Молекулярные типы рака молочной железы

Среди огромного количества молекулярно-биологических исследований, относящихся к прогнозированию РМЖ и поиску факторов, предсказывающих чувствительность опухоли к различным способам лечения, необходимо выделить появление молекулярно-генетической классификации РМЖ. К ее достоинствам следует отнести интегральную оценку огромного количества молекулярно-биологических характеристик опухоли, как известных ранее, так и новых. Итак, C.M.Perou и соавт. (Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B., et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000, 406, 747–752.), T. Sorlie и соавт. (Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R., et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001, 98, 10869–10874.) представили классификацию РМЖ, основанную на вариациях набора экспрессируемых генов и корреляции генетических характеристик опухоли с отдаленными результатами.

Все опухоли были разделены на две большие группы.

Первая включала 3 подгруппы, опухоли каждой из них характеризовались низкой экспрессией (или отсутствием экспрессии) рецепторов эстрогенов (РЭ) и некоторых дополнительных транскрипционных факторов, экспрессируемых РЭ+ опухолями. 1a. Опухоли подобные базальному эпителию молочной железы. Характеризуются высокой экспрессией кератинов 5 и 17, ламинина, протеина 7, связывающего жирные кислоты. 1b. Подгруппа ERBB2+ (HER2 +). Опухоли с высокой экспрессией некоторых генов 17q22.24, включая ERBB2 (HER2 +) и GRB7. 1c. Опухоли подобные нормальным клеткам молочной железы. Имеют самую выраженную экспрессию многих генов, известных для жировой ткани и клеток других неэпителиальных тканей. Эти опухоли демонстрировали также выраженную экспрессию генов базального эпителия и низкую экспрессию генов люминального эпителия.
Вторая группа опухолей описывается как опухоли РЭ+, подобные люминальному эпителию. Группа так же делится на 3 подгруппы. 2a. Люминальный подтип А. Клетки демонстрируют высочайшую экспрессию гена РЭ ? и эстроген-регулируемого LIV-1. 2b. Люминальный подтип В. Клетки имеют умеренную или низкую экспрессию генов, специфичных для люминального типа, включая кластер РЭ. 2c. Люминальный подтип С. Клетки имеют те же характеристики, как и клетки люминального типа В, отличаются от последних высокой экспрессией генов, координирующая функция которых неизвестна и которые имеют сходные черты с генами, экспрессирующимися в опухолях, подобных базальному эпителию, и подтипе ERBB2+.

При анализе корреляции экспрессии генов с выживаемостью оказалось, что из 1753 генов влияние на выживаемость имеют 264. Больные с опухолями, подобными базальному эпителию, и с опухолями подтипа ERBB2+ имеют самую короткую длительность жизни. Люминальный подтип С характеризовался более низкой выживаемостью по сравнению с люминальными типами А и В.

Молекулярно-генетические исследования при РМЖ продолжают развиваться очень бурно, и классификация продолжает совершенствоваться. С практической точки зрения широко используется суррогатная классификация РМЖ, основанная на иммуногистохимическом исследовании рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона (РП), рецепторов эпидермального фактора роста второго типа (HER2), показателя пролиферативной активности Ki67. Выделяются следующие группы опухолей:

тройной негативный РМЖ (РЭ-РП-HER2-)
негативный по гормональным рецепторам позитивный по HER2 (РЭ-РП-HER2+)
позитивный по гормональным рецепторам позитивный по HER2 (РЭ+РП+HER2+)
позитивный по гормональным рецепторам негативный по HER2 (РЭ+РП+HER2-)
- подобный люминальному А: с высокой экспрессией гормональных рецепторов, низкой пролиферативной активностью, низкой степенью злокачественности
- промежуточный
- подобный люминальному В: с низкой экспрессией гормональных рецепторов, высокой пролиферативной активностью, высокой степенью злокачественности.

источник

Раковая опухоль бывает нескольких видов. Новообразования различаются по своей структуре, мутациям, локализации. Люминальный рак молочной железы – неоднородная группа нескольких опухолей, которая активизирует рецепторы к PR и ER. Этот вид негативно действует на люминальные клеточные структуры молочной железы и не метастазирует в соседнюю здоровую ткань.

Онкозаболевание начинается с изменений в структуре одной клетки. Видоизменённая клетка продолжает свою деятельность и постепенно поражает своих соседей. Патологией чаще страдают женщины, которые переживают постменопаузу. Вид раковой опухоли классифицируют в зависимости от активации мембранного белка HER2/neu. Если образование не экспрессирует HER2, она относится к А типу.

Люминальный тип B рака молочной железы развивается при экспрессии HER2/neu. При дифференциации опухоли обращают внимание на характер взаимодействия клеточных структур с прогестероном и эстрогеном. Исследование позволяет выявить классификацию онкологического заболевания. Нелюминальный вид рака имеет свои характерные отличия.

Чтобы активно тормозить болезнь, медики регулярно контролируют реакцию организма на гормонотерапию и частоту мутаций. Люминальный тип заболевания обладает менее агрессивным течением и более благоприятным прогнозом.

Данный вид рака имеет своё отличие – негативную экспрессию определённых рецепторов к прогестерону и эстрогену. При развитии опухоли полиферативная активность составляет меньше 19%. Риск осложнений и рецидивов при грамотно назначенном лечении сводится к минимуму.

Отличительные особенности данного вида рака:

высокая либо умеренная гормональная чувствительность
отрицательная гиперэкспрессия HER2
положительные РП и РЭ
сниженный показатель Ki-67

Повышенная чувствительность новообразования вида А указывает на то, что злокачественные структуры опухоли станут реагировать на введение гормональных препаратов. Люминальный тип является гормонозависимым. Терапия рака в такой ситуации направляется на блокировку гормональных рецепторов и разрушение их синтеза.

При низком показателе Ki-67 злокачественное образование развивается медленно и имеет малую склонность к метастазам. В данном случае злокачественные клетки железы плохо поддаются химиотерапии.

Иначе выглядит люминальный b тип заболевания. Этот подвид раковой опухоли способен давать метастазы и действует негативно на функции лимфоузлов. Болезнь диагностируется редко – среди всех онкозаболеваний составляющая болезни равна всего лишь 10%. Чаще болеют люминальным раком В молодые девушки и женщины в пременопаузе.

Протекает болезнь тяжело и с характерными особенностями. При развитии опухоли наблюдается положительная чувствительность к гормональным веществам. Важно определить заболевание на ранней стадии – при несвоевременной диагностике люминального рака молочной железы типа В и поздно начатой терапии прогноз медиков неутешителен.

Для развития данного подвида рака характерны отрицательный и положительный показатели HER2. При мультигенном анализе есть высокий риск рецидива опухоли. Если показатель отрицательный, то:

РЭ положительный
РП низкий либо минусовой
Кi-67 больше или равен 20%

Другая картина наблюдается при положительном показателе HER2 – может быть выявлен любые значения Кi-67 и РП, а также гиперэкспрессия. РЭ при данной разновидности рака груди обычно положительный.

Данный подвид онкозаболевания является более сложным в лечении, чем люминальный тип A рака молочной железы. Грудная опухоль высокочувствительна к гормональным веществам. Злокачественное новообразование отлично реагирует на таргетное лечение. Если при диагностике обнаруживается низкие показатель Кi-67, то подобное свидетельствует медленном росте новообразования и малой вероятности развития метастаз. Чувствительность к химиотерапии опухоли рака В – посредственная.

