Моноклональные антитела в раке молочных желез

История иммунотерапии рака прошла долгий путь: от первых «чудесных» исцелений до первых вакцин. За последнее время в терапии рака уже появилось множество препаратов этого направления, и ученые предрекают, что их станет еще больше.

Иммунотерапия рака — лечение опухолей с помощью антител — одно из самых перспективных направлений в терапии рака, сложившееся несколько десятков лет назад. Но первые опыты задействования иммунитета в борьбе с раком гораздо старше. «МедНовости» проследили историю иммунотерапии от Средневековья до разработки современных препаратов.

Все молекулы организма находятся под надзором иммунной системы. Вещества, которых в здоровом организме быть не должно, обычно вызывают иммунный ответ и по возможности уничтожаются. Иммунный ответ выражается в массовой продукции специальных белков — антител, связывающихся с такими веществами — антигенами. Среди самых известных антигенов части бактерий и вирусов, пыльца, чужеродные молекулы при пересадке трансплантатов и опухолевые антигены, экспрессируемые только раковыми клетками.

К сожалению, иммунная система не всегда способна распознать или уничтожить опухоль. Клетки новообразований к тому же имеют целый список способов маскировки. Кроме того, опухоль не однородна, а гетерогенна, то есть состоит из клеток с разным фенотипом, что еще более затрудняет задачу как для лекарств, так и для систем внутренней защиты организма. Иммунотерапия же помечает раковые клетки и делает их видимыми для иммунных клеток, напрямую убивает переродившиеся клетки либо в целом укрепляет иммунную систему. Некоторые лекарства даже могут предотвратить появления заболевания, заранее научив организм бороться с определенным типом рака.

Получение моноклональных антител в лаборатории. Фото: Wikimedia

В понятие «иммунотерапия» входят три основные группы препаратов.

1. Противораковые вакцины вызывают иммунный ответ против конкретной опухоли либо работают превентивно.

2. Неспецифическая иммунотерапия в целом усиливает иммунную систему и помогает ей бороться с болезнью.

3. И, наконец, моноклональные антитела (мАт или mAbs) — варианты белков иммунной системы, созданные учеными в лабораториях. Называются они так, потому что их вырабатывают клетки-клоны, полученные от одной-единственной клетки-предшественницы. За последние пару десятилетий FDA США одобрило более десятка мАт.

Моноклональные антитела различаются не только по своей целевой мишени, но и по способу борьбы с раковыми клетками. Их разделают на две большие группы. конъюгированные и неконъюгированные. Первые действуют сами, вторые таргетно (прицельно) доносят до раковых клеток то, что на них «навесили» ученые, — например, лекарство.

Первые моноклональные тела, используемые учеными, были мышиными. Но, поскольку они были чужими для человеческого организма, их введение само могло спровоцировать иммунный ответ. В связи в этим ученые начали заменять те участки животных мАт-белков, которые не связываются с целевым антигеном, на человеческие. Первые подобные разработки получили название «химерных» антител — по аналогии с древнегреческим чудовищем Химерой. Дальнейшие усилия были направлены на сокращение количества мышиных участков антител и, соответственно, увеличение количества человеческих. Следующее поколение препаратов, созданных в результате этого, — гуманизированные мАт, на которые иммунная система реагирует уже слабо. Наконец, сейчас есть и полностью человеческие антитела.

Неконъюгированные моноклональные антитела используются чаще всего. В большинстве случаев они прикрепляются к определенному антигену на раковых клетках и «помечают» их для иммунной системы. Например, алемтузумаб (Campath) используется для лечения некоторых пациентов с хроническим лимфолейкозом. Препарат связывается с CD52 на лимфоцитах и привлекает клетки иммунной системы.

Для лечения В-клеточной лимфомы изобрели ритуксимаб (Rituxan). Он нацелен на белок CD20, которые экспрессируется только В-клетками крови. После воздействия препарата снижается общее количество В-клеток: и опухолевых, и здоровых. Организм производит новые здоровые клетки взамен разрушенных, поэтому абсолютное и относительное количество раковых клеток оказывается сниженным.

Другая группа мАт блокирует рецепторы факторов роста. Факторы роста — это сигнальные молекулы нормальных и перерожденных клеток, провоцирующие деление. Гиперэкспрессия их рецепторов или амплификация соответствующего гена позволяет раковым клеткам делиться в разы быстрее, чем здоровым. Цетуксимаб (Эрбитукс), одобренный для лечения рака толстой кишки и рака головы и шеи, нацелен на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) раковых клеток. Трастузумаб (Herceptin) широко используется при HER2+ раке молочной железы и желудка. Эти мАт блокируют ферментационную активность HER2 — рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (human epidermal growth factor receptor).

Моноклональные антитела атакуют раковые клетки. Фото: Shuterstock

Еще один механизм действия — ингибирование ангиогенеза — прорастания новых сосудов. Чтобы получать больше питания и кислорода, опухоли выделяют различные факторы, которые вызывают образование новых сосудов в «шаговой доступности» от новообразования. Моноклональные тела, нацеленные на факторы роста сосудов, могут блокировать сигналы от раковых клеток либо разрушить уже имеющуюся сосудистую сетку.

В качестве примера можно привести рамуцирумаб (Cyramza), одобренный FDA в 2014 году в качестве второй линии лечения при распространенном раке желудка. Препарат блокирует рецептор фактора роста эндотелия сосудов-2 (VEGF2) на клетках кровеносных сосудов.

Конъюгированные моноклональные антитела — это мАт, объединенные с радиоактивными частицами или препаратами химиотерапии. Используя такую сложную конструкцию, врачи могут направить лекарство или излучение напрямую на раковые клетки и одновременно снизить повреждение здоровых тканей. К примеру, препарат ибритумомаб (Зевалин) одобрен для неходжкинской лимфомы. Моноклональное тело помечено иттрием-90 и связывается с CD20 B-клеток. Адо-трастузумаб эмтансин (Kadcyla) одобрен для лечения HER2+ рака молочной железы. После связывания с рецептором клетка захватывает мАт, которое после этого высвобождает химиотерапевтические молекулы.

Еще один тип — это биспецифические мАт. Они состоят из частей двух различных моноклональных антител и, следственно, связываются сразу с двумя антигенами. Например, блинатумомаб (Blincyto) используют для лечения некоторых типов острого лимфобластного лейкоза. Одна часть препарата связывается с CD19 некоторых клеток лейкемии и лимфомы, а другая — с CD3 на Т-клетках иммунной системы. Таким образом, когда мАт связался сразу по обоим сайтам, Т-клетка оказывается сведенной нос к носу с раковой клеткой и может ее атаковать.

Ученые сейчас создает и испытывают новые формы мАт: более специфичные, к новым антигенам, конъюгированные с новыми частицами или молекулами, с меньшим количеством побочных эффектов.

Например, в 2013 году создано новое мАт ESK1, нацеленное на онкогенный белок WT1, который находится не на поверхности, а внутри клетки. WT1 гиперэкспрессируется при лейкозах, миеломе, раках молочной железы, яичников, толстой и прямой кишок. Препарат находится на доклинических исследованиях для лечения лейкемии.

Исследователи из Университета Калифорнии (University of California) в том же году заявили о гуманизированном мАт, непосредственно убивающем клетки хронического лимфолейкоза. Клетки этого типа опухолей экспрессируют на поверхности высокий уровень CD44, на которую и нацелен препарат. Как говорят ученые. влияние на нормальные В-клетки мало.

Конъюгация мАт с селеном повышает эффективность лечения у пациентов с резистентностью к химиотерапии, как показал Техасский технологический университет (Texas Tech University) в 2014 году.

Некоторые пациенты не отвечают на лечение мАт, или у них развивается устойчивость к такой терапии. Но ученые борются и с этим. Исследователи из Университета Саутгемптона (University of Southampton) и шведской биотехнологической компании BioInvent в этом году показали один из механизмов такой резистентности: некоторые раковые клетки могут поглотить мАт и таким способом избежать столкновения с иммунной системой. Новое антитело BI-1206 не дает этого сделать, а эффективность препарата повышается зачет связывания с рецептором FcγRIIB. Перспективность разработки уже показана на доклинических моделях и ожидается проверка лекарства в клинических испытаниях.

Не обошло лечение мАт и братьев наших меньших. Существуют данные, что почти у каждой второй собаки старше 10 лет развивается рак. Поэтому ученые из Вены в прошлом году впервые применили антитела для лечения онкологий у собак .

источник

Система иммунитета является универсальным способом реагирования организма на чужеродные вещества и микроорганизмы. Они могут попасть к человеку извне, а могут быть своими собственными клетками, которые в результате неправильного деления приобрели новые свойства, способность оставаться в недифференцированном состоянии и защиту от естественного апоптоза.

Но иногда эта система не срабатывает, и в организме развивается опухоль. Если найти способ подстегнуть иммунитет, то можно победить рак. Иммунотерапия при раке груди является одним из прогрессивных направлений медицины, которое уже дает положительные результаты.

Первые попытки использования стимулирования иммунитета для лечения рака были предприняты в 19 веке. В 1891 году американский врач Уильям Коли, еще не имея точных сведений о работе иммунной системы, заметил, что у больных саркомой, которые перенесли стрептококковую инфекцию, появляется одна закономерность: постепенно размер опухоли уменьшается, а их состояние улучшается. Тогда он попробовал создать первую противораковую вакцину на основе ослабленных возбудителей скарлатины и рожи. Они были не способны вызвать воспаление, но стимулировали иммунитет. Метод оказался эффективен, но был подвергнут критике как опасный.

Лишь развитие иммунологии в середине 20 века позволило вновь вернуться к поиску противораковой вакцины. Открытие интерлейкинов, факторов роста, интерферона позволило целенаправленно искать способ победить рак. Но тогда вакцины создавались путем иммунизации животных.

