Меню Рубрики

Митоксантрон при раке молочной железы

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Торговое название препарата: Митоксантрон-ЛЭНС ®

Состав
1 мл концентрата содержит:
активного вещество: митоксантрон 2 мг (в виде митоксантрона гидрохлоррида)
вспомогательные вещества: уксусная кислота, натрия ацетат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Описание Жидкость темно-синего цвета.

Код ATX: L01DB07

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Митоксантрон является синтетическим производным антрацендиона. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен. Препарат встраивается между основаниями молекулы ДНК, блокируя процессы репликации и транскрипции, кроме того митоксантрон ингибирует топоизомеразу II. Оказывает неспецифическое действие на клеточный цикл.
Фармакокинетика
Препарат быстро проникает в ткани после внутривенного введения. 78% митоксантрона связывается с белками плазмы. Митоксантрон обнаруживается в высоких концентрациях в печени, легких и в убывающем порядке в костном мозге, сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, в надпочечниках и почках.
Биотрансформируется в печени. Выводится с желчью (около 25%) и почками (6-11%, из которых 65% в неизменном виде). Большая часть дозы активно захватывается и связывается в тканях, откуда постепенно высвобождается. Период полувыведения составляет в среднем 75 часов (от 23 до 215 часов).
Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

  • Острый нелимфобластный лейкоз у взрослых.
  • Распространенный рак молочной железы
  • Злокачественные лимфомы
  • Первичный печеночно-клеточный рак
  • Гормонально-резистентный рак предстательной железы с болевым синдромом.
  • Рак яичников
  • Повышенная чувствительность к митоксантрону или любым другим составным частям препарата
  • Содержание нейтрофилов менее 1500/мкл (за исключением лечения нелимфобластного лейкоза)
  • Беременность и период кормления грудью.

С осторожностью применяют митоксантрон-ЛЭНС ® у пациентов с заболевание сердца, с предшествующим облучением средостения, с угнетением кроветворения, выраженными нарушениями функции печени или почек, с бронхиальной астмой.

Способ применения и дозы
Внутривенно медленно в течение 3-5 минут или внутривенно капельно в течение 15-30 минут.
Интратекальное введение препарата запрещено!
Митоксантрон входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
При монотерапии рака молочной железы, неходжкинских лимфом и рака печени рекомендованная доза составляет 14 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в 3 недели. У пациентов, ранее получавших химиотерапию, а также при сочетании с другими химиотерапевтическими средствами дозу уменьшают до 10-12 мг/м 2 . При повторных курсах дозы митоксантрона подбирают с учетом степени выраженности и длительности угнетения костномозгового кроветворения. В случае снижения числа нейтрофилов 2, при снижении числа нейтрофилов 2.
При лечении острого нелимфобластного лейкоза у взрослых для индукции ремиссии митоксантрон назначают в дозе 10-12 мг/м 2 ежедневно в течении 2-3 дней в сочетании с цитарабином. Подробное описание режимов комбинированной химиотерапии представлены в специальной литературе. Возможно использование высоких доз митоксантрона 14 мг/м 2 и более ежедневно в течение 3-х дней.
Для лечения гормонально-резистентного рака предстательной железы митоксантрон назначают в дозе 12-14 мг/м 2 1 раз в 21 день в сочетании с ежедневным приемом низких доз глюкокортикостероидов (преднизолон 10 мг/сутки или гидрокортизон 40мг/сутки).
Максимальная суммарная доза Митоксантрона-ЛЭНС ® при внутривенном введении — 200 мг/м 2 .
При метастатическом поражении плевры митоксантрон можно вводить интраплеврально, при этом рекомендуемая доза составляет 20-30 мг. Перед началом инсталляции следует, по возможности, плевральный экссудат. Время нахождения препарата в плевральной полости — 48 часов, в течение которых пациент должен максимально двигаться для обеспечения оптимального внутриплеврального распределения препарата. Через 48 часов проводится повторное дренирование плевральной полости, с целью удаления возможного выпота. Если количество выпота составляет менее 200 мл, то первый цикл лечения прекращается. При количестве выпота, превышающем 200 мл, назначается повторная инсталляция 30 мг митоксантрона-ЛЭНС ® . Перед проведением повторной инсталляции препарата необходим контроль гематологических показателей. После проведения повторной инсталляции необходимости удалять митоксантрон из плевральной полости нет. Максимальная доза для одного цикла лечения составляет 60 мг митоксантрона-ЛЭНС ® . При нормальных показателях лейкоцитов и тромбоцитов интраплевральную инсталляцию митоксантрона (2-ой цикл) можно повторить через 4 недели.
На протяжении 4-х недель до и 4-х недель после интраплеврального введения митоксантрона-ЛЭНС ® следует избегать системной терапии цитостатическими средствами.
Инструкции по приготовлению раствора для внутривенного и внутриплеврального введения
Перед использованием флакон с Митоксантроном-ЛЭНС ® следует визуально оценить на наличие осадка и изменение цвета.
Непосредственно перед внутривенным введением необходимое количество концентрата разбавляют не менее чем в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Для внутриплеврального введения концентрат митоксантрона разбавляют в 0,9% растворе натрия хлорида до концентрации 2 мг/1 мл.
Разбавленный раствор должен использоваться немедленно после приготовления.

Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, редко -анемия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, стоматит, боли в животе, запор, анорексия; в отдельных случаях — транзиторное нарушение функции печени.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, боли за грудиной, ишемия миокарда, понижение фракции выброса левого желудочка, застойная сердечно-сосудистая недостаточность. Токсическое повреждение миокарда, в частности застойная сердечная недостаточность (ЗСН), может развиться как во время лечения митоксантроном, так и через месяцы и годы после окончания терапии. Риск кардиотоксического эффекта возрастает при достижении суммарной дозы 140 мг/м 2 .
Со стороны органов дыхания: описаны случаи интерстициального пневмонита. Аллергические реакции: имеются редкие сообщения об артериальной гипотензии, крапивнице, одышке и сыпи, анафилактических реакциях, включая анафилактический шок.
Местные реакции: флебит; при экстравазации — эритема, отек, боль, жжение, некроз окружающих тканей. Описаны случаи интенсивного голубого окрашивания вен, в которые вводился препарат и окружающих их тканей.
Прочие: нарушения менструального цикла, аменорея, преходящая алопеция, лихорадка, повышенная утомляемость, общая слабость, повышение температуры тела, неспецифическая неврологическая симптоматика; в отдельных случаях — нарушение функции почек. На фоне применения митоксантрона в первые 2 дня возможно транзиторное сине-зеленоватое окрашивание мочи, иногда склер, а также ногтей и их отделение от ногтевого ложа. В связи с иммунодепрессивным действием препарата возможно развитие вторичных инфекций.

