поражения при распространенном раке молочной железы (РМЖ). Нарушение скелетной анатомии и функциональности происходит за счет ростовых факторов опухолевых клеток. Ростовые факторы стимулируют активность остеокластов (многоядерные клетки огромных размеров, которые разрушают костную ткань). Частота костных метастазов при раке грудной железы достигает 65 – 75%.

Этапы метастазирования опухоли при прогрессировании заболевания:

  1. Прогрессирование первичной опухоли ─ раковые клетки взаимодействуют с микроокружением, образуются удаленные преметастатические ниши.
  2. Диссеминация (рассеивание и распространение) опухолевых клеток ─ раковые клетки мигрируют, агрессивно поражают ткани и выходят в кровяное русло.
  3. Оседание в костной ткани ─ случайное и беспорядочное их попадание и оседание в костной ткани, уклонение от иммунитета.
  4. Выживание раковой клетки ─ миграция атипичных клеток в специфичные ниши.
  5. Распространение опухоли и ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль) ─ раковые клетки подчиняют клетки микроокружения и формируют собственную сосудистую систему.
  6. Прогрессия метастаза и прогрессирование заболевания в целом ─ опухоль становятся независимой от микроокружения.

Моделирование костной ткани осуществляется остеобластами и остеокластами (костные клетки). Опухоль стимулирует разрушение костной ткани остеокластами. Ростовые факторы усиливают развитие раковых клеток. Происходит дисбаланс физиологического процесса моделирования костей. Другие виды клеток, которые находятся в окружении, также могут влиять на развитие опухоли.

Ростовые факторы выделяются атипичными клетками. Они принимают участие и обуславливают все процессы образования опухоли:

  1. Факторы, образованные в костной ткани, стимулируют рост и миграцию опухоли.
  2. Факторы, образованные в самой опухоли, организовывают разрушение кости.
  3. Факторы, препятствующие образованию здоровой костной ткани.
  4. Факторы экспрессии молекул раковых клеток, которые способствуют обширному метастазированию.

Чаще поражаются «несущие» части скелета ─ бедренные и тазовые кости, позвоночник. Переломы приводят пациента к длительной инвалидности. Восстановление очень медленное. Продолжительный и устойчивый болевой синдром.

Важно! Угроза патологического перелома сохраняется даже в случае эффективной противоопухолевой терапии.

К клиническим проявлениям метастатической болезни относятся:

  • деформация костей;
  • гиперкальциемия ─ много кальция в крови;
  • боль;
  • нарушение опорной функции;
  • патологические переломы;
  • неврологические нарушения.
Читайте также:  Что надо есть чтоб не было рака груди

Рак молочной железы с метастазами в кости ─ это тяжелое состояние больных, сопровождаемое переломами. Дисфункциями систем и органов, вызванными гиперкальциемией фиксируется в 65% случаев.

Высокий кальций встречается в 7 – 15% случаев. Сопровождается такими симптомами, как сухость во рту, постоянная жажда, запоры, рвота, полиурия (увеличение суточной нормы выделяемой мочи). В тяжелых случаях наблюдается развитие острой почечной недостаточности, потеря сознания.

Сверхсильные боли ─ частое осложнение при распространенных опухолях (42 – 95% случаев). Причины болевого синдрома:

  1. Раковые клетки выделяют химические вещества, которые стимулируют болевые рецепторы.
  2. За счет увеличения опухолевой массы повышается внутрикостное давление.
  3. Растяжение надкостницы и микропереломы.
  4. Реактивное мышечное сокращение.
  5. Проникновение раковых клеток в нервные окончания.
  6. Сдавление нервов.

Боль бывает острая и хроническая. Острая или «прорывная» боль характеризуется внезапным приступом. Хроническая ─ постоянная, пульсирующая, изнуряющая, усиливается при прогрессировании.

Еще одно осложнение ─ это декомпрессия спинного мозга, встречается в 3% случаев.

Можно ли полностью излечить заболевание с метастазами?

Цель лечения ─ это подавление опухоли, предотвращение осложнений (компрессия тканей, переломы), восстановление утраченных функций, улучшение качества жизни.

Терапия РМЖ с метастазами в кость направлена на системное лечение основного заболевания. А также на замедление разрушения костной ткани и ускорение ее восстановления. По показаниям назначается:

  • лучевая терапия;
  • хирургическое вмешательство;
  • ортопедическое лечение;
  • наркотические препараты для снятия боли.

