Метостазы в кости при раке молочной железы

Способ лечения множественных костных метастазов при раке молочной железы относится к медицине, а именно к онкологии. Способ заключается в комбинированном лечении посредством бисфосфонатов в течение 5-10 дней и мюстофорана, причем мюстофоран вводят через 3-5 дней после окончания введения бисфосфонатов внутривенно капельно 1 раз в неделю в течение 2-3 недель в количестве 208 мг на введение. Такие курсы лечения комбинацией бисфосфонатов и мюстофорана повторяют через 6-8 недель под контролем показателей периферической крови. Способ направлен на повышение эффективности паллиативного лечения и позволяет снять болевой синдром и улучшить качество жизни больных с множественными костными метастазами рака молочной железы. 1 з.п. ф-лы.

Интернет на www.pubmed.com 07.09.2007], PMID: 17160709 [PubMed — indexed for MEDLINE].

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении больных с множественными метастазами в кости при злокачественных опухолях.

Рак молочной железы (РМЖ) у женщин в структуре заболеваемости злокачественными опухолями занимает первое место. За последние 15 лет отмечено двукратное увеличение уровня заболеваемости и тенденция к дальнейшему повышению этого показателя [Аксель Е.М. и др. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, М., 2002].

РМЖ имеет особенную предрасположенность к развитию метастазов в кости. До 90% аутопсий пациентов с РМЖ выявляют метастазы в кости, причем у большинства больных имеются метастазы только в кости и ни в какие другие органы [Рыжков А.Д. и др. Маммология, 2006, № 3]. Поражаются при этом, как правило, позвоночник, проксимальная часть бедренной и плечевой костей, кости таза, ребра, грудина. Одной из основных причин преимущественного поражения метастазами РМЖ костей скелета является секреторная активность клеток РМЖ, позволяющая создать в костной ткани максимально благоприятные возможности для роста и развития метастазов.

Основным клиническим проявлением поражения костей являются болевой синдром, нарушение опорной функции и деформации, патологические переломы, неврологические нарушения в связи с компрессией спинного мозга и нервов. При опухолевом поражении костей даже небольшой очаг может привести к возникновению выраженных болей, а на восстановление нормальной структуры кости даже в случае эффективной противоопухолевой терапии уходят месяцы. Все это время у пациента остается дефект кости и соответственно сохраняются риск перелома с повреждением расположенных рядом тканей и органов, нарушение опорной функции поврежденной кости, боли. По мере прогрессирования процесса эти симптомы нарастают и резко снижают качество жизни. Это способствует развитию тревоги, депрессии и приводит к стойкой инвалидизации. Очень редко метастатическое поражение костей бывает бессимптомным.

Общепринято, что наилучшим лечением любой опухоли является проведение эффективной цитостатической терапии. Где бы ни находились метастазы — в печени, легких или других органах — химиопрепараты вызывают гибель опухолевых клеток, приостанавливая процесс развития болезни и уменьшая размеры опухолевых очагов.

Метастатическое поражение костей является грозным проявлением опухолевого процесса и представляет отдельную клиническую проблему, поскольку у больных с метастазами в кости общепринятая цитостатическая терапия малоэффективна.

Метастатический РМЖ до настоящего времени остается неизлечимым и лечение этой категории больных носит паллиативный характер, задачей которого является продление жизни и улучшение ее качества, в первую очередь, за счет снижения болевого синдрома.

Настоящее изобретение касается лечения этой категории больных.

Традиционные методы лечения болей при костных метастазах включают применение анальгетических, наркотических препаратов, химио- или гормонотерапии. Однако ненаркотические анальгетики являются эффективными только при незначительном болевом синдроме, наркотические препараты обладают хорошо известными побочными действиями. Применение как ненаркотических, так и наркотических препаратов к тому же дает лишь временный эффект. Проведение химиотерапии в ряде случаев бывает эффективным, но возможности ее ограничены в связи с необходимостью повторного введения химиопрепаратов, их высокой токсичностью и недостаточным воздействием на костные метастазы.

Известен способ локальной дистанционной лучевой терапии, но она неосуществима на все очаги и поражения скелета, т.к. в большинстве случаев процесс метастазирования является диссеминированным и боли имеют мигрирующий характер.

Известно лечение РМЖ с метастазами в кости посредством гормонотерапии [Жукова Л.Г. Принципы лечения рака молочной железы с метастазами в кости. Маммология, 2006, № 3, с.30-38]. В качестве эндокринотерапии авторы использовали тамоксифен или ингибиторы ароматазы, что позволяло не только добиться противоопухолевого эффекта, но и длительное время сохранять удовлетворительное качество жизни без побочных эффектов химиотерапии. Способ эффективен главным образом при изолированных метастазах в кости. При бурном прогрессировании болезни или когда исчерпаны возможности эндокринотерапии, авторы рекомендуют проведение химиотерапии.

Как показывают исследования последних лет, традиционная химиотерапия также недостаточно эффективна при метастатическом поражении костей, особенно при наличии множественных костных метастазов.

Известен способ лечения болевого синдрома при метастазах в кости РМЖ с помощью хлорида стронция-89 [Рыжков А.Д. и др., Маммология, 2006, № 3, с.54-59]. Терапевтический эффект этого радиофармпрепарата основан на непосредственном внутрикостном облучении очагов метастатического поражения костей, т.к. этот препарат при внутривенном введении включается в костную матрицу и его концентрация в костной ткани тем выше, чем более интенсивен минеральный метаболизм. Авторы провели лечение 168 больных с метастатическим поражением костной системы при РМЖ. Во всех случаях диагноз был верифицирован морфологически. До применения хлорида стронция-89 больным было проведено комплексное лечение (оперативное вмешательство, химио или гормонотерапия, локальное облучение). Снижение интенсивности болей имело место уже в ранние сроки, как правило, на 1-2 неделе после инъекции хлорида стронция-89. Полным эффектом считали стойкое исчезновение болей и такой эффект был получен авторами работы в 54 (32%) случаях, из них в 11 — после 2-й инъекции хлорида стронция-89. В комбинации с другими методами (гормонотерапией, бисфосфонатотерапией) в 56 (48%) случаев из 112 отмечалась и репарация метастазов.

Известно использование бисфосфонатов в схеме лечения костных метастазов: оно показано для профилактики гиперкальциемии, уменьшения болевого синдрома, снижения вероятности возникновения деформации и патологических переломов [Современная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости. Пособие для врачей, СПб, 1996]. Такое лечение носит сугубо паллиативный характер и не заменяет противоопухолевого лечения.

Все вышесказанное диктует необходимость поиска дополнительных способов борьбы с метастатическим поражением костей, поскольку всеми признано — больные с метастазами в кости представляют особую группу, что во многом обусловлено не только особенностями клинического течения, но и необходимостью дополнительных лечебных воздействий, позволяющих улучшить результаты их лечения как минимум в отношении качества жизни и непосредственных результатов.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения костных метастазов посредством бисфосфонатов и лучевой терапии [Лечение множественных костных метастазов. Пособие для врачей. СПб, 2003], взятый нами в качестве прототипа.

Способ заключается в том, что пациенту при наличии у него костных метастазов (по результатам рентгенографии, радиоизотопной остеосцинтиграфии с Tc 99, при необходимости — магнитно-резонансной томографии костей скелета) с выраженным болевым синдромом проводят локальное дистанционное облучение на линейном ускорителе SL-75-5 или гамма-терапевтическом аппарате «Рокус» с разовой дозой 3-5 Гр, суммарной физической дозой 25-30 Гр на центр поля. По окончании локального наружного облучения проводят ежедневное внутривенное капельное введение клодроната (бисфосфоната) в количестве 300 мг на введение в течение 5-10 дней. По прошествии 4-5 недель после окончания введения клодроната внутривенно струйно вводят 150 МБк (4 мл) хлорида стронция-89. Повторные инъекции его при необходимости осуществляют не ранее чем через 3 месяца под еженедельным контролем показателей периферической крови (тромбоциты, лейкоциты).

Авторами проведено лечение 126 больных с остеолитическими и смешанными метастазами в кости скелета (первичная локализация опухоли: предстательная железа — 10 больных, почка — 16, молочная железа — 82, прочие локализации — 10 больных).

Контрольное комплексное динамическое обследование больных проводилось через 3 месяца после введения стронция-89 хлорида. К этому времени у всех больных был выявлен положительный клинический эффект — все отмечали уменьшение интенсивности, продолжительности и остроты болевого синдрома. Стабилизация метастатического процесса поражения костей отмечена у 12 больных раком предстательной железы, 4 — раком почки и у большей части пациенток с раком молочной железы. Переносимость терапии была хорошей, лишь у 22% больных были осложнения в виде анемии и тромбоцитопении. Средняя продолжительность жизни пролеченных больных составила 15.9±2.5 мес для больных раком предстательной железы, 38.6±2.4 — раком молочной железы.

Способ-прототип является наиболее эффективным среди существующих в настоящее время способов лечения костных метастазов, однако, он связан с длительным облучением больного и необходимостью обеспечения при этом радиационной безопасности, поскольку работа ведется с открытым радиоактивным веществом. Это требует разрешения (лицензии) Санэпидстанции и Госатомнадзора и доступно далеко не всем лечебным учреждениям.