Передозировка
При передозировке возможно усиление в первую очередь миелотоксичности и вышеперечисленных побочных явлений. Применение диализа не эффективно. В случае передозировки следует установить тщательный контроль за пациентом и при необходимости проводить симптоматическую терапию. Специфический антидот для митоксантрона не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении Митоксантрона-ЛЭНС ® с другими противоопухолевыми средствами возможно повышение его кардио- и миелотоксичности.
Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце или флаконе, так как это может вызвать выпадение осадка.
Не рекомендуется одновременное назначение препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств.

Особые указания
Лечение митоксантроном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.
В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови (перед каждым введением обязательно проводится полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов), лабораторных показателей функции печени, а также деятельности сердца (ЭКГ, ЭхоКГ с определением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). После достижения суммарной дозы митоксантрона в 100 мг/м 2 определение значений ФВЛЖ следует обязательно проводить перед каждым очередным введением препарата. Сердечно-сосудистые заболевания в активной или неактивной фазе, лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, проведенная ранее или проводимая одновременно с лечением митоксантроном, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами могут повысить риск токсического поражения сердца. Риск кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы митоксантрона в 140 мг/м 2 , однако токсическое поражение сердца может развиться и при более низких суммарных дозах препарата.
Так как у отдельных больных с острыми лейкозами может развиться выраженный стоматит рекомендуется проводить профилактические меры.
При лечении лейкозов может возникать гиперурикемия как результат быстрого распада опухолевых клеток. В случае необходимости следует назначить гипоурикемические препараты.
Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая митоксантрон, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или рентгенотерапией, может привести к развитию острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) или миелодиспластического синдрома (МДС). В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии. Не рекомендуют применять митоксантрон у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.
В случае экстравазации необходимо прекратить введение препарата и при необходимости продолжить инфузию в другую вену.
Женщинам и мужчинам во время лечения митоксантроном, а также в течение 3 месяцев после его отмены следует использовать надежные способы контрацепции. Следует избегать контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками, т.к. возможно возникновение некроза тканей. Кожу и слизистые, в случае случайного контакта с препаратом, необходимо тщательно омыть теплой водой.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 2 мг/мл (10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл, 25 мг/12,5 мл или 30 мг/15 мл) во флаконах бесцветного или светозащитного стекла. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
По 35, 50, 85 флаконов с инструкциями по применению из расчета одна инструкция на 10 флаконов в коробке из картона (для стационаров).

Условия хранения
Список А. При температуре от 10 до 20°С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

источник

1,4-Дигидрокси-5,8-бис[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]амино]-9,10-антрацендион (в виде дигидрохлорида)

Митоксантрона гидрохлорид — синтетическое производное антрациклина.

Встраивается между парами оснований ДНК , нарушает ее структуру и функцию, ингибирует синтез РНК и митоз (преимущественно в поздней стадии S-фазы). Действует как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие клетки. Быстро проникает в ткани, несколько медленнее в головной и спинной мозг, глаза. Наиболее высокие концентрации создаются в щитовидной железе, легких, печени, сердце и эритроцитах. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функции половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может способствовать развитию вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект).

Оказывает мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации у животных, повреждение ДНК и обмен сестринских хроматид в экспериментах in vitro . В опытах на кроликах увеличивает частоту преждевременных родов, на крысах — замедляет формирование почек и вызывает снижение массы тела потомства. Таким образом, при назначении необходимо учитывать возможное мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие.

Связывается с белками плазмы на 78%. Выводится медленно: T1/2 в плазме — 2,3–13 дней. Стабильный объем распределения 1000 л/м 2 . В печени окисляется и образует производные моно- и дикарбоновых кислот. Экскретируется через гепатобилиарную систему (25% дозы обнаруживается в кале через 5 дней после в/в введения) и почки. Нарушение функции печени средней степени (концентрация билирубина 13–34 мг/л) не сопровождается изменением фармакокинетических свойств, более выраженное изменение (концентрация билирубина более 34 мг/л) приводит к понижению плазменного клиренса и увеличению AUC (необходима коррекция режима дозирования). Выведение почками лимитировано: только 6–11% дозы появляется в моче через 5 дней приема (65% — неизмененный препарат, 35% — 2 неактивных кислотных метаболита и их глюкурониды). Большая часть дозы активно связывается в тканях и высвобождается постепенно, обусловливая тенденцию к кумуляции. Практически не удаляется при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Рак молочной железы (с регионарными или отдаленными метастазами); рак печени, яичников, предстательной железы ( в т.ч. гормональноустойчивый IV стадии с болевым синдромом); неходжкинские лимфомы; острый миелобластный, промиелоцитарный, монобластный лейкоз; эритромиелоз у взрослых (при неэффективности традиционных средств), раковый асцит.

Гиперчувствительность, интратекальное введение, беременность, кормление грудью.

Оценка соотношения риск-польза необходима в следующих случаях: лейкопения, панцитопения, тяжело протекающие сопутствующие заболевания, нарушение функции печени и/или почек, подагра, ветряная оспа, опоясывающий герпес, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой или детский возраст.

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (10%), судороги (4%), слабость, утомляемость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердечная недостаточность (5%), аритмия (3%), тахикардия, боль в грудной клетке, преходящие изменения на ЭКГ , уменьшение фракции выброса левого желудочка, инфаркт миокарда, гипотензия, флебит, кровотечения, лейкопения, тромбоцитопения, эритроцитопения.

Со стороны органов ЖКТ : потеря аппетита, тошнота и рвота (72%), диарея (47%), стоматит (29%), желудочно-кишечные кровотечения (16%), боль в животе (15%), желтуха (3%), язвы в полости рта и на губах, нарушения функции печени (повышение уровня билирубина, изменение активности АСТ , АЛТ), запор.

Со стороны кожных покровов: алопеция (37%), грибковые поражения кожи (15%), петехии/экхимозные высыпания (7%), сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны респираторной системы: гриппоподобный синдром (78%), одышка (18%), кашель (13%).

Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, почечная недостаточность, аменорея, азооспермия.

Прочие: развитие инфекций — 66% ( в т.ч. сепсис — 34%, грибковые инфекции — 15%, пневмония — 9%, инфекции верхних дыхательных путей — 7%), повышение температуры тела, аллергические реакции (анафилаксия и др.), конъюнктивит (5%), раздражение в месте введения, некроз подкожной жировой клетчатки (при попадании под кожу и в околососудистое пространство).

Читайте также:  Атипические формы рака молочной железы

Токсичность повышают другие противоопухолевые и миелотоксические препараты, пробенецид, сульфинпиразон, лучевая терапия. Даунорубицин, доксорубицин, облучение области средостения увеличивают риск кардиотоксического действия. Вероятность нефропатии увеличивают урикозурические противоподагрические препараты (необходима корректировка доз при лечении гиперурикемии и подагры). НПВС потенцируют побочные эффекты со стороны крови (риск кровотечений). Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации (иммунодепрессивное действие). Фармацевтически несовместим с тиамином (вызывает его разрушение), гепарином и с другими медикаментами в инфузионном растворе или в одном шприце.

