Рак молочной железы представляет собой злокачественную опухоль железистых тканей. Провокатором такого заболевания являются первоначально здоровые клетки, которые в силу определённых причин (гистологическое исследование не всегда имеет возможность обозначить для женщины причину злокачественной опухоли) мутируют и неестественно быстро размножаются. Рак молочной железы в запущенных стадиях может привести к летальному исходу, поскольку раковые клетки станут разрастаться по всему телу, в первую очередь затрагивая головной мозг, печень и легкие. Химиотерапия при раке молочной железы, особенно по схеме АС — это один из самых тяжёлых способов лечения рака, однако, тысячи вылеченных женщин свидетельствуют о том, что он все-таки надежный.
Химиотерапия при раке молочной железы — метод лекарственного воздействия на поражённые раком клетки, путём внедрения препаратов, уничтожающих или разрушающих злокачественную опухоль — цитостатиков. Химиотерапия (АС, CMF) при раке груди имеет очень мощное воздействие не только на саму грудную клетку, но и на весь организм в целом, как показывает специальное исследование. Иными словами, данный курс терапии призван уничтожить клетки не только в той области, где они были найдены, но и по всему организму в целом, что существенно отличает химиотерапию от других способов лечения рака груди, например, лучевой терапии.
Обратите внимание, что если у пациентки была найдена злокачественная опухоль, то химиотерапия при раке груди может быть применима вместе с оперативным хирургическим вмешательством, а также до него и даже после. Нередко онкологи используют химиотерапию и как самостоятельный способ лечения рака, отдельный от операции по удалению злокачественной опухоли.
Химиотерапия может проводится в разных условиях:
- в домашней обстановке, где возможно специфическое питание;
- на дневном стационаре;
- при срочной госпитализации.
Химиотерапия, как способ лечения рака молочной железы, носит систематичный, циклический характер или, проще говоря, курс. После ряда обследований женщине будет назначен курс лечения, продолжительность которого будет полностью зависеть от стадии прогресса заболевания. Иногда пациентам достаточно курса в несколько месяцев, иногда — в целый год.
Курс, в свою очередь, разбивается на циклы, согласно которым женщине и будут вводиться специальные лекарственные средства и будет назначена диета.
Важное значение имеет дозировка препаратов. Она будет зависеть от следующих факторов:
- возраст пациента;
- особенное питание пациента (отсутствие белка в еде, красная диета);
- вес пациента;
- полный рост;
- наличие каких-либо патологий или противопоказаний.
Многолетний опыт проведения химиотерапии (особенно по системе АС) показывает, что организму женщины довольно сложно справиться с последствиями такого сильного медикаментозного вмешательства, особенно, если отсутствует специфическое питание или красная диета. Поэтому прежде, чем пациентке будет введён препарат, она должна будет пройти этап премедикации, как подготовка к операции, которая призвана облегчить эффект после химиотерапии.
Лекарственная терапия при РМЖ по всем циклам проходит под строгим контролем анализа крови.
На данный моменты онкологи выделяют следующие основные виды химиотерапии при РМЖ:
1.Адъювантная. Адъювантная химиотерапия еще называется профилактической. Она может быть применима в том случае, когда иммуногистохимическое исследование показало, что рак может быть оперативно удалён. Адъювантная химиотерапия также имеет свои виды:
- неадьювантная. Данный вид терапии по схеме АС может быть актуален только до хирургического вмешательства, поскольку он призван предотвратить возможные последствия и осложнения после него, сохранить здоровье железистой ткани и частично уменьшить злокачественную опухоль при РМЖ. Существенный минус данной терапии заключается в том, что впоследствии она может заметно исказить данные после того, как будет проведено иммуногистохимическое или гистологическое исследование;
- адъювантная. Данный курс терапии проводится исключительно после операции. Вам также будет назначено специальное питание или красная диета.
Адъювантная терапия должны предотвратить формирование метастазов, чтобы исключить возможные последствия в виде рецидива.
2.Лечебная. Данный вид лечения часто проводится после установления схемы лечения АС. Это значит, что иммуногистохимическое исследование, скорее всего, обнаружило у вас метастазы, которые находятся в стадии распространения. Цели лечения — избавить организм от метастазов, чтобы предотвратить возможные последствия и осложнения.