Мутация клеточных структур происходит на фоне различных негативных воздействий окружающей среды и образа жизни. Провоцирующими заболевание факторами нередко становятся:

нерациональное питание
присутствие в пище вредных добавок
стресс
алкоголизм
курение
плохая экология
малая физическая активность
выкидыш
воспалительный процесс в половых органах

Повлиять на механизм развития рака молочной железы может долгое отсутствие беременности у женщины или гормональные сбои. Отрицательно сказывается на женском организме ранее созревание и поздняя менопауза.

Нередко к развитию онкологии приводит травма груди. Нельзя забывать, что молочные железы требуется оберегать от ударов и повреждений. При распространении молекулярного вида рака возможно поражение близлежащих тканей. Первая стадия T1aNoMo характеризуется отсутствием метастаз и поражением лимфоузлов.

Чтобы выявить заболевание, требуется обратиться к маммологу. Врач назначит прохождение определённых исследований:

УЗИ молочных желез
МРТ
мамографию
гистологический анализ

Ультразвуковое исследование является информативным и безопасным диагностическим методом. Оно помогает выявить патологию на ранних сроках и своевременно начать нужное лечение. Также лучше пройти томографию поражённой молочной железы для выявления полной картины заболевания.

Окончательным завершением обследования станет пункция, биопсия которой определит статус экспрессии. Гистологический анализ выполняется в специальных лабораторных условиях. Он помогает определить тип опухоли и стадию ее развития.

При использовании традиционных способов лечения осуществляется определённое воздействие и на раковые структуры, и на здоровые клетки. В устранении болезни обычно применяется комплексное лечение, включающее резекцию очага новообразования.

Основными методами лечения рака молочной железы являются:

таргетная терапия
воздействие химиопрепаратами
лучевая терапия
радикальная хирургия
гормональная терапия

Наибольшую эффективность в устранении люминального подтипа рака показывает гормональная терапия. Позитивный настрой самого пациента и надежда на выздоровление также играют важную роль. Лечить болезнь требуется комплексно. Наиболее эффективное влияние оказывают ингибиторы ароматазы и препарат Тамоксифен.

Люминальный рак тип В эффективно лечится медикаментом Трастузумаб. Медикамент относится к группе высокоэффективных противоопухолевых средств и содержит моноклональные антитела. Попадая в организм, компоненты лекарства вступают во взаимодействие с внутриклеточным доменом определённых белковых соединений, вызывающих размножение патологических клеток. Препарат активно подавляет рост злокачественной опухоли и тормозит процесс ее развития. Монотерапия Трастузумабом возможна также при появлении метастаз. Препарат прекращает питание злокачественных клеток и положительно влияет на самочувствие пациента.

Аналогичным лекарственным воздействием обладают эффективные медикаменты Лапатиниб и Пертузумаб. Распространять эти лекарства разрешено в аптечной сети и в интернет аптеках.

Таргетная терапия базируется на новейших достижениях в области иммунологии и помогает победить рак даже при отрицательном прогнозе. Она вызывает быструю гибель поражённой клетки и отличается отсутствием явно выраженных побочных эффектов. Таргетные медикаменты применяются как в комплексе с другими средствами, так и в качестве монотерапии.

Лекарства воздействуют непосредственно на наружные и внутриклеточные рецепторы и белковые соединения, которые вызывают развитие образования. Белок продуцирует опухолевые клетки и вызывает разрастание кровеносных сосудов около новообразования. Таргетная терапия разрушает различные биохимические цепочки, которые способствуют развитию опухоли.

К эффективным таргетным препаратам относятся селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов – Герцептин, Аромазин, Аримидекс. Они понижают уровень синтеза эстрогенов и активность ароматазы, подавляют жизнедеятельность раковых клеток.

Химиотерапия назначается в очень редких случаях, когда показатель Ki-67 достаточно высок. При данном виде лечения препараты оказывают на раковые клетки цитотоксическое воздействие. Они угнетают размножение злокачественных клеток.

Лучевая терапия заключается в рентгеновском излучении патологического очага. Ионизирующая радиация воздействует на опухолевые структуры и разрушает их. Метод может использоваться до или после операции, вместе с химиотерапией, а также, как самостоятельный. Лучевая терапия помогает добиться хорошего результата лечения.

Вылечивать заболевание можно и хирургическим путём. Это достаточно инвазивный и сложный метод. Поражённый перерождёнными клеточными структурами участок удаляется. В некоторых случаях молочная железа удаляется полностью. Вырезаются также соседние лимфоузлы. Извлечение поражённых тканей выполняется квалифицированным хирургом под общей анестезией.

Как показывает статистика, качественно проведённое лечение помогает исцелиться от заболевания. Однако, существует большая вероятность рецидива. При грамотно проведённой терапии и высоком иммунофенотипе пациента медицинский прогноз во многих случаях положительный и благоприятный.

Высокий процент выживаемости пациентов наблюдается при люминальном раке А типа. Излечивать рак В вида удаётся крайне редко.

Лечиться от РМЖ необходимо до полного исцеления. Лечение должно проходить под строгим врачебным контролем. Долгим и трудным бывает восстановительный период после радикальной операции. Как свидетельствуют отзывы пациентов, развитие опухоли эффективно тормозит таргетная терапия. При своевременном начале лечения онкология вполне победима.

источник

Рак молочной железы – наиболее часто встречающееся злокачественное заболевание после рака легких. Чаще встречается у женщин, но мужчины так же подвержены. Летальность от данного заболевания на высоком уровне, но по статистическим данным имеет тенденцию к снижению, за счет увеличения ранней диагностики и эффективного лечения.

Причины рака молочной железы:

Генетическая предрасположенность;
Отягощенная наследственность;
Длительный прием гормональных контрацептивов;
Ранее начало менструаций и/или поздняя менопауза;
Воспалительные заболевания женских половых органов;
Отсутствие беременностей и родов в анамнезе;
Отказ от грудного вскармливания;
Пагубные привычки (алкоголь, курение, наркомания и т.п.);
Онкологические заболевания женских половых органов;
Ожирение, сахарный диабет, гипертония и т.д.

На данный момент активно ведутся исследования в пользу вирусной теории рака молочной железы, но убедительные данные пока не получены.

Рак молочной железы – это целая группа злокачественных образований, которые отличаются по морфологической структуре, имеют разную клиническую картину и на лечение отвечают не одинаково.

Для установления диагноза необходимо обратиться к опытному специалисту и пройти ряд определенных лабораторных и инструментальных исследований. В начале, врач проведет осмотр, соберет анамнез. Сузить диагностический поиск помогут аппаратные исследования: УЗИ, маммография, МРТ. Окончательный диагноз дает возможность поставить пункционная биопсия с гистологией и определением экспрессии рецепторов на гормоны.

Для быстрой и правильной установки диагноза необходимо со всей важностью отнестись к выбору больницы и врача. Юсуповская больница – широкопрофильная больница, где предоставляются высококачественные медицинские услуги. Современная аппаратура и квалифицированные специалисты успешно занимаются диагностикой и лечением даже самых сложных случаев. Богатый опыт и постоянное пополнение знаний дают возможность помочь всем и каждому. Персонал считает важным предоставить комфорт пациенту, поэтому палаты оснащены удобной мебелью и санузлом. Пребывание в Юсуповской больнице пролетит незаметно.