Симптомы: выраженная депрессия костного мозга (длительностью до 3 нед), агранулоцитоз, некротическая ангина, инфекционные поражения ЖКТ , диарея, кровотечения, проявления кардиотоксичности.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; уменьшение дозы или отмена препарата; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходим постоянный контроль клеточного состава периферической крови, определение гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, определение концентрации мочевой кислоты, проведение функциональных исследований сердца, легких, печени, почек. Выраженная лейкопения наблюдается в течение 10 дней (число лейкоцитов восстанавливается за 3 нед), воспаление слизистых оболочек проявляется в течение 1 нед после начала лечения. При появлении следующих симптомов: панцитопения, озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом. Развитие нейтропении обуславливает необходимость тщательного наблюдения с целью своевременного выявления признаков инфекции. Следует отсрочить график вакцинации (возможна не ранее чем через 3 мес и до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии), исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Другим членам семьи, проживающим с больным, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, следует избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Дополнительный курс лечения возможен после исчезновения гематотоксичных эффектов. При кумулятивных дозах выше 140 мг/м 2 или 100 мг/м 2 у больных с факторами риска (облучение средостения, заболевания сердца в анамнезе, предшествующее лечение антрациклинами) повышается риск кардиотоксического действия. Развитие нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты, можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости, применением аллопуринола или подщелачиванием мочи. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, поэтому следует воздержаться от назначения в детском возрасте. Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. Следует предупредить пациентку о возможной опасности для плода, если во время лечения возникает беременность. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). При возникновении экстравазата во время в/в инъекции или инфузии введение следует прекратить и возобновить в другую вену.

Через 1–2 дня возможно сине-зеленое окрашивание мочи, в редких случаях — обратимое голубое окрашивание склер, вен и паравенозных тканей, ногтей (вероятна отслойка ногтевых пластин). Для в/в введения концентрат митоксантрона гидрохлорида следует предварительно разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы. Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

источник

Митоксантрон: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Mitoxantron

Действующее вещество: митоксантрон (mitoxantrone)

Производитель: Фармстандарт Биолек (Россия), Лэнс-Фарм ООО (Россия), Thymoorgan GmbH Pharmazie & Co.KG (Германия), Вает-Ледерле (Великобритания)

Актуализация описания и фото: 15.06.2018

Митоксантрон – противоопухолевый препарат, антиметаболит.

Лекарственная форма выпуска Митоксантрона – концентрат для приготовления раствора для внутривенного (в/в) и внутриплеврального введения: темно-синяя жидкость (во флаконах из стеклянной трубки по 5 мл, в стеклянных флаконах по 5, 10 или 15 мл; в картонной пачке 10 флаконов по 5 или 10 мл, 1 флакон по 5, 10 или 15 мл).

  • активное вещество: митоксантрона гидрохлорид – 0,002 328 г (соответствует содержанию митоксантрона – 0,002 г);
  • вспомогательные компоненты: вода для инъекций – до 1 мл; натрия дисульфит – 0,001 г; натрия хлорид – 0,004 34 г; натрия ацетат – 0,000 606 г; уксусная кислота ледяная – 0,0053 мл.

Митоксантрон является цитостатическим средством, синтетическим производным антрацендиона. Посредством водородных связей он встраивается в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), чем вызывает перекрестную сшивку и разрыв цепей. Также он взаимодействует с рибонуклеиновой кислотой (РНК) и является мощным ингибитором топоизомеразы II. Митоксантрон оказывает цитостатический эффект на делящиеся и не делящиеся клетки.

Согласно данным in vitro, митоксантрон нарушает секрецию фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина, интерферона гамма, распознавание антигенов, ингибирует пролиферацию B- и T-лимфоцитов, и макрофагов.

Митоксантрон после в/в введения быстро проникает в организм и распределяется в тканях, откуда затем происходит его постепенное высвобождение. В высоких концентрациях вещество обнаруживается в легких, печени и в возрастающем порядке: в почках, надпочечниках, поджелудочной железе, селезенке, щитовидной железе, сердце и костном мозге. Объем его распределения достигает 1000 л на 1 м 2 . Через гематоэнцефалический барьер не проникает.

Связь с белками плазмы крови составляет 90%.

После однократного в/в ведения фармакокинетика митоксантрона может быть охарактеризована в виде трехфазной модели:

  • средний Т1/2 (период полувыведения) α: варьирует в пределах от 6 до 12 мин;
  • средний Т1/2 β: варьирует в пределах от 1,1 до 3,1 ч;
  • средний Т1/2 γ: варьирует в пределах от 23 до 215 ч (75 ч в среднем).

Метаболизм вещества осуществляется в печени. На протяжении 5 суток из организма с желчью выводится 13,6–24,8%, с почками – 5,2–7,9% митоксантрона.

При нарушениях функции печени скорость элиминации митоксантрона понижается.

  • рак: молочной железы, яичников, первичный печеночно-клеточный рак, гормонорезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом;
  • острый нелимфобластный лейкоз (у взрослых больных);
  • злокачественные неходжкинские лимфомы.
  • содержание нейтрофилов менее 1500 на 1 мкл (исключением является терапия нелимфобластного лейкоза);
  • возраст младше 18 лет;
  • беременность и период лактации;
  • индивидуальная непереносимость содержащихся в лекарственном средстве компонентов.

Относительные (болезни/состояния, при наличии которых назначение Митоксантрона требует осторожности):

  • выраженные нарушения функции печени или почек;
  • бронхиальная астма;
  • заболевания сердца, включая тяжелую стенокардию, тахисистолические формы аритмии, декомпенсированную хроническую сердечную недостаточность, острый период инфаркта миокарда;
  • угнетение кроветворения;
  • острые инфекционные патологии вирусного (включая ветряную оспу, опоясывающий лишай), грибкового или бактериального происхождения (в связи с риском развития тяжелых осложнений и генерализации процесса);
  • предшествующее облучение средостения;
  • патологии, на фоне которых имеется повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз);
  • предшествующая терапия антрациклинами.

Приготовленный из концентрата раствор вводят внутриплеврально, в/в медленно на протяжении 5 мин (не менее) либо в/в капельно в течение 15–30 мин. Предпочтительно медленно вводить лекарственное средство в трубку инфузионной системы при быстрой инфузии 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида.

Митоксантрон используют во многих схемах химиотерапевтического лечения, поэтому при выборе пути введения и режима дозирования в индивидуальном порядке руководствуются данными специальной литературы.

Запрещено вводить препарат подкожно, внутримышечно, внутриартериально или интратекально.

Суммарная максимальная доза раствора составляет 0,2 г на 1 м 2 поверхности тела.