Поскольку хлорид стронция-89 является бета-излучателем, мощность дозы его уменьшается очень быстро, но при работе с ним медицинскому персоналу необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении безопасности лечения за счет исключения из схемы лечения лучевой терапии.

Этот результат достигается тем, что при лечении множественных костных метастазов путем внутривенного капельного введения бисфосфонатов, согласно изобретению через 3-5 дней после окончания введения бисфосфонатов больной дополнительно внутривенно капельно 1 раз в неделю в течение 2-3 недель вводят мюстофоран в количестве 208 мг на введение и такие курсы лечения комбинацией бисфосфонатов и мюстофорана повторяют через 6-8 недель.

Мюстофоран следует вводить при количестве тромбоцитов периферической крови больного не ниже 100×10 9 г/л и лейкоцитов — не ниже 3.5×10 9 г/л, а для предупреждения тошноты и рвоты вводить его на фоне антиэметиков (например, осетрон) в общепринятых дозах.

В качестве бисфосфонатов целесообразно использовать бонефос (клодронат) или аредиа.

Мюстофоран — липофильный цитотоксический препарат, предназначенный для системного введения [Рекламный проспект: МЮСТОФОРАН, Важный шаг в лечении диссеминированной меланомы и первичных опухолей головного мозга].

Противоопухолевая активность мюстофорана изучалась in vivo и in vitro на основных моделях, рекомендованных Национальным Институтом Рака (США). Результаты этих исследований продемонстрировали высокую противоопухолевую активность его на изученных моделях и опухолевых линиях, которая не уступала таковой эталонных препаратов из производных нитрозомочевины, к которым он относится, при этом переносимость мюстофорана зачастую была лучше. Особенно активным препарат оказался в отношении линий меланомы мыши и человека, висцеральных и церебральных метастазов, а также первичных опухолей головного мозга. На линиях опухолей человека был продемонстрирован синергизм при комбинированном применении мюстофорана с тамоксифеном, цисплатином, дикарбазином и комбинацией с 5-фторурацилом (5-ФУ) + фолиевая кислота. Аддитивный эффект наблюдался при комбинированном применении с 5-ФУ и интерфероном.

В результате всех исследований мюстофоран рекомендован для практического применения при лечении диссеминированной меланомы и опухолей головного мозга, в том числе при метастазах в головной мозг.

Занимаясь в течение ряда лет лечением глиом головного мозга, включая их рецидивы, с применением мюстофорана, мы отметили, что при лечении больной, у которой кроме глиомы головного мозга был обнаружен рак молочной железы с изолированными остеолитическими метастазами в кости скелета, достаточно быстро уменьшился болевой синдром, а рентгенологическое исследование скелета показало, что через 4 недели на месте остеолитических метастазов стали появляться остеобласты. Это побудило нас попробовать применить мюстофоран при множественных костных метастазах РМЖ.

Для такого исследования нами выбирались больные с рецидивом РМЖ, имеющие множественные метастазы только в костях или же те, у которых одновременно были метастазы в головной мозг, поскольку таким больным мюстофоран показан.

Известно, что опухолевые клетки сами по себе не способны разрушать костные структуры и действуют опосредованно [Жукова Л.Г., Маммология, 2006, № 3, с.34]. Попадая в кость, опухолевая клетка начинает выделять биологически активные вещества, которые стимулируют остеокласты. В норме остеокласты отвечают за «обновление» костной ткани, разрушая ее «изношенные» участки, которые практически синхронно воссоздаются заново при помощи остеобластов. За счет баланса между активностью остеобластов и остеокластов в течение всей жизни человека происходит обновление костной ткани. Опухолевые клетки, стимулируя остеокласты, нарушают этот баланс, и разрушение костных структур начинает превалировать. Даже если опухоль подавлена эффективной терапией, активность остеокластов может препятствовать восстановлению поврежденной кости или замедлять его достаточно длительное время. Бисфосфонаты подавляют активность и образование новых остеокластов, что способствует восстановлению нарушенного баланса в костной системе и частота осложнений значительно снижается. Однако необходимым условием для снижения активности остеокластов и ускорения репарации костной ткани, т.е. восстановления баланса между остеокластами и остеобластами, является наличие в схеме лечения эффективного противоопухолевого препарата, причем такого цитостатика, который был бы эффективен при опухолевом поражении костей. В настоящее время такой цитостатик неизвестен. Использование нами для этой цели мюстофорана, рекомендованного, как выше сказано, для лечения диссеминированной меланомы и опухолей головного мозга, показало, что уже после первого курса совместного использования бисфосфонатов и мюстофорана при лечении больных РМЖ с множественными костными метастазами был получен положительный клинический эффект. Это позволило нам продолжить лечение с применением мюстофорана. В зависимости от состояния больных и показателей периферической крови (через 6-8 недель) мы провели второй курс лечения, включающего вновь введение бисфосфонатов и непосредственно после них — мюстофорана. Вся схема лечения разрабатывалась нами на основе наблюдения за больными и по мере достижения положительного клинического эффекта, вплоть до стабилизации процесса.

К настоящему времени с применением мюстфорана нами пролечено 20 больных с множественными метастазами в кости, у двоих из них одновременно были обнаружены метастазы в головной мозг. Все они до поступления в клинику ЦНИРРИ прошли оперативное лечение, химио-, гормоно- и лучевую терапию, после чего некоторое время находились в ремиссии, а затем рецидив с метастазами в кости. Все больные имели выраженный болевой синдром, что и послужило причиной обращения в клинику. Поскольку больным с множественными метастазами в костях лучевая терапия не показана, мы попробовали провести им курс мюстофорана. В процессе их лечения мы отметили, что уже после первой инъекции его у всех больных ослабли, а позднее практически исчезли боли в суставах, позвоночнике, в связи с чем им не требовалось введение наркотических обезболивающих средств. Лечение проводилось при обязательном еженедельном контроле показателей периферической крови. Нам удалось выполнить всем пациенткам 2-3 инъекции мюстофорана за первый курс лечения при удовлетворительных показателях крови (тромбоциты не менее 100×10 9 г/л, лейкоциты — не ниже 3.5×10 9 г/л). Тем пациенткам, у которых эти показатели снижались, мы проводили общеукрепляющую и детоксикационную терапию, а также вводили колонеостимулирующие препараты (нейпоген, гранацит и др.), эпокрин, деринат, препараты железа. Для предупреждения патологических переломов всем пациенткам предварительно вводили бисфосфонаты (бонефос/клодронат, аредиа).

Сущность способа поясняется примером.

Пример. Б-я А., 1966 г.р., поступила в клинику ЦНИРРИ 20 мая 2003 г. с диагнозом: рак правой молочной железы T2N2Mo (от февраля 1996 г.), гистологически: внутрипротоковый рак. В настоящее время — рецидив.

Из анамнеза известно, что 9.02.1996 г. больной была выполнена радикальная мастэктомия справа, после чего проведено 5 курсов полихимиотерапии по схеме CAF (циклофосфан, метатрексат, 5-фторурацил). Затем она наблюдалась в НИИ онкологии им. проф.Петрова (СПб). В 2002 г. появились боли в правой конечности, больная прошла обследование в НИИ онкологии — данных за рецидив заболевания не было получено. Проводилась мануальная терапия позвоночника и правой конечности, после чего боли усилились.

С 29 апреля 2003 г. больная не смогла вставать, лежала в постели на спине, поворачиваться набок могла только с посторонней помощью, боли стали невыносимыми, что требовало введения ей опиоидных наркотиков.

В клинику ЦНИРРИ доставлена 20.05.2003 г. машиной скорой помощи на носилках. Общее состояние больной (помимо сильных болей в костях) при поступлении относительно удовлетворительное: на месте правой молочной железы гладкий послеоперационный рубец, АД 120/80, пульс 88 уд/мин, ритмичный, удовлетворительного наполнения, тоны сердца приглушенные, дыхание жесткое, хрипов нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены, живот мягкий, безболезненный при пальпации, печень не определяется по правой среднеключичной линии, стул только после приема слабительного или очистительной клизмы, мочеиспускание безболезненное. Клинический анализ крови от 21.05.03 г.: L=4.8×10 9 г/л, Hb=133 г/л, Тр=255×10 9 г/л, СОЭ=6 мм/час. Анализ мочи без отклонений от нормы. Биохимические показатели крови в пределах нормы. ЭКГ: синусовая тахикардия с ЧСС (частота сердечных сокращений) 96 уд/мин. Блокада правой ножки пучка Гиса, перегрузка правого желудочка, выраженные диффузные изменения в миокарде. На рентгенограммах легких — без инфильтративных изменений, внутригрудные лимфатические узлы не увеличены, сердце и аорта — в пределах нормы.

УЗИ (ультразвуковое исследование) органов брюшной полости — без патологических изменений.

На рентгенограммах скелета от 22.05.03 г. обнаружено: множественные остеолитические метастазы в грудном и поясничном отделах позвоночника: Th VIII, Th X, Th XII, патологические компрессионные переломы LII и LV. На рентгенограммах правого и левого бедер таза обнаружены остеолитические метастазы в шейке и зоне метадиафиза правого бедра, в правой половине крестца, что грозило опасностью патологических переломов. На рентгенограммах черепа, шейного отдела позвоночника, ребер справа и слева, правого и левого плечевых суставов деструктивных поражений в костях не выявлено.