В зависимости от того, какая клетка была родоначальницей рака, люминальная или базальная, и определяется тип. На данный момент злокачественные новообразования молочных желез принято разделять на четыре молекулярные типа рака молочной железы:

HER2-положительный тип;
Базальный тип;
Люминальный рак молочной железы тип А;
Рак молочной железы люминальный тип В.

Наиболее часто встречающиеся это: люминальный тип А рака молочной железы и люминальный тип В рака молочной железы. Критерием их дифференцировки является характер экспрессии рецепторов к гормонам.

Люминальный тип А рака молочной железы – самый распространенный. Согласно статистике, на его долю припадает около сорока процентов всех случаев. Чаще всего это пациентки в постменопаузальном периоде. Этот тип люминального рака характеризуется высокой чувствительностью к эстрогену и прогестерону, отрицательной гиперэкспрессией Her2neu и пролиферативной активностью менее двадцати процентов.

Люминальный тип В рака молочной железы менее распространенный, но подвержены более молодые девушки и женщины. Этот тип рака намного чаще дает метастазы в лимфатические узлы и другие органы. Характерным является положительная экспрессия к прогестерону и эстрогену. Лечение люминального рака типа В более сложное, так как этот вид рака плохо отвечает на терапию.

Для лечения люминального рака молочной железы типа А, наиболее часто применяют хирургическое лечение и гормонотерапию. К лучевой терапии принято обращаться в случае наличия метастазов. Химиотерапевтическое лечение при люминальном типе А рака молочной железы чаще всего не эффективное – опухоль не чувствительна к химиотерапевтическим препаратам.

Лечение люминального В типа рака молочной железы отличается от лечения типа А. Хирургическое лечение, гормонотерапия и таргетная терапия – основные методы лечения. При наличии метастазов как же применяют лучевую терапию. Химиотерапевтическое лечение при люминальном раке типа В широко назначается при агрессивном новообразовании с высоким уровнем Ki-67.

Прогноз при люминальном типе А рака молочной железы положительный при своевременной постановке диагноза и правильном лечении. В случае эффективной терапии риск рецидива низкий, а пятилетняя выживаемость почти сто процентов.

В случае люминального рака В, прогнозировать чуть труднее, ведь лечение более сложное, но при правильном подборе и выполнении всех рекомендация прогноз неплохой. Риск рецидива в сравнении с типом А намного выше, поэтому обязательным является динамическое наблюдение и своевременные профилактические осмотры у специалиста, дабы избежать рецидива. Вторичная профилактика также включает исключение факторов, которые могут привести к рецидиву, например, алкоголь, курение, лечение коморбидной патологии и т.п.

Юсуповская больница занимается вопросами диагностики и лечения молекулярных типов рака молочной железы и на протяжении многих лет успешно оказывают медицинскую помощь на наивысшем уровне. Учитывая особенности люминального рака, специалисты Юсуповской больницы научились находить решения и помогать в самых непростых случаях. В Юсуповской больнице есть все необходимое оборудование для диагностики и лечения люминального рака. Высококвалифицированные доктора работают для того, чтобы жизнь каждого пациента была долгой и счастливой. Во время консультации каждый пациент может получить ответы на все интересующие его вопросы.

источник

Молекулярные типы рака грудной железы, определенные на основе иммуногистохимических маркеров: клинико-биологические особенности и прогноз течения

Резюме. Рак грудной железы (РГЖ) — неоднородная группа опухолей, которые отличаются этиологией, морфологической картиной, клиническим течением и чувствительностью к проводимому лечению. Целью данного популяционного исследования явилось изучение распространенности, клинико-морфологических особенностей, общей и безрецидивной выживаемости больных РГЖ в зависимости от молекулярного типа. Обследовано 350 пациенток с РГЖ в возрасте от 23 до 76 лет (средний возраст — 53±1,7 года), которые проходили лечение в клинике кафедры онкологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца на базе хирургического отделения Киевского городского клинического онкологического центра в 2005–2006 гг. Выявлены статистически значимые различия между молекулярным типом РГЖ и рядом клинико-морфологических особенностей, а именно: возраст и статус менструальной функции на момент установления диагноза, гистологический тип и степень дифференциации опухоли, а также общая и безрецидивная выживаемость больных.

Рак грудной железы (РГЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний в Украине. По данным Национального канцер-регистра Украины, стандартизованный показатель заболеваемости РГЖ в 2009 г. составляет 60,5 случая на 100 тыс. женского населения. Хотя заболеваемость злокачественными новообразованиями грудных желез постоянно повышается, смертность от них имеет тенденцию к снижению [1].

РГЖ — это неоднородная группа опухолей, отличающихся по морфологии, клиническому течению и чувствительности к лечению. Однако даже гистологически аналогичные опухоли имеют разную естественную историю, что обусловлено определенной ограниченностью морфологической классификации РГЖ. Исследование экспрессии генов клетками РГЖ и их корреляции с фенотипическими проявлениями позволили выделить ряд биологических подтипов РГЖ, которые определяют естественную историю, клинические, патологические и молекулярные свойства опухоли, а также являются ключевыми факторами, предрешающими прогноз течения и эффективность системной лекарственной терапии. Использование в повседневной клинической практике трудоемких и дорогостоящих методик генетического анализа невозможно. Изучение корреляции между экспрессией генов и иммуногистохимическими маркерами в опухоли позволило выделить ряд так называемых молекулярных субтипов РГЖ, определение которых возможно в рутинной клинической практике. На основе иммуногистохимического исследования экспрессии клетками карциномы грудной железы рецепторов к эстрогену и прогестерону (ER и PR), а также рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (Hеr2/neu, ErbB2), РГЖ можно классифицировать на 4 молекулярных подтипа, которые отличаются между собой по прогнозу течения и ответом на медикаментозную терапию [2–5]. Молекулярные подтипы РГЖ, которые имеют принципиальное клиническое значение, приведены в табл. 1.

Таблица 1. Иммуногистохимический фенотип молекулярных подтипов РГЖ

Молекулярный подтип	Иммуногистохимический портрет			Частота выявления
Молекулярный подтип	ER	РR	Hеr2/ neu	Частота выявления
Luminal A	+	+	—	56–61%
Luminal B	+	+	+	9–16%
HER2+	—	—	+	8–16%
Triple negative (Basal-like)	—	—	—	8–20%

Выделяют люминальный, HER2+ и трижды негативный (ТН) молекулярные подтипы РГЖ. К люминальным относятся опухоли, экспрессирующие рецепторы к ER и PR, и в зависимости от экспрессии Hеr2/neu их классифицируют на А (не экспрессируют Hеr2/neu) и Б (экспрессируют Hеr2/neu). HER2+ называются опухоли с гиперэкспрессией Hеr2/neu и отсутствием ER и РR. Опухоли, негативные по 3 выше названным признакам, относятся к ТН (базальноподобному) РГЖ. Установлено, что люминальные типы связаны с менее агрессивным течением и хорошим прогнозом по сравнению с HER2+ и ТН РГЖ [5, 6]. ТН подтип связан с высокой частотой мутации BRCA1, агрессивным течением, отсутствием реакции на гормонотерапию и трастузумаб, низкой общей и безрецидивной выживаемостью [5–8].