Рекомендованный режим дозирования:

  • рак яичников, молочной железы, неходжкинские лимфомы, первичный печеночно-клеточный рак (монотерапия): по 0,014 г на 1 м 2 1 раз в сутки на протяжении 21 дня. Дозу препарата у больных, ранее получавших химиотерапию, а также при комбинированном применении с иными противоопухолевыми средствами снижают до 0,01–0,012 г на 1 м 2 . При повторных курсах подбор дозы препарата осуществляют с учетом степени выраженности и длительности угнетения костномозгового кроветворения;
  • острый нелимфобластный лейкоз (с целью индукции ремиссии): по 0,01–0,012 г на 1 м 2 в сутки на протяжении 5 дней до суммарной дозы 0,05–0,06 г на 1 м 2 . Допускается введение высоких доз лекарственного средства – 0,014 г на 1 м 2 и более в сутки на протяжении 3 дней;
  • гормонорезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом: по 0,012–0,014 г на 1 м 2 1 раз в 21 сутки в комбинации с ежедневным приемом глюкокортикостероидов в низких дозах (0,01 г преднизолона или 0,04 г гидрокортизона в сутки);
  • метастазы в плевру на фоне рака молочной железы и неходжкинских лимфом: препарат вводят посредством внутриплевральных инстилляций в разовой дозе – 0,02–0,03 г. Перед применением Митоксантрон разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Плевральный экссудат перед началом лечения, по мере возможности, эвакуируют. В разведенном виде препарат согревают до температуры тела и вводят медленно на протяжении 5–10 мин. Период его экспозиции в плевральной полости составляет 48 ч, на протяжении которых пациент должен двигаться, дабы обеспечить оптимальное внутриплевральное распределение средства. По истечению 48 ч проводят повторное дренирование плевральной полости. Первый цикл терапии прекращают, если количество выпота составляет 200 мл. Повторную инстилляцию 0,03 г препарата назначают при количестве выпота > 200 мл. До введения повторной инстилляции проводят контроль гематологических показателей. Вторая доза Митоксантрона может оставаться в плевральной полости. Для одного цикла терапии максимальная доза препарата составляет 0,06 г. Возможно проведение повторной внутриплевральной инстилляции по прошествии 28 суток, если число нейтрофилов и тромбоцитов находится в пределах нормы. В течение 28 суток до и 28 суток после внутриплеврального введения лекарственного средства важно избегать системного лечения цитостатиками.

При снижении числа нейтрофилов на фоне предыдущих курсов 2 ; если число нейтрофилов составляет 2 .

Возможные побочные реакции (> 10% – очень часто; > 1% и 0,1% и 0,01% и 2 определение значений определение фракции выброса левого желудочка в обязательном порядке проводят перед каждым очередным введением Митоксантрона.

Повышение риска токсического поражения сердца возможно в следующих случаях:

  • сердечно-сосудистые патологии в активной или неактивной фазе;
  • лучевая терапия на перикардиальную область или область средостения, проводимая ранее или в сочетании с лечением митоксантроном;
  • предшествующее лечение иными антрациклинами или антрацендионами;
  • сопутствующее лечение прочими кардиотоксичными средствами.

Риск кардиотоксичности увеличивается при превышении суммарной дозы препарата в 0,14 г на 1 м 2 , но токсическое поражение сердца возможно и при более низких суммарных дозах.

В случаях терапии лейкозов возможно развитие гиперурикемии, как результат быстрого распада опухолевых клеток. При необходимости рекомендуется назначение гипоурикемических препаратов.

При экстравазации введение лекарственного средства прекращают, а инфузию, при необходимости, продолжают в другую вену.

Важно учитывать, что применение ингибиторов топоизомеразы II, в том числе митоксантрона, в сочетании с другими противоопухолевыми средствами и/или лучевой терапией, может послужить развитию острого миелодиспластического синдрома или миелобластного лейкоза.

В период лечения препаратом, а также на протяжении месяцев после его прекращения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Важно не допускать контакта препарата со слизистыми оболочками или кожей, поскольку возможен некроз тканей. При случайном контакте кожу тщательно промывают теплой водой.

Поскольку Митоксантрон снижает эффективность вакцинации, ее проведение возможно лишь по прошествии 3 месяцев после окончания лечения препаратом.

Пациенты в период терапии должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами или ведении потенциально опасных видов деятельности.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Согласно инструкции, Митоксантрон противопоказан детям в возрасте младше 18 лет.

Препарат с осторожностью назначают больным с выраженными нарушениями функции почек.

Митоксантрон с осторожностью применяют при выраженных нарушениях функции печени.

При в/в ведении митоксантрон нельзя смешивать с другими растворами, поскольку возможно выпадение осадка, исключением является 5% раствор декстрозы или 0,9% раствор натрия хлорида.

Митоксантрон при сочетанном применении с дакарбазином, винкристином, метотрексатом, фторурацилом, циклофосфамидом, цисплатином, цитарабином и иными цитотоксическими препаратами потенцирует их действие.

Повышение кардио- и миелотоксичности митоксантрона возможно при его комбинированном применении с другими противоопухолевыми препаратами или облучением области средостения.

При одновременном использовании митоксантрона с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, включая урикозурические противоподагрические средства (сульфинпиразон) возможно повышение риска развития нефропатии.

Поскольку препарат обладает иммунодепрессивным действием и может послужить развитию тяжелых инфекций, во время химиотерапии не рекомендуется использовать живые вакцины.

Читайте также:  Эстроген рецептор позитивный рак молочной железы

Опасных взаимодействий митоксантрона с применяемыми одновременно другими лекарственными веществами/препаратами не обнаружено.

Аналогами Митоксантрона являются: Онкотрон, Митоксантрон-ЛЭНС.

Хранить в месте, защищенном от света и влаги, при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Согласно отзывам, Митоксантрон при длительном применении (на протяжении 2 лет) эффективно снижает количество рецидивов и скорость нарастания неврологической симптоматики. В целом отзывы об эффективности препарата неоднозначные, ведь оценить ее можно не ранее чем по прошествии 1 года от начала применения препарата или по окончанию курса лечения. Среди недостатков отмечают развитие осложнений со стороны сердца и риск женского бесплодия.

Примерная цена Митоксантрона концентрата (по 10 мл во флаконах) – 2360 рублей.

источник

Митоксантрон – это один из химиотерапевтических препаратов. Используется для лечения лимфом, рака молочной железы и других злокачественных новообразований. Действие препарата заключается в блокировке размножения опухолевой клетки. Показаниями к назначению лекарства являются острый лимфобластный лейкоз у взрослых, почечно-клеточный рак, злокачественные лимфомы, распространенный рак груди, рак яичников, рак предстательной железы, опухолевый плеврит.

Противопоказаниями к митоксантрону являются беременность и кормление грудью, повышенная чувствительность к препарату. Митоксантрон используется при лечении опухолевого плеврита. Это состояние, когда в плевральной полости накапливается жидкость.

Многие злокачественные новообразования, в том числе, рак молочной железы вызывают повреждение плевры – ткани, выстилающей грудную клетку изнутри и покрывающей легкие. В результате этого, в плевре накапливается жидкость, сдавливающая легкие. Это приводит к таким неприятным и тягостным для пациента симптомам, как нехватка воздуха, боли в сердце, одышка. В этом случае производится введение митоксантрона в плевральную полость. Он обладает способностью «склеивать» плевру. В результате этой процедуры жидкости негде скапливаться.