Развитие генетики к концу 20 века привело к открытию генов, которые кодируют злокачественный рост опухоли. Это открыло новые способы лечения онкологии, а также позволило создавать вакцины не при помощи лабораторных животных, а методом генной инженерии.

В настоящее время основу лечения рака составляет комбинированная терапия. Это значит, что проводится многоэтапное лечение, которое включает:

p, blockquote 8,0,0,0,0 —>

хирургическое удаление опухоли;
химиотерапию;
лучевую терапию.

Последние два способа используются для уничтожения возможных оставшихся раковых клеток и метастазов и профилактики рецидива.

Но такое лечение очень тяжело переносится. Химиотерапевтические препараты и облучение действуют не избирательно. Наравне с раковыми клетками, уничтожаются наиболее чувствительные клетки крови, эпителия, которые обеспечивают защиту организма. Поэтому после химиотерапии легко возникает кандидоз, любые инфекционные патологии, а сам пациент становится истощенным, теряет волосы, получает анемию и проблемы с пищеварением.

Иммунотерапия лишена таких недостатков. С ее помощью происходит точное воздействие только на раковые клетки, которые отличаются по антигенной структуре от здоровых. Поэтому нет таких выраженных побочных эффектов.

При раке молочной железы иммунотерапия основывается на общих принципах лечения онкологических заболеваний этим способом. Препараты, которые при этом используются, можно отнести к трем группам:

p, blockquote 12,0,0,0,0 —>

Специфические противораковые вакцины. Их действие направлено на определенные раковые клетки, к антигенам которых формируется специфический иммунитет. Защита может быть создана и против онкогенных вирусов, которые способны проникнуть в организм.
Неспецифические иммуностимуляторы приводят к усилению выработки клеток миелоидного ряда. Они не действуют против конкретной опухоли или возбудителя, а помогают иммунитету настроиться на борьбу. Это такие препараты, как Тимоген, Декарис, Реаферон, Пролейкин, настойка элеутерококка.
Моноклональные антитела – это группа белков, которые вырабатываются одной плазматической клеткой-клоном, особой разновидностью В-лимфоцита. Это способ точечно воздействовать на конкретный тип опухоли.

Для лечения онкозаболеваний молочной железы могут использоваться все перечисленные типы препаратов. Но эффективность достоверно подтверждена только у трех препаратов моноклональных антител. Остальные варианты проходят клинические испытания.

Тип вакцины определяется способом ее получения и механизмом действия. На данный момент существует два вида вакцин:

p, blockquote 15,0,0,0,0 —>

Клеточные – в их состав входят сами раковые клетки. Они могут быть от самого пациента – это аутологичная вакцина. Если берутся клетки от такого же вида раковой опухоли, но у другого больного – это аллогенные препараты.
Антигенные – в состав входят только белки-антигены конкретного вида рака.

Клеточные вакцины не могут «заразить» раком. Клетки, которые входят в их состав, обработаны специальным образом и ослаблены. К ним организм заболевшего начинает вырабатывать собственные антитела, которые подавляют одновременно рост имеющейся опухоли.

Антигеном для соответствующего типа вакцины могут выступать частицы раковых клеток, их белки, генетический материал. Для доставки в организм больного могут применяться вирусы-переносчики, которые также сами не вызывают болезнь, а лишь транспортируют антигены к месту назначения.

Также вакцина может быть моновалентной и действовать против одного вида рака, или поливалентной, которая помогает побеждать несколько видов опухоли.

Наиболее известными являются следующие виды вакцин:

p, blockquote 19,0,0,0,0 —>

Oncophage (Витеспен);
Onyvax;
Cancer-Vax;
NY-ESO-1;
ALVAC-CEA;
VG-1000;
TRICOM;
Prostvac.

Это не полный список, ученые постоянно разрабатывают новые виды вакцин, некоторые из которых в данный момент проходят клинические испытания.

Неспецифическая иммунотерапия при любом виде рака, в том числе и молочной железы, может проводиться адьювантами. Ее не используют в качестве монотерапии, а лишь как дополнение к основному лечению. Адьюванты оказывают общее стимулирующее действие на всю иммунную систему. Врачи назначают следующие типы препаратов:

p, blockquote 21,0,0,0,0 —>

Иммуномодуляторы – Талидомид, Ревлимид, Ромалист.
Цитокины – Интерлейкин-2, Интерферон-альфа, Колониестимулирующий фактор, Сарграмостин.

Какой препарат лучше в конкретной ситуации решает врач. Единого рецепта для всех не существует.

Открытие, а также возможность получить такие вещества позволило совершить революцию в лечении онкозаболеваний. Моноклональные антитела представляют собой иммунные белки, которые синтезируются клеткой-клоном лейкоцита. Они обладают строго направленным действием и не могут поражать здоровые клетки.

Антитела могут быть двух типов:

p, blockquote 25,0,0,0,0 —>

Неконъюгированные – способны самостоятельно воздействовать на раковые клетки и помечать их для иммунной системы.
Конъюгированные, или таргетного действия. Они помечены химиопрепаратом или радиационным изотопом. Поэтому сочетают в себе радио + иммунотерапию или химио + иммунотерапию.

Моноклональные антитела не только помечают опухолевые клетки, но и сами нарушают в них работу ферментов, блокируют факторы роста и не позволяют образовываться сосудам, питающим ткани опухоли.

Исследования в области моноклональных антител ведутся наиболее активно. Есть попытки создания поливалентных антител, а также с селеном, которые повышают эффективность лечения.

Среди женской онкологии рак груди занимает лидирующее место. На его долю приходится до 12% от всех случаев опухолей. По данным ВОЗ, в последние несколько лет наметилась тенденция уменьшения заболеваемости и смертности от РМЖ в наиболее развитых европейских странах: Великобритании, Швеции, Германии, Финляндии, Франции. В Восточной Европе такая тенденция отсутствует: здесь по-прежнему рак часто выявляется на последней стадии, когда лечение не способно привести к длительной ремиссии или полному излечению.

Долгое время основу лечения составляло хирургическое удаление молочной железы с окружающими лимфоузлами, в объеме, зависящем от распространенности и стадии процесса. Операция обязательно дополнялась радиотерапией, химией и антигормональными средствами. Но использование иммунотерапии позволило улучшить показатели излечения.

Раковые клетки при РМЖ происходят из здоровых собственных клеток, но более молодых. Они по антигенной структуре мало отличаются от нормальной ткани, поэтому иммунная система не получает сигнала к реагированию. Однако некоторые отличия есть. Патологические клетки вырабатываю белки, которые нетипичны для организма. Иммунная система способна на них реагировать, но у каждого человека это происходит с разной скорость. Поэтому у некоторых женщин рак быстро прогрессирует, а у других долго находится в начальной стадии.

Особенностью онкопатологий молочной железы является способность атипичных клеток уходить от иммунного ответа. Это происходит несколькими путями. Опухолевые ткани способны синтезировать разные типы белков, часто менять антигенную структуру. Это не позволяет системе иммунитета быстро распознать заболевание. Другой способ ускользания – это быстрое размножение. Деление в опухолях происходит значительно быстрее за счет того, что клетки не дозревают до полноценного состояния, а начинают делиться в еще не полностью дифференцированном виде.

Долгое время считалось, что рак молочной железы иммунно неактивен. Но позже были найдены способы повлиять на него через иммунотерапию. Существует два ее вида:

p, blockquote 32,0,0,0,0 —>

Активная – из раковых тканей выделяются антигены, которые являются характерными только для них и могут стать мишенью для атаки иммунитета. Затем разрабатывается препарат для этих структур. Примерами такого лечения могут быть противораковые вакцины и Т-клеточная терапия.
Пассивная – введение в организм веществ, которые помогают обнаружить и уничтожить опухоль. К этому типу терапии РМЖ относятся моноклональные антитела, цитокины.

Наиболее авторитетным в сфере фармацевтики является мнение американского Управления по санитарному надзору за качеством продуктов и медикаментов (FDA) и международной некоммерческой организации Кокрейн (Cochrein), а также рекомендации ВОЗ. Признанные препараты для проведения иммунотерапии при раке молочной железы следующие:

p, blockquote 33,0,0,0,0 —>

Трастузумаб (Герцептин);
Пертузумаб (Перьета);
Трастузумаб эмтаназин (Кадсила).

Все они относятся к группе моноклональных антител.

Такое лечение возможно только при HER2-позитивном раке. При таком варианте на поверхности опухолевых клеток присутствуют специфичные белки-рецепторы HER2. Их активация заставляет раковые клетки делиться. Эти рецепторы наличествуют в 20% случаев заболевания, поэтому применение иммунотерапии ограничено. Положительный молекулярно-генетический анализ открывает ряд преимуществ перед химиотерапией:

p, blockquote 35,0,0,0,0 —>

Воздействие прицельное, только на опухоль, поэтому нет повреждения здоровых тканей.
Иммунопрепараты можно применять длительно, не боясь наращивания токсичности и в комбинации с другими препаратами.
Редкое развитие резистентности к лечению.

У каждого из используемых препаратов есть свои особенности.

Используется при раке молочной железы с метастазами:

p, blockquote 38,0,0,0,0 —>

в качестве монотерапии после проведения курса химиолечения;
в качестве первой линии лечения, если не было до этого химии, при этом используется в комбинации с Паклитакселом;
в постменопаузе при наличии гормональных рецепторов в комбинации с ингибиторами ароматазы.

Побочными действиями препарата являются кардиотоксичность, нейтропения, нарушения со стороны легких. Также побочный эффект может проявиться в виде нарушений психики: тревожности, бессонницы, депрессии.

Герцептин обладает тератогенным и эмбриотоксичным действием. Поэтому лечение препаратом запрещено во время беременности и кормления грудью. Также после окончания курса терапии в течение 6 месяцев необходимо тщательно использовать средства контрацепции и избегать беременности. Кормить грудью также запрещено в течение полугода после лечения. Это связано с тем, что период полно выведения препарата занимает до 25 недель.