3.Индукционная. Данный вид медикаментозного лечения назначается в случае установления рака, носящего неоперабельный характер. Целью лечения является максимальное уменьшение злокачественной опухоли до таких размеров, чтобы у врачей появилась возможность удалить её хирургическом путём. На данном этапе также имеет важное значение специфическое питание и диета.
Курс для каждой женщины с раком в груди назначается в индивидуальном порядке, равно как и диета, и строго после прохождения ряда обследований. Факторы, влияющие на выбор препаратов для химиотерапии при РМЖ:
- размеры раковых образований;
- степень дифференцировки онкогенов;
- экспрессивность роста злокачественной опухоли;
- гормональная составляющая заболевания;
- функциональность яичников у женщин;
- особенность строения злокачественной опухоли в молочной железе;
- рост, возраст и вес женщины;
- состояние лимфоузлов при прогрессирующем росте злокачественной опухоли;
- схема будущего лечения (АС, CMF, CAF).
Ранее уже говорилось, что применение химиотерапии при РМЖ воздействует направлено не только на зону так называемого очага поражения (раковые клетки), но и на здоровые клетки организма тоже. Их главное отличие от раковых заключается в скорости роста и развития. Лекарственный препарат и целый курс, оказывающий колоссальное влияние здоровые клетки, вызывает разные последствия, особенно при лечении по схеме АС, как показывает гистологическое исследование. Они могут заключаться с следующем:
- постоянные рвотные позывы, которые могут одинаково сопровождаться и не сопровождаться тошнотой (особенно по схеме АС);
- ощущение вяжущего состояния во рту;
- постоянное ощущение вялости, слабости, усталости;
- выпадение волос (полное облысение, к сожалению, является частым спутником химиотерапии при РМЖ);
- сбои женского цикла, часто затянувшиеся;
- ослабленный иммунитет на фоне уменьшения уровня лейкоцитов в крови пациентки;
- менопауза;
- постоянные кровотечения из носа;
- нежелание принимать какое-либо питание.
Обратите внимание, что побочные эффекты после химиотерапии будут разными, в зависимости от успешности проведения процедуры, её схемы (АС, CMF), стадии продолжения и курса. Преодоление таких последствий и восстановление полностью зависит от позитивного настроя пациентки, которая должна понимать, что самое страшное уже позади и самое время начать готовить себя к скорому выздоровлению, пусть и через прохождение ряда трудностей.
источник
В 2003 г. St. Gallen Consensus Panel подразделила множество доступных схем адъювантной химиотерапии (XT) па комбинации со стандартной и наилучшей эффективностью. Препараты, отнесенные к стандартно эффективным, включили в себя доксорубицин (Адриамицин) и циклофосфамид (АС х 4), циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил (CMF х 6).
Препараты с наилучшей эффективностью включали FA(E)C х 6, CA(E)F х 6, AE-CMF, ТАС х 6, АС х 4 + паклитаксел (Р) х 4 или доцетаксел (D) х 4, FEC х 3 + D х 3.
«Практические клинические рекомендации по лечению рака молочной железы (РМЖ)» (документ канадского консенсуса) были опубликованы в 1998 г. Был проведен исчерпывающий анализ литературы с учетом уровня доказательности исследований. Хотя проблема РМЖ была рассмотрена полностью, замечания из доклада будут ограничены обсуждением XT.
По мнению руководящего комитета, до выбора адъювантной системной терапии в первую очередь следует оценить прогноз без лечения. На основании размера опухоли, гистологической картины и морфологии клеточного ядра, статуса ЭР, инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды риск рецидива может быть расценен как низкий, умеренный или высокий.
Пациенткам в пре- и постменопаузе, у которых предполагается низкий риск рецидивов, можно не рекомендовать адъювантную системную терапию. У женщин со средней степенью риска и ЭР-положительными опухолями средством выбора служит тамоксифен. Его следует принимать ежедневно в течение 5 лет. Женщинам с высокой степенью риска показана системная терапия. XT следует рекомендовать всем женщинам с ЭР-отрицательными опухолями. Два рекомендуемых режима:
1) 6 циклов CMF;
2) 4 цикла АС.
В исследованиях, сравнивающих два режима, были отмечены близкие показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Многие исследователи предпочитают схему АС, поскольку требуется меньше времени для ее проведения, меньшее количество визитов в клинику и она обладает меньшей токсичностью. Для многих женщин старше 70 лет и с более высоким риском рекомендуется монотерапия тамоксифеном.