Прием митоксантрона связан с побочными эффектами.

  • Со стороны системы кроветворения – снижение уровня лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов.
  • Со стороны пищеварительной системы – тошнота, рвота, запор, понос, боли в животе, стоматит, снижение аппетита, нарушение функции печени.
  • Со стороны сердечно-сосудистой системы – боли за грудиной, нарушение ритма сердца.
  • Со стороны органов дыхания – пневмонит (воспаление ткани легких).

Запись на консультацию и операцию: 8 (495) 544-85-64

31.05. — 01.06.2019 г. — Научно-практическая конференция и мастер-класс «Повторные вмешательства в бариатрической хирургии».

13-14 октября 2018 года Во время Конференции будут проходить онлайн трансляции реконструктивных бариатрических операций. Доктора Феденко Вадим Викторович и Евдошенко Владимир Викторович приглашены на данную конференцию в качестве ведущих экспертов в области бариатрической хирургии.

26-28 марта 2019 г Обучающий семинар «Реконструктивная бариатрическая хирургия».

Семинар общества бариатрических хирургов направлен на тему повторных операций в бариатрии, осложнений, их лечение и решение исключительных клинических ситуаций в бариатрической практике.

13 – 14 октября 2018 г. Бариатрический марафон. Показательные операции при ожирении.

13-14 октября 2018 года бариатрические хирурги Феденко Вадим Викторович и Евдошенко Владимир Викторович принимали участие в Научно-практической конференции «Бариатрический марафон. Длинные дистанции живой хирургии». В качестве оперирующего хирурга Евдошенко Владимир Викторович выполнил лапароскопическое шунтирование желудка в качестве обучения.

Шунтирование желудка по льготной цене!

9 февраля 2018 года в Институте хирургии им. А.В. Вишневского будет проходить Съезд эндоскопических хирургов. В рамках Съезда планируется проведение показательных бариатрических операций желудочного шунтирования. В рамках данного научно-практического мероприятия стоимость желудочного шунтирования для пациента будет составлять 100-120 тыс рублей.

Желающим провести желудочное шунтирование 9 февраля 2018 г. по льготной цене на базе института Вишневского необходимо позвонить по телефонам: +7(495)544-85-64, +7(925)736-25-65, +7(495)517-66-26.

Бесплатная сдача анализов в ЭНЦ

У жителей Москвы и Московской области есть отличный шанс при подготовке к бариатрической операции бесплатно пройти часть обследования в Эндокринологическом Научном Центре Минздрава России.

7-8 апреля 2017 года — Научно-практическая конференция «Повторные вмешательства в бариатрической хирургии».

Повторным бариатрическим операция был посвящен недавний научный форум.

7-8 апреля 2017 года в г.Санкт-Петербурге состоялась Научно-практическая конференция и мастер–класс с международным участием «Повторные вмешательства в бариатрической хирургии».

АКЦИЯ. Хирургия ожирения

В рамках проведения Научно-практического семинара «Хирургия ожирения» 4 октября возможно выполнить установку Внутрижелудочного баллона по льготной цене – 12000 рублей. Приглашаем желающих! Запись по телефону +7-495-544-85-64

Как похудеть и удержать вес?

Бариатрическая хирургия побеждает лишиний вес. Операции для похудения в Москве выполняют известные хирурги дмн Феденко В.В. и дмн Евдошенко В.В.

Онлайн-консультация

Торакальный хирург Королев Павел Алексеевич — бесплатные консультацию по скайпу (для иногородних) и на сайте: www.thorax.su. Запись на Онлайн-консультацию по телефону: +7 (495) 517-66-26

Лечение ВДГК в Москве

Настоящий прорыв в лечении деформации грудной клетки в Москве. Дмн Рудаков С.С. и кмн Королев П.А. предлагают новый метод лечения деформации грудины.

Лучшие пластические хирурги Европы принимают в центре Музенхоф (Германия). Подробнее…

источник

Описание актуально на 25.07.2016

  • Латинское название: Mitoxantron
  • Код АТХ: L01DB07
  • Действующее вещество: Митоксантрон (Mitoxantrone)
  • Производитель: Фармстандарт Биолек (Россия); Лэнс-Фарм ООО (Россия); Thymoorgan GmbH Pharmazie & Co.KG (Германия); Вает-Ледерле, Великобритания

В 1 мл концентрата митоксантрона 2 мг. Уксусная кислота; ацетат натрия; натрия хлорид; пиросульфит натрия, вода, как вспомогательные вещества.

Концентрат 2 мг/мл во флаконах 5 мл для приготовления раствора, вводимого внутривенно.

Антиметаболит группы синтетических антрациклинов. Блокирует топоизомеразу II и процессы репликации и транскрипции РНК и ДНК, ингибирует митоз клеток в S-фазе пролиферирующих и непролиферирующих клеток. Не отмечается перекрестной резистентности с цитостатиками, поэтому может быть использован в комбинации с ними. Подавляет пролиферацию T- и B-лимфоцитов, секрецию гамма интерферона и ФНО-альфа. Миелосупрессивное действие проявляется через 10 дней.

Быстро проникает в ткани после внутривенного введения. Достигается высокая концентрация (в убывающем порядке) в печени, легких в костном мозге, щитовидной железе, поджелудочной железе и почках). Связь с белками — 78%. В печени окисляется до моно- и дикарбоновых кислот. Выводится медленно: до 25% с каловыми массами и 6-11% почками. Умеренное нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику, при выраженном — снижается плазменный клиренс. Не выводится при гемодиализе.

  • неходжкинская лимфома;
  • рак молочной железы;
  • острый миелобластный лейкоз;
  • промиелоцитарный лейкоз;
  • рак печени;
  • эритроидный лейкоз;
  • гормонорезистентный рак простаты;
  • прогрессирующий рассеянный склероз.

С осторожностью назначается в остром периоде инфаркта миокарда, тяжелой стенокардии, декомпенсированной ХСН, тахисистолической аритмии, острых инфекциях грибковой, вирусной и бактериальной природы, печеночной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения, ХПН.

  • угнетение кроветворения (нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения);
  • тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боль в животе, кровотечения, нарушение функции печени;
  • тахикардия, ишемия миокарда, аритмии, снижение АД, усугубление СН;
  • кожный зуд, крапивница, одышка, сыпь, возможен анафилактический шок;
  • интерстициальный пневмонит;
  • выпадение волос;
  • слабость;
  • боль в спине;
  • повышение температуры;
  • нарушение менструального цикла;
  • аменорея, редко;
  • окрашивание склер, кожи и ногтей в голубой цвет;
  • вторичные инфекции;
  • местные реакции: отек и боль в месте введения, жжение, флебит.