Больной назначено лечение бисфосфонатами в комбинации с мюстофораном.

С 22.05.03 г. в течение 10 дней внутривенно капельно вводили по 5 мл (300 мг) клодроната в 200 мл физиологического раствора. Затем 5.06, 12.06 и 19.06.2003 г. — внутривенно капельно мюстофоран по 208 мг на введение в 200 мл физиологического раствора (0.9% раствор хлорида натрия) и по 8 мг осетрона также внутривенно с еженедельным контролем показателей крови. После каждого введения мюстофорана больной ежедневно проводили детоксикационную терапию, включающую внутривенное введение поляризующей смеси (панангин — 10 мл, рибоксин 10% — 10 мл, аскорбиновая кислота 5% — 5 мл и физиологический раствор — 200 мл). Показатели крови оставались в пределах нормы.

Клинический анализ крови от 22.06.2003 г.: L=8.3×10 9 г/л, Hb=112 г/л, Тр=135×10 9 г/л.

Болевой синдром в костях скелета уменьшился в течение первой недели лечения, что позволило отказаться от опиоидных наркотиков.

Больная выписана в удовлетворительном состоянии 23.06.2003 г. Повторное поступление в клинику 10.08.2003 г. для продолжения лечения. Состояние больной удовлетворительное, в грудном и поясничном отделах позвоночника болевой синдром выражен слабее, снимался анальгетиками. Больная стала самостоятельно переворачиваться и садиться в постели, но вставать ей пока не было разрешено.

Клинический анализ крови: L=4.4×10 9 г/л, Hb=115 г/л, Тр=294×10 9 г/л. Биохимические показатели без отклонений от нормы.

На рентгенограммах легких инфильтрации не обнаружено. На рентгенограммах костей — перестройка структуры (появление остеобластов) Th XII, в костях правого тазобедренного сустава и метафиза правого бедра, компрессия на фоне деструкции тел LIV, LV сохранена.

УЗИ органов брюшной полости без особенностей.

12.08.2003 г. больной внутривенно капельно введена аредиа в количестве 90 мг в 400 мл физиологического раствора, 15.08. — мюстофоран в количестве 208 мг внутривенно капельно в 200 мл физиологического раствора и 8 мг осетрона внутривенно, после чего в течение 5 дней — поляризующая смесь.

21.08.2003 г. — показатели крови практически не изменились. 22.08 и 30.08.2003 г. больной ввели повторно мюстофоран (по 208 мг внутривенно капельно в 200 мл физиологичесого раствора) и по 8 мг осетрона внутривенно, между введениями мюстфорана — поляризующую смесь.

10.09.2003 г. — L=3.5×10 9 г/л, Hb=110 г/л, Тр=104×10 9 г/л.

Больная выписана из клиники в удовлетворительном состоянии до ноября 2003 г.

Следующее поступление в клинику 10.11.2003 г.

Больная в удовлетворительном состоянии, активные движения сохранены — в палату пришла самостоятельно в корсете на грудном и поясничном отделах позвоночника. Обезболивающими средствами не пользовалась, лишь периодически бывали неприятные ощущения вдоль позвоночника и в правом тазобедренном суставе, которые снимались обычными анальгетиками. По словам больной, она вела вполне активный образ жизни.

Клинический анализ крови: L=4.9×10 9 г/л, Hb=140 г/л, Тр=226×10 9 г/л. Биохимические показатели в пределах нормы. Анализ мочи без отклонений. Рентгенологическая картина грудной полости осталась стабильной. На УЗИ органов брюшной полости и органов малого таза новообразований не выявлено. На рентгенограммах позвоночника отчетливый склероз в зоне метастазов Th X, Th XII, LII, LIV, LV, крестца, правого бедра. Степень компрессии тел позвонков Th XII, LI и LIV прежняя.

Состояние больной мы оценили как удовлетворительное.

Учитывая такое состояние больной и хорошие показатели периферической крови, провели ей еще один курс аналогичного лечения. 12.11.2003 г. внутривенно капельно ввели 90 мг аредиа в 400 мл физиологического раствора, 16.11.2003 г. — 208 мг мюстофорана внутривенно капельно и 8 мг осетрона внутривенно с последующим ежедневным внутривенным введением поляризующей смеси. Анализ крови от 21.11.2003 г. практически без изменений. 27.11 2003 г. — введение мюстофорана повторили по той же схеме.

В крови от 03.12.2003 г. обнаружено снижение лейкоцитов и тромбоцитов: L=2.3×10 9 г/л, Hb=125 г/л, Тр=89×10 9 г/л. В связи с тромбоцитопенией и лейкопенией (первой степени) больной внутрикожно ввели 1 дозу нейпогена, внутримышечно — эпокрин по 1000 ед. в 5 мл физиологического раствора ежедневно в течение 10 дней и через день — по 1 мл дерината (5 раз).

15.12.2003 г. в удовлетворительном состоянии больная выписана из клиники под наблюдение районного онколога.

10.02.2004 г. больная вновь направлена онкологическим диспансером на лечение в клинику ЦНИРРИ.

При поступлении состояние больной удовлетворительное, боли практически не беспокоят. По утрам нередко общая слабость.

Анализ крови от 11.02.2004 г.: L — 3.7×10 9 г/л, Hb — 120 г/л, Тр — 120×10 9 г/л. На рентгенограммах скелета — склероз в области метастазов в позвоночнике, крестце и правом бедре. Степень компрессии тел позвонков без изменений.

С 12.02.2004 г. больной в течение недели проведена общеукрепляющая и детоксикационная терапия: ежедневно в течение 5 дней внутривенные инъекции поляризующей смеси, внутримышечно — галавит по 0.1 и эпокрин по 1000 ед. в 5 мл физиологического раствора.

20.02.2004 г. — внутривенно капельно 208 мг мюстфоран в 200 мл физиологического раствора и 8 мг осетрона с последующим ежедневным в течение недели внутривенным введением поляризующей смеси. Состояние больной удовлетворительное. Анализ крови от 27.02.2004 г. — L — 3.5×10 9 г/л, Hb — 120 г/л, Тр — 100×10 9 г/л (на нижнем пределе нормы).

28.02.2004 г. по той же схеме ввели мюстофоран на фоне детоксикационной и общеукрепляющей терапии в течение 10 дней. Нейпоген — 1 доза.

Анализ крови от 12.02.2004 г. — без изменений. Лечение мюстофораном не повторяли.

Больная выписана в удовлетворительном состоянии — достигнута стабилизация процесса.

В течение года больная не обращалась в клинику. По данным онкологического диспансера в начале 2005 г. у больной появилась слабость, увеличились подмышечные лимфатические узлы справа, затем паховые.

В мае 2005 г. появились боли в малом тазу, что было расценено как прогрессирование основного заболевания. В конце 2005 года больная скончалась от генерализации процесса, прожив от начала лечения более 2-х лет в удовлетворительном состоянии.

Заключение: Больная РМЖ с множественными метастазами в кости, сопровождающимися выраженным болевым синдромом, компрессионными переломами позвонков, поступившая в клинику на носилках, прожила 2 года при хорошем качестве жизни.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 20 пациентов РМЖ с диссеминацией по костям, имеющих компрессионные переломы поясничных, грудных и даже шейных позвонков, ребер, ключиц, грудины, костей таза, с угрозой переломов в области плечевых и тазобедренных суставов. Такие больные неспособны к самообслуживанию, в клинику нередко поступали на носилках, с сильными болями и в глубокой депрессии. В специфическом лечении им всюду было отказано. Это побудило нас к поиску возможности улучшения качества жизни этих больных, в первую очередь за счет снятия у них болевого синдрома.

Применением в схеме лечения мюстофорана нам удалось достичь не только ослабления болей, но в ряде случаев стабилизации процесса и за счет этого продлить жизнь с хорошим ее качеством. Введение мюстофорана в зависимости от состояния больных и показателей их крови осуществлялось от 4-х до 10 раз. В случаях возникновения тромбоцитопении и лейкопении мы применяли колонеостимулирующие препараты, эпокрин, деринат, детоксикационную и общеукрепляющую терапию. Если эти явления купировать не удавалось, лечение прекращалось.

Следует еще раз отметить, что лечение этой категории больных носит паллиативный характер, задачей которого прежде всего является улучшение качества жизни этих крайне тяжелых больных. Считаем, что использованием мюстофорана нам удалось достичь этой цели. Только 2 пациентки из 20 пролеченных нами прожили меньше года, остальные — 2 года и более, но, главное, при относительно неплохом качестве их жизни. В 8 случаях наблюдалось затем прогрессирование заболевания с метастазированием по другим органам и тканям (печень, легкие, лимфатические узлы, влагалище), что и привело их к гибели. Предлагаемый способ, как выше сказано, направлен на повышение эффективности паллиативного лечения и с помощью мюстофорана, на наш взгляд, эта задача решена.