Согласно канадским консенсусным рекомендациям, всем женщинам в период пременопаузы со II стадией РМЖ следует проводить химиотерапию (XT). Полихимиотерапия (ПХТ) предпочтительнее длительной монотерапии. Предлагается 6-месячный курс CMF или 3-месячный курс АС. 6-месячный курс CMF был таким же эффективным, как 4 цикла АС (согласно протоколу В-15 NSABP). В других исследованиях показано, что 6-месячный курс CMF так же эффективен, как 12—24-месячный курс CMF.
Если возможно, должны использоваться полные стандартные дозы. В миланском исследовании с 20-летним периодом наблюдения только у больных, получивших хотя бы 85 % запланированной дозы CMF, наблюдался эффект от адъювантной терапии. Женщинам в постменопаузе со 11 стадией ЭР-положительных опухолей следует назначать тамоксифен.
Рекомендации NCCN по проведению химиотерапии (XT) детально описаны на Интернет-сайте 2006 NCCN. Было выявлено, что наклитаксел (Таксол) эффективен в лечении рака молочной железы (РМЖ). В настоящее время паклитаксел и доцетаксел (Таксотер) включаются в стандартные протоколы лечения больных раком молочной железы (РМЖ). Было показано, что паклитакссл обладает выраженной противоопухолевой активностью при доксорубицин-резистентном раке молочной железы (РМЖ).
При раке молочной железы (РМЖ) с гиперэкспрессией HER-2 эффективно применение трастузумаба (Герцептин) — гуманизированного моноклонального антитела, селективно с высокой аффинностью связывающегося с внеклеточным доменом рецептора-2 человеческого эпидермального фактора роста (EGFR). Обнадеживающие результаты получены не только при рецидивах рака молочной железы (РМЖ), но и в составе полихимиотерапии (ПХТ) первой линии.
«±» — использование необязательно; С — полихимиотерапия; Е — эндокринная терапия; Tr — трастузумаб
а Благоприятные прогностические факторы: хорошо дифференцированная опухоль.
b Неблагоприятные прогностические факторы:
умеренно- или низкодифференцированная опухоль, инвазия в кровеносные или лимфатические сосуды, гиперэкспрессия HER-2.
источник
Адъювантная ХТ рака молочной железы
Используются схемы: 1) АС, 2) АС ->Паклитаксел, 3) А ->СМF, 4) САF-> (GАLGВ), 5) САF (SWОG), 6) САМ, 7) СЕF, 8) FАС, 9) FЕС, 10) М->F, И) ТАС.
У постменопаузальных больных адъювантная ХТ по схеме СМР не дает эффекта; у больных пожилого возраста отмечается также высокая чувствительность к токсическому действию СМF.
Доцетаксел (в еженедельном режиме) через 3 дня или 14 дней после операции у 70 пожилых больных РМЖ= заживление операционной раны происходило одинаково в обеих группах, лейкопения 1-2 степени — соотв. у 16,3% и у 14,8%, ХТ была эффективной соотв. у 41,9% и 44,4% больных.
Схема ЕС в сравнении с СМР (6 циклов) у пременопаузальных больных с >4 положительными подмышечными ЛУ = безрецидивная выживаемость — соотв. 5,5 и 4,2 года, общая выживаемость — соотв. 8,3 и 6,8 года.
Схема FЕС в сравнении с СМР = 6-летняя выживаемость — соотв.93% и 83%, гемотоксичность была сходной, алопеция — соотв. 87% и 7%, аменорея у пременопаузальных больных — соотв. 80% и 60%.
Схема FЕС-50 (500/50/500 один раз в 3 недели, 6 циклов) в сравнении с FЕС-100 (500/100/500 один раз в 3 недели, 6 циклов) у 565 пре- и постменопаузальных больных РМЖ с поражением подмышечных ЛУ = при медиане наблюдения 5-лет безрецидивная выживаемость — соотв. 52% и 65% (р=0,007), общая выживаемость — соотв. 63% и 76% (р=0,007); токсичность схемы FЕС-100 была выше, но не была фатальной.
