Метотрексат — противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное средство, относящееся к группе антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Терапевтический эффект достигается за счёт торможения репарации, синтеза ДНК и клеточного митоза злокачественных опухолей.
Показания к применению Метотрексата
Установлена эффективность метотрексата при лечении рака молочной железы, мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого, эпидермоидного рака шеи головы, трофобластических опухолей (хорионэпителиомы матки, пузырного заноса, в т. ч. деструирующего), рака шейки матки, рака яичника, рака яичка, рака мочевого пузыря, колоректального рака, рака желудка, рака пищевода, рака поджелудочной железы, острого лимфобластного лейкоза, профилактики и лечения лейкозной инфильтрации мозговых оболочек, при терапии острого миелобластного лейкоза, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом (лимфосаркомы, особенно у детей, лимфомы Беркитта), грибовидного микоза, саркомы мягких тканей, неметастатической остеосаркомы, рака мозговых оболочек. Препарат применяют также для лечения тяжелых форм псориаза, ревматоидного артрита, псориатического артрита, СКВ, дерматомиозита, анкилозирующего спондилоартрита.
Противопоказания к применению Метотрексата
Противопоказано применение метотрексата при выраженных изменениях функции печени и почек, при инфекционных заболеваний (в острой стадии), при гематологических расстройствах (лейкопения, тромбоцитопення, гипоплазия костного мозга, анемия), синдроме иммунодефицита, при гиперчувствительности к метотрексату или компонентам препарата, детям до 3-х лет. Противопоказаниями также являются беременность и период кормления грудью. При необходимости лечения метотрексатом грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Метотрексат не стоит применять при язвенном колите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, подагре или нефропатии (как на момент начала лечения, так и в анамнезе), при асците, после недавно перенесённой ветряной оспой, при наличии острых инфекционных заболеваний, опоясывающем герпесе. Побочные действия Метотрексата
Со стороны органов пищеварения: анорексия, язвенный стоматит, гингивит, тошнота, фарингит, редко — диарея, энтерит, мелена, панкреатит, в отдельных случаях — цирроз, некроз печени, перипортальный фиброз печени, жировая атрофия.
Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Со стороны ЦНС: головокружение, чувство усталости, редко — афазия, головная боль, сонливость, судороги. Дерматологические реакции: сыпь, акне, нарушения пигментации кожи, фотосенсибилизация, фурункулёз.
Со стороны репродуктивной системы могут отмечаться олигоспермия, аменорея, импотенция, снижение либидо. Аллергические реакции: озноб, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны мочевыделительной системы: выраженные нарушения функции почек, гематурия, цистит.
Медицинский центр «Цзянь Гуо» в Китае готов предложить своим пациентам услуги по высокоточной диагностике и эффективному лечению рака самых разных локализаций. В центре успешно лечат рак желудка, почек, печени, матки, онкозаболевания мочевого пузыря, яичников, щитовидной и предстательной железы, груди и пр. Перейти на страницу >>
Медицинский центр Хадасса в Израиле имеет в своем составе Институт онкологии им. Моше Шаретта, который принимает на лечение пациентов из разных стран со многими видами онкологических заболеваний, оказывая им как услуги по высокоточной диагностике, так и самые передовые методы лечения рака. Перейти на страницу >>
Израильский Медицинский центр им. Эдит Вольфсон долгое время занимается вопросами диагностики и лечения различных онкологических заболеваний. В клинику обращаются за лечением пациенты, страдающие раком почек, молочной железы, раком легких, опухолями желудка, пищевода и кишечника, раком крови. Перейти на страницу >>
Центр детской гематологии и онкологии при университетской клинике Хаунершен в Германии по праву является одним из крупнейших онкологических центров страны. Использует передовые методы терапии рака, специализируясь на диагностике и лечении различных видов опухолей у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Перейти на страницу >>
Немецкая Клиника онкологической биологии в городе Фрайбурге специализируется как на исследовании онкозаболеваний, так и на диагностике и лечении рака. Сотрудники клиники разрабатывают программы и проводят курс терапии, считая онкологическое заболевание целостной патологией организма. Перейти на страницу >>
Израильский Институт онкологии МЦ «Рамбам» обладает заслуженным авторитетом в Европейском обществе медицинской онкологии как центр, специализацией которого является комплексное лечение рака. В клинике успешно внедряют передовые методики, такие как системная и интраоперационная радиотерапия. Перейти на страницу >>
Клинику «Глениглс» считают одним из самых крупных онкологических центров в Сингапуре, где осуществляется качественная диагностика и лечение широкого спектра онкологических заболеваний, в частности рака органов ЖКТ, рака груди, опухолей щитовидной и поджелудочной железы, рака яичников, матки и пр. Перейти на страницу >>
Онкологический центр Samsung является одним из самых крупных в Южной Корее, оказывая широкий спектр услуг по лечению рака разных форм и локализаций. Центр успешно применяет в клинической практике новейшую медицинскую технику и оборудование, в т.ч. Гамма-томограф, МРТ, ПЭТ/КТ и др. Перейти на страницу >>
Каким должно быть питание при онкологических заболеваниях? Какие продукты абсолютно противопоказаны при той или иной форме рака? Узнать подробности >> |
Фитотерапия способна оказать существенную помощь не только в лечении онкологических заболеваний, но также и в их профилактике. Узнать подробности >> |
Многих людей, имеющих у себя или у родственников онкологическое заболевание, интересует вопрос: передается ли рак по наследству? Узнать подробности >> |
Лечение рака во время беременности является довольно сложным, ведь большинство лекарственных средств обладает токсичностью. Узнать подробности >> |
Какие перспективы у беременности после перенесенного онкологического заболевания? Следует ли выдерживать срок после лечения рака? Узнать подробности >> |
Профилактика является важной частью общей борьбы с онкологическими заболеваниями. Как же уменьшить вероятность возникновения рака? Узнать подробности >> |
Что представляет из себя паллиативное лечение рака? Как оно может повлиять на качество жизни онкологического больного и изменить ее к лучшему? Узнать подробности >> |
Учеными разработано достаточно много перспективных методов лечения рака, пока еще не признанных официальной медициной. Но все может измениться! Узнать подробности >> |
Статистика заболеваемости раком, к сожалению, неутешительна: наблюдается рост числа заболевших, при этом болезнь «молодеет». Узнать подробности >> |
Иногда «народными» методами удается победить рак, но тех, кто уповал только на них и в итоге покинул этот мир раньше времени — намного больше. Узнать подробности >> |
Как найти силы для борьбы с раком? Как не впасть в отчаяние от возможной инвалидности? Что может послужить надеждой и смыслом жизни? Узнать подробности >> |
Как помочь близкому человеку жить с диагнозом «рак»? Нужна ли «ложь во спасение»? Как вести себя, чтобы близкие люди меньше страдали? Узнать подробности >> |
Бытует такое мнение, что постоянные стрессовые ситуации способны привести к развитию онкологических заболеваний. Так ли это? Узнать подробности >> |
Многие онкологические больные часто страдают от резкой потери веса. Чем это вызвано и можно ли как-то справиться с этой проблемой? Узнать подробности >> |
Правила ухода за больными, вынужденными постоянно находиться в кровати, имеют свои особенности и их нужно обязательно знать. источник Ответы на частозадаваемые вопросы. Данный документ не является заменой для инструкции к препарату. Препарат нельзя назначать самостоятельно. Данный препарат назначает только врач. Что такое метотрексат? Метотрексат — лекарственное средство для химиотерапии. Метотрексат нашел применение при лечении многих злокачественных опухолей, а также неопухолевых заболеваний (ревматоидный артрит и др.). Каков механизм действия препарата? Метотрексат блокирует деление клетки. Известно, что при делении клетке требуется фолиевая кислота (витамин). Метотрексат подменяет фолиевую кислоту в этом процессе, выступая в роли «кривого ключа» — ключ был вставлен в замок, потому что был похож нужный ключ. Замок сломан, дверь не открыта. Метотрексат действует на все быстро делящиеся клетки, с этим связано большинство побочных эффектов метотрексата. Показания к применению метотрексата?
Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит, дерматомиозит, системная красная волчанка Что такоеCMF(«желтая химиотерапия») и МММ? CMF — схема химиотерапии, включающая циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил. Раствор метотрексата желтого цвета, поэтому пациенты часто называют эту схему химиотерапии желтой. МММ— схема химиотерапии, предполагающая введение метотрексата, митоксантрона и митомицина. Побочные эффекты метотрексата (наиболее частые)? Со стороны крови: снижение уровня лейкоцитов (лейкопения), снижение уровня нейтрофилов (нейтропения), снижение уровня тромбоцитов (тромбоцитопения), анемия. Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота и рвота, воспаление слизистой оболочки полости рта, десен, языка, фарингит. Воспаление слизистой оболочки тонкой кишки (энтерит), диарея (понос), кровотечение из желудочно-кишечного тракта, нарушение функции печени и др. Со стороны нервной системы: энцефалопатия, утомление, слабость, спутанность сознания, тремор («тряска»), судороги, кома и др. Со стороны дыхательной системы: воспаление ткани легкого (пневмонит), обострение легочных эффектов. Со стороны мочевыделительной системы: цистит (воспаление мочевого пузыря), повреждение почек (нарушение выведения уровня креатинина, появление крови в моче). Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса образования яйцеклетки, сперматозоидов, снижение либидо (полового влечения), снижение потенции, снижение фертильности (способности к зачатию и деторождению), нарушение развития плода (тератогенный эффект). Со стороны кожи и придатков кожи: покраснение кожи, сыпь, зуд, крапивница, фурункулез, светлые или темные пятна на коже (депигментация, гиперпигментация), угри, шелушение кожи, фолликулит, выпадение волос, повышенная чувствительность к солнечным лучам и др. Со стороны органов чувств: слезотечение, конъюнктивит, катаракта, светобоязнь, нарушение зрения и слепота. Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, синдром Стивена Джонсона и синдром Лайелла (омертвение всей поверхности кожи) Прочие: снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям, недомогание, остеопороз, повышение уровня мочевой кислоты в крови, боли в мышцах и суставах. источник Метотрексат представляет собой один из нескольких антагонистов фолиевой кислоты, которые применяются в клинике. Он обладает комплексным механизмом действия, который включает ингибирование фермента дигидрофолатредуктазы. Этот фермент необходим для восстановления дигидрофолата (FH2) в тетрагидрофолат (FH4), который, в свою очередь, превращается в различные коферменты, необходимые для протекания реакций переноса атома углерода, таких как синтез тимидилата, пуринов, метионина и глицина. В клетке к молекуле метотрексата и других анагонистов фолиевой кислоты присоединяется полиглутаминовый остаток, что увеличивает эффективность их связывания с дигидрофолатредуктазой. Ключевым событием, вызывающим торможение клеточного деления, является блокирование синтеза тимидинмонофосфата. Этот блок приводит к ингибированию синтеза ДНК и РНК, и поэтому метотрексат является S-фазным агентом. Блокирование активности дигидрофолатредуктазы снимается при наличии альтернативных промежуточных метаболитов. Таковым является N5-формил-FH4 известный под названиями лейковорин или цитроворум фактор. Более распространенное название для этого метаболита — фолиновая кислота. Она превращается в коферменты FH4, необходимые для функционирования тимидилатсинтетазы. Наиболее важным механизмом, определяющим устойчивость к метотрексату, является образование повышенных количеств дигидрофолатредуктазы. В клетках, устойчивых к метотрексату, может происходить увеличение копийности гена, кодирующего синтез этого фермента. Это можно наблюдать на препаратах хромосом или на небольших их фрагментах, называемых двойными микрохромосомами. На препаратах хромосом заметно присутствие плотных гомогенно окрашенных областей. Эти области стабильны и могут быть ответственны за передачу устойчивости к метотрексату в поколения клеток. К другим механизмам устойчивости относится образование в клетках ферментов с пониженным сродством к метотрексату, а также нарушение процесса его транспорта в клетки. Особенности выведения, распределения и метаболизма метотрексата делают его одним из наиболее опасных препаратов, применяемых в клинике. Если его назначают в небольших дозах, то он полностью всасывается из кишечника. Однако при больших дозах метотрексата лекарство всасывается только частично. После внутривенного введения препарата наступает фаза его быстрого распределения по тканям (с полупериодом 45 мин). Эта фаза сменяется более медленной фазой его выведения через почки (с полупериодом 2-3 ч), после чего наступает крайне медленная фаза, в течение которой концентрация препарата остается на низком уровне. Именно эта продолжительная фаза выведения метотрексата ответственна за проявление токсичности препарата по отношению к костному мозгу, кишечнику и слизистым. В случае асцита или плеврального выпота