При метастатическом раке комбинируется с Доцетакселом, при неметастатическом – с Трастузумабом или химиотерапией.

Противопоказан в следующих случаях:

p, blockquote 43,0,0,0,0 —>

период беременности и лактации;
при застойной сердечной недостаточности, в том числе и в анамнезе;
артериальной гипертензии, которая плохо поддается лечению;
нарушения сердечного ритма;
печеночная недостаточность;
перенесенный инфаркт миокарда.

Период, в течение которого нельзя беременеть, также составляет 6 месяцев, что связано с длительным временем выведения.

Случаи передозировки препарата не зафиксированы. Перьета нельзя смешивать с другими лекарствами в одном растворе.

Как и остальные препараты, представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного капельного введения. Струйно и болюсно его вводить нельзя.

Он обладает мутагенными и тератогенными свойствами. Во время его применения существует риск нарушения фертильности. Противопоказания к использованию препарата следующие:

p, blockquote 48,0,0,0,0 —>

индивидуальная непереносимость;
беременность и кормление грудью;
интерстициальная болезнь легких, пневмонит;
узловая генерализованная гиперплазия печени;
застойная сердечная недостаточность;
тяжелая степень почечной недостаточности.

Кадсила выводится из организма более длительно, поэтому после прохождения курса терапии от беременности предохраняются в течение 7 месяцев. О проникновении в грудное молоко сведений не имеется, но для снижения риска, не рекомендуется вскармливание в течение 7 месяцев.

Побочные реакции в большинстве случаев применения иммунотерапии протекают мягко. Тяжесть проявления увеличивается при наличии сопутствующей патологии, особенно со стороны сердца, печени, почек и легких.

В клинических лабораториях проходят испытания другие варианты терапии моноклональными антителами. Это такие препараты, как:

p, blockquote 51,0,0,0,0 —>

Бевацизумаб (Авастатин);
Рамицирумаб (Цирамза);
Вантикумаб;
Препарат LJM716;
CDX-011;
IMMU-132.

Они действуют на другие рецепторы, которые могут отвечать за стимуляцию роста сосудов в опухоли, рост самого новообразования, белка, помогающего приобретению устойчивости к иммунитету и помощников в метастазировании.

Отдельно исследуются онколитические вирусы, которые способны заражать и уничтожать рак, интерлейкин-2 и 7, стимулирующие иммунную систему.

Клиник, где проводят иммунотерапию, в настоящее время достаточно много. Это могут быть российские клиники, а также находящиеся в Израиле, Германии и других странах. Но главным этапом является своевременное выявлении рака. Для этого женщине любого возраста необходимо регулярно посещать гинеколога. При невозможности это сделать, можно самостоятельно пальпаторно обследовать грудь на 3-5 день после менструации. При появлении подозрительных выделений из соска, пятен, выпуклостей, узлов или западания и стянутости ткани на груди, обязательно необходимо показаться врачу. Рак молочной железы – это то заболевание, которое можно выявить своевременно, что улучшит показатели лечения и продолжительность жизни после него.

p, blockquote 55,0,0,0,0 —> p, blockquote 56,0,0,0,1 —>

О других способах лечения рака молочной железы можно узнать из отдельных статей:

источник

В этом году Нобелевскую премию по медицине вручили за разработку одного из видов противораковой иммунотерапии, когда у иммунитета отключают регуляторный механизм, и иммунная система начинает в полную силу охотиться за раковыми клетками. Чтобы заставить иммунитет работать, как надо, обычно используют моноклональные антитела.

Моноклональные антитела, или MAB называются так потому, что их синтезирует только один клеточный клон, то есть потомки одной и той же иммунной клетки, и потому этим антителам свойственна строгая специфичность – они связываются только с какой-то конкретной молекулой. Благодаря своей специфичности моноклональные антитела стали мощным оружием в противораковой иммунотерапии (не говоря уже об их использовании в других областях). Компания GE Healthcare LifeSciences – один из мировых лидеров в разработке и производстве моноклональных антител. Руководитель направления молекулярных и клеточных исследований GE Healthcare LifeSciences Россия/СНГ, кандидат биологических наук Екатерина Авилова вошла в Экспертный совет конкурса инновационной журналистики TechInMedia–2018, на котором одно из первых и одно из вторых мест было присуждено статьям, вышедшим в «Науке и жизни». Мы попросили Екатерину коротко ответить на несколько вопросов, касающихся применения моноклональных антител в лечении онкозаболеваний.

Насколько эффективны препараты на основе MAB при лечении широкого спектра онкологических заболеваний? Или их использование приносит пользу только при некоторых видах рака?

Моноклональные антитела (МАВ) нацелены на определённые молекулы. Поэтому они так эффективны в таргетной (или «молекулярно-прицельной») терапии, когда мы действуем на определённую молекулу, от которой зависит развитие болезни. Например, в медицине давно используется «Герцептин» – противоопухолевый препарат на основе моноклональнх антител. Эти антитела блокируют рецептор на поверхности клеток молочной железы таким образом, чтобы рецепторы не передавали внутрь клетки сигнал к делению. То есть моноклональные антитела останавливают рост опухоли при конкретных заболеваниях. Само по себе антитело не является универсальным, его разрабатывают под конкретную молекулу определенного онкологического заболевания. Поэтому говорить о широком спектре онкозаболеваний не совсем корректно – для каждого МАВ есть своя болезнь. Другое дело, что до сих пор механизмы некоторых онкозаболеваний остаются мало изученными, и непонятно, какую в их случае нужно выбирать цель для таргетного препарата.

При обычной терапии, когда опухоль стараются убить какими-то токсичными молекулами, часто возникает проблема лекарственной устойчивости – раковые клетки становятся нечувствительны к лекарству. С другой стороны, обычная химиотерапия печально знаменита сильными побочными эффектами. А в случае терапии моноклональными антителами – может ли у раковых клеток появиться к ним устойчивость? И существуют ли побочные действия применения МАБов?

Таргетная терапия действует не так, как химиотерапия, здесь об устойчивости не приходится говорить. Если механизм изучен, если мы знаем ключевую молекулу, ответственную за безудержное деление клетки, то мы можем разработать эффективное таргетное средство – моноклональное антитело. Раковая клетка не может уйти от его действия. Эффективные таргетные препараты остаются эффективными, вспомнить хотя бы тот же «Герцептин». Что до побочных эффектов при использовании препаратов на основе моноклональных антител, то они могут проявляться – но не настолько серьезные, как при лечении другими химическими препаратами. Причина в том, что молекулы, на которые действует препарат, нужны для нормальных клеточных функций и в других органах. Поэтому некоторые MAB, например, те, которые используют для подавления роста кровеносных сосудов в опухоли, также подавляет рост сосудов и в здоровых органах.

Каковы последние достижения в разработке MAB?

Последнюю Нобелевскую премию как раз вручили за разработку антител, которые нацелены на так называемые чек-пойнты – молекулы, регулирующие иммунную реакцию. Антитела против чек-пойнтов делают раковые клетки видимыми для иммунитета и стимулируют иммунный ответ организма. (Подробно о противораковой терапии, нацеленной на иммунные чек-пойнты, можно прочесть в наших материалах на сайте и в ноябрьском номере журнала – прим. ред.)

Связана ли эффективность разных типов антител с конкретным видом рака? И может ли быть так, что один и тот же вид рака реагирует на антитела у одного больного и не реагирует у другого?

Каждый конкретный тип MAB разрабатывают под определенный вид рака с определенным механизмом развития. Универсальных антител здесь просто не существует, поэтому и эффективность может быть разной. Индивидуальное восприятие больного тоже играет очень важную роль. Все механизмы индивидуальны и работают по-разному.

Есть ли какие-то виды опухолей, которые упорно не хотят поддаваться лечению с помощью MAB, и почему? И наоборот – какие лечатся исключительно хорошо?

Хорошо исследовано влияние «Герцептина» на HER2-зависимый рак молочной железы. HER2 – это рецептор, который служит «антенной» для белка под названием эпидермальный фактор роста, который стимулирует деление клеток. У HER2-зависимого рака HER2-рецепторов очень много, и именно они виноваты в том, что опухоль разрастается. Другие виды терапии в случае такого рака малоэффективны, а вот моноклональные антитела действуют очень хорошо.

Однако зачастую механизм возникновения рака неизвестен, непонятно, какова ключевая молекула и, следовательно, какова цель для разработки таргетной терапии. Можно сказать, что опухоли, которые не поддаются лечению это те, о которых мы ещё мало знаем. В таких случаях предстоит ещё многое исследовать, чтобы разработать такие препараты, которые действовали бы на организм без побочных действий.

С какими другими видами противораковой терапии комбинируют MAB?

Например, моноклональные антитела против иммунного чек-пойнта PD1 комбинируют с иммунотерапией CAR-T (в которой используются Т-клетки, перепрограммированные на поиск раковых клеток), причем комбинируют достаточно успешно. В СМИ не так давно был описан случай: при лечении женщины, больной раком молочной железы четвертой стадии, использовали такой вариант комбинированной терапии, и у больной без операционного вмешательства сами по себе стали уходить и опухоль, и метастазы.

источник

Иммунотерапия — метод лечения онкологических заболеваний, который использует ресурсы иммунной системы для уничтожения раковых клеток.

До относительно недавнего времени рак молочной железы считался «иммунологически безмолвным». В настоящее время проведено немало исследований, которые показали, что некоторые виды иммунотерапии могут повысить эффективность лечения рака молочной железы, они имеют некоторые преимущества по сравнению с классической химиотерапией.