1. Способ лечения множественных костных метастазов при раке молочной железы, включающий внутривенное капельное введение больной бисфосфонатов в течение 5-10 дней, отличающийся тем, что через 3-5 дней после окончания введения бисфосфонатов больной дополнительно внутривенно капельно 1 раз в неделю в течение 2-3 недель вводят мюстофоран в количестве 208 мг на введение и такие курсы лечения комбинацией бисфосфонатов и мюстофорана повторяют через 6-8 недель.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве бисфосфонатов используют бонефос (клодронат) или аредиа.

источник

Если диагностированы метастазы в костях при раке молочной железы сколько живут зависит от адекватного и своевременного лечения. Появление метастазов в костях считается очень опасным осложнением распространения рака. Чаще всего, при появлении метастазов, врачи говорят о 4 стадии рака. Они отмечают, что, если болезнь активно развивается и метастазы поразили костную ткань, то продолжительность жизни пациента составляет всего пару месяцев.

Появление метастазов в костной ткани негативно сказывается на общем здоровье пациента.

Медики отмечают, что метастазы образуются у больного при развитии рака:

Важно отметить, что метастазы могут появиться и при развитии рака иных органов: ребер, позвоночника, черепа, бедра, плеча и в костях тазового дна.

Их образование связано со способностью человеческого организма постоянно костеобразовываться. Этот процесс возникает под влиянием двух групп клеток:

• Остеокласт. Они регулируют процесс разрушения и поглощения костных клеток.
• Остеобласт. Они осуществляют выработку новой костной ткани.

В том случае, если здоровье пациента находится на нормальном уровне, то данный процесс осуществляется 1 раз в 10 лет. Если же данный процесс нарушен, то происходит аномальная выработка данных клеток.

Медики разделяют два вида рака в зависимости от поражения клеток:

• Остеолитический рак заключается в поражение остеокласт. Благодаря этому осуществляется истончение костной ткани, человек часто ломает конечности.
• Остеобластический рак заключается в нарушении структуры остеобластов. Благодаря этому происходит увеличение костной ткани, образование наростов и иных новообразований.

Медики отмечают, что на ранних стадиях рак не проявляется никакими симптомами. В результате этого его трудно выявить. При переходе болезни в более тяжелую стадию пациента могут беспокоить следующие симптомы:

• сильная головная боль;
• появление болевых ощущений в конечностях. Обычно это связано с оказанием чрезмерного давления на нервные окончания;
• резкое увеличение внутрикостного давления и нарушение двигательной активности;
• частые переломы конечностей. Это связано с чрезмерным истончением костной ткани;
• появление опухоли или уплотнения в проблемной области.
• увеличение количества кальция в крови. Это является очень опасным для человека, так как кальций оказывает негативное воздействие на работу сердечной системы и вызывает развитие почечной недостаточности;
• появление поражений в нервной системе, оказание чрезмерного давления на спинной мозг и нервные корешки. В запущенных случаях они ведут к развитию паралича.
• интоксикация организма. Обычно об этом свидетельствует появление апатии, депрессии, вялости, хронической усталости, слабости, тошноты, потери аппетита.

Важно отметить, что развитие в организме метастазов может выявить только специалист. Для этого им могут быть применены дополнительные методы исследования:

• использование рентгенографии. Является очень информативным методом, но не позволяет выявить рак на ранней стадии.
• применение компьютерной томографии. С ее помощью специалист может выявить степень развития рака, а также изучить внутренние ткани на наличие в них повреждений.
• использование МРТ диагностики. Она позволяется выявить масштаб метастазированной области и дать наиболее полную картину болезни.
• применение сцинтиграфии. С ее помощью можно выявить степень накопления раковыми клетками специальных лучей. Также данный метод позволяет наиболее точно определить зону появления метастазов.

Помимо этого, пациенту будет назначена сдача биохимического анализа крови и биопсия.

Важно отметить, что метод лечения зависит от степени развития болезни и особенностей самого пациента.

Медики отмечают, что в настоящее время разработано несколько методик избавления от метастазов. К ним следует отнести:

• Использование химиотерапии . Внедрение специальных препаратов оказывает негативное воздействие на процесс распространения раковых клеток. Медики отмечают, что данный способ имеет огромное количество различных побочных эффектов.
• Применение лучевой терапии. Она основана на оказании воздействия на раковые клетки с помощью специальных рентгеновских лучей. Многие пациенты отмечают, что данный способ является одним из самых действенных при избавлении от раковой опухоли. Недостатком данной терапии является длительный период реабилитации больного.
• Проведение медикаментозной терапии. Обычно, если метастазы поразили кости, то применяются такие препараты как биосфосфаты. Они помогают быстрее восстановить костную ткань.

Для достижения большого эффекта медиками проводиться комплексная терапия. Помимо этого, больному назначается прием обезболивающих средств и иммунномодуляторов.

Важно отметить, что при поражении метастазами костей специалисты дают не очень положительный прогноз на выживаемость. Обычно такие метастазы свидетельствуют о переходе болезни в тяжелую стадию.

Таким образом, при раке молочной железы с метастазами в кости обычно пациенты живут от 3 месяцев до 1 года. В некоторых случаях отмечается, что пациенты могут жить около 2 лет.

В данном случае выживаемость зависит от следующих факторов:

• от того, какие лечебные мероприятия проводились в первое время при лечении начальной стадии рака;
• от конечной степени развития болезни;
• от особенностей течения заболевания и способности организма противостоять болезни.

Таким образом, метастазы, особенно в костях, являются очень опасным осложнением грудной онкологии, но чем ранее пациенту был поставлен диагноз и проведено грамотное лечение, тем выше шанс на продолжение жизни у пациента и быстрое избавление от болезни.

источник

Исследованию природы и особенностей формирования рака молочных желез уделяется особе внимание, так как он распространен среди современных женщин. Метастазы при раке молочной железы появляются при распространении раковых клеток с током лимфы или кровью, в ряде случаев к ним приводит поздняя диагностика и терапия. Врачи-онкологи Юсуповской больницы помогают женщинам, у которых диагностировано данное заболевание.

Пациенты, у которых диагностирован рак молочной железы, как быстро метастазы распространяются по организму, узнают у лечащих врачей. Метастазирование опухоли в большинстве случаев происходит на 3-4 стадиях, однако зафиксированы случаи, когда перемещение пораженных клеток происходит на 2 стадии.

Распространение опухолевых клеток происходит на начальном этапе рака, однако иммунная система подавляет их деление и жизнедеятельность. При отсутствии терапии онкологический процесс приводит к истощению иммунитета и начинается метастазирование рака молочной железы. Перемещение раковых клеток в организме происходит быстро, выделяется два пути распространения опухоли.

Метастазы при раке молочной железы, распространяемые с током лимфы, поражают близлежащие лимфатические узлы. Поражение внутренних органов и других структур происходит при проникновении в них злокачественных клеток, доставленных кровью.

Врачи-онкологи Юсуповской больницы разрабатывают для каждого пациента стратегию терапии рака груди после проведения диагностических мероприятий. Лечение злокачественных опухолей молочных желез проводится в соответствии с международными протоколами и учетом особенностей течения болезни.

Метастазы при раке груди могут распространить далеко за пределы молочных желез. Вторичные очаги поражения могут обнаруживаться в легких, печени, головном мозге и костях.

Женщины, у которых обнаружен рак груди, метастазы, могут испытывать следующие симптомы:

• интенсивные боли;
• нарушения работы внутренних органов;
• слабость в ногах;
• желтый цвет кожи и белков глаз;
• головокружение, нарушение зрения;
• кашель, одышка;
• ухудшение аппетита.

Метастазы в костях при раке молочной железы характеризуются у женщин деформацией костей, повышением содержания кальция в крови. Следствием данных процессов является нарушение опорной функции, кроме этого, повышается вероятность травм.

Рак молочной железы с метастазами является тяжелым состоянием, требующим качественной терапии. Врачи-онкологи Юсуповской больницы проводят не только лечение патологического процесса и его проявлений, но и сопутствующих патологий.

Лимфоузлы отвечают за обеспечение иммунной защиты организма. Распространение раковых клеток может происходить по лимфогенному пути, тогда поражаются близлежащие узлы. Метастазы на коже при раке молочной железы могут быть обнаружены без использования специальных средств, для выявления вторичных очагов в лимфатических узлах требуется высокоточная диагностика.

Рак груди, метастазы при котором распространились в лимфатические узлы, кости и внутренние органы требует комплексного лечения. Пятилетняя выживаемость женщин при метастатическом раке молочной железы при правильно подобранной терапии достигает 80% на 2 стадии. На 3 стадии данный показатель снижается до 70%, злокачественная опухоль 4 стадии трудно поддается лечению, пятилетняя выживаемость снижается до 25%.

В клинике онкологии Юсуповской больницы пациентам оказывается качественная медицинская помощь и постоянный уход. Лечение рака молочной железы с метастазами включает химиотерапию, оперативное вмешательство, лучевую терапия и другие методы. В Юсуповской больницы врачами-онкологами применяются современные препараты, зарегистрированные на территории РФ. Основной задачей специалистов Юсуповской больницы при лечении пациентов, у которых обнаружены метастазы в лимфоузлах при раке молочной железы, является уменьшение интоксикации организма и распространения опухоли.