метотрексат способен накапливаться в таких жидких средах, а затем медленно выводиться из этих «резервуаров» (или третьего пространства). При этом, даже в случае приема небольших доз препарата, могут проявляться неожиданные токсические эффекты. Около 50% метотрексата, введенного в организм, связываются с альбуминовой фракцией белков крови. Препарат может вытесняться из этого комплекса при действии таких лекарственных средств, как салицилаты, сульфамиды, тетрациклин и фенитоин. Метотрексат не подвергается значительному метаболизму и в основном выводится из организма в неизмененном виде, попадая в мочу. Это происходит главным образом в течение первых 8 ч за счет гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции. Лекарственные препараты, влияющие на тубулярную секрецию или нарушения функции почек, могут привести к существенной задержке выведения метотрексата и тем самым усилить его токсический эффект. При назначении лекарства в высоких дозах его концентрация в цереброспинальной жидкости может достигать цитотоксического уровня, т. е. до 10% от его концентрации в плазме. Препарат можно также вводить интратекально, и обычно используют дозу 10 мг/м2. При этом достигается высокая концентрация лекарства в цереброспинальной жидкости, особенно в позвоночнике. Препарат проявляет токсическое действие главным образом на систему кроветворения и на эпителиальную ткань. После назначения больших доз быстро развивается панцитопения. Через 4-6 дней отмечаются изъязвления полости рта, диарея (часто с кровью) и эритематозные высыпания на коже. К числу прочих токсических эффектов относятся алопеция, дисфункция почек (при больших дозах), поражение печени (иногда приводящие к развитию цирроза), пневмония и остеопороз (при длительном приеме препарата). Метотрексат входит в принятую схему лечения больных острым лимфобластным лейкозом. Он также назначается при неходжкинских лимфомах, раке груди, остеосаркоме и хориокарциноме. Для преодоления устойчивости к препарату его часто применяют в высокой дозе, с последующим назначением нейтрализующей дозы фолиновой кислоты. Если эффект препарата через 24 ч будет нейтрализован, то его доза может быть увеличена в 100 раз. При назначении метотрексата крайне существенно обеспечить гидратацию организма. Для предотвращения отложений препарата в почечных канальцах необходимо поддерживать щелочность мочи, что обеспечивается назначением бикарбоната натрия или ацетазоламида. Через 24 и 48 ч после приема необходимо измерять уровень препарата в плазме крови. При надлежащем контроле токсические эффекты могут быть минимальны, однако при таком подходе следует постоянно иметь в виду потенциальную опасность применения метотрексата. Цена этих процедур высока, а их польза сомнительна. Правда, были сообщения о повышении эффективности препарата в случае остеосаркомы. источник Описание актуально на 29.05.2014
В растворе содержится метотрексат в количестве 10 мг в 1 мл, в концентрате для инъекций 100 мг на 1 мл; дополнительные компоненты: натрия гидроксид, вода для инъекций, натрия хлорид. Таблетки содержат метотрексат в количестве 2,5 мг; 5 и 10 мг; в виде дополнительных веществ – целлюлоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид, стеарат магния, моногидрат лактозы. Таблетки во флаконах: 2,5; 5 и 10 мг. В ампулах и флаконах по 1, 5 и 10 мл. Концентрат во флаконах по 5, 10 и 50 мл. Группа антиметаболитов, у которых аналогом является фолиевая кислота. Оказывает противоопухолевое действие и дополнительно имеет иммуносупрессивный эффект. Лекарство замедляет репарацию ДНК и её синтез, тормозит митоз клеток. К воздействию Метотрексата наиболее чувствительны ткани, обладающие способностью к высокой пролиферации: опухолевая ткань, эмбриональные клетки, костный мозг, эпителий слизистых оболочек. При пролиферации клеток злокачественных тканей, которая опережает таковую в нормальных, Метотрексат приводит к нарушению роста злокачественных опухолей без нанесения вреда здоровым тканям. В терапии ревматоидного артрита эффект, предположительно, связан с механизмом иммуносупрессии. Метотрексат при ревматоидном артрите позволяет уменьшить воспаление и вызванные им симптомы – припухлость, боль, скованность. При лечении псориаза Метотрексат действует на кератиноциты бляшек, у которых увеличена скорость роста в сравнении с нормальной пролиферацией клеток кожи. Максимальная концентрация в крови Метотрексата наступает через 30-60 минут. У пациентов с лейкемией могут быть колебания до 3 часов. В плазме крови связывается с альбуминами. При одновременном приеме с салицилатами, хлорамфениколами, сульфаниламидами, тетрациклинами, фенитоином может быть конкурентное замещение. Метотрексат через гематоэнцефалический барьер не проникает, для этого его необходимо вводить интратекально. Период полувыведения Метотрексата около 6-7 часов, в случае высоких доз – увеличивается до 17 часов. В случае тяжелых нарушений почек выведение удлиняется. Метотрексат может накапливаться в печени, почках и селезенке в виде продуктов метаболизма.