На данный момент иммунотерапия рака молочной железы — одно из наиболее активно развивающихся направлений в онкологии. Существует острая потребность в новых эффективных методах лечения, так как рак груди по-прежнему остается актуальной проблемой:

Это один из наиболее часто диагностируемых у женщин типов рака. Он составляет 12% от всех онкологических заболеваний.
Рак молочной железы находится на втором месте среди причин женской смертности от злокачественных опухолей.
В 2012 году насчитывалось 1,7 миллиона новых диагнозов и полмиллиона смертей.
Несмотря на то, что смертность от рака груди снижается, заболеваемость продолжает расти.

Выделяют две большие группы иммунотерапии при онкологических заболеваниях:

Активная иммунотерапия задействует собственные ресурсы иммунной системы. Ученые пытаются найти антигены раковых клеток, которые могли бы стать мишенью для иммунной атаки, затем разрабатывают методы, которые помогли бы «натравить» иммунитет на эти вещества. К этой группе можно отнести противораковые вакцины, T-клеточную терапию.
Пассивная иммунотерапия предусматривает введение в организм факторов иммунной защиты, которые помогают уничтожать раковые клетки. К пассивным методам иммунотерапии можно отнести лечение цитокинами, ингибиторами контрольных точек.

Существуют разные виды иммунотерапии при онкологических заболеваниях:

противораковые вакцины;
иммуномодуляторы;
ингибиторы контрольных точек;
онколитические вирусы;
T-клеточная терапия;
адъювантная иммунотерапия;
моноклональные антитела;
цитокины.

Но далеко не все это реально применяется в клинической практике при раке молочной железы. Многие методы пока проходят клинические испытания.

Злокачественные опухоли молочной железы могут обладать разными молекулярно-генетическими свойствами, и это определяет их восприимчивость к тем или иным методам лечения. На поверхности некоторых клеток увеличено количество белка-рецептора HER2. Его активация заставляет раковые клетки размножаться. Рак груди является HER2-позитивным примерно у каждой пятой пациентки.

В настоящее время американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрены для клинического применения три иммунопрепарата (их же относят к таргетным препаратам) из группы моноклональных антител: трастузумаб (герцептин), пертузумаб (перьета), трастузумаб эмтанзин (кадсила). Другие виды иммунотерапии пока проходят клинические испытания.

Моноклональные антитела применяют в случаях, когда рак является HER2-позитивным. Проверить это можно с помощью молекулярно-генетического анализа опухолевой ткани.

Иммунотерапия имеет некоторые преимущества перед химиотерапией:

Она действует более прицельно, не повреждает здоровые клетки, и поэтому вызывает меньше побочных эффектов.
Благодаря тому, что иммунопрепараты более безопасны, их можно вводить в течение длительного времени, применять в комбинациях с другими препаратами, не боясь усиления токсичности.
Иммунная система может использовать в качестве мишеней разные антигены злокачественных опухолей, поэтому во время лечения у пациентов реже развивается резистентность.

Моноклональные антитела при раке груди могут вызывать некоторые побочные эффекты. В большинстве случаев они мягкие, но иногда могут быть серьезными.

У некоторых женщин развивается застойная сердечная недостаточность. В большинстве случаев (но не всегда) она сохраняется в течение короткого времени и проходит после завершения лечения. Риски усиливаются, если ингибиторы контрольных точек применяют вместе с химиопрепаратами, особенно с доксорубицином и эпирубицином. Нарушения со стороны сердца проявляются в виде одышки, отеков на ногах, постоянной сильной усталости.

Пертузумаб может вызывать диарею.

Во время беременности моноклональные антитела опасны для плода, способны привести к его гибели. Поэтому, если есть вероятность, что пациентка беременна, врач не станет назначать данный вид иммунотерапии.

Моноклональные антитела. В настоящее время проводятся клинические испытания еще одного препарата, нацеленного на белок HER2 — маркетуксимаба, а также препаратов, которые смогут атаковать и блокировать другие «мишени»:

Блокаторы VEGF (вещества, которое выделяют раковые клетки, чтобы стимулировать рост новых сосудов): бевацизумаб (авастин), рамицирумаб (цирамза).
Блокаторы Wnt (молекулярного сигнального пути, который способствует росту опухоли): вантиктумаб (OMP-18R5).
Блокаторы HER3 (белка, который помогает опухолевым клеткам приобрести устойчивость к лечению): препарат LJM716.
Блокаторы клеточных белков, которые помогают опухолям метастазировать: препараты CDX-011 и IMMU-132.

Противораковые вакцины действуют по аналогии с вакцинами против инфекций. Они «обучают» иммунную систему атаковать те или иные антигены раковых клеток. В настоящее время проходят клинические испытания нескольких разных вакцин.

Ингибиторы контрольных точек. Иммунная система использует сложные молекулярные механизмы, чтобы сдерживать себя от атаки на здоровые клетки. Этими механизмами могут воспользоваться для «маскировки» раковые клетки. Существуют препараты, которые блокируют контрольные точки — вещества, сдерживающие иммунитет.

T-клеточная терапия. Суть метода состоит в том, что у пациента берут T-лимфоциты и в лабораторных условиях «обучают» их распознавать раковые клетки, обрабатывая некоторыми веществами или при помощи генной инженерии. Затем иммунные клетки возвращают в организм пациента, и они начинают атаковать опухоль. Сейчас проходят испытания разных методов T-клеточной терапии.

Онколитический вирус. Представляет собой генетически модифицированный вирус, который атакует и разрушает раковые клетки.

Адъюванты. Представляют собой химические вещества (чаще всего лиганды), которые связываются с рецепторами на поверхности клеток и усиливают или ослабляют иммунный ответ. Могут применяться отдельно или в сочетании с другими иммунопрепаратами.

Цитокины. Это небольшие информационные молекулы, которые могут стимулировать иммунную систему. В настоящее время при раке молочной железы проходят клинические испытания два препарата из этой группы: интерлейкин-2 и интерлейкин-7.

Стоимость курса иммунотерапии — от 150 тыс. р.

Для подробного расчета получите консультацию врача.

В Европейской клинике доступны наиболее современные химиопрепараты, иммунопрепараты, таргетные препараты для лечения рака груди и других онкологических заболеваний, одобренные на территории России. Мы знаем, как помочь, если рак прогрессирует, если не помогает химиотерапия, которую вам назначили в другой клинике. Мы можем помочь пациентам, которые желают принять участие в клинических испытаниях новых препаратов. Свяжитесь с нами.

источник

Наряду с хирургическими методами лечения, лучевой, химио- и гормональной терапией, иммунотерапия – новое многообещающее направление в борьбе с РМЖ. Трастузумаб (Герцептин®; Genentech, Inc., Калифорния, США) – первый препарат для лечения РМЖ, представляющий собой антитела, одобренный американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментозных средств (the US Food and Drug Administration – FDA).

Ген HER-2/c-erbB-2 (человеческий гомолог крысиного проонкогена neu) расположен на хромосоме 17q21 и кодирует рецептор HER-2/neu эпидермального фактора роста. Рецептор представляет собой трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 185 кДа, обладающий тирозинкиназной активностью (2-4). HER-2/neu формирует гомо- или гетеродимеры с другими представителями семейства рецепторов, типа HЕR 3 и HЕR 4, связывая специфичные лиганды, neuregulin/heregulin (5,6). Димеризация HER-2/neu приводит к активации рецептора, что запускает каскад механизмов, приводящих к пролиферации и дифференцировке клеток (7). У человека HER-2/neu выявляется в нормальных тканях, однако его гиперэкспрессия или амплификация гена характерна только для опухолевых клеток и встречается в 20-25 % случаев РМЖ. Гиперэкспрессия белка вызывает независимую от лиганда активацию рецептора и, как следствие, митогенную активность. У пациенток с данными изменениями наблюдается более агрессивное течение болезни и неблагоприятный прогноз (8-11). После установления роли амплификации гена/гиперэкспрессии белка в патогенезе заболевания начались исследования ингибиторов рецептора HER-2/neu.

Мышиное моноклональное антитело, 4D5, избирательно блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER-2/neu, тогда как деление клеток с нормальным содержанием HER-2/neu значительно не ингибируется (12). Антитела избирательно связываются с внеклеточным доменом рецептора HER-2/neu. Была произведена замена всех компонентов мышиных антител человеческими (кроме антиген-связывающей области), в связи с чем достигнуты увеличение клинической эффективности и снижение иммуногенности (13). Полученное моноклональное антитело IgG1 на 95% человеческого происхождения и известно под названием Трастузумаб (Герцептин). Это первый продукт генной инженерии, рекомендованный для лечения РМЖ. Точный механизм противоопухолевой активности Трастузумаба до конца не ясен, но предложено несколько вариантов. Трастузумаб высоко избирательно связывается с HER-2/neu и приводит к интернализации комплекса HER-2/neu – Трастузумаб с дальнейшей регуляцией экспрессии рецептора на поверхности клетки. Это ведет к подавлению передачи сигнала, индуцированного HER-2/neu, по ras/raf/MAP- киназному и PI3-киназному/AKT путям. In vitro, Трастузумаб проявляет антиангиогенную активность, уменьшая продукцию фактора роста эндотелия сосудов. Для работы Трастузумаба требуется неповрежденный Fc домен антитела, поскольку роль играет и антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность. Таким образом, Трастузумаб действует через сложную систему механизмов, влияет на экспрессию рецептора, передачу сигнала, ангиогенез и иммунный ответ (14,15).

Доказана эффективность Трастузумаба как в режиме монотерапии, так и его аддитивный и синергический эффекты в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами или гормональной терапией. Изучалось влияние сочетания Трастузумаба с химиотерапевтическими препаратами на рост клеток/опухоли в культуре ткани и моделях ксенотрансплантата (гетеротрансплантата). Был доказан синергизм Трастузумаба и цисплатина/карбоплатина, винорелбина, тиотепа, гемцитабина в низких концентрациях и этопозида. Также показан синергизм Трастузумаба и доксорубицина, эпирубицина, паклитаксела, доцетаксела, винбластина и метотрексата. In vitro выявлен антагонизм между фторурацилом и Трастузумабом (16-18).