Паллиативная помощь онкобольным, направленная на улучшение качества жизни, замедление прогрессирования патологии и снятие болезненных симптомов, оказывается пациентам Юсуповской больницы, находящихся в тяжелом состоянии. Метастазы в печени при раке молочной железы указывают на серьезное поражение организма, требующее незамедлительного лечения.

Паллиативная помощь, оказываемая пациентам Юсуповской больницы, заключается в комплексном использовании современных методов и средств для помощи женщинам с метастазирующим раком. Мероприятия, проводимые в рамках данного лечения, не ограничиваются приемом медикаментов.

Пройдите диагностику и получите консультацию врача-онколога Юсуповской больницы в удобное время.

источник

Метастазы в костях могут развиться абсолютно при любом злокачественном процессе, для некоторых раков это практически обязательная локализация, при других заболеваниях — редкость. В метастатическом рейтинге первое место по частоте встречаемости достанется метастазам в лёгкие, второе — печеночным очагам и третье — скелетным метастазам.

Метастазы в костях трудно лечатся и обещают боли, тем не менее, скелетные очаги менее прочих локализаций опухоли сокращают жизнь, но способны испортить её переломом или сдавлением спинного мозга.

По клинико-рентгенологическим признакам все костные очаги подразделяют на три группы:

• остеобластические — с преобладанием уплотнения сверх физиологической меры, но дополнительно наросшая опухолевая ткань не придаёт кости прочности и может сдавливать проходящие по соседству нервы;
• остеолитические — превалирует разрушение структуры и вероятность перелома увеличивается по мере разрастания рака;
• смешанные — сочетание двух видов и это ситуация встречается чаще всего.

Практически не случает такого, чтобы у пациента были исключительно остеолитические или только остебластические очаги, как правило, диагностируется сочетание с превалированием либо разреженной литической, либо избыточной бластической структуры.

Лидер среди всех злокачественных процессов, протекающих с метастатическим поражением скелета, миеломная болезнь — разрушение кости начинается в самом начале заболевания и в 100% клинических случаев отмечается множественная деструкция костной ткани.

При раке молочной и предстательной желёз у двух третей больных диагностируются скелетные метастазы, а патологоанатомические наблюдения выявляют вовлечение костей в злокачественный процесс практически у 90% пациентов. При раке молочной железы (РМЖ) превалируют смешанные и остеолитические варианты, при раке простаты — остеобластические.

Высокая частота метастазирования в кости отмечается при раке легкого, но при мелкоклеточном варианте — вдвое чаще и множественные костные дефекты, тогда как при немелкоклеточном — у 40% больных с тяготением к очагам единичным или солитарным, то есть единственному.

Каждый четвёртый, страдающий раком почки, имеет скелетные метастазы, при карциноме мочевого пузыря костные новообразования встречаются много реже.

При раке толстой кишки костное метастазирование выявляется у каждого восьмого больного, при раке желудка — не часто, поскольку раньше и обильнее рак поражает печень и брюшную полость. Рак кишечника тяготеет к мелкоочаговым и множественным вторичным образованиям.

При злокачественных процессах время появления метастазов в кости различается, тогда как скорость роста очага зависит исключительно от индивидуальных биологических характеристик опухолевой ткани, меняющихся под воздействием лечения и по мере раковой диссеминации.

При первичном обращении костные очаги при отсутствии других проявлений ракового процесса имеются едва ли у 20% пациентов, в подавляющем большинстве случаев опухолевое поражение костей признак диссеминации рака — распространения по системам или генерализации. При РМЖ, немелкоклеточной карциноме легких и раке толстой кишки именно так и происходит.

При раке предстательной железы нередко скелетная патология обнаруживается одновременно с опухолью простаты или в ближайшие сроки после диагностики неблагополучия в половой железе.

При карциноме почки часто сначала находят метастазы в костях и легочной ткани, а после обнаруживается первичная опухоль.

Локализация метастаза в кости определяется не нозологической принадлежностью первичной злокачественной опухоли, а функциональной нагрузкой и связанной с нею развитостью кровоснабжения. Множественные очаги в скелете более характерны для высоко агрессивного рака, единичные и тем более один метастаз свидетельствует в пользу благоприятного прогноза заболевания.

• Чаще всего вторичные отсевы рака возникают в обильно питаемых кровью губчатых костях — позвонках, причём преимущественно в испытывающих высокую нагрузку поясничных и грудных отделах позвоночника.
• Далее по частоте следуют метастазы в костях таза — почти половина всех случаев, типичные локализации — подвздошная и лонные кости.
• Вполовину реже отмечается метастазирование в костях черепа и нижней конечности, где превалирует поражение бедренной кости.
• Грудная клетка, преимущественно ребра и грудина, вовлекаются в злокачественный процесс практически в 30% случаев.

Вопреки сложившимся мифам, скелетное метастазирование часто протекает без выраженной боли и даже вовсе без симптомов. Остеобластические очаги реже сопровождаются болевыми ощущениями, нежели остеолитические.

Опасные проявления метастатического костного поражения:

• гиперкальциемия — значительное повышение концентрации кальция из-за разрушения костного матрикса приводит к тяжелейшему состоянию, требующему коррекции метаболизма фактически реанимационными мерами;
• перелом — для возникновения достаточно разрушения половины поперечника кости или позвонка, каждому одиннадцатому пациенту с патологическим переломом необходима срочная хирургическая помощь;
• синдром сдавления или компрессии спинного мозга осколками сломанного грудного или поясничного позвонка осложняется тяжелыми неврологическими нарушениями ниже зоны повреждения;
• нарушение двигательной активности вплоть до паралича возможно при сдавлении спинного мозга в шейном отделе остеобластическим очагом или повреждении отломками при литическом разрушении.

Осложнения метастазирования в кости фатально отражаются на состоянии пациента и активно мешают проведению адекватного лечения, что может сократить срок жизни при безусловном отсутствии качества.

Боль обусловлена тремя причинами:

1. разрушением раковым конгломератом обильно иннервированной надкостницы;
2. раздражением в надкостнице болевых рецепторов биологически активными продуктами жизнедеятельности раковых клеток;
3. вовлечением в метастатический узел нервных окончаний мышц.

Невыносимая боль далеко не всегда связана со скелетным метастазированием, как правило, это следствие высокой агрессивности опухолевых клеток в терминальной стадии процесса, когда в крови огромна концентрация биологически активных веществ — цитокинов, которые буквально «жгут» нервные окончания даже не поражённых опухолью тканей.
При высокой степени злокачественности первичной опухоли болевой синдром отмечается чаще и более интенсивный. Наиболее наглядный пример, распространенные и постоянные боли в абсолютно целых костях при аденокарциноме легкого, операция с удалением пораженного легкого полностью излечивает боль.

Диагностика скелетных повреждений не сложная, но высокотехнологичная, начинают с изотопного обследования — остеосцинтиграфии, выявляющей минимальные раковые новообразования. Затем засвеченные изотопом «горячие очаги» подвергают рентгенографии или, что лучше, компьютерной томографии (КТ). ПЭТ — «королева» доказательств, к сожалению, дорогое исследование, поэтому для контроля эффективности терапии не очень подходит.

Для выявления очагов в скелете маркеры костной резорбции не подходят, в практической онкологии активного применения не нашли.

Анализы крови позволяют заподозрить опухолевое поражение костного мозга, что часто сопровождает метастазирование в грудину.

Можно ли вылечить метастазы в костях? Однозначно лечением можно продлить жизнь при хорошем самочувствии. С одной стороны, скелетные поражения — манифестация распространения рака по организму, с другой — признак относительно благоприятного прогноза заболевания при отсутствии опухоли в других тканях и висцеральных (внутренних) органах, что даёт годы жизни при стабилизации процесса.

На этапе костного метастазирования вопрос о радикальном лечении уже не стоит, но операция не исключается при благоприятной гистологической структуре и солитарном — единственном костном поражении. Так при раке легкого или почки с метастазом в плечевую кость или бедро можно выполнить одномоментное вмешательство с удалением больного органа и резекцией кости с протезированием, но после нескольких месяцев химиотерапии.

Химиотерапия — главный метод лечения костных поражений, лекарственная схема определяется первичной опухолью. При раке молочной и предстательной железы хорошие результаты демонстрирует гормональная терапия.

Дополнение химиотерапии локальным облучением позволяет повысить общий результат терапии, снять боль и уменьшить вероятность перелома. Так при поражении шейных позвонков лучевая терапия обязательна уже на первом этапе.

Операция необходима при угрозе сдавления (компрессии) спинного мозга поломанным позвонком, как правило, удаляется поражённая часть позвонка — ламинэктомия. При длительной — более полугода стабилизации в результате химиотерапии можно поставить вопрос об удалении поражённой кости конечности с заменой на протез, если больше нет других проявлений рака.

Использование бисфосфонатов при метастатическом поражении скелета стало стандартом адекватной терапии.

Человеческие кости постоянно обновляются: остекласты разрушают, а остеобласты наращивают ткани, в норме процессы уравновешены, в присутствии злокачественной опухоли остеокласты приобретают избыточную активность. Бисфосфонаты по своему строению схожи с костным матриксом, поэтому после введения в организм направляются в кости, где губительно действуют на активизированные раковыми продуктами остеокласты, параллельно снимая боль и оберегая от переломов.