Корреляция между иммуногистохимическими маркерами и чувствительностью опухоли к медикаментозному лечению хорошо изучена и лежит в основе клинических рекомендаций по адъювантному лечению РГЖ. Однако количество исследований, в которых бы оценивали взаимосвязь между молекулярными подтипами и клинико-биологическими характеристиками РГЖ, ограничено.

Целью данного популяционного исследования является изучение распространенности, клинико-морфологических особенностей, общей и безрецидивной выживаемости больных РГЖ в зависимости от молекулярного портрета.

Материалы и методы

Подбор пациентов

В исследование включено 350 больных РГЖ в возрасте от 23 до 76 лет (средний возраст — 53±1,7 года), которые находились на лечении в клинике кафедры онкологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца на базе хирургического отделения Киевского городского клинического онкологического центра с 1 января 2005 г. по 31 декабря 2006 г.

У всех пациенток регистрировали возраст на момент установления диагноза, менструальную функцию, определяли размер, гистологический тип и степень дифференциации опухоли, а также наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (РЛУ).

Размер опухоли оценивали после измерения ее максимального диаметра и классифицировали согласно Международной TNM-классификации (5-е издание, 1997 г.) как Т1 ( 5 см

6 (2%) 5 (3%) 1 (1%) Гистологический тип 0,04012 Дольковый 57 (16%) 38 (19%) 2 (6,5%) 2 (8%) 15 (16%) Протоковый 254 (73%) 141 (70%) 26 (84%) 24 (92%) 63 (69%) Смешанный* 19 (5%) 12 (6%) 1 (3%) 6 (6%) Другие** 20 (6%) 10 (5%) 2 (6,5%) 8 (9%) Степень дифференциации опухоли 0,04236 G1 17 (5%) 10 (5%) 2 (7%) 1 (4%) 4 (5%) G2 275 (78%) 165 (82%) 27 (86%) 21 (80%) 62 (67%) G3 58 (17%) 26 (13%) 2 (7%) 4 (16%) 26 (28%) Статус РЛУ 0,53607 Нет метастазов 214 (61%) 125 (62%) 18 (58%) 15 (58%) 56 (61%) Метастазы в ЛУ 136 (39%) 76 (38%) 13 (42%) 11 (42%) 36 (39%)

Примечания: *дольково-протоковая карцинома; **слизистая, медуллярная, папиллярная карцинома.

Статистически значимой достоверности различий в стадии заболевания между исследуемыми группами не выявлено, что свидетельствует об однородном распределении больных в группах по данному критерию.

Частота выявления различных молекулярных подтипов РГЖ статистически достоверно зависит от следующих клинико-морфологических характеристик: возраста и менструальной функции на момент установления диагноза, гистологического типа и степени дифференциации опухоли. У больных в возрасте 40–49 лет достоверно чаще диагностируют HER2+ и ТН подтипы РГЖ (34,5 и 34% случаев соответственно). Почти у половины пациенток (48%) с ТН молекулярным типом диагноз установлен в пременопаузе. У больных, которые на момент диагностирования находились в менопаузе, чаще других встречается люминальний А (63%) и люминальный Б (68%) типы РГЖ.

Также статистически значимые различия между иммуногистохимическими подтипами наблюдали при различных гистологических типах и степени дифференциации опухоли. Дольковые карциномы чаще диагностировали при люминальном А (19%) и ТН (16%) типах. Протоковый РГЖ регистрировали в 84 и 92% случаев HER2+ и люминального Б молекулярных подтипах соответственно. Дольково-протоковую, слизистую, медуллярную и папиллярную карциному одинаково часто выявляют при люминальных и ТН типах РГЖ, однако в данном исследовании не зафиксировано ни одного случая вышеперечисленных гистологических вариантов при типе HER2+. В исследуемых группах высокодифференцированные (G1) опухоли определяют с одинаковой частотой. Умереннодифференцированные (G2) карциномы грудной железы характерны для люминального А (82%) и Б (86%), а также HER2+ (80%) типов. У 28% пациенток из группы ТН РГЖ выявлены низкодифференцированные (G3) опухоли.

Статистически достоверной взаимозависимости между иммуногистохимическим фенотипом РГЖ и размером первичной опухоли, а также статусом РЛУ не установлено, что наряду со стадией заболевания свидетельствует о равномерном распределении больных в исследуемых группах по этим показателям.

Результаты анализа 5-летней общей и безрецидивной выживаемости пациенток с различными молекулярными типами РГЖ представлены на рис. 1 и 2, а также в табл. 3 и 4 соответственно.

источник

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ЛЮМИНАЛЬНОГО ТИПА А РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Широкое клиническое использование молекулярной классификации рака молочной железы (РМЖ) началось после появления рекомендаций консенсуса по лечению раннего рака молочной железы (St Gallen, 2011) [1]. Эксперты консенсуса выработали суррогатную схему определения молекулярных типов РМЖ на основании изучения экспрессии всего лишь четырёх иммуногистохимических маркёров: рецепторов эстрогенов (ER), рецепторов прогестерона (PR), рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (Her2) и маркёра пролиферации (Ki67). В соответствие с несколько уточнённым алгоритмом, принятым на консенсусев 2013 году [2], к люминальному типу А относятся опухоли позитивные поэкспрессии ER, позитивные по экспрессии PR (> 20% опухолевых клеток), без гиперэкспрессии Her2 и с низким уровнем пролиферативной активности (Ki67).

Основным видом лечения люминального типа А является эндокринная терапия. Однако, существует ряд ситуаций, когда люминальный тип А рака требует более агрессивного лечения. К этим ситуациям относятся: высокие баллы Oncotype DX21 (> 25), высокие баллы Mammaprint, 3-я степень злокачественности по Ноттингемской системе, поражение > 3 лимфатических узлов, а так же молодой возраст пациенток [2]. Это тем более удивительно, что высокие баллы в таких тестах как Oncotype DX21 и Mammaprint обусловлены высоким уровнем экспрессии пролиферативных генов, а люминальный тип А, по определению, имеет незначительную фракцию пролиферирующих клеток (низкий Ki67). Возможно, это связано с тем, что по индексу мечения Ki67 можно судить только лишь о фракции пролиферирующих клеток, но не о скорости пролиферации. В итоге получается парадоксальная ситуация – опухоль с высоким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов и низким Ki67 может обладать агрессивным клиническим течением даже в отсутствие гиперэкспрессии Her2!

Следует иметь ввиду, что как молекулярная классификация, предложенная в St Gallen (2011 и 2013 гг.), так и лежащая в её основе классификация, основанная на изучении профиля экспрессии генов (PAM50) – это фенотипические классификации, которые практически ничего не говорят нам о генетических изменениях в разных молекулярных типах РМЖ. В 2013 году был опубликован тщательный анализ генетических изменений люминального типа А, произведённый специалистами международного консорциума по изучению генетики рака TCGA [3]. В результате этого анализа удалось выделить следующие четыре варианта люминального типа А (см. таб. 1): CAN low, 1q/16q, Chr8-associated, CNA high.