Комбинация Трастузумаба и тамоксифена при воздействии на клеточную линию РМЖ ВТ-474 человека (эстрогенпозитивную (РЭ+) с амплифицированным HER-2/neu) привела к большему ингибирующему эффекту на пролиферацию клеток по сравнению с монотерапией (19). Было изучено влияние Трастузумаба в сочетании с фулвестрантом на рост клеточных линий РМЖ человека, экспрессирующих различные уровни РЭ и HER-2/neu. Отмечен общий ингибирующий эффект только на клетки ML20, которые экспрессируют РЭ и HER-2/neu (20).

После клинической оценки ингибирующего эффекта Трастузумаба на рост опухоли как при монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами, Трастузумаб был одобрен FDA в сентябре 1998 года. В Европе это произошло на 2 года позже, в 2000 году.

Изучена фармакокинетика Трастузумаба у пациенток с метастатическим раком молочной железы (МРМЖ) (с короткой продолжительностью заболевания), в зависимости от дозы: еженедельно внутривенно вводилось 10, 50, 100, 250 или 500 мг Трастузумаба. Выявлено, что период полувыведения увеличивается, а клиренс снижается с увеличением дозы препарата (средняя продолжительность периода полувыведения 1,7 дня при введении 10 мг против 12 дней при 500 мг).

При стандартном режиме дозирования нагрузочная доза составляет 4 мг/кг, после чего вводится 2 мг/кг еженедельно. При этом среднее значение периода полувыведения (t1/2) составляет 28,5 дней (95% доверительный интервал [ДИ] 25,5 – 32,8 дня) с периодом элиминации до 20 недель (95% ДИ 18-24 недели). Установившаяся концентрация держится в течение 20 недель (95% ДИ 18-24 недели), AUC (площадь под кривой) – 578 мг/день/л, средняя максимальная концентрация в сыворотке (Сmax) и средняя минимальная концентрация (Сmin) –110 и 66 мг/л, соответственно. Среднее значение клиренса после введения стандартной дозы, как упомянуто выше, составляет 0,225 л/день. При еженедельном внутривенном введении Трастузумаба объем распределения препарата приближается к объему сыворотки (2,95л) (21,22).

В фармакокинетическом исследовании первой фазы приняло участие 18 пациенток с МРМЖ. Они получали 1, 2, 4 и 8 мг/кг Трастузумаба (через 3 недели после нагрузочной дозы проводилось еженедельное введение препарата в течение 9 недель). Выявлено увеличение средней Сmax в зависимости от дозы (19,15 мг/л при дозе 1 мг/кг против 169,66 мг/л при дозе 8 мг/кг), так же, как и времени полувыведения (2,7 против 10,4 дней), и уменьшение среднего значения клиренса (14,1 против 5,6 мл/дней/кг). Сmin составила 3,6, 6,5, 40,2 и 87,9 мг/л соответственно дозам Трастузумаба в порядке увеличения. Сначала Сmin для 2 мг/кг была ниже, чем необходимая концентрация (основана на наблюдениях in vitro и составляет более 10 мкг/мл). Однако после введения препарата еще 1 раз (в последующую неделю) Сmin достигла необходимого значения. У одной пациентки с высокой концентрацией циркулирующего внеклеточного домена рецептора HER-2/neu в течение долгого времени наблюдалось сниженное содержание Трастузумаба в сыворотке (23). Был изучен также альтернативный режим дозирования Трастузумаба: препарат вводился внутривенно каждые 3 недели (первоначально 8 мг/кг, потом 6 мг/кг каждые 3 недели). Концентрации Трастузумаба в сыворотке крови при таком режиме дозирования и при еженедельном введении практически идентичны (24). У пациенток с РМЖ и метастазами в головной или спинной мозг эффекта от лечения Трастузумабом не ожидается, так как в цереброспинальную жидкость попадает минимальное количество Трастузумаба (25). Официальных исследований по взаимодействию препаратов не проводилось. Согласно данным Genentech, сопутствующее введение антрациклина/циклофосфамида или паклитаксела не влияет на фармакокинетику (21,22).

У одной пациентки (0,5 %) из 211 выявлен определяемый уровень антител против Трастузумаба. Однако это не сопровождалось аллергическими реакциями или другими клиническими признаками (26).

Клиническая эффективность. Основные исследования трастузумаба

После многообещающих результатов предварительных клинических исследований (27,28) началась серия основных исследований Трастузумаба при МРМЖ как в качестве монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией (таблица 1).

После представления результатов исследований по эффективности и безопасности Трастузумаба FDA одобрил препарат для лечения МРМЖ с гиперэкспрессией HER-2/neu. Показания для монотерапии Трастузумабом и сочетания его с различными препаратами варьируют в зависимости от страны и основываются, в большинстве случаев, на исследованиях эффективности и безопасности. В Германии в качестве препаратов первой линии рекомендована комбинация Трастузумаба с паклитакселом или доцетакселом. Или же Трастузумаб используется в качестве монотерапии во второй или третьей линии после предшествующей терапии антрациклинами и/или таксанами.

Выполнено исследование по изучению монотерапии Трастузумабом, в котором приняли участие 222 пациентки с МРМЖ, получавших ранее 1 или 2 препарата (H0649g). Режим дозирования был следующим: нагрузочная доза Трастузумаба составляла 4 мг/кг (внутривенно), затем вводили по 2 мг/кг еженедельно до прогрессирования болезни (без дополнительной химиотерапии). Независимой экспертной комиссией зарегистрировано 8 случаев полной (4 %) и 26 случаев частичной (12%) ремиссии. Средняя продолжительность ремиссии составила 9,1 месяца, медиана времени до прогрессирования – 3,1 месяца, до развития резистентности – 2,4 месяца, медиана выживаемости – 13 месяцев. В случаях положительного ответа на Трастузумаб медиана времени до развития резистентности среди 34 пациенток составила 11 месяцев (26).

Эффективность монотерапии Трастузумабом доказана также и в другом исследовании. В нем приняло участие 114 женщин с МРМЖ с гиперэкспрессией HER-2/neu степени 2 + или 3 + (H0650g). В качестве первой линии лечения пациенткам был назначен Трастузумаб в дозе 2 мг/кг еженедельно (после нагрузочной дозы 4 мг/кг) или в более высокой дозе – 4 мг/кг еженедельно (после нагрузочной 8 мг/кг). Суммарная частота ответа (частичная+полная ремиссия) на лечение составила 26%, а медиана выживаемости – 24,4 месяца. Статистически значимых отличий между двумя группами пациенток с разными режимами дозирования выявлено не было (29).

В ходе рандомизированного многоцентрового исследования (H0648g) с помощью иммуногистохимического метода (ИГХ) отобрано 469 пациенток с МРМЖ с гиперэкспрессией HER-2/neu 2 + или 3 +. После рандомизации больным была назначена либо изолированная химиотерапия, либо в сочетании с Трастузумабом (внутривенное введение в дозе 2 мг/кг еженедельно). В ходе открытой фазы пациенткам разрешалось при прогрессировании болезни переходить на терапию с Трастузумабом. Схема химиотерапии зависела от наличия или отсутствия предшествующей адъювантной (постоперационной) терапии антрациклинами. Пациенткам, не получавшим антрациклины в адъювантном режиме, назначался доксорубицин в дозе 60 мг/м 2 или эпирубицин в дозе 75 мг/м 2 , плюс циклофосфамид 600 мг/м 2 (n = 281) 1 раз в 3 недели, не менее 6 курсов. Пациенткам с предшествующим лечением антрациклинами назначался паклитаксел в дозе 175 мг/м 2 1 раз в 3 недели (n = 188). При добавлении Трастузумаба к химиотерапии наблюдалось улучшение следующих показателей: времени до прогрессирования (7,4 против 4,6 месяцев, p 60 лет. Однако после добавления Трастузумаба в схему лечения выживаемость увеличилась (14 против 19 месяцев) (31).

Эффективность и безопасность комбинации Трастузумаба и таксанов подтверждены в исследованиях III фазы. В сравнительном исследовании изучена эффективность комбинации Трастузумаба+доцетаксела и монотерапии доцетакселом в качестве первой линии лечения. В исследование были включены 188 пациенток (ИГХ 3 + и/или FISH+)(M77001). 64% больных в группе Трастузумаб+доцетаксел и 55 % в группе доцетаксела получали антрациклины в адъювантном режиме.

Нагрузочная доза Трастузумаба составила 4 мг/кг, внутривенно, затем по 2 мг/кг еженедельно до прогрессирования. Доцетаксел вводили в дозе 100 мг/м² 1 раз в 3 недели – 6 курсов. Пациенткам с выявленным прогрессированием на монотерапии доцетакселом разрешалось переходить на лечение Трастузумабом. При использовании комбинации Трастузумаб+доцетаксел наблюдалось улучшение следующих показателей (по сравнению с монотерапией доцетакселом): общий ответ (61 против 34 %, p = 0,0002), медиана продолжительности ремиссии (11,4 против 5,1 месяцев, p = 0,0011), медиана времени до прогрессирования (10,6 против 5,7 месяцев, p = 0,0001) и медиана выживаемости (30,5 против 22,1 месяцев, p = 0,0062). Медиана выживаемости в группе Трастузумаб+доцетаксел составила 30,5 месяца, в группе доцетаксела с последующим назначением Трастузумаба после прогрессирования – 24,5 месяца (48 % пациенток перешли на терапию Трастузумабом), а в группе монотерапии доцетакселом 19,1 месяцев (32).