Препарат вводится только в/в струйно или капельно, внутриплеврально или внутрибрюшинно. Для в/в введения необходимое количество растворяют в 100 мл раствора NaCl или декстрозы. Суммарная курсовая доза — 200 мг/м2 поверхности тела.

Дозы и схемы введения достаточно сложные при различных заболеваниях и определяются только специалистом.

Рак молочной железы — при монотерапии доза 14 мг/м2, в/в капельно, 1 раз в 4 недели. Дозы при повторных курсах лечения зависят от уровня нейтропении. При комбинированной терапии этого заболевания и неходжкинской лимфомы дозу увеличивают на 12-10 мг/м2.

Острый лейкоз — 10-12 мг/м2 ежедневно 2-3 дня, сочетая с цитарабином.

Гормонорезистентный рак простаты — 12-14 мг/м2 1 раз в 3 недели, сочетая с ГКС.

При рассеянном склерозе — 12 мг/м2, в/в струйно, один раз в 3 месяца.

При приеме препарата моча может окрашиваться в сине-зеленый цвет. В период лечения и после окончания курса в течение 6 месяцев нужно использовать методы контрацепции. Необходимо контролировать гематологические и биохимические показатели, ЭКГ, ЭхоКГ. Риск кардиотоксичности наблюдается при превышении общей дозы 140 мг/м2, но бывает и при более низких дозах. Нейтропения часто развивается на 7-15 день. Если у больного возникает гиперурикемия — назначают урикозурические препараты.

Митоксантрон Лэнс, выпускаемый Лэнс-Фарм ООО (Россия), отличается лишь тем, что имеет более широкий диапазон расфасовки концентрата — 5 мл; 10 мл; 12,5 мл и 15 мл во флаконе. Показания и способ применения такие же.

При передозировке быстро нарастают и развиваются побочные эффекты, и они более выражены. Лечение заключается в проведении симптоматической терапии, поскольку гемодиализ неэффективен.

Прочие противоопухолевые препараты при совместном использовании повышают кардио- и миелотоксичность. Так, доксорубицин повышает риск кардиотоксичности. При одновременном назначение препаратов, блокирующих канальцевую секрецию (урикозурические, противоподагрические, сульфинпиразон) увеличивается риск нефропатии. Митоксантрон несовместим с гепарином и тиамином (фармацевтически).

источник

Раствор для инъекций 10 мл
митоксантрон 20 мг
(соответствует митоксантрона дигидрохлориду — 23,28 мг)
вода для инъекций до 10 мл
вспомогательные вещества: кислота уксусная; натрия ацетат безводный; натрия хлорид; натрия пиросульфит

во флаконах темного стекла по 10 мл; в коробке 1 флакон.

Блокирует топоизомеразу II. Встраивается между парами оснований ДНК , блокирует процессы репликации и транскрипции, ингибирует митоз (преимущественно в S-фазе).

Острый нелимфобластный лейкоз у взрослых, рак молочной железы, злокачественные лимфомы, первичный печеночно-клеточный рак, рак яичников, предстательной железы (гормональноустойчивый IV стадии с болевым синдромом).

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): застойная сердечно-сосудистая недостаточность, нарушения ритма сердца, боль за грудиной, уменьшение фракции выброса левого желудочка, лейкопения, тромбоцитопения, редко — анемия.

Со стороны органов ЖКТ : анорексия, тошнота, рвота, диарея или запор, стоматит, боль в животе, в отдельных случаях — транзиторное нарушение функции печени.

Прочие: общая слабость, лихорадка, аменорея, алопеция, аллергические реакции, в отдельных случаях — нарушение функции почек; местные реакции — флебит, некроз (при экстравазации).

Цитарабин, цисплатин, циклофосфамид, 5-фторурацил, метотрексат, винкристин, дакарбазин и др. цитостатики повышают кардио- и миелотоксичность.

В/в, интраплеврально. Путь введения и режим дозирования устанавливаются индивидуально.

При раке молочной железы, неходжкинской лимфоме, раке печени и яичников — 14 мг/м 2 1 раз в 3 нед . У пациентов, ранее получавших химиотерапию, и при комбинированной терапии дозу уменьшают до 10–12 мг/м 2 .

При острых нелимфобластных лейкозах у взрослых для индукции ремиссии — в дозе 10–12 мг/м 2 в/в медленно в течение 3–5 мин или в/в капельно в течение 15–30 мин ежедневно в течение 5 дней до суммарной дозы 50–60 мг/м 2 .

Непосредственно перед введением необходимую дозу митоксантрона разбавляют не менее чем в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

Максимальная суммарная доза митоксантрона — 200 мг/м 2 .

При интраплевральной инстилляции (при метастазах в плевру при раке молочной железы и неходжкинских лимфомах) рекомендуемая разовая доза — 20–30 мг. Перед инстилляцией необходимо эвакуировать плевральный экссудат; препарат, разведенный в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида, вводить медленно (в течение 5–10 мин), без усилий; период ретенции 1-й дозы в плевральной полости — 48 ч (в этот период пациенты должны много двигаться, чтобы обеспечить оптимальное внутриплевральное распределение препарата). По истечении указанного времени (48 ч) проводится повторное дренирование плевральной полости. Если количество выпота составляет менее 200 мл, первый цикл лечения прекращают, если более 200 мл — назначают повторную инстилляцию в дозе 30 мг (перед повторной инстилляцией необходим контроль гематологических показателей). Максимальная доза для одного цикла лечения — 60 мг.

Если количество лейкоцитов и тромбоцитов в пределах нормы, интраплевральную инстилляцию можно повторить через 4 нед .

На протяжении 4 нед до и 4 нед после интраплеврального введения митоксантрона следует избегать системной терапии цитостатическими средствами.

С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями сердца, предшествующим облучением средостения, угнетением кроветворения, выраженными нарушениями функции печени или почек, ветряной оспой, опоясывающим герпесом и др.

В процессе лечения необходим постоянный контроль клеточного состава периферической крови, показателей функции печени, функциональных исследований сердца (ЭКГ, ЭхоКГ, определение фракции выброса желудочков).

Перед (за 4 нед) и после (в течение 4 нед) интраплеврального введения следует избегать системной терапии цитостатиками.

Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции.

Непосредственно перед в/в введением необходимое количество раствора для инъекций разбавляют до нужной концентрации 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, для внутриплевральной инстилляции — раствором натрия хлорида. Оставшуюся часть неразбавленного препарата можно хранить в оригинальной герметичной упаковке при температуре 5–25 °C в течение 1 нед или в холодильнике в течение 2 нед .

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

источник

В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место (26% всех случаев рака).

Читайте также:  Болезни кошек рак молочных желез

По данным ВОЗ, в мире ежегодно умирает от РМЖ 590 000 женщин.

В 2006 г. в России рак молочной железы составил 17,8% всех злокачественных опухолей у женщин.