Бисфосфонатами можно лечиться около двух лет, при утрате чувствительности к ним аналогичную роль выполняет моноклональное тело деносумаб. Демосумаб и бисфосфонаты относят к остеомодифицирующим агентам (ОМА).

Для назначения ОМА недостаточно выявления «горячих» очагов при остеосцинтиграфии, их применяют при доказанном рентгенологическими методами опухолевом поражении. Как каждое противоопухолевое средство эти препараты обладают токсичностью, в том числе могут привести к почечной недостаточности и некротическому разрушению челюсти.

Химиотерапия и ОМА — основные методы лечения скелетных поражений, но не единственные. Лечение костных метастазов должно быть комплексным, только комбинацией облучения и лекарств, с коррекцией метаболизма и присоединением паллиативной хирургии можно избавить от боли и вернуть пациенту активную жизнь.

Когда и что нужно и возможно в каждом конкретном клиническом случае онкологического заболевания знают специалисты нашей клиники. Узнайте больше, звоните:

источник

Метастазы рака молочной железы в кость. Многие считают рак молочной железы заболеванием, поражающим только женщин. Однако в редких случаях он может развиваться и у мужчин.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Диагностирование рака молочной железы с метастазами в костях — это событие, которое меняет жизнь пациента. Как правило, такую патологию невозможно вылечить, но можно контролировать с помощью постоянного лечения. Что же происходит с костями при метастазировании? Какие методы терапии использует современная медицина?

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2018.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

В 1889 году британский врач Стивен Педжет описал концепцию «семена и почва». Согласно его теории, опухолевые клетки распространяются по организму не случайным образом, а требуют взаимодействия с микросредой органа-хозяина. Злокачественные клетки, или «семена», атакуют только подходящие для роста органы, то есть «почву». Таким образом, очаги роста опухоли в новых органах (метастазы) будут развиваться только тогда, когда определенные «семена» будут высажены на пригодную для них «почву».

Педжет обнаружил, что у женщин с раком молочной железы (РМЖ) метастазы развивались с гораздо большей вероятностью в костях, чем в любых других органах [1].

Наш обзор посвящен метастазам РМЖ в кость, изменениям, которые вызывают опухолевые клетки в кости, а также современной терапии таких метастазов.

Рак молочной железы — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин, а по числу заболевших среди мужского и женского населения она занимает второе место после рака легких. В 2018 году было зарегистрировано более двух миллионов новых случаев [6].

Рисунок 1. Очаги возникновения вторичной опухоли при РМЖ. Первоначально опухоль развивается в груди. Однако по мере роста опухоли раковые клетки отрываются и распространяются по соседним тканям или отправляются в отдаленные органы, такие как легкие. Однажды в другой ткани они могут образовать вторичную опухоль.

Современная медицина разработала эффективные способы лечения РМЖ 1–3 стадии, что значительно увеличило выживаемость пациентов [7]. Однако 9 из 10 смертей от РМЖ обусловлены нарушением функций различных органов, вызванным распространением раковых клеток по организму, то есть метастазированием. Как правило, РМЖ может распространяться на кости, головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы (рис. 1). Согласно статистическим исследованиям, самой частой областью метастазирования является кость [8]. Она — преобладающее место развития метастазов люминального и Her2-позитивного типов РМЖ, при этом существенно менее предпочитаемое метастазами трижды негативного типа РМЖ [9].

На ранних стадиях метастазы РМЖ в костях бессимптомны, в результате их трудно выявить. Однако всем пациентам с РМЖ раз в несколько месяцев проводят биохимический анализ крови и биопсию для обнаружения рецидива заболевания. Для диагностирования метастазов в кости необходимо пройти рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, сцинтиграфию [8].

Кость — это динамическая ткань, играющая центральную роль в поддержании гомеостаза всего организма. Основными элементами кости считаются остеобласты, которые участвуют в создании и минерализации кости, остеокласты, обеспечивающие разрушение (резорбцию) костной ткани, и остеоциты, поддерживающие структуру (рис. 2). Все эти клетки костной ткани ответственны за «строительные работы»: поглощение старых клеток кости и порождение новых. Они существуют в равновесии и регулируют работу друг друга, что помогает обеспечить гомеостаз кости. Сбалансированный цикл образования и разрушения костной ткани называют добродетельным циклом (от англ. virtuous cycle) ремоделирования костей [10].

Рисунок 2. Костные клетки. В костной ткани обнаружены четыре типа клеток. Недифференцированные остеогенные клетки могут развиться в остеобласты. Когда остеобласты попадают в кальцинированную матрицу, их структура и функции меняются, и они становятся остеоцитами. Остеокласты по внешнему виду отличаются от других клеток костной ткани.

Кость также содержит красные клетки костного мозга и эндотелиальные клетки, которые образуют капилляры сосудистой системы кости [11].

Все типы клеток разделяют один «дом», следовательно, они взаимодействуют между собой и регулируют функции друг друга. Однако сосудистая система кости направляет метастазирование раковых клеток в эту микросреду [12].

Одиночные клетки могут оторваться от исходной опухоли в груди и распространиться по организму двумя способами: гематогенным (по кровеносным сосудам) и лимфогенным (по лимфатическим сосудам). Лимфогенные метастазы поражают соседние и отдаленные лимфатические узлы, а гематогенные чаще появляются в костном мозге и костях (рис. 3). Более подробно об образовании гематогенных метастазов рассказывает статья «Обнаружены организаторы побега раковых клеток из первичного очага» [13].

Рисунок 3. Схематическое изображение распространения раковых клеток по кровеносной системе.

Как только клетки РМЖ достигают кости, они создают перекрестные помехи в слаженной работе костных клеток. Раковые клетки врываются в добродетельный цикл и приводят к дисбалансу в сторону резорбции кости. В результате возникает порочный цикл (от англ. vicious cycle).

При определенных условиях раковые клетки отделяются от опухоли и становятся мигрирующими. Они интравазируют в соседние кровеносные сосуды и распространяются по организму, в кровотоке клетки могут попасть в ловушку и экстравазировать. При их выходе в подходящую ткань начинается рост вторичной опухоли.

Даже на ранних этапах РМЖ опухолевые клетки могут мигрировать в костный мозг. Они могут бездействовать долгое время и вызвать рецидив спустя годы .

Процесс ремоделирования костной ткани состоит из пяти основных этапов: покоя, активации, резорбции, реверсии, формирования (рис. 4). В каждом этапе участвуют разные типы клеток кости [15].

Рисунок 4. Ремоделирование кости. Состоит из пяти фаз: 1) фаза покоя — остеоциты неподвижны; 2) фаза активации — дифференцировка остеокластов из преостеокластов; 3) фаза резорбции — разрушение кости остеокластами; 4) фаза реверсии — дифференцировка остеобластов; 5) фаза формирования — остеобласты создают и минерализуют кость.

Межклеточный матрикс на 85–90% состоит из коллагеновых волокон, которые обеспечивают структурную поддержку минерализации кости. Остальная часть — это протеогликаны, карбоксилированные белки, клеточные адгезивные белки и факторы роста.

Остеобласты образуются из мезенхимных стволовых клеток. Во время своей работы они выделяют в костный матрикс смесь факторов роста и белков, образуя специфическую микросреду. Затем они подвергаются запланированной клеточной гибели или дифференцируются в остеоциты (рис. 5).

Рисунок 5. Схема дифференцировки остеобластов, остеоцитов. Остеобласты начинают дифференцироваться из мезенхимных стволовых клеток в костном мозге.

Остеобласты выделяют факторы роста кости, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобные факторы роста (IGF), факторы роста фибробластов (FGF), интерлейкины, тромбоцитарный фактор роста (PDFG). Эти факторы остаются внутри костного матрикса и высвобождаются после деградации кости. Этот процесс обеспечивает обратную связь между формированием и резорбцией кости [11].

Остеокласты — фагоциты для кости — дифференцируются из линии моноцитов/макрофагов (рис. 6). Активированные остеокласты собираются на поверхности кости и присоединяются к ней через специальные рецепторы. Они подкисляют микроокружение на границе кость—остеокласт и секретируют ферменты, участвующие в деградации: протеазы, коллагеназу и щелочную фосфатазу.

Рисунок 6. Схема дифференцировки остеокластов. Остеокласты — гигантские многоядерные клетки, дифференцируются из гемопоэтических стволовых клеток линии моноцитов/макрофагов костном мозге.

Развитие зрелых остеокластов — это многоступенчатый процесс, который регулируется сложной системой цитокинов и взаимодействием внутри стромы кости. Соседние стромальные клетки и остеобласты продуцируют колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), который действует через рецептор колониестимулирующего фактора 1 (c-FMS) на многоядерных предшественниках, и активируют экспрессию рецептора RANK (рис. 7). Его лиганд, RANKL, так же, как M-CSF, синтезируется остеобластами и стромальными клетками в ответ на действие паратиреоидного гормона (PTH). RANKL — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Связываясь со своим рецептором, он активирует ряд важных факторов, которые регулируют экспрессию генов остеокластов. Это создает условия для финальной дифференцировки, слияния предшественников и функционирования возникших многоядерных остеокластов. Активированные остеокласты разрушают кость и высвобождают TGF-β и другие факторы роста кости, усиливающие пролиферацию остеобластов [11].