Схема FЕС-100 (500/100/500 один раз в 3 недели, 6 циклов) в сравнении с аЕС-100 х 3 цикла + затем 3 цикла Таксотера (при обеих схемах после завершения адъювантной ХТ больные получали ЛТ, а при положительных гормонорецепторах — Тамоксифен в течение 5 лет) = 5-летняя безрецидивная выживаемость — соотв. 73,2% и 78,3% (р=0,014), общая выживаемость — соотв. 86,7% и 90,7% (р=0,017), частота фебрильных нейтропений — соотв. 8,4% и 11,2%.
Схема ТАС у соотв. 745 и 746 больных РМЖ с метастазами в подмышечных Л У = частота рецидивов — соотв. у 119 (16%) и 170 (23%) больных (р=0,0002), фебрильная нейтропения — соотв. у 24 и 2 больных (р=0,049).
в ЛУ = 5-летняя берецидивная выживаемость — соотв. 75% и 68% (р=0,01), общая выживаемость — 87% и 81% (р=0,008); при схеме ТАС были менее выражены тошнота и рвота, но она чаще осложнялась фебрильной нейтропенией.
Неоадъювантная ХТ рака молочной железы
Доцетаксел (100 мг/м2 один раз в 3 недели; 4 цикла) у 51 больной локально распространенным РМЖ (от 4 до 30 см) = 75% Рм, в т. ч. 27% полных Рм; стабилизация — у 25%; патоморфологически полная или почти полная Рм — у 20% больных. После операции больные получали адъювантную ХТ из 4 циклов АС (60/60 мг/м2 один раз в 3 недели) = выживаемость 1 и 2 года — соотв.98% и 78%; наилучшие результаты были у больных с Рм после неоадъювантной ХТ.
Паклитаксел (175 мг/м2 24-часовая инфузия) 4 цикла по 3 недели в сравнении с неоадъювантной ХТ по схеме РАС у больных первично-операбельным РМЖ стадии Т1-3М0-1М0 = соотв. 26% и 24% полных Рм и 54% и 55% частичных Рм.
Паклитаксел (еженедельный режим) с последующим РАС в сравнении Паклитаксел (введение один раз в 3 недели) с последующим РАС = соотв. 29% и 13,6% (р
Методы лечения рака предстательной железы — узнать больше информации в статьях врачей Европейской клиники.
источник
Здравствуйте, Алия. Я бы не рекомендовал сделать компьютерную томографию органов грудной и брюшной полости с контрастом в подобном случае — оценить эффективность адъювантного невозможно, а проводить обследование (именно КТ) при наблюдении достаточно 1 раза в год. Но! Если первоначально вам проводили только компьютерную томографию грудной клетки и без контраста и только УЗИ брюшной полости, я бы рекомендовал провести КТ грудной и брюшной полости, как базовое, то есть как то, которое должно проводиться до начала лечения. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Приезжайте к нам на реконструкцию молочной железы. Результаты реконструкции молочной железы можно посмотреть у меня в инстаграмме (https://www.instagram.com/dmitriikrasnozhon/)
Здравствуйте, Ольга. Я бы тоже не стал назначать дополнительную химиотерапию по схеме АС или ЕС, не думаю, что она как-то улучшит прогноз. Кселода достаточно эффективна при раке молочной железы и в том числе при трижды негативном, но сведений об ее эффективности в адъювантном режиме, очень немного. Вам надо продолжить наблюдение — я обычно предлагаю расширенный режим наблюдения в подобном случае — осмотр, УЗИ послеоперационного рубца, регионарных лимфоузлов, здоровой молочной железы 1 раз в 3 месяца в течение первого года, затем 1 раз в год сцинтиграфия костей, компьютерная томография органов грудной и брюшной полости с контрастированием. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Здравствуйте, Елена. Если речь идет о трижды негативном раке молочной железы, то имело смысл проводить весь объем химиотерапии до операции — добавить к обозначенной схеме еще 4 АС. Сейчас, после операции я бы также рекомендовал провести химиотерапию по данной схеме, даже с учетом 4 степени лечебного патоморфоза. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Здравствуйте, Ольга. Да, после операции при выявлении выраженного лечебного патоморфоза, я бы также не стал назначать дополнительное лечение. Если выявлена наследственная форма рака молочной железы, то я бы рассмотрел вопрос о профилактической мастэктомии сразу — в 2016 году. Лучевую терапию после радикальной мастэктомии по поводу 2 стадии рака молочной железы я бы не стал. Прогноз после радикального лечения трижды негативного рака молочной железы в целом не очень благоприятный, однако если при химиотерапии был достигнут полный регресс, можно надеяться на выздоровление. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врча. См. также ответы на вопросы о наблюдении после радикального лечения рака молочной железы.