Комбинации трастузумаба с другими препаратами

Доклинические данные свидетельствуют о синергизме Трастузумаба и цитотоксических препаратов. Большинство комбинаций изучены в клинических исследованиях II или III фаз.

Таксаны+Трастузумаб в еженедельном режиме дозирования

В исследовании приняли участие 95 пациенток с МРМЖ. Им был назначен паклитаксел (90 мг/м 2 ) и Трастузумаб в стандартной дозе в еженедельном режиме. Общая продолжительность курса составила 25 недель. Частота общего ответа (ЧОО) среди пациенток с опухолью, гиперэкспрессирующей HER-2/neu, составила 67-81 % в зависимости от метода выявления гиперэкспрессии или амплификации. Для сравнения частота общего ответа среди пациенток с нормальной экспрессией HER-2/neu – 41-46 % (33). У 30 пациенток, получавших в качестве 1 или 2 линии терапии доцетаксел (35 мг/м 2 ) + Трастузумаб в еженедельном режиме в виде 4-недельного курса (3 недели лечения, 1 неделя – перерыв), ЧОО составила 63 %. ЧОО у пациенток с FISH+ опухолями – 67 %. Медиана времени до прогрессирования равнялась 9 месяцам (34).

Антрациклины и Трастузумаб

Доказано увеличение кардиотоксичности при совместном применении трастузумаба с антрациклинами, в связи с чем данная комбинация не разрешена FDA. Однако частота ответа была достаточно высока, поэтому проведена серия исследований по эффективности и безопасности данной комбинации препаратов. В ходе проспективного исследования произведена оценка безопасности для сердечно-сосудистой системы сочетания Трастузумаба с эпирубицином/циклофосфамидом (ЕС) в параллельных группах пациенток с МРМЖ HER-2/neu+. Пациенткам с HER-2/neu+ (EC60+H, n = 26; EC90+H, n = 25, Н – Герцептин) назначалась стандартная доза Трастузумаба и эпирубицин (60 или 90 мг/м 2 )/циклофосфамид (600 мг/м 2 ) 1 раз в 3 недели, 4-6 курсов. 23 пациентки HER2- прошли 6 трехнедельных курсов лечения ЕС (90/600 мг/м 2 ). У двух пациенток (EC90+H) была выявлена клинически проявляющаяся застойная сердечная недостаточность (ЗСН), а у одной пациентки (EC60+H) – бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до 50 %. Частота общего ответа на EC60+H и EC90+H были 62 и 64 % соответственно, и 26 % для EC90 (35). В аспекте безопасности для сердечной деятельности липосомальный доксорубицин обладает неоспоримым преимуществом по сравнению с обычным доксорубицином (36). Комбинация Трастузумаба и липосомального доксорубицина достаточно эффективна. ЧОО составляет 58 % (в группе из 33 пациенток) (37), и 55 % (в группе из 29 пациенток с МРМЖ, прошедших лечение по схеме 50 мг/м 2 пегилированного липосомального доксорубицина каждые 4 недели + Трастузумаб в еженедельном режиме). У этих пациенток клинически проявляющаяся ЗСН не выявлена (38).

В исследовании приняли участие 40 женщин с МРМЖ HER-2/neu+ (82% из них проходили лечение ранее). Винорелбин назначался в дозе 25мг/м 2 , еженедельно, а Трастузумаб – в стандартном еженедельном режиме. Продолжительность исследования – 27 недель. Суммарная частота ответа составила 75%, а для больных, получавших лечение, в качестве 1 линии – 84%. Среди пациенток, получавших лечение в качестве 2 или 3 линии, данный показатель равнялся 60%. В группе больных, с предшествующей химиотерапией на основе таксанов и антрациклинов, эффективность была 73%, причем время до прогрессирования в группе терапии 1 линии составило 34 недели, в то время как в группе терапии 2 или 3 линии – 16 недель (39).

Аналогичные данные, подтверждающие высокую эффективность комбинации винорелбина и Трастузумаба в 1 линии лечения МРМЖ, были получены в двух многоцентровых исследованиях. ЧОО составила 68% и не зависела от предшествующей химиотерапии (40). В работе Jahanzeb с соавт. данный показатель равнялся 78%, причем значение его менялось при разной степени гиперэкспрессии HER-2/neu (при ИГХ 3 + – ЧОO 82 %; при ИГХ 2 + – ЧОО 58 %) (41).

Капецитабин и Трастузумаб

В ходе 2 небольших исследований была изучена эффективность данной комбинации препаратов. Капецитабин назначался в дозе 1125 мг/м 2 2 раза в день или 1000 мг/м 2 2 раза в день (42,43), Трастузумаб – по стандартной схеме. Частота ответа составила 62 % (8 из 13 пациентов) и 53 % (9 из 17 пациентов) соответственно. В Германии в ходе мультицентрового рандомизированного исследования III фазы проводится сравнительный анализ эффективности монотерапии Капецитабином (в дозе 2500 мг/м 2 перорально, c 1 по 14 день, каждые 3 недели до прогрессирования) или комбинации с Трастузумабом (Капецитабин в дозе 2500 мг/м 2 перорально, с 1 по 14 день, каждые 3 недели до прогрессирования, Трастузумаб в дозе 6 мг/кг, 1 раз в 3 недели, внутривенно, до прогрессирования). В исследовании принимают участие 282 пациентки с МРМЖ HER-2/neu+ и прогрессированием после предшествующего лечения таксанами и Трастузумабом (лечение проводилось вне прогрессирования). Исследователей интересует, в первую очередь, время до прогрессирования.

Известны результаты исследования II фазы, в котором приняли участие 25 пациенток с МРМЖ HER-2/neu+. Гемцитабин назначался в дозе 1250 мг/м 2 , в первый и восьмой дни, а Трастузумаб – в режиме 1 раз в 3 недели. ЧОО составила 64 % (12 % – полная ремиссия, 52 % – частичная ремиссия) (44). В исследовании II фазы также была доказана высокая эффективность комбинации из 3 препаратов в качестве 1 линии терапии МРМЖ HER-2/neu+. Эта комбинация включала: гемицитабин (1200 мг/м 2 , 1 и 8 дни), паклитаксел (175 мг/м 2 1 раз в 21 день, 6 курсов) и Трастузумаб еженедельно. Общий ответ наблюдался у 28 пациенток из 42 (67%): у 4 пациенток наступила полная ремиссия (10%), у 24 – частичная (57%), у 7 – стабилизация процесса (17%), и прогрессирование – у 6 больных (14 %). Медиана времени до развития резистентности к терапии равна 9 месяцев (45).

Комбинация Гемцитабина и Трастузумаба показала высокую эффективность и безопасность у пациенток, уже прошедших интенсивное лечение, 95% пациенток (из 64) получали ранее антрациклины и таксаны. В исследовании II фазы женщинам назначались Гемцитабин (1200 мг/м 2 еженедельно, трехнедельный курс: 2 недели – лечение, 1 – перерыв) плюс Трастузумаб в еженедельном режиме (нагрузочная доза 4 мг/кг, затем 2 мг/кг) до прогрессирования. ЧОО среди пациенток, принявших участие в исследовании, составила 38 % (23 из 61) и 44 % среди 39 больных со степенью экспрессии HER-2/neu 3+. Средняя продолжительность ремиссии равна 5,8 месяцам, медиана выживаемости – 14,7 месяцам, и медиана времени до прогрессирования – 5,8 месяцам (46).

Производные платины и Трастузумаб

Многообещающие результаты исследований in vitro о синергизме производных платины и Трастузумаба стали основанием для продолжения исследований (27). По полученным данным, ЧОО составила 26%, а средняя продолжительность ремиссии – 5,3 месяцев. Международная группа по исследованию РМЖ (BCIRG) и специалисты Калифорнийского университета (один из научно-сследовательских онкологических институтов Лос-Анджелеса – UCLA-ORN) исследовали эффективность комбинации Доцетаксел+Трастузумаб с цисплатином или карбоплатином у больных с РМЖ HER-2/neu+. В каждом исследовании приняло участие 62 пациентки. Больные проходили в среднем по 6 курсов лечения, включающего доцетаксел (75 мг/м 2 ) и циспластин (BCIRG 101 study) в дозе 75 мг/м 2 или карбоплатин (UCLA-ORN), AUC= 6 в первый день и затем в режиме 1 раз в 21 день. Трастузумаб назначался в дозе 4 мг/кг в первый день, а затем – по 2 мг/кг еженедельно в течение 1 года или до прогрессирования. ЧОО составила 79 и 56 %, медиана времени до прогрессирования – 9,9 и 12,7 месяцев соответственно (47). Был произведен анализ эффективности при лечении 36 пациенток с МРМЖ HER-2/neu+. Сравнивали эффективность введения препаратов каждые 3 недели (паклитаксел, 200 мг/м 2 ; карбоплатин AUC= 6; Трастузумаб, 8 мг/кг, а затем 6 мг/кг) и еженедельный режим (паклитаксел, 80 мг/м 2 ; карбоплатин AUC= 2; Трастузумаб). Преимущество было за последним. Частота ответа в течение 4 недель при режиме 1 раз в 3 недели составила 50%, в то время как при еженедельном – 78 %. Медиана выживаемости без прогрессирования (МВБП) равна 8,8 против 13,4 месяцев и через 1 год – 27 против 56 % соответственно. При еженедельном режиме дозирования выявлен благоприятный профиль безопасности (48). В рандомизированном исследовании III фазы приняло участие 188 женщин с МРМЖ HER-2/neu+. Добавление в схему лечения карбоплатина (к Трастузумабу и паклитакселу) позволило значительно улучшить показатели ЧОО (52 против 36 %) и времени до прогрессирования (11,9 против 6,8 месяцев). Также наблюдалась тенденция к увеличению общей выживаемости (42,1 против 33,3 месяцев) (49).