Таб. 1. Генетические подтипы люминального типа А рака молочной железы.

CNA – нарушение копийности участков генома, amp – амплификация, del –делеция.

CNA low: молекулярный подтип, характеризующийся низкой частотой нарушения копийности разных участков генома и низкой частотой активирующих мутаций. Для этих опухолей свойственна выраженная Т-клеточная лимфоидная инфильтрация, выявляемая при рутинном гистологическом исследовании.

1q/16q: с генетической точки зрения этот молекулярный подтип является, в какой-то мере, прототипом люминального типа А. Он характеризуется увеличением копийности 1q и потерей 16q, мутациями GATA3 (делеция СА в 4-м интроне) и PIK3CA. Молекулярные пути, задействованные при этом подтипе рака, показаны на рис. 1.

Рис. 1. Частота молекулярных нарушений в люминальном типе А, 1q/16q подтипе. Красным цветом маркированы киназы с активирующими мутациями, синим – с инактивирующими.

Мутации гена PI3K очень важны с клинической точки зрения из-за наличия ингибиторов PIK3CA, которые подавляют каскад PTEN-PIK3CA-Akt1. А так же из-за применения ингибиторов mTOR при люминальном раке. С другой стороны инактивирующие мутации MAP3K1 и MAP2K4 могут обуславливать резистентность опухолей к химиотерапии и гормональной терапии [4].

Chr8-associated: данный подтип характеризуется в основном амплификацией локуса 8p21-23, содержащего ряд ключевых генов – IKBKB, ZNF703, WHSC1L1, FGFR1. Кроме амплификации 8p21-23 в этом молекулярном типе может наблюдаться амплификация гена циклина D1 (CCND1). Важность выделения люминального рака с амплификацией генов CCND1 и FGFR1 сложно переоценить, ибо в настоящее время проходят клинические испытания как ингибитора циклин-зависимых киназ (Palbociclib, Pfizer), так и ингибитора FGFR1 (Dovitinib, Novartis) при РМЖ [5].

CNA high (атипичный люминальный тип А): этот подтип характеризуется высоким уровнем геномной нестабильности, высокой частотой амплификация генов c-MYC и AURKA и высокой частотой рекуррентных мутаций TP53. Прогноз атипичного люминального типа А плохой независимо от размера опухоли, стадии по TNM, степени злокачественности по Ноттингемской системе и возраста. Именно этот подтип имеет высокие значения Oncotype DX21, Mammaprint и PAM50 ROR, и, в соответствие с рекомендациями Сант Галленовского консенсуса, требует дополнительного назначения цитотоксической терапии. Также было показано, что амплификация гена AURKA сопровождается гиперэкспрессией Аурора киназы А, что важно в контексте предклинических испытаний ингибиторов данного белка на клеточных линиях рака молочной железы.

Таким образом, несложно заметить, что люминальный тип А – это, возможно, самый гетерогенный молекулярный тип рака молочной железы как сточки зрения прогноза течения, так и с точки зрения генетических нарушений, лежащих в основе чувствительности и резистентности опухоли к определённым видам терапии.

1. Goldhirsch A. et al. Strategies for subtypes — dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011; 22(8): 1736-47.

2. Goldhirsch A. et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013; 24(9): 2206-23.

3. Ciriello G. The molecular diversity of Luminal A breast tumors. Breast Cancer Res Treat. 2013; 141: 409–20.

4. Small GW et al. Mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 is a mediator of breast cancer chemoresistance. Cancer Res.2007; 67(9): 4459–66.

5. Andre F. et al. Targeting FGFR with Dovitinib (TKI258): Preclinical and Clinical Datain Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2013;19(13): 3693–702.

источник

Лекция для врачей «Молекулярно-генетическая классификация рака молочной железы». Лекцию для врачей проводит Демидова И. А. заведующая лабораторией, кандидат медицинских наук.

Молекулярно-биологическая лаборатория специализируется на выполнении генетических исследований, необходимых для уточнения диагноза, выявления наследственной предрасположенности и определения возможности проведения специализированного (таргетного) лечения у пациентов с онкологическими заболеваниями. Ежегодно в лаборатории исследуется около 3000 образцов методами ПЦР и секвенирования и более 2500 образцов методом FISH.

В лекции рассматриваются следующие вопросы:

Современные диагностические подходы при ранних стадиях рака молочной железы. Морфологическое исследование и клинические параметры. Иммуногистохимическое исследование.
Как появились молекулярные подтипы рака молочной железы?
Основные требования к методам детекции. Аналитическая валидность – способность теста достоверно определять статус исследования параметра, быть воспроизводимым в условиях различных лабораторий. Клиническая валидность – способность теста быть достоверным предиктором определенного клинического события. Валидность для принятия клинических решений – способность теста в целом влиять на тактику и эффективность лечения.
Уровни доказательности. I уровень – проспективные рандомизированные исследования, маркеры, влияющие на первичные цели исследования или значимые при мультивариантном анализе. II уровень – проспективные рандомизированные исследования, маркеры, влияющие на вторичные цели. III уровень – ретроспективные исследования, маркеры влияющие на исход при мультивариантном анализе. IV уровень – ретроспективные исследования, маркеры, влияющие на исход при унивариантном анализе. V уровень – ретроспективные исследования, маркеры, коррелирующие с другими маркерами, без прямого влияния на исход.
IHC 4. Методика включает 4 ИГХ маркера: ER, PR, HER 2, Ki-67. Была валидирована ретроспективно на нескольких крупных исследования. При ретроспективном сравнении показала достаточно хорошую корреляцию с результатами исследований методами экспрессионного анализа.
Сходимость результатов ICH4 и GEP (gene expression panel).
Основная проблема – адекватная детекция экспрессии Ki-67. Разные методики окрашивания. Разные методики подсчета. Как результат – высокая межлабораторная сходимость в оценке значений ER, Pr и HER2 (до 92-95%) и крайне низкая – в оценке Ki-67.
Противоречивость рекомендаций.
PAM50 (Prosigna). Метод основан на определении экспрессии 50 генов с помощью технологии Nanostring nCounter. Может быть использован в локальных лаборатория и работает на мРНК, выделенной из парафиновых блоков. Позволяет определять все молекулярные типы, также одобрен для определения безрецидивной выживаемости ER- позитивного РМЖ I/II стадии (до 3 л/у) у женщин в менопаузе, получающих эндокринную терапию. Кроме того, разработан ROR-score (risk of relapse) и 11-генный пролиферативный индекс, более эффективно определяющие прогноз длительной выживаемости (более 10 лет), чем ИГХ и другие генные сигнатуры (Oncotype DX).
Oncotype DX. 21-генная сигнатура, скомпилированная как наиболее близко отражающая 250-генную экспрессионную панель. Включает ER, PR, HER, однако не является классифицирующей. Уровень экспрессии оценивается в баллах (первоначально – до 18 баллов – низкий риск, более 31 – высокий) для низкого риска показана неэффективность добавления химиотерапии в адъюванте. Панель одобрена для ER+ РМЖ. Используется РНК, выделенная из парафиновых блоков, тест может выполняться в референсных лабораториях. Результаты исследования I уровня (TAILORx) показали отсутствие эффекта от добавления ХT для ER+ раннего рака молочной железы без поражения лимфоузлов и низким риском (0-10 баллов).
Основные проблемы тестов первого поколения. Далеко не всегда наблюдается сходимость результатов по определению групп риска в одной группе пациентов (конкордантность от 50% до 80%). Лишь один из методов (Oncotype Dx) валидирован как доказательный метод I степени (в остальных ретроспективно протестировано менее 2/3 пациенток в исследуемых группах). Никаким образом не учитывается феномен внутриопухолевой гетерогенности и гетерогенности внутри молекулярных подтипов. Отсутствует информация о возможной чувствительности к химиотерапии в группах, которой она показана.
Программа TCGA (The Cancer Genome Atlas). Программа стартовала в 2006г. и предусматривает изучение 20 наиболее распространенных типов опухолей, в том числе рака молочной железы.
Что можно считать самым значимыми результатами первого исследования TСGA?
Каким образом исследования гетерогенности привели к формированию новых подтипов рака молочной железы?
Основные двигатели онкогенеза при раке молочной железы.
Создание и валидация экспрессионного анализа IntClust10.
Чувствительность к химиотерапии.