Здравствуйте, Юлия. Изначально, насколько я понял, речь шла о гормонозависимой опухоли, затем опухоль преобразовалось в трижды негативный рак молочной железы. Полностью согласен с назначенным лечением. Результат лечения впечатляет для трижды негативного рака молочной железы. Что касается дальнейшего лечения, то я бы рассмотрел вопрос о лечении в рамках клинического исследования — сейчас еще есть набор в некоторых центрах (Москва, РОНЦ) в клинические исследования с атезолизумабом. Это достаточно мощный препарат для лечения трижды негативного рака молочной железы. Либо как вариант рассмотрел бы вопрос о проведении химиотерапии Кселодой. Лучевую терапию также можно провести, но не уверен в ее целесобразности (на общую продолжительность жизни она не повлияет).
В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Здравствуйте, Ника. Речь идет о 3 стадии рака молочной железы. По данным иммуногистохимического исследования речь действительно идет о трижды негативном раке молочной железы. Данная форма рака молочной железы действительно агрессивная и трудно поддается лечению. В принципе, если выполнена первым этапом операция, то вторым этапом я бы рекомендовал провести курс лучевой терапии, а затем предложил бы химиотерапию по схеме 4 АС (доксорубицин и циклофосфан) и 4 курса паклитаксел и карбоплатин. Если есть возможность использовать вместо паклитаксела набпаклитаксел (абраксан), то это было бы оптимальным решением.
При такой распространенности процесса я бы также предложил провести расширенное обследование — компьютерную томографию органов грудной и брюшной полости, МРТ головного мозга.
В настоящее время есть новые препараты для лечения трижды негативного рака молочной железы (Тецентрик), но используются они только при метастатическом раке. Предложить лечение в принципе я могу в нашей клинике (химиотерапия), но надо смотреть вас, чтобы говорить определенно.
Здравствуйте, Екатерина. Скорее всего, изначально было поражено 5 подмышечных лимфоузлов. Далеко невсегда КТ и УЗИ дают нам точный ответ о состоянии подмышечных лимфоузлов, поэтому нередко бывает так, что после лимфоаденэктомии диагноз меняется.
Кселода назначается при недостаточном лечебном патоморфозе. В принципе можно рассмотреть данный вопрос, надо только знать точные данные гистологического исследования материала после операции. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Здравствуйте, Татьяна. Да, в принципе было бы хорошо узнать состояние данного лимфоузла. Но не всегда морфолог может увидеть степень лечебного патоморфоза в лимфоузле. Нередко опухолевые клетки после химиотерапии исчезают из него бесследно. В целом эффект лечения в вашем случае очень хороший. Далеко не всегда получается получить 4 степень лечебного патоморфоза при трижды негативном раке молочной железы. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Здравствуйте, Владислава. 1. Да, лечение адекватное 2. При остеобластических метастазах кость также разрушается и поэтому золендроновую кислоту также назначают. Метастазы в кости до некоторого время могут себя никак не проявлять. 4. По поводу повторения курса таксанов — вопрос достаточно дискутабельный, хотя, я бы не стал повторять такой курс. Вам надо поискать центры, где проводятся клинические исследования по лечению трижды негативного рака молочной железы. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Здравствуйте, Оксана. Речь идет о трижды негативном раке молочной железы. Обычно лечение начинают с использования антрациклинсодержащих схем (АС — доксорубицин, циклофосфан или FAC — 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфан) или таксанов в сочетании с карбоплатином. В принципе назначенная схема может использоваться. Операция при трижды негативном раке молочной железы действительно планируется после НАПХТ. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.
Copyright © Д.А.Красножон, 2008-2019. Копирование материалов разрешено только с указанием авторства
источник
д.м.н., проф. Возный Э.К.
ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.
Лекарственная терапия при РМЖ
Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.
Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.
Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:
1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;
2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).
Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.
Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.
Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.
С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.
В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.
Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.
Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60–69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.
В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ . Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60–69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.
Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением
Возраст пациенток, годы | Терапия | Сокращение рецидива, % | Сокращение смертности, % | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 ) c 4 циклами AC и последующими 4 циклами монохимиотерапии паклитакселом, в дозе 175 мг/м 2 . Все больные с положительными рецепторами гормонов в последующем получали тамоксифен. При медиане наблюдения 60 мес анализ полученных результатов показал, что у пациенток, получавших паклитаксел, отмечено 17% (относительное) и 5% (абсолютное) увеличение времени до прогрессирования. Соответствующее сокращение риска смерти составило 18 и 3%. При этом наибольшую пользу получили больные с РЭ (-). Кроме того, в исследовании было показано, что увеличение разовой дозы доксорубицина не оказывает влияния на показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, а увеличивает токсичность /15/. Еще в одном исследовании, проведенном в госпитале M.D. Anderson, сравнили эффективность 8 циклов FAC и 4 циклов FAC с последующими 4 циклами паклитаксела (250 мг/м 2 в течение 24 ч); было показано 3% увеличение безрецидивной выживаемости в пользу группы с паклитакселом после 60 мес наблюдения (P=0,09) (Thomas et al., 2000). В исследовании национальной исследовательской группы по изучению адъювантного лечения РМЖ и рака кишечника NSABP B−28 схема лечения практически соответствовала таковой при CALGB за исключением того, что доза паклитаксела составляла 225 мг/м 2 . После 67 мес наблюдения результаты NSABP B−28 показали 17% сокращение разницы возникновения рецидивов между группами с абсолютным различием 4% (р=0,008) без существенной разницы в общей выживаемости. В исследовании международной группы по изучению РМЖ (BCIRG) 001, с включением 1491 больной, сравнили 6 циклов FAC (фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед) и 6 циклов терапии TAC (доцетаксел 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед ). После 55 мес наблюдения у пациенток с положительными рецепторами (ЭР/ПР+), получивших терапию TAC, отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования на 28% по сравнению с FAC (p=0,0076), у больных с отрицательными рецепторами (ЭР/ПР-) также выявлено увеличение времени до прогрессирования на 31% (p=0,0297). Общая выживаемость составила 89 и 87%, соответственно, при этом отмечено сокращение риска смерти на 30% (р=0,008) при использовании терапии TAC. Токсические реакции, в виде нейтропении 3 и 4 степени, чаще встречались при терапии TAC по сравнению с FAC (65 и 49,3%, соответственно, р≤0,05), кроме того чаще отмечались анемия, стоматиты, астения. Решение вопроса о рекомендации комбинации TAC будет принято после окончательного определения эффективности воздействия доцетаксела в этой комбинации на выживаемость больных ранними стадиями РМЖ, что требует более длительного наблюдения. Будут ли таксаны наиболее эффективны в комбинациях со старыми агентами или их нужно использовать последовательно, после стандартной комбинации, также остаются вопросами, требующими дополнительного изучения. Усовершенствование дозовых режимов, последовательность введения уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов в адъювантной химиотерапии РМЖ стали предметом изучения крупного рандомизированного исследования INT C9741 /16/. В этом исследовании, включающем 2 тыс. пациенток, были рассмотрены 2 положения: 1. Частота введения. Применение лекарственных препаратов с укороченным интервалом между введением отдельных доз. При этом каждый из активных препаратов используется в виде множественных циклов, а не путем наращивания доз. Использование КСФ позволяет использовать 2-недельные интервалы вместо обычных 3 нед. 2. Последовательность терапии. Препараты применяются не одновременно, а поочередно, что основано на гипотезе частого введения препарата в терапии медленно растущих опухолей, к числу которых относится РМЖ. В ходе исследования изучались вопросы использования последовательного и одновременного введения одних и тех же препаратов, с 3- или 2-недельными интервалами между курсами. Все больные были разделены на четыре группы: первая группа последовательно получала доксорубицин (60 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла, затем паклитаксел (175 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла и затем (600 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла; вторая — те же препараты, в тех же дозах, но интервалы между циклами составляли 2 нед; третья группа — одновременно получала те же дозы тех же препаратов совместно с филграстимом, каждые 3 нед; четвертая — одновременно те же препараты и дозы, но с 2-недельным интервалом, плюс филграстим. В результате безрецидивная выживаемость при использовании режимов частого введения достоверно превосходила этот показатель при использовании режимов химиотерапии, применявшихся каждые 3 нед. Безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 82% для частого введения и 75% для других схем. Общая 3-летняя выживаемость равнялась 92% при частом введении и 90% для режимов с 3-недельным интервалом. Полученные данные свидетельствуют о том, что интенсификация, т.