Метотрексат назначают осторожно при поражениях почек и печени, ожирении, угнетении костномозгового кроветворения, сахарном диабете, применении до начала лечения гепатотоксических препаратов, инфекционных заболеваниях бактериального, вирусного, грибкового происхождения, при асците, перитонеальном и плевральном выпоте, дегидратации, опоясывающем герпесе, предыдущем контакте с больным простым герпесом, при кори, ветряной оспе, стронгилоидозе, амебиазе; при наличии подагры либо уратного нефроуролитиаза, при инфекциях и воспалительных процессах слизистой рта, язвенном колите, язвенной болезни, рвоте, диарее, обструкции ЖКТ, ацидурии, астении, химио- или лучевой терапии, предшествовавшие лечению, пожилым пациентам и детям. Система кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; очень редко – тяжелое нарушение функции костного мозга; мегалобластная анемия. Центральная нервная система: утомляемость, сонливость, изменения настроения, головная боль, депрессия, бессонница, спутанность сознания; редко – нарушения когнитивных функций, парестезии и боли в конечностях, вкус металла во рту, паралич и эпилептические приступы, симптомы менингизма. Органы зрения: раздражение, конъюнктивит. Дыхательная система: пневмонит (симптомами являются кашель сухой, короткое дыхание, повышение температуры тела), плевральный выпот, альвеолит; редко – бронхиальная астма или легочный фиброз, утолщение плевральных листков, отек легких. Пищеварительная система: тошнота, воспалительные процессы и изъязвления слизистой рта, стоматит, диспепсия, рвота, анорексия, повышение трансаминаз, диарея, фиброз и цирроз печени, стеатоз. Мочевыделительная система: изъязвление и воспаление мочевого пузыря, нарушение мочеиспускания и функций почек, олигурия и анурия, нарушение электролитного баланса. Кожа: зуд, эритема, алопеция, фоточувствительность, васкулит, опоясывающий лишай, герпетиформные высыпания; редко – эпидермальный некролиз. Под воздействием ультрафиолета возможно усиление пигментации ногтей, фурункулез, гидраденит, острая паронихия. Костно-мышечная система: боли в мышцах и суставах, остеопороз. Система сердца и сосудов: кровотечения, васкулит, выпот в перикардиальную полость; редко – тампонада сердца. Иммунная система: фарингит, снижение иммунитета; редко – сепсис, увеличение количества ревматоидных узелков, анафилактические реакции. Репродуктивная система: воспаление и язвы влагалища; очень редко – импотенция, расстройства менструального цикла, выделения из влагалища, снижение влечения. Другие побочные действия, которые могут возникать: лихорадка, недомогание, озноб, редко – плохая заживляемость ран. В случае внутримышечного введения может быть повреждение тканей в месте введения (абсцесс, деструкция), кисты и полипы, лимфомы. С неизвестной частотой могут возникать метаболические нарушения, диабет. В случае интратекального введения Метотрексата может остро возникать арахноидит (головная боль, ригидность мышц шеи, лихорадка). В дальнейшем могут возникать парезы и плегии, нарушение мозжечковых функций. Хроническими реакциями на интратекальное введение может быть лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся спутанностью сознания, конвульсиями, деменцией, комой, редко – летальный исход. Возможно введение Метотрексата — Эбеве внутримышечно, внутриартериально, внутривенно или интратекально. Таблетки не разжевывают, приём перед едой. Инструкция на Метотрексат предупреждает, что подбор дозы и схем лечения при каждой конкретной патологии должен проводиться строго в соответствии со специальной литературой. В случае трофобластических опухолей вводят ежедневно до 30 мг внутримышечно курсом в 5 дней. Курсы повторяются через 1 неделю, пока не будет достигнута доза 400 мг. Лимфомы и лейкозы предполагают внутривенное введение по 200-500 мг на м2 1 раз в месяц. Нейролейкемия: вводят интратекально 1 – 2 раза в 7 дней в дозе 12 мг на м2. Детям назначают следующие дозы:
Метотрексат при ревматоидном артрите назначают, начиная с дозы 7,5 мг, 1 раз в неделю. По показаниям дозу увеличивают, но не более 20 мг в неделю. При псориазе назначают дозу до 25 мг в неделю, внутримышечно или внутривенно струйно. При грибовидном микозе вводят 50 мг в неделю однократно или в 2 приема, внутримышечно. Главными симптомами передозировки являются признаки угнетения системы кроветворения. Антидотом является фолинат кальция, который вводят не позже, чем через 60 минут, при этом доза должна быть равной или выше дозы Метотрексата. В тяжелых случаях используют ощелачивание мочи и гидратация организма. В случае превышения дозы при интратекальном введении, наряду с введением антидота, обеспечивают быстрый дренаж спинномозговой жидкости. При злоупотреблении алкоголем и приеме гепатотоксических средств, возрастает токсическое действие Метотрексата на печень. Одновременный прием с лефлунамидом повышает частоту панцитопении и случаев гепатотоксичности. Хлорамфеникол, тетрациклин при пероральном применении снижают всасывание Метотрексата. Ципрофлоксацин, гликопептиды, пенициллины, петлевые диуретики, фенилбутазон снижают клиренс препарата в почках, что повышает его концентрацию в крови и усиливает токсичность на кроветворение. Также токсичность Метотрексата увеличивается при одновременном применении с салицилатами и нестероидными противовоспалительными препаратами. Хлорамфеникол, сульфаниламиды, пириметамин оказывают негативное действие на костный мозг, поэтому комбинированный прием с Метотрексатом усугубляет гематологические нарушения. Триметоприм и сульфаметоксазол, которые вызывают дефицит фолатов, а также гиполипидемические препараты и непрямые антикоагулянты могут усиливать токсический эффект Метотрексата. Нужно избегать в процессе лечения повышенного потребления кофе, чая и сладких напитков с кофеином, поскольку может снижаться клиренс теофиллина. При одновременном приеме с цитостатиками клиренс Метотрексата снижается. Комбинация с радиотерапией повышает вероятность некроза тканей. Метотрексат угнетает иммунный ответ на вакцинацию, а в случае введения живых вакцин вероятны тяжелые реакции антигенного характера. Прием амиодарона способствует появлению язв кожи. При введении ацикловира и одновременное применение Метотрексата интратекально увеличен риск неврологических поражений. Препарат хранят, соблюдая температурный режим от 15-25°С, в закрытом от света месте и вдали от детей. Препарат назначается только онкологом с опытом химиотерапии. Больной должен быть извещен о риске развития тяжелых побочных реакций в виде токсических поражений, которые могут приводить к смерти. В случае наличия у пациента жидкости в полостях (брюшной или плевральной) необходимо до начала лечения жидкость удалить. Если появляются симптомы стоматита, свидетельствующие о токсическом поражении ЖКТ, необходимо временно прекратить лечение Метотрексатом, так как возрастает риск изъязвлений и перфорации кишечника. До начала терапии необходимо тщательное исследование лабораторных показателей крови (развернутый клинический и биохимический анализ), тесты функции почек, рентгенография органов грудной полости. При приеме Метотрексата пациент постоянно находиться под наблюдением врача для своевременного выявления осложнений. В процессе лечения пациенту ежемесячно проводят обследования, включающие в себя:
За 1 неделю до оперативных вмешательств терапию Метотрексатом нужно отменить и вновь назначить через 2 недели. Препарат увеличивает риск развития злокачественных лимфом, в том числе при приеме в низких дозах. До начала лечения нужно исключить беременность. Пациентам репродуктивного возраста необходимо сообщить о негативном влиянии Метотрексата на репродуктивную систему и рекомендовать использование контрацепции в период лечения. При интратекальном введении Метотрексата возможны осложнения, угрожающие жизни, поэтому при появлении первых признаков побочных эффектов необходима отмена препарата. Препарат не смешивать с другими веществами в одном флаконе. В случае попадании на кожу или слизистые необходимо сразу же смыть водой. Во время лечения препаратом нужно проявлять осторожность при занятиях, при которых необходимо повышенное внимание и быстрота реакций. Что лучше: Метотрексат или Методжект? Если сравнивать с обычным Метотрексатом, то Методжект некоторые называют более эффективным, но если это Метотрексат Австрия Эбеве – именно австрийский препарат характеризуется хорошим эффектом и чистотой, т.е. с меньшим количеством побочных эффектов. По цене лекарства практически не отличаются. Применяют с осторожностью. Алкоголь способен усугублять гепатотоксический эффект Метотрексата, поэтому употребление в период лечения противопоказано. Метотрексат оказывает эмбриотоксическое действие (вызывает пороки плода), применять при беременности противопоказано. Препарат проникает в грудное молоко в опасных концентрациях. В связи с этим, в период лечения кормление грудью прекращают. Существуют множественные отзывы о препарате. Почти все отзывы при внематочной беременности рассказывают о побочных эффектах в виде сильной тошноты, болей в животе, болит печень. Обязательно необходим контроль эффективности избавления от внематочной беременности по хорионическому гонадотропину человека. Отзывы при псориазе в большинстве своем не очень хорошие, многие предпочитают обходиться без Метотрексата. Пациенты сообщают, что при обострении препарат значительно облегчает состояние, однако при отмене происходит ухудшение. Есть упоминания о случаях токсического гепатита. Отзывы при ревматоидном артрите по поводу эффекта в основном положительные. Отмечают стойкие ремиссии на препарате, но в то же время и частые побочные реакции в виде тошноты. Преимуществом является то, что при отмене состояние не ухудшается. Важно соблюдать плавное увеличение дозировки при начале терапии. Также имеются единичные отзывы о низкой эффективности препарата. Купить Метотрексат Эбеве Австрия в Москве можно в среднем за 1141 руб. в ампулах. Цена в таблетках Где купить таблетки в Москве? Купить можно в аптеках по цене от 82 до 195 руб. в зависимости от дозы. Цена в Украине препарата зависит от объема и количества в упаковке и колеблется от 445 грн. до 814 грн. Где купить австрийский Метотрексат в Ростове – на — Дону? Приобрести есть возможность в аптеках по средней цене 1205 руб. Купить в Спб вы можете по цене от 106 до 269 руб. за 1 ампулу или флакон. источник В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место (26% всех случаев рака). По данным ВОЗ, в мире ежегодно умирает от РМЖ 590 000 женщин. В 2006 г. в России рак молочной железы составил 17,8% всех злокачественных опухолей у женщин. Показатель заболеваемости в 2006 г. составил 65,5 случая на 100 000 населения, абсолютное число заболевших — 48 821. Смертность в 2006 г. равнялась 29,5 случая на 100 000 женского населения, 1-летняя летальность — 11,5%. Мутация генов BRCA1 и BRCA2 увеличивает риск РМЖ. Выбор метода лечения больных раком молочной железы зависит от стадии заболевания и от биологической характеристики опухоли (степень злокачественности, рецепторный статус, экспрессия HER2). Ниже приводится классификация РМЖ по системе TNM и группировка по стадиям (табл. 9.17). ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли. Т1 — опухоль не более 2 см в наибольшем измерении. Т2 — опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении. Т3 — опухоль более 5 см в наибольшем измерении. Т4 — опухоль любого размера с непосредственным распространением на а) грудную стенку, б) кожу с учетом описанных ниже принципов: NX — недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов (например, они были ранее удалены). N2 — пальпируются подмышечные лимфоузлы с той же стороны, спаянные друг с другом или окружающими тканями, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов. N3 — пальпируются подключичные лимфоузлы (лимфоузел) вне зависимости от состояния подмышечных лимфоузлов, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных и подмышечных лимфоузлах, либо имеются метастазы в надключичных лимфоузлах, необязательно в сочетании с метастазами в подмышечных или окологрудинных лимфоузлах. MX — недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов. Таблица 9.17. Группировка рака молочной железы по стадиям (6-е издание, 2002) Своеобразное течение РМЖ и биологические особенности этой опухоли обусловливают использование на определенных этапах заболевания всех существующих методов лечения — хирургического, лучевого, гормонального, химиотерапевтического, включая таргетную терапию; однако оптимальная последовательность их применения до настоящего времени остается предметом активных клинических исследований. По современным представлениям, для выбора оптимальной терапии больной раком молочной железы необходимо иметь сведения о содержании в опухоли рецепторов стероидных гормонов (рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП)), экспрессии HER2 и степени злокачественности опухоли, определяемой по степени ее дифференцировки. С точки зрения биологических особенностей, определяющих возможности лечения, все больные РМЖ делятся на три группы: 1) больные с гормоночувствительными опухолями, содержащими РЭ, РП; в лечении этих больных, как правило, используется гормонотерапия; Эти клинические группы соответствуют молекулярным подтипам рак молочной железы (люминальный А и Б HER2-позитивный, базальный нормоклеточный). Гормонотерапия — один из важнейших методов лечения РМЖ. Около 60% больных РМЖ (а среди пожилых больных до 80%) имеют гормонозависимые опухоли, т.е. опухоли, содержащие РЭ и РП. Существует прямая корреляция между наличием и уровнем рецепторов стероидных гормонов и эффективностью гормонотерапии. Эффективность лечения РЭ-положительных опухолей составляет 50-60%, тогда как при РЭ-отрицательных злокачественных опухолях молочной железы положительный эффект гормонотерапии отмечается лишь у 5-10% больных. Около 30% больных с неизвестным рецепторным статусом отвечают на гормональные воздействия. К методам гормонотерапии относятся: хирургическая, лучевая и химическая (с помощью суперагонистов LH-RH) кастрация у женщин с сохранной менструальной функцией, применение антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов, андрогенов и их аналогов, кортикостероидов. У женщин в пременопаузе это может быть достигнуто путем овариэктомии или облучения яичников либо с помощью применения суперагонистов LH-RH, под влиянием которых функционируют яичники. Такая химическая кастрация носит обратимый характер и достигается применением гозерелина (Золадекс) или лейпрорелина, бусерелина. У женщин в менопаузе синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани путем реакции ароматизации андрогенов, продуцируемых корой надпочечников, а следовательно, использование ингибиторов ароматазы снижает содержание эстрогенов. К селективным ингибиторам ароматазы относятся нестероидные — летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс) — и стероидный ингибитор экземестан (Аромазин). Антиэстрогены блокируют РЭ в опухоли. В эту группу входят селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM) — тамоксифен и торемифен и селективный супрессор эстрогенных рецепторов (SERD) — фульвестрант (Фазлодекс). Эти препараты активны как в пре-, так и в менопаузе. Менее ясен механизм противоопухолевого действия прогестинов (мегестрол, медроксипрогестерон), которые также используются в гормонотерапии РМЖ. РМЖ — опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых цитотоксических препаратов, прежде всего к антрациклинам — доксорубицину, который эффективен у 40% больных. Аналогичная эффективность и у эпирубицина, митоксантрона, циклофосфамида (35%), метотрексата (35%), фторурацила и тегафура (25 %). В 1990-е годы в клиническую практику вошли таксаны: паклитаксел (Таксол), эффективность 56-60%, доцетаксел (Таксотер) — 57-75%, винорелбин (Навельбин) — 41-51 %, капецитабин (Кселода) вторая линия — 20-36%, гемцитабин (Гемзар) вторая линия — 25%. У больных с гиперэкспрессией HER2 эффективен таргетный препарат трастузумаб (Герцептин) — гуманизированное МКА к EGFR — и лапатиниб (Тайверб, Тайкерб) — двойной ингибитор тирозинкиназы рецепторов EGF (HER2/HER1). Больные с операбельным раком молочной железы нуждаются в дополнительной (адъювантной) лекарственной терапии, улучшающей отдаленные результаты лечения, снижающей риск рецидива заболевания и увеличивающей выживаемость больных. Исключение составляет лишь небольшая прогностически благоприятная группа больных старше 35 лет с высокодифференцированной (G1) гормоночувствительной (РЭ+, РП+) опухолью размером до 1 см, без метастазов в лимфоузлах (T1aN0M0) и без гиперэкспрессии HER2. Важнейшими прогностическими факторами являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размер первичной опухоли, степень злокачественности, определяемая по дифференцировке опухоли (G), возраст больной и состояние ее менструальной функции, содержание РЭ и/или РП в опухоли, а также гиперэкспрессия HER2 (табл. 9.18). Таблица 9.18. Распределение больных раком молочной железы на категории риска Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности РМЖ к гормонотерапии приведены в табл. 9.19 и 9.20. Таблица 9.19. Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности к гормонотерапии (ГТ)