Эндокринотерапия и Трастузумаб

Существуют данные о взаимодействии HER-2/neu и рецепторов эстрогена (РЭ) при РМЖ. На сегодняшний день накоплено достаточно данных, доказывающих, что гиперэкспрессия HER-2/neu связана с резистентностью к гормонотерапии, особенно тамоксифеном (50,51). Lipton и др. выявили сокращение времени до прогрессирования у пациенток с МРМЖ, получающих гормональную терапию, и повышенным содержанием сывороточного HER-2/neu (51). Также отмечалось снижение эффекта при лечении тамоксифеном пациенток с гиперэкспрессией HER-2/neu и положительными рецепторами гормонов (52). Это происходит, возможно, из-за наличия в опухолевых клетках, гиперэкспрессирующих HER-2/neu, механизма регуляции РЭ-и РП рецепторов (РП – рецепторы прогестерона) (53). Проведено исследование, сравнивающее эффективность летрозола и тамоксифена в неоадъювантном режиме у пациенток в постменопаузе с РМЖ РЭ+ и/или РП+. Частота ремиссий составила 88% для пациенток (РЭ+ и EGFR и/или HER-2/neu+), получающих летрозол, и 21% – для получающих тамоксифен. В группе пациенток (EGFR-/HER-2/neu-отрицательные) наблюдался схожий ответ на оба препарата (54 и 42%) (54). Поэтому было сделано предположение о рациональности комбинированной терапии Трастузумабом и ингибиторами ароматазы. В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое открытое исследование III фазы по изучению анастрозола (1 мг в день) в комбинации с Трастузумабом или без него. В нем принимают участие 202 пациентки с МРМЖ с положительными рецепторами гормонов, HER-2/neu+. Кроме того, ученые активно изучают эффективность лечения летрозолом с Трастузумабом или без него. В самом большом исследовании в этом направлении, в качестве первой линии терапии РМЖ задействовано 300 пациенток

Адъювантная комбинированная терапия

Накопилось достаточно данных об эффективности сочетания химиотерапии и Трастузумаба у пациенток с МРМЖ HER-2/neu+. Естественно, стал интересен вопрос о рациональности применения Трастузумаба в адъювантном и неоадъювантном режиме.

В настоящее время проводятся 4 крупномасштабных, мультицентровых, рандомизированных исследования, в задачи которых входит и мониторирование функционирования сердечно-сосудистой системы. Также в каждом исследовании предусмотрена контрольная группа без Трастузумаба, получающая в качестве лечения стандартные режимы химиотерапии: NCCTG №9831; NSABP В-31; BCIRG 006; HERA.

Схемы лечения представлены на рисунке 1.

Во всех исследованиях введение Трастузумаба прекращалось при появлении признаков ЗСН и временно приостанавливалось при снижении ФВЛЖ. В исследованиях NSABP и NCCTG № 9831 применяются доксорубицин + циклофосфамид, затем паклитаксел и Трастузумаб (одновременно или последовательно). Последнее исследование в 2002 году было временно приостановлено в связи с возникновением случаев неблагоприятного влияния лечения на сердечно-сосудистую систему. Однако последующие исследования не подтвердили повышенную кардиотоксичность препарата, в связи с чем данное исследование было повторно открыто в том же году. В BCIRG производилась оценка синергизма комбинации доцетаксел+карбоплатин с Трастузумабом. В исследовании НЕRА сравнивалась эффективность монотерапии Трастузумабом (нагрузочная доза 8 мг/кг, затем 6 мг/кг 1 раз в 3 недели, в течение 1 года или 2 лет) с группой наблюдения без Трастузумаба после курса адекватной адъювантной химио- и/или лучевой терапии.

Первые данные исследований по адъювантному применению Трастузумаба были представлены на международном конгрессе Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO) в 2005г. Обобщенные результаты исследований NCCTG N9831 и NSABP B-31 основаны на 395 событиях (из 3151 пациенток, проходивших лечение). Средняя продолжительность лечения составила 2.4 года на B-31 и 1,5 года на N 9831.

Трастузумаб вводился одновременно с паклитакселом после доксорубицина/циклофосфамида (АС) (Группа С и Группа 2, рисунок 1). Риск рецидива сокращался при этом на 52 % по сравнению с группой контроля (Группа A и Группа 1) (стратифицированное значение p методом лог-рангов = 3х10-12, стратифицированное отношение риска при 95% доверительном интервале (ДИ): 0,48 (0,39 – 0,60). Абсолютная разница в выживаемости без признаков заболевания составила 12% через 3 года и 18% через 4 года. Относительный риск снижения лечебного эффекта присутствовал во всех проанализированных подгруппах (возраст, статус гормональных рецепторов, размер опухоли, число лимфатических узлов с метастазами). Эффективность лечения пациенток без метастазов в лимфатические узлы (МЛУ) статистически не доказана, так как в исследовании NSABP B-31 принимали участие только пациентки с МЛУ, а в NCCTG N 9831 были включены 13% больных с высоким риском метастазирования в группе контроля и 11% – в группе исследуемого препарата. По вторичным критериям эффективности при добавлении Трастузумаба в схему лечения выявлено значительное увеличение уровня выживаемости со снижением относительного риска на 33% в среднем в течение 2 лет (стратифицированное значение p методом лог-рангов = 0,015, стратифицированное отношение риска (95% ДИ): 0,67 (0,48 – 0,93). Абсолютная разница во времени до появления первого отдаленного рецидива составила 9% после 3 лет и 16% после 4 лет (55,56). Далее в исследовании NCCTG N 9831 была произведена оценка эффективности Трастузумаба, применяемого последовательно (Группа B; рисунок 1) или одновременно с паклитакселом (Группа C). В каждом случае выявлено уменьшение частоты рецидивов по сравнению с контрольной группой (Группа A), причем одновременное назначение по сравнению с последовательным приводило к снижению риска рецидива в 36% случаев (стратифицированное значение p методом лог-рангов = 0,0114, стратифицированное отношение риска (95% ДИ): 0,64 (0,46 – 0,91) (56). Результаты американских исследований подкрепляются данными международного исследования HERA. Назначение Трастузумаба в течение 1 года (после адъювантного курса химиотерапии) значительно увеличивало двухлетний уровень выживаемости (p 2 1 раз в 3 недели), затем 4 курса FEC (фторурацил, 500 мг/м 2 в 1 и 4 дни, эпирубицин 75 мг/м 2 в 1 день и циклофосфамид 500 мг/м 2 в первый день 1 раз в 3 недели) либо та же схема, только в сочетании с Трастузумабом (2 мг/кг еженедельно х 12). Добавление Трастузумаба повлекло за собой увеличение гистологического полного ответа (pCR) с 26,3 % (n = 19) до 65,2% (n = 23) (58). При других комбинациях химиотерапии и Трастузумаба в неоадъювантном режиме значение pCR колебалось между 18 и 29% (59-62). Группой исследователей проведено неоадъювантное исследование II фазы (TECHNO – Таксол, Эпирубицин, Циклофосфамид, Герцептин Неоадъювантный) с назначением эпирубицина/циклофосфамида, а затем паклитаксела/Трастузумаба с последующим назначением в адъювантном периоде Трастузумаба у пациенток с первичным РМЖ с гиперэкспрессией HER-2/neu.

Корреляция эффективности терапии и степени экспрессии HER-2/neu

В исследовании с еженедельным введением паклитаксела и Трастузумаба, как сказано выше, ЧОО среди принявших участие пациенток составила 57%. Однако выявлена статистически значимая разница в уровне ЧОО в зависимости от степени экспрессии HER-2/neu. ЧОО у пациенток с гиперэкспрессией HER-2/neu была 67-81%, в то время как у больных с нормальным уровнем экспрессии HER-2/neu – лишь 41-46% (значения ЧОО колеблются в зависимости от метода выявления экспрессии, однако различие статистически значимо вне зависимости от метода) (33). Был проведен ретроспективный анализ историй болезни пациенток с МРМЖ HER-2/neu+ FISH+ , получавших монотерапию Трастузумабом. Частота ответа составила 34% среди пациенток с гиперэкспрессией HER-2/neu и 7% – с нормальным уровнем. Медиана времени до прогрессирования была 4,9 месяца в первой группе и 1,7 месяца во второй (29). В других исследованиях получены схожие результаты: более высокая частота ответа наблюдалась у пациенток с МРМЖ HER-2/neu+, ИГХ 3 + или FISH+ (26,30,63). Поэтому Трастузумаб рекомендуется назначать только больным с гиперэкспрессией HER-2/neu (ИГХ 3+ или 2+ и FISH+).