Бисфосфонаты являются стандартом лечения при РМЖ. Они останавливают развитие метастазов в кость, оказывают профилактическое и терапевтическое действие на остеопороз, который является следствием онкологического заболевания.

Применение бисфосфонатов значительно:

  • увеличивает время до первого костного осложнения;
  • снижает риск развития гиперкальциемии;
  • уменьшает количество используемых наркотических анальгетиков;
  • сокращение показаний к проведению лучевой терапии костей;
  • улучшает результаты комплексного лечения и выживаемость.

Женская онкология имеет тенденцию к омоложению. Заболевание встречается у женщин в возрасте от 30 лет. Если есть метастазы в костях при раке молочной железы, вопрос, сколько живут, становится актуальным.

Насколько качественно будут жить пациенты, их активность и жизнедеятельность зависят от течения заболевания и адекватной терапии. Значительно затрудняют специфическое лечение и негативно влияют на выживаемость осложнения. Пятилетняя выживаемость отмечается у 20%. Медиана (усредненный показатель) составляет 24 месяца.

источник

Метастазы рака молочной железы в кость. Многие считают рак молочной железы заболеванием, поражающим только женщин. Однако в редких случаях он может развиваться и у мужчин.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Диагностирование рака молочной железы с метастазами в костях — это событие, которое меняет жизнь пациента. Как правило, такую патологию невозможно вылечить, но можно контролировать с помощью постоянного лечения. Что же происходит с костями при метастазировании? Какие методы терапии использует современная медицина?

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

В 1889 году британский врач Стивен Педжет описал концепцию «семена и почва». Согласно его теории, опухолевые клетки распространяются по организму не случайным образом, а требуют взаимодействия с микросредой органа-хозяина. Злокачественные клетки, или «семена», атакуют только подходящие для роста органы, то есть «почву». Таким образом, очаги роста опухоли в новых органах (метастазы) будут развиваться только тогда, когда определенные «семена» будут высажены на пригодную для них «почву».

Педжет обнаружил, что у женщин с раком молочной железы (РМЖ) метастазы развивались с гораздо большей вероятностью в костях, чем в любых других органах [1].

Наш обзор посвящен метастазам РМЖ в кость, изменениям, которые вызывают опухолевые клетки в кости, а также современной терапии таких метастазов.

Рак молочной железы — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев [6].

Рисунок 1. Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ. Первоначально опухоль развивается в груди. Однако по мере роста опухоли раковые клетки отрываются и распространяются по соседним тканям или отправляются в отдаленные органы, такие как легкие. Однажды в другой ткани они могут образовать вторичную опухоль.

Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов [7]. Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1). Согласно статистическим исследованиям, самой частой областью метастазирования является кость [8]. Она — преобладающее место развития метастазов люминального и Her2-позитивного типов РМЖ, при этом существенно менее предпочитаемое метастазами трижды негативного типа РМЖ [9].

На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию [8].

Кость — это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты, которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты, обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты, поддерживающие структуру (рис. 2). Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle) ремоделирования костей [10].

Рисунок 2. Костные клетки. В костной ткани обнаружены четыре типа клеток. Недифференцированные остеогенные клетки могут развиться в остеобласты. Когда остеобласты попадают в кальцинированную матрицу, их структура и функции меняются, и они становятся остеоцитами. Остеокласты по внешнему виду отличаются от других клеток костной ткани.

Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости [11].

Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду [12].

Одиночные клетки могут оторваться от исходной опухоли в груди и распространиться по организму двумя способами: гематогенным (по кровеносным сосудам) и лимфогенным (по лимфатическим сосудам). Лимфогенные метастазы поражают соседние и отдаленные лимфатические узлы, а гематогенные чаще появляются в костном мозге и костях (рис. 3). Более подробно об образовании гематогенных метастазов рассказывает статья «Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага» [13].

Рисунок 3. Схематическое изображение распространения раковых клеток по кровеносной системе.

Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle).

При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.

Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .

Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости [15].

Рисунок 4. Ремоделирование кости. Состоит из пяти фаз: 1) фаза покоя — остеоциты неподвижны; 2) фаза активации — дифференцировка остеокластов из преостеокластов; 3) фаза резорбции — разрушение кости остеокластами; 4) фаза реверсии — дифференцировка остеобластов; 5) фаза формирования — остеобласты создают и минерализуют кость.