Рисунок 7. Модель нормального костного ремоделирования. Кость постоянно реконструируется. Этот процесс требует взаимодействия костеобразующих остеобластов и костеразрушающих остеокластов. Подробности в тексте.

Остеобласты продуцируют остеопротегерин (OPG) — цитокин из семейства факторов некроза опухоли. Он связывается с RANKL, ингибируя взаимодействие RANK—RANKL, и, следовательно, подавляет остеокластогенез и резорбцию кости. Взаимодействие RANK—RANKL—OPG помогает поддерживать добродетельный цикл.

Переключение между добродетельным и порочным циклами связано с деятельностью раковых клеток. Они нарушают баланс костного микроокружения несколькими способами: стимулируют рост и устраняют физический барьер, то есть минерализованную костную матрицу (рис. 8).

Рисунок 8. Порочный цикл костного метастаза РМЖ. В костях клетки РМЖ секретируют факторы (фиолетовые стрелки), которые нарушают дифференцировку и активность остеобластов, увеличивают продукцию RANKL, усиливая образование остеокластов. На остеокласты они влияют и непосредственно. Зрелые остеокласты разрушают в кость, тем самым высвобождая внедренные в костный матрикс факторы роста. Они, попадая в опухолевое микроокружение, способствуют росту опухоли (красная стрелка). Тот же эффект дают факторы, выделяемые остеобластами и остеоцитами (синяя стрелка).

Традиционно костные метастазы делят на две категории: остеолитические и остеобластные. Остеолитические поражения чаще всего встречаются при РМЖ и характеризуются чрезмерной активацией остеокластов. При этом доминирующий процесс в кости — разрушение. Остеобластные поражения чаще встречаются при раке предстательной железы и характеризуются чрезмерной активацией остеобластов.

Однако в последние годы стало ясно, что разделение костных метастазов на чисто остеолитические или остеобластные неправильно, так как примерно у 20% пациентов с метастазами в кости, возникающими из опухолей молочной железы, поражение смешанное [18].

В этом обзоре мы более подробно рассмотрим механизм остеолитического поражения костной ткани.

В резорбции костной ткани участвуют остеокласты, деятельность которых находится под контролем целого ряда клеток костного мозга. Опухолевым клеткам необходимо препятствовать такому контролю и продуцировать собственные факторы, регулирующие активность остеокластов. Ключевым участником является TGF-β, который активирует рост опухоли и подавляет иммунную систему. TGF-β индуцирует синтез белка, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), и интерлейкина 11, которые стимулируют активацию остеокластов. В случае с PTHrP это обусловлено его способностью связываться с рецептором РТН и изменять соотношение RANKL/OPG в пользу RANKL [16].

Опухолевые клетки также продуцируют факторы, ингибирующие дифференцировку остеобластов, а значит, подавляют формирование костей [19].

Таким образом, при метастазировании РМЖ опухолевые клетки усиливают резорбцию кости путем прямого секретирования RANKL, что приводит к высвобождению биоактивных молекул. Эти продукты деградации вовлечены в регуляцию добродетельного цикла и стимулируют рост опухоли в случае развития метастаза в кости. Например, кальций — это первый продукт, выделяющийся при разрушении костного матрикса. Опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности кальций-чувствительные рецепторы, которые реагируют на повышение уровня кальция и стимулируют рост опухоли [20].

При метастазах РМЖ костная ткань резорбируется преимущественно собственными нормальными клетками. Прямая деградация костной ткани опухолью встречается редко. Метастатические клетки РМЖ способны продуцировать коллагеназу и другие ферменты, разрушающие кость [21], [22].

Остеобласты проходят сложный многоступенчатый процесс дифференцировки. Все клетки на разных стадиях дифференцировки играют определенную роль в добродетельном/порочном циклах.

Первый этап дифференцировки представлен преостеобластами, которые находятся в стенках гаверсовых и фолькмановских каналов. Для незрелых остеобластов характерна высокая производительность RANKL. При костных метастазах они могут стимулировать остеолиз [20], [21]. Некоторые источники сообщают, что RANKL может стимулировать пролиферацию вторичной опухоли РМЖ в кости [23], [24].

В присутствии раковых клеток преостеобласты усиливают производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, моноцитарный хемотаксический белок, фактор некроза опухоли α, макрофагальный воспалительный белок 2 и др. Эти молекулы помогают поддерживать опухолевые клетки и также являются остеокластогенными.

Зрелые остеобласты, в отличие от преостеобластов, расположены на поверхности эндотелия. Во время формирования кости они выделяют биологически активные вещества, которые проявляют свою функцию только после высвобождения из разрушающейся костной матрицы. Среди этих молекул есть факторы, которые стимулируют рост опухоли и неоангиогенез — формирование новых микрососудов для питания опухоли [11]. В конце концов остеобласты дифференцируются в остеоциты или подвергаются апоптозу .

Гибель остеобластов — это не случайное событие, а строго регулируемый процесс, необходимый для обеспечения определенного размера и архитектуры кости. Метастазирующая опухоль РМЖ способна вызывать апоптоз остеобластов, продуцируя индукторы апоптоза [11]. Однако влияние апоптотических остеобластов на добродетельный и порочный циклы описано плохо.

Опухолевые клетки также могут выделять вещества, активирующие остеобласты. В настоящее время факторы, ответственные за этот процесс, не совсем ясны. Основная роль отводится эндотелину-1 (ЕТ-1). Этот фактор секретируется клетками РМЖ и рака предстательной железы и стимулирует возникновение остеобластных метастазов. В результате может начаться процесс ненормального костеобразования [26]. Кости быстро растут, становятся утолщенными, жесткими, негибкими.

Последний этап дифференцировки остеобластов представлен остеоцитами. Они локализованы в костном матриксе, что делает их идеальными регуляторами ремоделирования кости. Однако это же преимущество становится недостатком при развитии костных метастазов, поскольку они способны подпитывать порочный цикл.

Остеоциты — важные продуценты RANKL. Также они могут контролировать метастатический рост, секретируя факторы, некоторые из которых активируют пролиферацию раковых клеток молочной железы [16].

Пациент с костными метастазами испытывает мучительную сильную боль, у него повышается риск переломов, качество жизни катастрофически снижается. Терапия метастазов РМЖ в кости включает в себя различные методы, которые могут влиять как на саму опухоль, так и на ее микроокружение [11].

Чаще всего метастатический РМЖ возникает через несколько месяцев или лет после завершения лечения раннего рака. Риск возникновения вторичной опухоли после лечения РМЖ варьирует от человека к человеку. Но это сильно зависит от характеристики раковых клеток, стадии первичной опухоли, способов лечения. Например, в течение 15 лет вторичная опухоль в кости возникает у примерно 30% пациентов с HER2-позитивным и у 15% — с трижды негативным РМЖ [9].

Наиболее агрессивной вторичной опухолью считается метастатический трижды негативный РМЖ. Он часто поражает пациенток молодого возраста. С таким типом метастазов продолжительность жизни пациентов может не превысить и 6 месяцев [27].

В настоящее время метастатический РМЖ нельзя излечить. Однако это не означает, что его нельзя лечить. Терапия метастазов РМЖ в кости направлена на увеличение продолжительности и качества жизни. Современные методы лечения в США позволяют продлить жизнь 35% таких пациентов по меньшей мере на пять лет, а некоторые пациенты могут прожить 10 и более лет после постановки диагноза [27].

До начала лечения врач объясняет, какие поправки нужно внести в диету и образ жизни пациента. Во-первых, необходимо принимать достаточное количество кальция и витамина D, во-вторых, регулярно выполнять физические упражнения. Соблюдение этих правил позволит пациенту сохранить кости крепкими и минимизировать проявления остеопороза [28].

Тактику лечения врач определяет индивидуально для каждого пациента в зависимости от:

• типа и локализации первичной опухоли;
• количества и расположения вторичных опухолей в кости;
• наличия метастазов в других органах;
• возраста и общего состояния больного;
• предыдущего лечения;
• побочных эффектов.

В лечении костных метастазов можно выделить два основных подхода:

• системную терапию, которая направлена на лечение первичной опухоли;
• местную терапию, которая должна облегчить боли пациентов и уничтожить вторичную опухоль [27].

Системная терапия включает в себя гормональную терапию, химиотерапию и таргетную терапию.

Гормональная, или эндокринная, терапия — основной способ лечения пациентов с метастатическим РМЖ, положительным по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам. Такой способ лечения подразумевает, что лекарственный препарат блокирует действие эстрогена или прогестерона либо снижает их концентрацию в организме. Это может замедлить рост и деление опухолевых клеток.

Существуют различные факторы, позволяющие определить, какой вид гормональной терапии подходит пациенту. К ним относится эффективность и безопасность доступных видов лечения, предшествующая терапия (в том числе гормональная), но в первую очередь — нахождение пациентки в пременопаузе или постменопаузе. Для женщин в пременопаузе гормональная терапия начинается с подавления функции яичников, чтобы остановить производство гормонов. В постменопаузе яичники уже не функционируют, и эстроген производится в жировой ткани и надпочечниках; в этом случае используют ингибиторы ароматаз [27].