Таблица 9.20. Рекомендации по лечению больных с гормоночувствительными опухолями
При высоком риске N0 и отсутствии гормональных рецепторов послеоперационно проводится 4-6 курсов химиотерапии с включением антрациклинов (AC, FAC) или 6 курсов CMF. Больным в пременопаузе с положительными рецепторами и N0 после XT назначается тамоксифен на 5 лет. Альтернативой у этой категории пациенток служит выключение функции яичников с назначением тамоксифена. У больных с низким риском в пременопаузе с N0 используется выключение функции яичников с помощью агонистов LH-RH в течение 2 лет, изучается целесообразность более длительного применения этих препаратов. У больных в постменопаузе с N0 и положительными рецепторами используются ингибиторы ароматазы либо тамоксифен в течение 5 лет или прием тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы (до 5 лет). У больных в постменопаузе адъювантная гормонотерапия на любом этапе ее проведения может включать ингибиторы ароматазы. В ряде исследований было показано, что лечение тамоксифеном неэффективно у НЕR2-позитивных больных, что служит показателем резистентности к тамоксифену. При высоком риске и N0 даже в менопаузе считается целесообразным назначение химиотерапии, а затем гормонотерапии ингибиторами ароматазы или тамоксифеном. У больных старше 70 лет основой адъювантной лекарственной терапии является тамоксифен. При N+ в пременопаузе и при количестве метастазов в подмышечных лимфоузлах менее 4 показано проведение 6 курсов антрациклинсодержащих комбинаций CAF, FAC, АС или 6 курсов классического режима CMF с пероральным приемом циклофосфамида. При наличии 4 метастазов и более считается целесообразным назначение более длительной химиотерапии с дополнительным использованием таксанов. Далее при положительных рецепторах назначается тамоксифен на 5 лет. У больных с сохранной менструальной функцией при поражении не более 3 лимфоузлов и положительных рецепторах допустимо выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена. У больных в постменопаузе с положительными рецепторами основой адъювантного лечения считается гормонотерапия (ингибиторы ароматазы или тамоксифен), но при поражении 4 лимфоузлов и более показано на I этапе проведение XT с последующей гормонотерапией. При отрицательных рецепторах в постменопаузе рекомендуется только XT. Комитет экспертов конференции (St. Gallen, 2009) предложил упростить вопрос выбора показаний к применению гормонотерапии при операбельном РМЖ: все больные, у которых обнаружены РЭ+ (независимо от их уровня), должны получать гормонотерапию. РЭ-положительными считаются все опухоли, в которых при иммуногистохи-мическом исследовании обнаруживается даже минимальное количество РЭ-положительных клеток. При окрашивании более 50% клеток опухоль рассматривается как высокочувствительная к гормонотерапии. Стандарт гормонотерапии для больных в пременопаузе — это применение тамоксифена либо тамоксифена + выключение функции яичников; ингибиторы ароматазы пациенткам в пременопаузе противопоказаны и могут применяться лишь в случае противопоказаний к использованию тамоксифена, при условии надежного выключения функции яичников по показателю содержания эстрадиола в сыворотке крови (верификация выключения функции яичников желательна даже при назначении ингибиторов ароматазы пациенткам в менопаузе моложе 60 лет). Для женщин в менопаузе предпочтительна гормонотерапия ингибиторами ароматазы, хотя у отдельных больных возможно использование тамоксифена. У больных с высоким риском предпочтительны ингибиторы ароматазы. Показано, что у больных в менопаузе при рецептор-положительном раком молочной железы длительное применение летрозола (Фемара) по 2,5 мг/сут после окончания 5-летнего приема тамоксифена улучшает эффективность адъювантной гормонотерапии, снижая к 4 годам наблюдения относительный риск рецидива на 42 %. Современный выбор оптимальных режимов адъювантной химиотерапии достаточно широк и включает использование антрациклинов и таксанов. Применение антрациклинсодержащих комбинаций позволяет по сравнению с CMF уменьшить риск рецидива на 12%, риск смерти — на 11 % и увеличить 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 3,2%, 5-летнюю общую выживаемость — на 2,7%. В США в адъювантном лечении у больных с плохим прогнозом используется паклитаксел после нескольких курсов антрациклинсодержащих комбинаций, в Европе активно ведутся исследования по использованию доцетаксела в адъювантной терапии, показавшие его высокую активность. У больных с HER2+ РМЖ в рандомизированных исследованиях показано значение адъювантного применения трастузумаба (Герцептин). На основании предварительного анализа результатов этих исследований международным консенсусом в 2007 г. рекомендовано использование трастузумаба при ранних стадиях HER2+ РМЖ в течение 1 года. Остается неясным вопрос о длительности его применения, целесообразности назначения при N0 и Т 5 лет); Ответ на гормонотерапию маловероятен в следующих случаях: • короткий период без метастазирования ( источник конц. д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг/5 мл: фл. 5 мл 1 шт., амп. 5 мл 5 шт. Рег. №: П N015225/01 Концентрат для приготовления раствора для инфузий желтого цвета, прозрачный, свободный от посторонних частиц. Вспомогательные вещества: натрия гидроксид — 88.09 мг, вода д/и — 4646.91 мг. 5 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — пачки картонные. Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов — аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту — переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных. Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани. Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибированием синтеза противовоспалительных цитокинов (IL-1, FNO-a), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов IL-4, IK-10 и подавлением активности металлопротеиназ. У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное колличество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите). При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза. — острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты); — нейролейкоз (профилактика и лечение); — неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому; — рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома, остеогенная саркома и саркома мягких тканей; — грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии); — тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии). В/м, в/в (путем струйных инъекций или инфузии), интратекальное, в/а введение. Дозы определяют в зависимости от массы тела или площади поверхности тела пациента, за исключением случаев интратекального введения, когда максимальная доза не должна превышать 15 мг, а максимальная рекомендованная концентрация составляет 5 мг/мл. При наличии у пациента гематологических нарушений или нарушений функции печени или почек дозы необходимо снижать. Высокие дозы метотрексата (более 100 мг) обычно вводят путем в/в инфузий продолжительностью не более 24 ч. Часть дозы может быть введена путем начальной быстрой в/в инъекции. Метотрексат (в виде монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими средствами, гормональной терапией, лучевой терапией и оперативным вмешательством) применяется для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, поэтому дозы и схемы лечения могут значительно варьировать, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. При