Межклеточный матрикс на 85–90% состоит из коллагеновых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку минерализации кости. Остальная часть — это протеогликаны, карбоксилированные белки, клеточные адгезивные белки и факторы роста.

Остеобласты образуются из мезенхимных стволовых клеток. Во время своей работы они выделяют в костный матрикс смесь факторов роста и белков, образуя специфическую микросреду. Затем они подвергаются запланированной клеточной гибели или дифференцируются в остеоциты (рис. 5).

Рисунок 5. Схема дифференцировки остеобластов, остеоцитов. Остеобласты начинают дифференцироваться из мезенхимных стволовых клеток в костном мозге.

Остеобласты выделяют факторы роста кости, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов (FGF), интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDFG). Эти факторы остаются внутри костного матрикса и высвобождаются после деградации кости. Этот процесс обеспечивает обратную связь между формированием и резорбцией кости [11].

Остеокласты — фагоциты для кости — дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость—остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.

Рисунок 6. Схема дифференцировки остеокластов. Остеокласты — гигантские многоядерные клетки, дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток линии моноцитов/макрофагов костном мозге.

Развитие зрелых остеокластов — это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости. Соседние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK (рис. 7). Его лиганд, RANKL, так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов. Это создает условия для финальной дифференцировки, слияния предшественников и функционирования возникших многоядерных остеокластов. Активированные остеокласты разрушают кость и высвобождают TGF-β и другие факторы роста кости, усиливающие пролиферацию остеобластов [11].

Рисунок 7. Модель нормального костного ремоделирования. Кость постоянно реконструируется. Этот процесс требует взаимодействия костеобразующих остеобластов и костеразрушающих остеокластов. Подробности в тексте.

Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK—RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK—RANKL—OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.

Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).

Рисунок 8. Порочный цикл костного метастаза РМЖ. В костях клетки РМЖ секретируют факторы (фиолетовые стрелки), которые нарушают дифференцировку и активность остеобластов, увеличивают продукцию RANKL, усиливая образование остеокластов. На остеокласты они влияют и непосредственно. Зрелые остеокласты разрушают в кость, тем самым высвобождая внедренные в костный матрикс факторы роста. Они, попадая в опухолевое микроокружение, способствуют росту опухоли (красная стрелка). Тот же эффект дают факторы, выделяемые остеобластами и остеоцитами (синяя стрелка).

Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные. Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости — разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.

Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное [18].

В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.

В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему. TGF-β индуцирует синтез белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и интерлейкина 11, которые стимулируют активацию остеокластов. В случае с PTHrP это обусловлено его способностью связываться с рецептором РТН и изменять соотношение RANKL/OPG в пользу RANKL [16].

Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей [19].

Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости. Например, кальций — это первый продукт, выделяющийся при разрушении костного матрикса. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности кальций-чувствительные рецепторы, которые реагируют на повышение уровня кальция и стимулируют рост опухоли [20].

При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость [21], [22].

Читайте также:  Рецидив протокового рака молочной железы

Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.

Первый этап дифференцировки представлен преостеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов. Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз [20], [21]. Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости [23], [24].

В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, моноцитарный хемотаксический белок, фактор некроза опухоли α, макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.

Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез — формирование новых микрососудов для питания опухоли [11]. В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .

Гибель остеобластов — это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза [11]. Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.

Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования [26]. Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.

Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.

Остеоциты — важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы [16].

Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение [11].

Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения. Например, в течение 15 лет вторичная опухоль в кости возникает у примерно 30% пациентов с HER2-позитивным и у 15% — с трижды негативным РМЖ [9].

Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев [27].

В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза [27].

До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза [28].

Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:

  • типа и локализации первичной опухоли;
  • количества и расположения вторичных опухолей в кости;
  • наличия метастазов в других органах;
  • возраста и общего состояния больного;
  • предыдущего лечения;
  • побочных эффектов.

В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:

  • системную терапию, которая направлена на лечение первичной опухоли;
  • местную терапию, которая должна облегчить боли пациентов и уничтожить вторичную опухоль [27].

Системная терапия включает в себя гормональную терапию, химиотерапию и таргетную терапию.

Гормональная, или эндокринная, терапия — основной способ лечения пациентов с метастатическим РМЖ, положительным по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам. Такой способ лечения подразумевает, что лекарственный препарат блокирует действие эстрогена или прогестерона либо снижает их концентрацию в организме. Это может замедлить рост и деление опухолевых клеток.