В ваших руках книга, дающая ответы на вопросы, с которыми сталкиваются медицинские работники, когда стремятся проводить скрупулезные, рациональные и эффективные медицинские консультации.

В краткой схематичной форме представлены современные алгоритмы комбинированного лечения первичного рака молочной железы разных стадий и различных молекулярных подтипов опухолей. Приведены основные режимы лекарственного лечения в зависимости от молекулярно-биологических предикторов, а также современные подходы к хирургическому и лучевому компонентам комбинированной программы лечения.

Методы обследования молочных желез: самообследование, анкетирование, электроимпедансная томомаммография, радиотермометрия, а также традиционные методы клинического обследования. Рассматриваются особенности бездозовых радиологических цифровых технологий — ультразвуковой компьютерной томографии (УЗКТ), магнитно-резонансной (МРТ), лазерной томомаммографии.

Краткое руководство по ключевым вопросам диагностики заболеваний внутренних органов. Все разделы представлены в виде наглядного материала – кратких структурных логических схем (алгоритмов). Содержание книги подчинено единой схеме, что значительно облегчает возможности оперативной работы с книгой и быстрый поиск симптома или синдрома.

В первую очередь речь идёт о доброкачественных заболеваниях и профилактике РМЖ. Все лекарственные препараты, предлагаемые для терапии заболеваний молочных желёз, рассмотрены с точки зрения доказательной медицины и действующих порядков оказания медицинской помощи, клинических рекомендаций. В книге представлены современные научно-практические подходы к диагностике, лечению и профилактике нераковых заболеваний молочных желёз, оценке факторов риска, акцентировано внимание на внедрении маммографического скрининга как одного из важнейших способов своевременного выявления рака.

Книга предназначена как для начинающих врачей ультразвуковой диагностики, так и для специалистов со стажем. Описана технология ультразвуковой маммографии в дифференциальной диагностике воспалительных заболеваний, доброкачественных и злокачественных новообразований, в том числе с применением эхоконтрастных препаратов, определены пути интеграции результатов ультразвуковых исследований с международной системой BI-RADS.

В пособии приведены данные о химической структуре, фармакологических свойствах, механизме действия, показаниях и противопоказаниях к применению, дозах, побочных эффектах и другие сведения о лекарственных средствах, необходимые для проведения рациональной терапии. Для широкого круга медицинских работников.

Краткое практическое руководство по ключевым вопросам лечения противомикробными препаратами инфекционно-воспалительных, бактериально-вирусных и паразитарных заболеваний. Разделы представлены в виде структурных логических схем, которые значительно облегчают восприятие и понимание такого объемного и сложного раздела практической медицины, как противомикробная химиотерапия, и помогут врачу быстро выбрать наиболее эффективные способы лечения.

Руководство содержит современную и актуальную информацию о диагностике и лечении основных заболеваний молочной железы. В нем рассмотрены основные аспекты маммологии. Руководство, отражающее согласованную позицию по актуальным вопросам современной диагностики и терапии заболеваний молочных желез.

Подробное описание категорий, присваиваемых в результате комплексного лучевого исследования, упростит внедрение классификации в рутинную практику специалистов, занимающихся оценкой состояния молочных желез.

Клинические рекомендации общероссийской общественной организации «Российское общество онкомаммологов» по диагностике и лечению рака молочной железы

В основе рекомендаций лежат методики, доступные к использованию на всей территории РФ. Схемы лечения и лекарственные средства приведены в соответствии с регистрационными удостоверениями Минздрава России. Таблицы лекарственной терапии составлены с учетом биологических подтипов рака молочной железы и различных вариантов течения заболевания.

На основе анализа базовых и мультипараметрических данных определены пути интеграции результатов ультразвуковых исследований с международной системой BI-RADS. Специальные главы посвящены исследованию «сторожевых» лимфатических узлов, диагностике патологии грудных желез у мужчин, инвазивным хирургическим вмешательствам под ультразвуковым контролем, мониторингу в послеоперационном периоде.

Подробно описана методика осмотра молочной железы и зон регионарного метастазирования; ультразвуковая анатомия молочной железы, а также эхографическая семиотика различных доброкачественных заболеваний молочной железы с использованием допплерографии. Отдельные главы посвящены злокачественным новообразованиям молочной железы и метастазам в лимфатические узлы и изменениям ультразвуковой картины

Монография посвящена изучению возможностей различных методик высокопольной МРТ в диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей молочных желез, а также различных доброкачественных процессов.

УЗИ в диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей молочных желез, доброкачественных процессов и воспалительных заболеваний. На основе анализа литературных данных рассматриваются вопросы этиологии, морфологии и классификации опухолей молочных желез.

Рассмотрены вопросы нормальной и ультразвуковой анатомии молочных желез на различных этапах жизни женщины. Представлены не только основополагающие разделы ультразвуковой маммографии (анатомия, доброкачественные и злокачественные опухоли, воспалительные заболевания молочных желез).

Справочник содержит необходимые врачу и пациенту сведения об онкомаркерах и о возможностях, которые предоставляет их исследование как для раннего (доклинического) выявления онкологического заболевания.

Лучевыми методами исследования молочной железы, рассматриваются результаты ультразвукового, рентгеновского, магнитно-резонансного и других исследований, проведенных в 100 конкретных клинических наблюдениях.

Обзор важнейших заболеваний и патологических состояний с кратким описанием их этиологии, патогенеза и клинических проявлений, тактики лечения и прогноза. В каждом разделе подробно представлены визуализационные методы инструментальной диагностики (рентгеновское исследование, УЗИ, КТ, МРТ и т.п.)

Обзор случаев типичных проявлений заболеваний молочной железы, видимых при маммографии, ультразвуковом исследовании и магнитно-резонансной томографии. Дано краткое описание того, как выполнить биопсию и другие процедуры на молочной железе с использованием каждой из трех методик.

Особое внимание уделено технике и методологии выполнения эхографии, вариантам нормы, особенностям визуализации в детском возрасте, ранней диагностике очаговой и диффузной патологии у взрослых, дифференциальной диагностике опухолей, практическому использованию градации очаговой патологии молочных и щитовидной железы по классификациям BI-RADS и THI-RADS, комплексному анализу результатов базовых и инновационных технологий УЗИ.