Если первый препарат гормональной терапии перестает работать, то назначают второй, и т.д. В какой-то момент — может, через несколько месяцев или лет — гормональная терапия перестает вызывать ответ, и тогда рекомендуют переключиться на химиотерапию.

Побочные эффекты эндокринной терапии зависят от вида лечения и могут включать в себя мышечные боли, чувство усталости, легкую тошноту. К серьезным побочным эффектам относят повышение риска инсульта, рак матки, потерю прочности костей [29].

Химиотерапия — это первый этап лечения метастазов РМЖ, если первичная опухоль HER2-положительная и не имеет рецепторов к эстрогену/прогестерону. К химиотерапии обращаются и когда гормональная терапия перестает действовать [27].

Химиотерапевтические препараты, например 5-фторурацил, капецитабин или метотрексат, попадая в кровоток, разносятся по всему организму, уничтожая любые быстрорастущие клетки, в том числе и здоровые.

На выбор вида химиотерапии влияют агрессивность и быстрота роста раковых клеток, предшествующие варианты химиотерапии, побочные эффекты и т.д. [28].

Как и при гормональной терапии, если первый препарат или комбинация препаратов перестали действовать, и опухоль начинает расти, переходят на второй, третий и т.д. препараты. С каждым таким переходом шансов на уменьшение размеров опухоли становится всё меньше.

Побочные эффекты зависят от вида лекарства. К наиболее частым относят усталость, анемию, выпадение волос, тошноту и рвоту, а к самым серьезным — поражения сердца, легких, почек, вероятность возникновения другого вида рака. Пациентам могут назначать лекарственные средства, которые предотвращают или уменьшают выраженность побочных эффектов. Например, некоторые химиотерапевтические препараты повреждают ДНК, и для ее репарации и снижения вероятности возникновения устойчивости к химиотерапии назначают поли(AДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) [28].

Таргетная, или молекулярно-таргетная, терапия — активно развивающееся направление лечения рака. Она блокирует рост раковых клеток за счет вмешательства в конкретный молекулярный механизм канцерогенеза.

Таргетная терапия используется как системный подход для лечения костных метастазов РМЖ. Она применяется либо в виде монотерапии, либо в сочетании с гормональной или химиотерапией.

Для лечения положительных по эстрогеновым/прогестероновым рецепторам и HER2-негативных метастазов РМЖ используют ингибиторы киназ CDK4 и CDK6. Ингибиторы CDK4/6 предназначены для прерывания роста опухолевых клеток. FDA одобрило три препарата на их основе: рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб. Первый из них в начале 2018 года одобрил и Минздрав России.

Для увеличения эффективности эндокринной терапии положительных по гормональным рецепторам и HER2-негативных метастатических опухолей используют ингибиторы mTOR [27].

Для лечения HER2-позитивного метастатического рака активно применяют ингибиторы тирозинкиназы, такие как лапатиниб [27].

Многие таргетные методы лечения относятся к иммунотерапии. Иммунотерапия — это новейший, действенный и перспективный метод лечения многих форм рака. В последнее время ее применяют и для лечения костных метастазов.

Есть два способа действия: усиление иммунной системы, чтобы организм сам боролся с раком, и использование белков, уничтожающих раковые клетки. Иммунотерапия рака предполагает введение в организм противоопухолевых биопрепаратов: цитокинов, моноклональных антител или опухолевых вакцин. Ее используют и в системном, и в местном лечении вторичных опухолей при РМЖ.

Иммунотерапия в качестве системного подхода применяется в лечении HER2-позитивного РМЖ. Опухолевые клетки этого типа выставляют на своей поверхности большое количество рецепторного белка HER2, который важен для их роста. И для лечения используют антитела, которые блокируют внутриклеточные сигналы синтеза этого белка или вмешиваются в его работу. К таким моноклональным антителам относятся трастузумаб и пертузумаб [27].

Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида лекарственного средства. Однако для всех них типичны тошнота, рвота, диарея и слабость. К серьезным побочным эффектам можно отнести снижение сердечной функции и заболевания печени, например гепатит [28].

Местную, костно-таргетную терапию в сочетании с системной рекомендуют всем пациентам с костными метастазами РМЖ. К ней относят использование бисфосфонатов и деноcумаба, лучевую терапию и хирургические вмешательства. Выбор между этими видами лечения зависит от размера метастазов, осложнений, предпочтений пациента.

Бисфосфонаты — это стандартная терапия, используемая для уменьшения боли в костях, снижения темпов метастазирования, предотвращения потери костной массы и значительного улучшения качества жизни пациентов.

Рисунок 9. Формула бисфосфоната

Бисфосфонаты представляют собой молекулы, состоящие из двух фосфонатных групп, соединенных атомом углерода (рис. 9). Такая химическая конфигурация позволяет им с высокой степенью сродства связываться с гидроксиапатитной составляющей кости. Дополнительные функциональные группы, присоединенные к центральному атому углерода, придают бисфофонатам различные фармакологические свойства [7].

Бисфосфонаты вводят в организм перорально или путем инфузий. Основной механизм их действия заключается в ингибировании резорбции кости, поскольку после эндоцитоза они стимулируют апоптоз остеокластов. Это разрывает порочный круг сигналов между остеокластами и раковыми клетками в кости [16].

Применение бисфосфонатов может сопровождаться гриппоподобными симптомами и гипокальциемией. Эти препараты обладают выраженной нефротоксичностью и противопоказаны при низком клиренсе креатинина. Их применение, в особенности золедроновой кислоты, повышает риск остеонекроза челюстей.

У пациентов с метастатическим РМЖ радиотерапию используют как способ облегчения боли и профилактики осложнений [33].

Машина фокусирует ионизирующее излучение на метастазах в кости. Облучение, длящееся всего несколько минут, уничтожает раковые клетки.

Побочные эффекты зависят от облучаемого места. К наиболее распространенным последствиям лучевой терапии относятся раздражение кожи и чрезмерная утомляемость [28].

Для радиотерапии могут использоваться и так называемые радиофармацевтические препараты. Обычно это радиоизотопы щелочно-земельных металлов (стронций-89, самарий-153). Их можно избирательно доставлять прямо к метастазу. Во-первых, они могут самостоятельно накапливаться в зонах повреждения кости (как «имитаторы» кальция). Во-вторых, радиоизотопы можно конъюгировать с лигандами, обеспечивающими их направленную доставку в кость [29], [34]. В области костных метастазов исходящее от препарата излучение «убивает» рак.

Препарат усиливает местный эффект лучевой терапии, облегчает боль, иногда сокращает потребность в дальнейшей радиационной терапии.

К основным недостаткам использования радиоизотопов относится уменьшение содержания в крови тромбоцитов и лейкоцитов [28].

Хирургическое вмешательство у пациентов с метастазами в кости проводится редко. Основное показание для него — патологический перелом [7]. С помощью хирургии также можно стабилизировать слабую кость путем вставки винтов, стержней и т.д.

Рисунок 10. Механизм действия деносумаба. Высокоаффинное связывание деносумаба с RANKL ингибирует созревание и активность остеокластов, предотвращая взаимодействие RANKL с рецептором RANK на зрелых и незрелых остеокластах.

Иммунотерапией при местном лечении костных метастазов РМЖ можно назвать применение деноcумаба.

Деноcумаб — человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое специфично связывается с RANKL. В результате не образуется связи RANKL—RANK (рис. 10). Лечение денозумабом предотвращает производство остеокластов и, следовательно, останавливает резорбцию кости [7].

На фоне применения деносумаба часто развиваются суставные и мышечные боли, гипокальциемия, инфекционные заболевания [35].

Сейчас ведется разработка средств для лечения метастатического рака молочной железы, нацеленных на новые мишени. Мишенями могут стать катепсин К, TGF-β, PTHrP, хемокиновые рецепторы и т.д. [30], [34]. Эти молекулы играют важную роль в порочном цикле, следовательно, воздействие на них может остановить рост вторичной опухоли или разрушение кости. Перспективным препаратом остается и деносумаб. Показано, что он улучшает минеральную плотность костей [20]. Однако из-за сложности механизмов костного метастазирования возникает необходимость комбинирования лекарственных препаратов, нацеленных на разные мишени.

Следующая задача состоит в том, чтобы разработать для каждого пациента индивидуальное лечение, предсказывая возможный клинический исход. Геномное и протеомное профилирование имеет прогностический потенциал, коррелирующий с прогрессированием заболевания. Такое профилирование может прогнозировать и исход лечения тем или иным препаратом. В будущем подобные технологии помогут отбирать пациентов, находящихся в группе риска возникновения метастатического РМЖ, и исключать ненужное лечение [20], [21].

Таким образом, РМЖ с метастазами в костях — это уже не приговор. Но, к сожалению, лечение такого рака — сложный, выматывающий процесс. Разумеется, говорить о 100% излечении пока невозможно. Однако использование стандартных терапевтических методов совместно с новыми подходами способно продлить жизнь пациентам и улучшить их состояние, то есть игра всё же стόит свеч.

Важно запомнить, что рак — это не паразит, который колонизирует и разрушает здоровые ткани. Это «умная» группа клеток, которая взаимодействует с нормальными клетками хозяина и использует важные тканевые сигналы ради собственного благополучия.

источник