Существуют различные факторы, позволяющие определить, какой вид гормональной терапии подходит пациенту. К ним относится эффективность и безопасность доступных видов лечения, предшествующая терапия (в том числе гормональная), но в первую очередь — нахождение пациентки в пременопаузе или постменопаузе. Для женщин в пременопаузе гормональная терапия начинается с подавления функции яичников, чтобы остановить производство гормонов. В постменопаузе яичники уже не функционируют, и эстроген производится в жировой ткани и надпочечниках; в этом случае используют ингибиторы ароматаз [27].

Если первый препарат гормональной терапии перестает работать, то назначают второй, и т.д. В какой-то момент — может, через несколько месяцев или лет — гормональная терапия перестает вызывать ответ, и тогда рекомендуют переключиться на химиотерапию.

Побочные эффекты эндокринной терапии зависят от вида лечения и могут включать в себя мышечные боли, чувство усталости, легкую тошноту. К серьезным побочным эффектам относят повышение риска инсульта, рак матки, потерю прочности костей [29].

Химиотерапия — это первый этап лечения метастазов РМЖ, если первичная опухоль HER2-положительная и не имеет рецепторов к эстрогену/прогестерону. К химиотерапии обращаются и когда гормональная терапия перестает действовать [27].

Химиотерапевтические препараты, например 5-фторурацил, капецитабин или метотрексат, попадая в кровоток, разносятся по всему организму, уничтожая любые быстрорастущие клетки, в том числе и здоровые.

На выбор вида химиотерапии влияют агрессивность и быстрота роста раковых клеток, предшествующие варианты химиотерапии, побочные эффекты и т.д. [28].

Как и при гормональной терапии, если первый препарат или комбинация препаратов перестали действовать, и опухоль начинает расти, переходят на второй, третий и т.д. препараты. С каждым таким переходом шансов на уменьшение размеров опухоли становится всё меньше.

Побочные эффекты зависят от вида лекарства. К наиболее частым относят усталость, анемию, выпадение волос, тошноту и рвоту, а к самым серьезным — поражения сердца, легких, почек, вероятность возникновения другого вида рака. Пациентам могут назначать лекарственные средства, которые предотвращают или уменьшают выраженность побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические препараты повреждают ДНК, и для ее репарации и снижения вероятности возникновения устойчивости к химиотерапии назначают поли(AДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) [28].

Таргетная, или молекулярно-таргетная, терапия — активно развивающееся направление лечения рака. Она блокирует рост раковых клеток за счет вмешательства в конкретный молекулярный механизм канцерогенеза.

Таргетная терапия используется как системный подход для лечения костных метастазов РМЖ. Она применяется либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гормональной или химиотерапией.

Для лечения положительных по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам и HER2-негативных метастазов РМЖ используют ингибиторы киназ CDK4 и CDK6. Ингибиторы CDK4/6 предназначены для прерывания роста опухолевых клеток. FDA одобрило три препарата на их основе: рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб. Первый из них в начале 2018 года одобрил и Минздрав России.

Для увеличения эффективности эндокринной терапии положительных по гормональным рецепторам и HER2-негативных метастатических опухолей используют ингибиторы mTOR [27].

Для лечения HER2-позитивного метастатического рака активно применяют ингибиторы тирозинкиназы, такие как лапатиниб [27].

Многие таргетные методы лечения относятся к иммунотерапии. Иммунотерапия — это новейший, действенный и перспективный метод лечения многих форм рака. В последнее время ее применяют и для лечения костных метастазов.

Есть два способа действия: усиление иммунной системы, чтобы организм сам боролся с раком, и использование белков, уничтожающих раковые клетки. Иммунотерапия рака предполагает введение в организм противоопухолевых биопрепаратов: цитокинов, моноклональных антител или опухолевых вакцин. Ее используют и в системном, и в местном лечении вторичных опухолей при РМЖ.

Иммунотерапия в качестве системного подхода применяется в лечении HER2-позитивного РМЖ. Опухолевые клетки этого типа выставляют на своей поверхности большое количество рецепторного белка HER2, который важен для их роста. И для лечения используют антитела, которые блокируют внутриклеточные сигналы синтеза этого белка или вмешиваются в его работу. К таким моноклональным антителам относятся трастузумаб и пертузумаб [27].

Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида лекарственного средства. Однако для всех них типичны тошнота, рвота, диарея и слабость. К серьезным побочным эффектам можно отнести снижение сердечной функции и заболевания печени, например гепатит [28].