е. сокращение интервалов между циклами, улучшает клинические результаты и что последовательная химиотерапия с использованием частого дозирования имеет меньшую токсичность и является столь же эффективной, как и режим одновременного применения препаратов. Что касается трастузумаба (Герцептина), моноклональные антитела, против HER−2/neu рецептора, то при совместном его использовании с химиотерапией AC или паклитакселом было показано увеличение выживаемости пациенток /17/. В настоящее время продолжаются 4 рандомизированных исследования по изучению потенциальной выгоды трастузумаба в комбинации с адъювантными режимами химиотерапии. Пока трастузумаб не должен быть включен в адьювантную терапию вне клинических исследований. Все вышеприведенные результаты адъювантного лечения продемонстрировали существенное преимущество дополнительной терапии для всех больных — независимо от возраста, поражения лимфатических узлов, гормонального статуса, хотя польза для каждой пациентки зависит от факторов прогноза развития болезни и ответа опухоли на проводимое лечение. Таким образом, все больные с операбельным РМЖ должны получать дополнительное лечение. Каждый обзор EBCTCG неоднократно демонстрировал преимущества системной адъювантной химиотерапии во всех подгруппах пациенток с агрессивным РМЖ, независимо от менопаузного статуса, поражения аксиллярных лимфатических узлов, возраста или рецепторного статуса. Польза для каждой пациентки должна соотноситься с потенциально неблагоприятными эффектами химиотерапии. Единственная группа пациенток, для которых риск химиотерапии может превышать пользу — это больные, у которых опухоль имеет размеры ≤1 см с отрицательными лимфатическими узлами или размерами ≤3 см с благоприятным гистологическим вариантом (трубчатый, папиллярный, муцинозный, медуллярная и аденоидная цисткарцинома) рака. Современные данные по использованию адъювантной химиотерапии, в т.ч. и отечественных авторов /84; 85/, говорят о необходимости ее применения у женщин с метастазами в лимфатические узлы или без них, но с высоким риском рецидива заболевания. На основании полученных в клинических исследованиях результатов /83/, сегодня в адъювантном режиме используются следующие эффективные схемы химиотерапии (табл. 3). Режимы адъювантной химиотерапии, использующиеся в практике
* с использованием антибиотиков для профилактики фебрильной нейтропении. Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в пременопаузе Современные данные по использованию адъювантной эндокринотерапии показали возможность гормонального воздействия в различных клинических ситуациях. По данным обзора EBCTCG (табл. 4), опубликованного в 1995 г., видно, что женщины моложе 50 лет в случае удаления яичников (хирургическим методом или облучением, без использования химиотерапии) имели существенное преимущество в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением, (25±7) % сокращение ежегодной разницы рецидивирования и (24±7) % сокращение ежегодной разницы смерти /69/. Эффективность хирургического удаления яичников, химиотерапии и терапии тамоксифеном у женщин младше 50 лет с ранним раком молочной железы: косвенное сравнение
*SD — стандартное отклонение В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ZEBRA (ассоциация исследования раннего рака молочной железы), с включением 1640 пациенток репродуктивного возраста, младше 50 лет, показано, что при медиане наблюдения 7,3 года лютеинизирующий гонадотропин-рилизинг гормон (ЛГРГ) — гозерелин и CMF в адъювантном лечении обеспечивают одинаковую безрецидивную (281 против 269 случаев; HR=1,05; 95%CI 0,88–1,24; p=0,597) и общую выживаемость (148 против 154 смертей; HR = 0,94; 95%CI 0,75–1,18; p=0,622) у больных РМЖ с пораженными лимфоузлами и положительными рецепторами (ЭР+). Больные с отрицательными рецепторами (ЭР-) имели меньшую безрецидивную (89 против 66 случаев; HR=1,83; 95%CI 1,33–2,52; p=0,0001) и общую выживаемость в группе ЛГРГ по сравнению с СMF (66 против 47 смертей; HR = 1,64; 95%CI 1,13–2,39; p=0,009) /77/. Побочные эффекты после 24 нед лечения были типичными для химиотерапии (облысение, тошнота/рвота и инфекции), а в группе ЛГРГ отмечались менопаузные симптомы (сухость влагалища и приливы), которые становились фактически одинаковыми по сравнению с CMF после окончания лечения /78/. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с (ЭР+) целесообразно использовать в адъювантном режиме ЛГРГ, а не CMF, а у женщин с (ЭР-) — наоборот. Исследование IBCSG (международная группа по изучению РМЖ) /72/, сравнивающее терапию ЛГРГ с CMF, а также последовательное использование химиотерапии CMF и гозерелина, с включением 1063 пациенток в пременопаузе, без метастазов в лимфоузлы (70% из них имели положительные рецепторы ЭР+), с медианой наблюдения 5,7 лет, показало, что пациентки в пременопаузе без пораженных лимфоузлов, чьи опухоли имеют низкий уровень рецепторов эстрогена или их отсутствие (ЭР-) имеют большую пользу от химиотерапии, а больные с ЭР+ имеют одинаковый процент эффекта. Также подтверждено положение, что последовательное использование химиотерапии и ЛГРГ превосходит каждый из методов в отдельности. Результаты исследования представлены в таблице 5.