источник

Клинико-морфологические особенности различных молекулярно-генетических типов рака молочной железы (стр. 1 )

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ТИПОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.03.02 – патологическая анатомия

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России и Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

доктор медицинских наук, доцент

доктор медицинских наук, профессор

, кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической онкологии и лучевой терапии с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. -Ясенецкого» Минздрава России

, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Обнинск

Защита состоится «___»___________2014 г. в ___часов на заседании

диссертационного совета Д 001.032.01 при ФГБУ «НИИ онкологии» Сибирского отделения РАМН ( г. Томск, пер. Кооперативный, 5)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН

Автореферат разослан «___»___________2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В настоящее время в России рак молочной железы является наиболее частым злокачественным заболеванием у женщин. За период с 1970 по 2000 год заболеваемость и смертность от этой патологии выросла в 4 раза ( , , 2011 ). Ежегодно в мире регистрируется более 1 миллиона новых случаев рака молочной железы и 400.000 женщин погибают от этого новообразования ( Zhu L., 2012 ).

В настоящее время для определения адекватной тактики лечения используется молекулярно-генетическая классификация рака молочной железы, предложенная в 2000 г. Perou C . M . и соавт. Данная классификация основана на выделении с помощью кластерного анализа группы из 465 генов, распределяющихся на четыре экспрессионных паттерна, соответствующих люминальному А, люминальному В, HER 2/ neu позитивному и «трижды негативному» раку молочной железы. Каждый из перечисленных молекулярно-генетических типов характеризуется особенностями ответа опухоли на проводимое лечение и различным исходом заболевания ( Parker J . S ., 2009).

Люминальный тип А рака молочной железы составляет около 30-45% от всех наблюдений, является эстроген-зависимой группой, диагностируется преимущественно у женщин в постменопаузе. При иммуногистохимическом исследовании обнаруживается позитивная экспрессия рецепторов к половым гормонам (эстрогенам и прогестерону), негативная экспрессия HER 2/ neu и низкая пролиферативная активность (экспрессия Ki 67 менее 20%). Для этой группы, в сравнении с остальными, определяются низкие показатели рецидивирования и высокие — общей выживаемости ( Hugh G . et al ., 2009). Эта гистогенетическая группа рака молочной железы характеризуется высокой чувствительностью к гормональной терапии (тамоксифен, ингибиторы ароматазы) ( Parker J . S ., 2009, Yanagawa M. et al ., 2012).

Люминальный тип В встречается в 14-18% случаев, является эстроген-зависимой опухолью. Обнаруживается у более молодых больных. Характеризуется позитивной экспрессией рецепторов к эстрогенам и прогестерону. В зависимости от HER 2/ neu статуса и пролиферативной активности подразделяется на два варианта: с экспрессией Ki 67 более 20% в сочетании с негативным HER 2/ neu статусом и с позитивной экспрессией HER 2/ neu , независимо от уровня Ki 67. В сравнении с люминальным А, чаще сопровождается метастатическим поражением лимфатических узлов и рецидивированием. Эти новообразования чаще являются не чувствительными к химио — и гормональной терапии, но чувствительны к транстузумабу в случаях с позитивной экспрессией HER 2/ neu ( Cheang M . C ., et al ., 2009, Melchor L . et al ., 2008, Holm K . et al . 2010).

«Трижды негативный» (ТНР) рак молочной железы, как это следует из названия этой группы, характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов к половым гормонам и к HER 2/ neu . Встречается в 27-39% наблюдений. Является эстроген-независимой агрессивной опухолью, выявляется у более молодых женщин. Часто обнаруживаются мутации BRCA 1. Гистологически представлен протоковым или метапластическим морфологическим типом опухоли с низкой степенью дифференцировки, ядерным полиморфизмом, некрозами паренхиматозных структур и воспалительной инфильтрацией в строме новообразования. Иммуногистохимически определяется высокая пролиферативная активность, позитивная экспрессия HER 1 ( EGFR 1), виментина, с- kit . В зависимости от способности экспрессировать цитокератины 5/6 и/или 14 подразделяется на базальноподобный и небазальноподобный подтипы. «Трижды негативные» опухоли имеют большие размеры, чаще метастазируют в лимфатические узлы и отдаленные органы, характеризуются более низкими показателями выживаемости. Такие опухоли чувствительны к химиотерапии, включающей антрациклин и таксан-содержащие схемы ( Carey LA . et al . 2007, Hoadley K . A . et al ., 2007, Jumppanen M . et al . 2007, Rarkha E . A . et al . 2008, Imyanitov E . N . et al . 2009).

HER 2/ neu позитивный рак молочной железы встречается в 8-15% случаев. При иммуногистохимическом исследовании определяется негативная экспрессия рецепторов к половым гормонам, позитивная экспрессия HER 2/ neu , высокий (экспрессия Ki 67 более 20%) пролиферативный индекс. Клинически для таких опухолей характерен большой размер, частое вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов, низкие показатели общей выживаемости. Для этой группы опухолей эффективно назначение транстузумаба в адъювантном режиме. Не чувствительны к гормонотерапии (Holm K. et al. 2010, Cheng M. C. et al. 2009, Melchor L. et al., 2008, Theillet, 2010).

Предложенная классификация остается актуальной до сих пор. В настоящее время «золотым стандартом» для проведения иммуногистохимического исследования с целью выбора адекватной тактики ведения пациенток, считается исследование экспрессии рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, HER 2/ neu , Ki 67, а в случаях «трижды негативного» рака – дополнительно CK 5/6 и EGFR 1 или виментин (, 2011). Однако применение этой панели в ряде случаев приводит к значительным трудностям в трактовке иммуногистохимических реакций. Это связано с имеющейся гетерогенностью опухоли, которая объясняет одновременное выявление признаков люминального и базального подтипов. Это послужило причиной выделения так называемых «базолюминальных» опухолей. Считается, что такие опухоли имеют клоны клеток, по-разному реагирующие на проводимую терапию, что диктует необходимость в акцентировании внимания на данную особенность экспрессии ( Laakso M . Et al ., 2006).

Наряду с определением рецепторного, HER 2/ neu статуса и пролиферативной активности перспективным представляется изучение таких показателей, характеризующих биологические свойства опухоли, как параметры апоптоза, межклеточной адгезии, трансформирующего фактора роста опухоли β и его рецептора. В литературе имеются сведения о неблагоприятном прогностическом значении позитивной экспрессии такого параметра, ассоциированного с апоптозом опухолевых клеток, как р53 ( Fernandes — Cuesta L . et al ., 2012; Watanabe G . et al ., 2012) и об обратном значении экспрессии другого показателя апоптоза – bcl 2 ( Oakes S . R . et al . 2012; Patel A . N . et al ., 2011; Samantha R., 2012). Наличие экспрессии таких параметров межклеточной адгезии, как Е-кадхерин и α-катенин, как правило, ассоциировано с более высокой степенью дифференцировки опухолевой ткани ( Singai R . et al ., 2011; Chao Y . L . et al ., 2010) . Трансформирующий фактор роста β и его рецептор, участвуют в воспалительных реакциях в ткани опухоли и являются одними из основных маркеров эпителиально-мезенхимальной трансформации, ведущей к приобретению локомоторного фенотипа опухолевыми клетками и способствующей процессам метастазирования ( Ouhtit A . et al ., 2013; Porsch H . et al ., 2013) . Вместе с тем, перечисленные маркеры остаются недостаточно изученными в группах больных с разными молекулярно-генетическими типами рака молочной железы.