лейкозе : 3.3 мг/м 2 поверхности тела ежедневно в течение 4-6 недель, в сочетании с другими цитостатическими средствами или 2.5 мг/кг массы тела каждые 2 недели. Поддерживающая терапия — 30 мг/м 2 поверхности тела в неделю. Интенсивная терапия высокими дозами — 1-12 г/м 2 поверхности тела (в/в в течение 1-6 ч) каждые 1-3 недели. Либо 20 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в неделю, в сочетании с другими цитостатическими средствами. При нейролейкозе — 12 мг/м 2 интратекально в течение 15–30 секунд 1 или 2 раза/нед. При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года — 8 мг, детям в возрасте 2 лет — 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше — 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести. При неходжкинской лимфоме: 500-2000 мг/м 2 поверхности тела с интервалами 1 или 3 недели, в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Либо 7500 мг/м 2 поверхности тела в/в 1 раз в неделю. При кожной Т-клеточной лимфоме (грибовидный микоз) — по 5-50 мг 1 раз в неделю. Снижение дозы и прекращение терапии производят согласно гематологическим показателям и клиническому состоянию пациента. Возможно назначение метотрексата в дозе 15-37.5 мг 2 раза в неделю у пациентов, которые плохо ответили на еженедельную терапию. При раке молочной железы — в составе комбинированной химиотерапии 40 мг/м 2 поверхности тела в/в в 1-й день курса или в 1-й и 3-й дни курса, или в 1-й и 8-й дни курса, или 3 раза в год. При трофобластических опухолях — по 15-30 мг в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз, на курс лечения требуется 300-400 мг. При ревматоидном артрите и псориазе лечение Метотрексатом-Эбеве должно осуществляться под наблюдением дерматолога, ревматолога и терапевта. Препарат применяют п/к, в/м или в/в. При ревматоидном артрите у взрослых пациентов рекомендованная начальная доза составляет 7.5 мг метотрексата 1 раз в неделю. В зависимости от активности заболевания и переносимости терапии доза может быть постепенно увеличена с инкрементом 2.5 мг в неделю. Не следует превышать максимальную дозу 25 мг в неделю. Обычно терапевтический эффект проявляется приблизительно после 4-8 недель терапии. В случае достижения желаемого терапевтического эффекта лечение продолжают в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе. При псориазе и псориатическом артрите взрослым рекомендуется начальное парентеральное введение дозы 5-10 мг метотрексата за 1 неделю до начала терапии, с целью выявления идиосинкразических неблагоприятных эффектов. Затем начальная доза — 7.5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Доза может быть постепенно увеличена, однако не следует превышать максимальную недельную дозу 30 мг метотрексата. Обычно терапевтический эффект проявляется через 2-6 недель после начала терапии. При достижении желаемого терапевтического эффекта лечение продолжают в минимально возможной эффективной поддерживающей дозе. Пациентам с выраженными нарушениями функции почек необходима корректировка дозы в зависимости от КК ( при КК 30-50 мл/мин дозу снижают на 50%, при КК менее 30 мл/мин метотрексат назначать не следует). Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Метотрексат-Эбеве назначают с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85.5 мкмоль/л). Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек. Высокодозная терапия: от 2 до 15 г/м 2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель необходимо проводить с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м 2 (в среднем — 15 мг/м 2 ) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч. Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥1/10 назначений; часто — ≥1/100 назначений, нечасто — ≥1/1000 назначений, редко — ≥1/10 000 назначений, очень редко — ≤1/10 000 назначений. Со стороны системы кроветворения: часто — угнетение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); нечасто — панцитопения; очень редко — тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз; частота неизвестна — мегалобластная анемия. Со стороны ЦНС: часто — сонливость, головная боль, утомляемость; нечасто — депрессия, спутанность сознания, изменение настроения; редко — при применении метотрексата в низких дозах — транзиторные небольшие нарушения когнитивных функций, необычные ощущения в области черепа; очень редко — боль, миастения или парестезии в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), эпилептические припадки, менингизм, паралич, бессонница. Со стороны органов чувств: часто — нарушения зрения; нечасто — раздражение глаз; редко — конъюнктивит. Со стороны дыхательной системы: часто — хронический интерстициальный пневмонит (симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, укорочение дыхания, повышение температуры тела); нечасто — альвеолит, плевральный выпот; редко — фиброз легких, пневмоцистная пневмония, бронхиальная астма; очень редко — плевральная боль и утолщение листков плевры (при лечении метотрексатом в высоких дозах), острый отек легких. Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит, тошнота, воспаление слизистых оболочек, потеря аппетита, диспепсия, анорексия, значительное увеличение активности печеночных трансаминаз; часто — диарея, изъязвление слизистой ротовой полости; нечасто — энтерит, рвота, цирроз печени, фиброз печени, стеатоз печени; редко — изъязвление слизистой желудочно-кишечного тракта; очень редко — синдром мальабсорбции, токсический мегаколон. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря, нарушение функции почек, расстройства мочеиспускания; редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса. Со стороны кожных покровов: часто — экзантема, эритема, зуд; нечасто — фоточувствительность, алопеция, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко — усиление пигментации; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При воздействии ультрафиолетовой радиации усиление псориатических поражений кожи, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез и гидраденит. Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — васкулит, кровотечения различной локализации; нечасто — выпот в полость перикарда; редко — тампонада сердца , носовые кровотечения. Со стороны иммунной системы: очень часто — снижение сопротивляемости к инфекциям, фарингит; нечасто — гипогаммаглобулинемия; редко — сепсис; очень редко — анафилактические реакции, увеличение числа ревматоидных узелков. Со стороны репродуктивной системы: нечасто — изъязвление и воспаление влагалища; очень редко — потеря либидо, импотенция, олигоспермия, расстройства менструального цикла, влагалищные выделения. Прочие: часто — озноб, недомогание, лихорадка, некроз; редко — ухудшение заживления ран. При в/м введении — ощущение жжения или повреждение тканей (образование стерильного абсцесса, деструкция жировой ткани) в месте инъекции; очень редко — доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы), лимфомы, в некоторых случаях регрессирующие после отмены метотрексата; частота не известна — диабет, другие метаболические нарушения, внезапная смерть. Неблагоприятные реакции при интратекальном введении метотрексата Острые: химический арахноидит, проявляющийся головной болью, болью в спине или плечах, ригидностью мышц задней части шеи и лихорадкой. Подострые: парез (обычно транзиторный), параплегия, нарушение функции мозжечка. Хронические: лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся раздражительностью, спутанностью сознания, атаксией, мышечной спастичностью, иногда конвульсиями, деменцией, сонливостью, коматозным состоянием, в редких случаях с летальным исходом. При комбинировании лучевой терапии на область черепа и интратекального введения метотрексата возрастает частота случаев развития лейкоэнцефалопатии. — выраженная почечная недостаточность (КК С осторожностью применяют препарат при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый)); подагры (в т.ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи; язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенного колита; обструктивных заболеваний ЖКТ; предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7), а также у детей и пожилых пациентов. Применение метотрексата при беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз), поэтому Метотрексат-Эбеве противопоказан во время беременности. Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения Метотрексатом-Эбеве. Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца. Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить. Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Метотрексат-Эбеве назначают с осторожностью. Метотрексат нельзя применять при концентрации билирубина в плазме более 5 мг/дл (85.5 мкмоль/л). Пациентам с выраженными нарушениями функции почек необходима корректировка дозы в зависимости от КК ( при КК 20-50 мл/мин дозу снижают на 50%, при КК менее 20 мл/мин метотрексат назначать не следует). С осторожностью следует применять препарат при нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе). Пожилым пациентам (старше 65 лет) может потребоваться снижение доз метотрексата, поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек. У детей препарат применяют с осторожностью. Метотрексат может быть назначен исключительно онкологом, имеющим опыт проведения антинеопластической химиотерапии. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом либо отказаться от применения метотрексата. Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы, наиболее ранним из которых является стоматит, требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии. В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных осложнениях и рекомендуемых мерах предосторожности. Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность печеночных ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита. В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования: 1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек. 2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. 3. Функциональные печеночные пробы . Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть возобновлено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксичного действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами). В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом). 4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи . Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, нестероидными противовоспалительными препаратами) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. 5. Исследование дыхательной системы . Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах. 6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими, как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за 1 неделю до хирургических вмешательств и возобновлять через 1 или 2 недели после операции. При повышении температуры тела (более 38°C) элиминация метотрексата значительно замедляется. Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами. До начала лечения Метотрексатом-Эбеве необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие. Хорошо известны жизнеугрожающие последствия интратекального введения метотрексата, поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо оценивать соотношение риска и ожидаемой пользы от терапии. При появлении первых признаков серьезных побочных эффектов препарат отменяют. При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения рН 6.5-7.0 посредством перорального или в/в введения натрия бикарбоната (5 таб. по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза/сут). Метотрексат-Эбеве не содержит консервантов, поэтому допускается только однократный отбор препарата из контейнера, а неиспользованные растворы должны быть утилизированы. Растворы для инфузий с концентрацией метотрексата 0.1 мг/мл или 3 мг/мл, приготовленные путем разведения Метотрексата-Эбеве 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 10% раствором глюкозы, а также лактатным раствором Рингера, являются физически и химически стабильными по меньшей мере в течение 24 ч в случае хранения в защищенном от света месте, при температуре 5±3°C или комнатной температуре (20-25°C). С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Метотрексат-Эбеве нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе. При манипуляциях с растворами метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом. Следует принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды. Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузии и введения метотрексата, должны уничтожаться в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций . Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат, нейтрализующий неблагоприятные токсические эффекты. При случайной передозировке не позже чем через 1 ч после введения метотрексата вводят кальция фолинат (в/в или в/м) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10 -7 ммоль/л. При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (рH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых («high-flux») диализаторов. При передозировке при интратекальном введении, сразу следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината . Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов. Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывания метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма. Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ. Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с НПВС или салицилатами. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином ), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Одновременное использование непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата. При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты. При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например , омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащих кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина. Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови), 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться. Витаминные препараты или препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять ответ на терапию метотрексатом. При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора. Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата с фенилбутазоном, фенитоином, токсичность метотрексата может быть увеличена. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи. Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата. Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции. L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений. Препарат отпускается по рецепту. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15-25°С. Срок годности — 3 года. Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов. Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывания метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма. Пенициллины, ципрофлоксацин, цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ. Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с НПВС или салицилатами. При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфениколом, пириметамином ), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Одновременное использование непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата. При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспорины) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты. При сочетанном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например , омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащих кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина. Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови), 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). В случае сочетанного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться. Витаминные препараты или препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять ответ на терапию метотрексатом. При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора. Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата с фенилбутазоном, фенитоином, токсичность метотрексата может быть увеличена. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи. Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата. Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции. L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Парентеральное применение ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений. источник |