Показатель заболеваемости в 2006 г. составил 65,5 случая на 100 000 населения, абсолютное число заболевших — 48 821. Смертность в 2006 г. равнялась 29,5 случая на 100 000 женского населения, 1-летняя летальность — 11,5%. Мутация генов BRCA1 и BRCA2 увеличивает риск РМЖ.

Выбор метода лечения больных раком молочной железы зависит от стадии заболевания и от биологической характеристики опухоли (степень злокачественности, рецепторный статус, экспрессия HER2).

Ниже приводится классификация РМЖ по системе TNM и группировка по стадиям (табл. 9.17).

ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
Т0 — признаков первичной опухоли нет.
Tis — рак in situ.
Tis (DCIS) — протоковый рак in situ.
Tis (LCIS) — дольковый рак in situ.
Tis (Paget’s) — рак Педжета соска при отсутствии опухоли в паренхиме железы. При этом рак Педжета в сочетании с опухолью паренхимы оценивают в соответствии с размерами последней.

Т1 — опухоль не более 2 см в наибольшем измерении.
T1mic — микроинвазивный рак размером 0,1 см и менее в наибольшем измерении.
Т1а — опухоль более 0,1 см, но не более 0,5 см.
T1b — опухоль более 0,5 см, но не более 1 см.
T1c — опухоль более 1 см, но не более 2 см.

Т2 — опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении.

Т3 — опухоль более 5 см в наибольшем измерении.

Т4 — опухоль любого размера с непосредственным распространением на а) грудную стенку, б) кожу с учетом описанных ниже принципов:
Т4а — опухоль поражает грудную стенку;
Т4b — отек (включая симптом лимонной корки), изъязвление кожи или метастазы в
коже той же молочной железы;
Т4с — сочетание признаков Т4а и Т4b;
T4d — диффузный рак.

NX — недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов (например, они были ранее удалены).
N0 — регионарные лимфоузлы не пальпируются.
N1 — пальпируются подвижные подмышечные лимфоузлы с той же стороны.

N2 — пальпируются подмышечные лимфоузлы с той же стороны, спаянные друг с другом или окружающими тканями, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов.
N2a — подмышечные лимфоузлы на стороне опухоли спаяны друг с другом или окружающими тканями.
N2b — клинические признаки метастазов в окологрудинных лимфоузлах той же стороны при отсутствии таких признаков для подмышечных лимфоузлов.

N3 — пальпируются подключичные лимфоузлы (лимфоузел) вне зависимости от состояния подмышечных лимфоузлов, либо имеются клинические признаки метастазов в окологрудинных и подмышечных лимфоузлах, либо имеются метастазы в надключичных лимфоузлах, необязательно в сочетании с метастазами в подмышечных или окологрудинных лимфоузлах.

MX — недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов.
М0 — отдаленных метастазов нет.
M1 — отдаленные метастазы имеются.

Таблица 9.17. Группировка рака молочной железы по стадиям (6-е издание, 2002)

Своеобразное течение РМЖ и биологические особенности этой опухоли обусловливают использование на определенных этапах заболевания всех существующих методов лечения — хирургического, лучевого, гормонального, химиотерапевтического, включая таргетную терапию; однако оптимальная последовательность их применения до настоящего времени остается предметом активных клинических исследований.

По современным представлениям, для выбора оптимальной терапии больной раком молочной железы необходимо иметь сведения о содержании в опухоли рецепторов стероидных гормонов (рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП)), экспрессии HER2 и степени злокачественности опухоли, определяемой по степени ее дифференцировки.

С точки зрения биологических особенностей, определяющих возможности лечения, все больные РМЖ делятся на три группы:

1) больные с гормоночувствительными опухолями, содержащими РЭ, РП; в лечении этих больных, как правило, используется гормонотерапия;
2) больные, опухоль которых характеризуется гиперэкспрессией HER2; этим больным показан трастузумаб (Герцептин);
3) больные РМЖ, у которых опухоль не содержит ни рецепторов стероидных гормонов, ни HER2 (так называемые трижды негативные опухоли); при лечении таких больных наиболее перспективна цитотоксическая химиотерапия (XT).

Эти клинические группы соответствуют молекулярным подтипам рак молочной железы (люминальный А и Б HER2-позитивный, базальный нормоклеточный).

Гормонотерапия — один из важнейших методов лечения РМЖ. Около 60% больных РМЖ (а среди пожилых больных до 80%) имеют гормонозависимые опухоли, т.е. опухоли, содержащие РЭ и РП.

Существует прямая корреляция между наличием и уровнем рецепторов стероидных гормонов и эффективностью гормонотерапии. Эффективность лечения РЭ-положительных опухолей составляет 50-60%, тогда как при РЭ-отрицательных злокачественных опухолях молочной железы положительный эффект гормонотерапии отмечается лишь у 5-10% больных. Около 30% больных с неизвестным рецепторным статусом отвечают на гормональные воздействия.

К методам гормонотерапии относятся: хирургическая, лучевая и химическая (с помощью суперагонистов LH-RH) кастрация у женщин с сохранной менструальной функцией, применение антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов, андрогенов и их аналогов, кортикостероидов.
В принципе в основе всех методов гормонотерапии рака молочной железы лежит попытка воспрепятствовать стимулирующему воздействию стероидных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли.

У женщин в пременопаузе это может быть достигнуто путем овариэктомии или облучения яичников либо с помощью применения суперагонистов LH-RH, под влиянием которых функционируют яичники. Такая химическая кастрация носит обратимый характер и достигается применением гозерелина (Золадекс) или лейпрорелина, бусерелина.

У женщин в менопаузе синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани путем реакции ароматизации андрогенов, продуцируемых корой надпочечников, а следовательно, использование ингибиторов ароматазы снижает содержание эстрогенов.

К селективным ингибиторам ароматазы относятся нестероидные — летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс) — и стероидный ингибитор экземестан (Аромазин).

Антиэстрогены блокируют РЭ в опухоли. В эту группу входят селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM) — тамоксифен и торемифен и селективный супрессор эстрогенных рецепторов (SERD) — фульвестрант (Фазлодекс). Эти препараты активны как в пре-, так и в менопаузе.

Менее ясен механизм противоопухолевого действия прогестинов (мегестрол, медроксипрогестерон), которые также используются в гормонотерапии РМЖ.

РМЖ — опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых цитотоксических препаратов, прежде всего к антрациклинам — доксорубицину, который эффективен у 40% больных. Аналогичная эффективность и у эпирубицина, митоксантрона, циклофосфамида (35%), метотрексата (35%), фторурацила и тегафура (25 %). В 1990-е годы в клиническую практику вошли таксаны: паклитаксел (Таксол), эффективность 56-60%, доцетаксел (Таксотер) — 57-75%, винорелбин (Навельбин) — 41-51 %, капецитабин (Кселода) вторая линия — 20-36%, гемцитабин (Гемзар) вторая линия — 25%. У больных с гиперэкспрессией HER2 эффективен таргетный препарат трастузумаб (Герцептин) — гуманизированное МКА к EGFR — и лапатиниб (Тайверб, Тайкерб) — двойной ингибитор тирозинкиназы рецепторов EGF (HER2/HER1).