Кроме того, не исчерпаны возможности детального изучения морфологического строения опухоли при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы. Данные литературы, касающиеся этого вопроса, скудны и касаются лишь определения гистологического варианта и степени дифференцировки новообразования. Имеются сведения о том, что при люминальном А раке степень дифференцировки выше в сравнении с люминальным В, трижды негативным и HER 2/ neu позитивным типами. Трижды негативный рак часто представлен протоковым или метапластическим морфологическим типом опухоли, ядерным полиморфизмом, некрозами паренхиматозных структур и воспалительной инфильтрацией в строме новообразования (, 2011)..

Таким образом, несмотря на значительные успехи в определении, казалось бы, наиболее оптимального подхода к подразделению больных на группы на основании экспрессионных характеристик опухоли с целью определения дальнейшей тактики ведения таких пациенток, многое до сих пор остается не ясным. Морфологическая и молекулярно-генетическая гетерогенность строения опухолевой ткани, о которой говорилось ранее, может служить основой для различий в прогрессировании заболевания, а значит, не исчерпан поиск новых дополнительных критериев, характеризующих опухолевую ткань, которые наряду со стандартным подходом помогут индивидуализировать прогноз у больных раком молочной железы.

Изучить клинико-морфологические характеристики первичной опухоли и оценить их сопряженность с особенностями лимфогенного и гематогенного метастазирования при различных молекулярно-генетических типах рака молочной железы.

Проанализировать основные клинические параметры (возраст, состояние менструальной функции, распространенность и локализация опухолевого процесса) при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы. Исследовать особенности морфологического строения первичной опухоли в зависимости от типа рака молочной железы. Провести оценку экспрессии параметров апоптоза, межклеточной адгезии, TGFβ и рецептора к TGFβ при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы. Охарактеризовать особенности лимфогенного метастазирования при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы в зависимости от морфологического строения первичной опухоли. Изучить особенности гематогенного метастазирования в группах с разными типами рака молочной железы в зависимости от морфологического строения опухоли и параметров лимфогенного метастазирования.

Впервые обнаружено, что люминальные (А и В) раки молочной железы максимально разнообразны по морфологическому строению опухоли, в то время как трижды негативный тип и новообразования с гиперэкспрессией HER 2/ neu чаще характеризуются мономорфным строением инфильтративного компонента с редким присутствием в нем высоко дифференцированных тубулярных структур. Кроме того, при трижды негативном раке молочной железы отмечается преобладание паренхиматозного компонента и выраженная воспалительная инфильтрация стромы опухоли.

Впервые показано, что трижды негативный рак молочной железы отличался отсутствием экспрессии такого параметра, ассоциированного с процессами апоптоза в опухолевой ткани, как bcl 2. Молекулярно-генетический тип рака молочной железы с гиперэкспрессией HER 2/ neu характеризуется более высоким процентом экспрессии α-катенина и TGFβ , в сравнении с трижды негативными новообразованиями.

Впервые выявлено, что лимфогенное метастазирование при люминальных раках ассоциируется с разнообразием строения инфильтративного компонента первичной опухоли, включающего три и более разных типов структур, и обязательным присутствием среди них альвеолярных, а также с выраженным гиалинозом стромы опухолевого узла. Для трижды негативных новообразований проявление метастатического поражения регионарных лимфоузлов в большей мере сопряжено с отсутствием тубулярных структур в инфильтративном компоненте и с выраженным гиалинозом стромы опухоли.

Впервые обнаружено, что только в группе больных с трижды негативным типом рака молочной железы выявлена зависимость гематогенной диссеминации от наличия лимфогенных метастазов и от количества пораженных лимфоузлов.

Выявлены дополнительные информативные критерии, сопряженные с наличием лимфогенных метастазов при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы. При люминальных (А и В) новообразованиях обнаружение трех и более типов структур с обязательным присутствием среди них альвеолярных и выраженный гиалиноз стромы опухоли, а при трижды негативном раке отсутствие тубулярных структур в инфильтративном компоненте первичного опухолевого узла и выраженный гиалиноз стромы новообразования можно рассматривать в качестве значимых признаков для прогнозирования лимфогенного метастазирования. На основании полученных результатов разработаны математические модели для прогнозирования вероятности развития метастатического поражения лимфатических узлов в группах больных с люминальными (x2 = 173,6; р = 0,00000; чувствительность 77%, специфичность 76%) и трижды негативными новообразованиями (x2 = 26,2; р = 0,00003; чувствительность 96%, специфичность 94%).

Выполненное исследование показало, что учет таких параметров, как наличие и количество пораженных метастазами лимфоузлов, может быть эффективен для прогнозирования вероятности гематогенного метастазирования лишь в группе больных с трижды негативным раком. Разработана математическая модель для прогнозирования вероятности гематогенного метастазирования у больных с трижды негативными опухолями молочной железы (x2 = 30,6; р = 0,00000). Чувствительность составила 90%, специфичность 97%).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Различные молекулярно-генетические типы рака молочной железы неодинаковы по морфологическому строению и экспрессионными характеристикам первичной опухоли.

2. Лимфогенное метастазирование при различных молекулярно-генетических типах рака молочной железы сопряжено с особенностями морфологического строения первичной опухоли.

3. Гематогенная диссеминация связана с характеристиками лимфогенного метастазирования только у больных с трижды негативным раком молочной железы.

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на V региональной конференции молодых ученых-онкологов, имени академика РАМН , 23 апреля 2010 г., Томск; на VII международной ежегодной конференции «Белые ночи Санкт-Петербурга»: «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», 2010 г., Санкт-Петербург; на V I региональной конференции молодых ученых-онкологов, имени академика РАМН «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», 28 апреля 2011 г., Томск; на Седьмом съезде онкологов и радиологов стран СНГ», 2012 г., Астана; на V III конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», 26 апреля 2013 г., Томск; на Всероссийской научно-практической конференции «Научно-практические аспекты современной онкологии», 31 октября 2013 г., Красноярск.

Внедрение результатов исследования

Выявленные дополнительные морфологические критерии прогноза лимфогенного и гематогенного метастазирования при различных молекулярно-генетических вариантах рака молочной железы внедрены для практического применения в отделении патологической анатомии и цитологии ФГБУ НИИ онкологии СО РАМН и для преподавания раздела «Эпителиальные злокачественные опухоли» на кафедре патологической анатомии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России.

Личный вклад автора в получение новых результатов исследования

Автор самостоятельно изучила и проанализировала литературу по теме диссертации, выполнила морфологическое исследование операционного материала, включающего препараты, окрашенные гематоксилином и эозином из первичной опухоли, ткани молочной железы вне образования, линий резекции и всех удаленных лимфатических узлов от 163 больных раком молочной железы. Проведено иммуногистохимическое исследование препаратов первичной опухоли и проанализированы данные амбулаторных карт и историй болезней от всех больных, включенных в исследование. По результатам исследования создана электронная база, содержащая данные по клиническим, морфологическим, иммуногистохимическим исследованиям, проведена статистическая обработка.

источник