Местную, костно-таргетную терапию в сочетании с системной рекомендуют всем пациентам с костными метастазами РМЖ. К ней относят использование бисфосфонатов и деноcумаба, лучевую терапию и хирургические вмешательства. Выбор между этими видами лечения зависит от размера метастазов, осложнений, предпочтений пациента.

Бисфосфонаты — это стандартная терапия, используемая для уменьшения боли в костях, снижения темпов метастазирования, предотвращения потери костной массы и значительного улучшения качества жизни пациентов.

Рисунок 9. Формула бисфосфоната

Бисфосфонаты представляют собой молекулы, состоящие из двух фосфонатных групп, соединенных атомом углерода (рис. 9). Такая химическая конфигурация позволяет им с высокой степенью сродства связываться с гидроксиапатитной составляющей кости. Дополнительные функциональные группы, присоединенные к центральному атому углерода, придают бисфофонатам различные фармакологические свойства [7].

Бисфосфонаты вводят в организм перорально или путем инфузий. Основной механизм их действия заключается в ингибировании резорбции кости, поскольку после эндоцитоза они стимулируют апоптоз остеокластов. Это разрывает порочный круг сигналов между остеокластами и раковыми клетками в кости [16].

Применение бисфосфонатов может сопровождаться гриппоподобными симптомами и гипокальциемией. Эти препараты обладают выраженной нефротоксичностью и противопоказаны при низком клиренсе креатинина. Их применение, в особенности золедроновой кислоты, повышает риск остеонекроза челюстей.

У пациентов с метастатическим РМЖ радиотерапию используют как способ облегчения боли и профилактики осложнений [33].

Машина фокусирует ионизирующее излучение на метастазах в кости. Облучение, длящееся всего несколько минут, уничтожает раковые клетки.

Побочные эффекты зависят от облучаемого места. К наиболее распространенным последствиям лучевой терапии относятся раздражение кожи и чрезмерная утомляемость [28].

Для радиотерапии могут использоваться и так называемые радиофармацевтические препараты. Обычно это радиоизотопы щелочно-земельных металлов (стронций-89, самарий-153). Их можно избирательно доставлять прямо к метастазу. Во-первых, они могут самостоятельно накапливаться в зонах повреждения кости (как «имитаторы» кальция). Во-вторых, радиоизотопы можно конъюгировать с лигандами, обеспечивающими их направленную доставку в кость [29], [34]. В области костных метастазов исходящее от препарата излучение «убивает» рак.

Препарат усиливает местный эффект лучевой терапии, облегчает боль, иногда сокращает потребность в дальнейшей радиационной терапии.

К основным недостаткам использования радиоизотопов относится уменьшение содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов [28].

Хирургическое вмешательство у пациентов с метастазами в кости проводится редко. Основное показание для него — патологический перелом [7]. С помощью хирургии также можно стабилизировать слабую кость путем вставки винтов, стержней и т.д.

Рисунок 10. Механизм действия деносумаба. Высокоаффинное связывание деносумаба с RANKL ингибирует созревание и активность остеокластов, предотвращая взаимодействие RANKL с рецептором RANK на зрелых и незрелых остеокластах.

Иммунотерапией при местном лечении костных метастазов РМЖ можно назвать применение деноcумаба.

Деноcумаб — человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое специфично связывается с RANKL. В результате не образуется связи RANKL—RANK (рис. 10). Лечение денозумабом предотвращает производство остеокластов и, следовательно, останавливает резорбцию кости [7].

На фоне применения деносумаба часто развиваются суставные и мышечные боли, гипокальциемия, инфекционные заболевания [35].

Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К, TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. [30], [34]. Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости. Перспективным препаратом остается и деносумаб. Показано, что он улучшает минеральную плотность костей [20]. Однако из-за сложности механизмов костного метастазирования возникает необходимость комбинирования лекарственных препаратов, нацеленных на разные мишени.

Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом. В будущем подобные технологии помогут отбирать пациентов, находящихся в группе риска возникновения метастатического РМЖ, и исключать ненужное лечение [20], [21].

Таким образом, РМЖ с метастазами в костях — это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака — сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.

Важно запомнить, что рак — это не паразит, который колонизирует и разрушает здоровые ткани. Это «умная» группа клеток, которая взаимодействует с нормальными клетками хозяина и использует важные тканевые сигналы ради собственного благополучия.

источник