Больные с операбельным раком молочной железы нуждаются в дополнительной (адъювантной) лекарственной терапии, улучшающей отдаленные результаты лечения, снижающей риск рецидива заболевания и увеличивающей выживаемость больных. Исключение составляет лишь небольшая прогностически благоприятная группа больных старше 35 лет с высокодифференцированной (G1) гормоночувствительной (РЭ+, РП+) опухолью размером до 1 см, без метастазов в лимфоузлах (T1aN0M0) и без гиперэкспрессии HER2.

Важнейшими прогностическими факторами являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размер первичной опухоли, степень злокачественности, определяемая по дифференцировке опухоли (G), возраст больной и состояние ее менструальной функции, содержание РЭ и/или РП в опухоли, а также гиперэкспрессия HER2 (табл. 9.18).

Таблица 9.18. Распределение больных раком молочной железы на категории риска

Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности РМЖ к гормонотерапии приведены в табл. 9.19 и 9.20.

Таблица 9.19. Рекомендации по выбору методов лечения в зависимости от чувствительности к гормонотерапии (ГТ)


Примечание: При необходимости назначения XT и тамоксифена прием последнего должен быть начат после завершения XT (ХТ->ГТ) Вопрос относительно последовательности назначения ингибиторов ароматазы и XT (XT + ГТ или ХТ->ГТ) остается дискутабельным У больных в пременопаузе применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона может быть начато одновременно с XT для максимально быстрого достижения менопаузы.

Таблица 9.20. Рекомендации по лечению больных с гормоночувствительными опухолями


Примечание: В круглых скобках указаны лечебные опции, являющиеся предметом дискуссий и оцениваемые в соответствующих клинических исследованиях. Т — тамоксифен; ИА — ингибиторы ароматазы, ГТ — гормонотерапия; ОС — овариальная супрессия

При высоком риске N0 и отсутствии гормональных рецепторов послеоперационно проводится 4-6 курсов химиотерапии с включением антрациклинов (AC, FAC) или 6 курсов CMF. Больным в пременопаузе с положительными рецепторами и N0 после XT назначается тамоксифен на 5 лет. Альтернативой у этой категории пациенток служит выключение функции яичников с назначением тамоксифена.

У больных с низким риском в пременопаузе с N0 используется выключение функции яичников с помощью агонистов LH-RH в течение 2 лет, изучается целесообразность более длительного применения этих препаратов.

У больных в постменопаузе с N0 и положительными рецепторами используются ингибиторы ароматазы либо тамоксифен в течение 5 лет или прием тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы (до 5 лет). У больных в постменопаузе адъювантная гормонотерапия на любом этапе ее проведения может включать ингибиторы ароматазы. В ряде исследований было показано, что лечение тамоксифеном неэффективно у НЕR2-позитивных больных, что служит показателем резистентности к тамоксифену.

При высоком риске и N0 даже в менопаузе считается целесообразным назначение химиотерапии, а затем гормонотерапии ингибиторами ароматазы или тамоксифеном. У больных старше 70 лет основой адъювантной лекарственной терапии является тамоксифен.

При N+ в пременопаузе и при количестве метастазов в подмышечных лимфоузлах менее 4 показано проведение 6 курсов антрациклинсодержащих комбинаций CAF, FAC, АС или 6 курсов классического режима CMF с пероральным приемом циклофосфамида. При наличии 4 метастазов и более считается целесообразным назначение более длительной химиотерапии с дополнительным использованием таксанов. Далее при положительных рецепторах назначается тамоксифен на 5 лет.

У больных с сохранной менструальной функцией при поражении не более 3 лимфоузлов и положительных рецепторах допустимо выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена.

У больных в постменопаузе с положительными рецепторами основой адъювантного лечения считается гормонотерапия (ингибиторы ароматазы или тамоксифен), но при поражении 4 лимфоузлов и более показано на I этапе проведение XT с последующей гормонотерапией. При отрицательных рецепторах в постменопаузе рекомендуется только XT.

Комитет экспертов конференции (St. Gallen, 2009) предложил упростить вопрос выбора показаний к применению гормонотерапии при операбельном РМЖ: все больные, у которых обнаружены РЭ+ (независимо от их уровня), должны получать гормонотерапию. РЭ-положительными считаются все опухоли, в которых при иммуногистохи-мическом исследовании обнаруживается даже минимальное количество РЭ-положительных клеток. При окрашивании более 50% клеток опухоль рассматривается как высокочувствительная к гормонотерапии.

Стандарт гормонотерапии для больных в пременопаузе — это применение тамоксифена либо тамоксифена + выключение функции яичников; ингибиторы ароматазы пациенткам в пременопаузе противопоказаны и могут применяться лишь в случае противопоказаний к использованию тамоксифена, при условии надежного выключения функции яичников по показателю содержания эстрадиола в сыворотке крови (верификация выключения функции яичников желательна даже при назначении ингибиторов ароматазы пациенткам в менопаузе моложе 60 лет). Для женщин в менопаузе предпочтительна гормонотерапия ингибиторами ароматазы, хотя у отдельных больных возможно использование тамоксифена. У больных с высоким риском предпочтительны ингибиторы ароматазы.

Показано, что у больных в менопаузе при рецептор-положительном раком молочной железы длительное применение летрозола (Фемара) по 2,5 мг/сут после окончания 5-летнего приема тамоксифена улучшает эффективность адъювантной гормонотерапии, снижая к 4 годам наблюдения относительный риск рецидива на 42 %.

Современный выбор оптимальных режимов адъювантной химиотерапии достаточно широк и включает использование антрациклинов и таксанов.

Применение антрациклинсодержащих комбинаций позволяет по сравнению с CMF уменьшить риск рецидива на 12%, риск смерти — на 11 % и увеличить 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 3,2%, 5-летнюю общую выживаемость — на 2,7%. В США в адъювантном лечении у больных с плохим прогнозом используется паклитаксел после нескольких курсов антрациклинсодержащих комбинаций, в Европе активно ведутся исследования по использованию доцетаксела в адъювантной терапии, показавшие его высокую активность.

У больных с HER2+ РМЖ в рандомизированных исследованиях показано значение адъювантного применения трастузумаба (Герцептин).

На основании предварительного анализа результатов этих исследований международным консенсусом в 2007 г. рекомендовано использование трастузумаба при ранних стадиях HER2+ РМЖ в течение 1 года. Остается неясным вопрос о длительности его применения, целесообразности назначения при N0 и Т 5 лет);
• пожилой возраст;
• метастазы в костях, локорегионарные метастазы, минимальные метастазы в легких;
• гистологически установленная I-II степень злокачественности (G1-G2);
• большая длительность полученной ранее ремиссии в результате предшествовавшей гормонотерапии.

Ответ на гормонотерапию маловероятен в следующих случаях:

• короткий период без метастазирования (

источник