Таким образом, в независимых исследованиях получены идентичные результаты. Результаты французского исследования FASG 06 /79/ по сравнению комбинации медикаментозного «удаления яичников» ЛГРГ (triptorelin) + тамоксифен с режимами химиотерапии на основе антрациклинов у пациенток в пременопаузе с положительными к гормонам рецепторами и пораженными лимфатическими узлами (1–3 узла), после 54 мес наблюдения, показали высокую безрецидивную и общую выживаемость при использовании обоих режимов (табл. 6). Выживаемость больных после эндокринной и химиотерапии
Химиотерапия и выключение функции яичников в отдельности являются высокоэффективными методами терапии операбельного РМЖ у женщин в пременопаузе. Предметом последующих исследований стало изучение возможностей комбинации этих двух методов. Надо подчеркнуть, что аменорея, достигнутая после лекарственной терапии, относится к благоприятным факторам прогноза развития болезни. Выключения функции яичников у женщин в пременопаузе в дополнение к химиотерапии имеет преимущества, поскольку химиотерапия не всегда индуцирует аменорею. Так, у больных моложе 40 лет частота аменореи после 3 мес химиотерапии составляет 40% (95%CI36–44), кроме того, выключение функции яичников необходимо у пациенток с восстановлением менструации после химиотерапии /80/. Результаты исследования международной группы по изучению РМЖ (IBCSG) подтвердили данную позицию. У женщин в пременопаузе без метастазов в лимфоузлы и с ЭР/ПР-, последовательное применение ЛГРГ после терапии CMF приводит к сокращению риска рецидивирования по сравнению с одной химиотерапией, особенно для молодых пациенток. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 88 и 62% соответственно /72/. Как показал анализ лечения 3700 больных в пременопаузе (314 были моложе 35 лет), получавших различные режимы CMF, химиотерапия, к сожалению, не обеспечивает должного выключения функции яичников. Возможно поэтому молодые пациентки имели более высокий риск рецидивирования и смерти, чем старшие, особенно в случае опухолей с ER +. Безрецидивная выживаемость была самой короткой у тех молодых пациенток с положительными рецепторами (ER +) в опухоли, у которых не была достигнута аменорея (табл. 7). Безрецидивная выживаемость и риск рецидивирования у пациенток в разных возрастных группах
Отношение рисков >1 указывает на увеличенный риск рецидивирования для более молодых ( 35 лет) пациентками. Таким образом, эндокринные эффекты одной химиотерапии недостаточны для молодых женщин, и эти пациентки должны получать дополнительную эндокринную терапию (тамоксифен или выключение функции яичников), особенно в случае ЭР+. В многоцентровом кооперированном ECOG/SWOG/CALGB исследовании INT−0101 /74/ с оценкой результатов лечения 1504 пациенток, сравнивались 6 курсов CAF и 6 курсов CAF с последующей терапией гозерелином в течение 5 лет, а так же 6 курсов CAF + последовательно гозерелин 5 лет + тамоксифен 5 лет. В таблице 8 приведены данные по 5-летней безрецидивной и общей выживаемости. Результаты исследования ECOG/SWOG/CALGB
|