Золотым стандартом для выявления HER-2/neu на сегодняшний день признан ИГХ. С помощью данного метода можно определить уровень гиперэкспрессии трансмембранного гликопротеина HER-2/neu. Для этого используют зафиксированную в парафине ткань и моно- или поликлональные антитела. Получение разных результатов в разных лабораториях объясняется неодинаковым окрашиванием антител, особенностями подготовительных работ в каждой лаборатории и субъективной интерпретацией результатов. Значение ИГХ предложено оценивать в пределах от 0 до 3 +. Значения 0 и 1 + классифицируются как отрицательный результат. Полное окрашивание более чем 10% опухолевых клеток (от умеренного окрашивания до интенсивного) свидетельствует соответственно об умеренной или интенсивной гиперэкспрессии HER-2/neu (3+). В случае ИГХ 2+ (от слабого окрашивания до умеренного более 10% опухолевых клеток) выполняется FISH для подтверждения гиперэкспрессии HER-2/neu. С помощью данного метода определяется количество копий гена HER-2/neu, приходящихся на ядро, что отражает амплификацию ДНК. Поскольку ДНК подвергается меньшему воздействию при подготовительных работах, чем эпителиальные белки, и так как при FISH определяется точное число гибридизаций на ядро, то данный метод зачастую считается более объективным чем ИГХ (64). Но FISH дороже, требует значительное количество времени и технически более сложный. Другой метод выявления генной амплификации – хромогенная гибридизация in situ (CISH). Был проведен ретроспективный анализ исследования Трастузумаба в качестве монотерапии. В 90% случаев (86 наблюдений) отмечалось соответствие между результатами ИГХ и FISH, а между ИГХ и CISH – в 87% (65). В одном исследовании было произведено количественное определение HER-2/neu в экстракте опухолевой ткани с помощью иммуносорбента, связанного с энзимом (ELISA). Выявлена корреляция между гиперэкспрессией (IHC) и амплификацией(CISH) [66]. С помощью ELISA можно также измерить содержание циркулирующего в сыворотке антигена HER-2/neu. Высвобождение антигена происходит при разрушении металлопротеазами внеклеточного домена HER-2/neu. Однако на ранних стадиях РМЖ и небольших размерах опухоли выявить это удается очень редко. Более высокое содержание антигена в крови наблюдается уже при значительном развитии опухоли, часто при метастазировании. Поэтому прогностическое значение определения уровня HER-2/neu в сыворотке крови (и возможность использовать его для контроля) спорно и исследуется в настоящее время. Но, по данным ретроспективных исследований, наблюдается худший исход заболевания при повышенном уровне HER-2/neu в сыворотке крови (67,68). На сегодняшний день этот метод можно использовать в качестве дополнительного. Основанием же для лечения Трастузумабом является результат определения содержания HER-2/neu в опухолевой ткани.

Трастузумаб: дозировки и продолжительность лечения

В соответствии с рекомендациями, нагрузочная доза Трастузумаба составляет 4 мг/кг (внутривенно, в течение более 90 минут). Затем Трастузумаб вводят еженедельно в дозе 2 мг/кг (более 30 минут). В двух исследованиях II фазы был изучен также альтернативный режим дозировки. Нагрузочная доза в обоих случаях равнялась 8 мг/кг (внутривенно, в течение 90 минут), а затем 6 мг/кг 1 раз в 3 недели. Данный режим хорошо переносился пациентками, а профили безопасности сходны с таковыми при стандартном еженедельном введении препарата (69,70). Способ введения Трастузумаба исключительно внутривенный.

Был проведен ретроспективный анализ историй болезни 80 пациенток с МРМЖ, получавших вне прогрессирования болезни монотерапию Трастузумабом либо Трастузумаб в сочетании с химиотерапией. ЧОО составила 40% (71). Сейчас продолжаются исследования по эффективности лечения капецитабином и Трастузумабом вне прогрессирования болезни. Возможно, они проспективно ответят на вопрос об эффективности лечения Трастузумабом после прогрессирования. Во всяком случае, применение Трастузумаба необходимо все время, пока наблюдается ответ на лечение или, по крайней мере, отсутствуют признаки прогрессирования и кардиотоксического действия препарата.

Безопасность и переносимость

По результатам клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, отмечается хорошая переносимость Трастузумаба как при монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией. При терапии Трастузумабом не наблюдаются типичные для цитостатической химиотерапии побочные эффекты, такие как алопеция, миелосупрессия, тошнота и рвота. Самые частые побочные эффекты – субфебрильная температура и озноб. Они возникают, в основном, в первые часы после первого введения препарата (25-40% случаев) (26,29,30,32). Причем наблюдается тенденция к увеличению частоты случаев при использовании более высоких доз (29). Купировать симптомы удавалось с помощью ацетаминофена, дифенгидрамина и иногда меперидина. При повторных введениях почти у всех пациентов побочные эффекты вновь не развивались (менее чем у 3 % пациентов вновь возникали лихорадка и озноб) (26). Клинически значимые, ассоциированные с применением Трастузумаба нежелательные явления – это различные реакции на введение препарата и кардиотоксичность. В 0,3% случаев отмечались следующие реакции: одышка, гипотония, повышение артериального давления, удушье, бронхоспазм, тахикардия, снижение сатурации кислорода, респираторный дистресс-синдром. Также известно о единичных случаях реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию) и реакций со стороны дыхательной системы (вплоть до смертельных исходов). Сообщается также о появлении легочных инфильтратов, плевральных кровоизлияний, развитии одышки, некардиогенного отека легких, легочной недостаточности и гипоксии, острого дыхательного дистресс-синдрома. Группой риска являются пациентки с врожденными заболеваниями легких или с экстенсивным ростом опухоли с вовлечением в процесс легкого, что приводит к появлению одышки в покое. Более чем у 10% больных из 213, получавших монотерапию Трастузумабом, наблюдались другие побочные эффекты: боль, астения, головная боль, тошнота, рвота, усиление кашля, диарея, одышка, боль в животе, боль в грудной клетке, боль в пояснице, инфекционные осложнения, бессоница, ринит, анорексия, беспокойство, запор, фарингит, головокружение, сыпь, гриппоподобный синдром и зуд. Добавление Трастузумаба к химиотерапии привело к увеличению частоты развития лейкопении (с 26 до 41%), инфекционных осложнений (с 29 до 47%) и анемии (с 19 до 27 %) (20).

Гепатотоксичность препарата III или IV степени по критериям Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) наблюдалась у 12% пациенток, получающих Трастузумаб в качестве монотерапии. В 60 % случаев токсичность была связана с прогрессированием болезни с вовлечением печени. Нефротоксичность Трастузумаба не отмечена.

Безопасность применения Трастузумаба у беременных женщин не доказана. На сегодняшний день не накоплено достаточно данных о содержании препарата в материнском молоке, влиянии его на плод и репродуктивную функцию (21).

Во время основных исследований Трастузумаба было выявлено серьезное нежелательное явление – сердечная дисфункция (СД). В основном, она протекала в виде систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и иногда застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Произведен ретроспективный анализ 1219 историй болезни пациенток с МРМЖ, получавших монотерапию Трастузумабом либо Трастузумабом в сочетании с химиотерапией в качестве 1, 2 или 3 линий лечения (семь клинических исследований II и III фазы), из которых 202 были отобраны для детального разбора. Частота возникновения СД была наибольшей среди пациенток, получавших одновременно Трастузумаб, антрациклины + циклофосфамид (27%). Риск снижался при назначении паклитаксела с Трастузумабом (13%, хотя все эти пациентки получали антрациклины в адъювантном режиме). Наименьшая частота наблюдалась при монотерапии Трастузумабом (3-7%). Для сравнения при изолированном применении химиотерапии СД возникла у 8% пациенток, получавших антрациклины+циклофосфамид, и у 1% больных, получавших паклитаксел (72). Эти данные схожи с результатами другого ретроспективного анализа, показавшего следующую частоту СД по критериям Нью-Йоркской Кардиологической Ассоциации (NYHA) III – IV: 19% среди пациенток, получавших Трастузумаб и антрациклины+циклофосфамид, 3% – антрациклины+циклофосфамид, 4% – паклитаксел+ Трастузумаб, 1 % – паклитаксел, и 5 и 2 (72). Однако возможности ретроспективного анализа ограничены, поскольку вероятны ошибки в классификации различных описываемых симптомов и определяется нехватка данных рутинных методов исследования сердечной функции. Поэтому, возможно, частота развития СД была несколько завышена. Выполнен обобщенный анализ данных шести исследований Трастузумаба. 294 пациентки получали Трастузумаб, а 134 – составили группу контроля. Для оценки побочного эффекта использовался показатель ФВЛЖ. Среди пациенток, получавших Трастузумаб, выявлено 5 случаев ЗСН (1,7%). Определялось уменьшение ФВЛЖ на 15%, в результате чего данный показатель стал менее 50% у 6,5% пациенток, получавших Трастузумаб, и у 0,7% в контрольной группе. Среди пациенток, получавших Трастузумаб, статистически значимым фактором риска снижения ФВЛЖ стало предшествующее лечение антрациклинами. У большинства пациенток (84 %) со снижением ФВЛЖ развитие ЗСН не наблюдалось (16/19) (74).

В Германии выполнено мультицентровое исследование по изучению безопасности (для сердечно-сосудистой системы) Трастузумаба в сочетании с эпирубицином и циклофосфамидом. В исследовании I/II фазы (с эскалацией дозы) приняли участие 74 пациентки с МРМЖ. Больные (HER-2/neu+) получали стандартную дозу Трастузумаба +эпирубицин (60 или 90 мг/м 2 )/ циклофосфамид (600 мг/м 2 ) 1 раз в 3 недели (EC60+T, n = 26; EC90+T, n = 25), 4 – 6 курсов. 23 пациентки HER-2/neu – отрицательные получали только EC(90/600 мг/м 2 ) 1 раз в 3 недели, 6 курсов (EC90). У двух пациенток (EC90+T) развилась симптоматическая ЗСН через 4,5 и 6 месяцев после окончания химиотерапии. У одной пациентки (EC60+T) отмечалось бессимптомное уменьшение ФВЛЖ 60 % и 26 % для EC90 (35).

Предварительные данные о кардиотоксичности Трастузумаба были представлены на международном конгрессе ASCO 2005. По данным NSABP B-31, частота развития побочных эффектов со стороны сердца составила 4,0 % при схеме лечения, содержащей Трастузумаб, против 0,6 % без него. Развитие ЗСН в группе исследуемого препарата (n = 846) наблюдалось у 30 пациенток (смертельных исходов не было), а в контрольной группе (n = 811) – 3 случая ЗСН и 1 летальный исход вследствие патологии сердца (55). По результатам NCCTG N 9831 кардиотоксичность выявлена в 0% случаев в контрольной группе, 2,2 % – при последовательном и 3,3 % – при одновременном назначении препаратов (56). Частота развития СД, определенная как снижение ФВЛЖ на 10 пунктов и более и значение ее

источник